JP2013538847A

JP2013538847A - 低血糖症のリスクなしに血糖を制御するための新規ハーブ油

Info

Publication number: JP2013538847A
Application number: JP2013530857A
Authority: JP
Inventors: アニル・クマール・グプタ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-10-18
Filing date: 2011-10-04
Publication date: 2013-10-17
Also published as: WO2012053003A1; EP2629784A1; US20130203711A1; WO2012053003A9; WO2012053003A8

Abstract

本発明は、(i)テレピン油、ジャスミン油、バラ油、ユーカリ油、ビャクダン油およびウィンターグリーン油を含む精油を分留して、ヒドロキシル化合物α-テルピネオール、リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、α-サンタロール、サリチル酸メチルおよび他のテルペノイドアルコールを得るステップ、ならびに(ii)α-テルピネオール50%、リナロール6%、ゲラニオール4%、シトロネロール3.5%、α-サンタロール2.7%、サリチル酸メチル2%、他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油31.8%のおよその重量パーセントを有するように脂肪油で希釈するステップを含む、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するためのハーブ油に関する。

Description

本発明は、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するための新規ハーブ油に関し、医薬産業において有用である。

糖尿病は、現在、世界的な疾患となっている。II型糖尿病は、インドにおける推定4千万の糖尿病症例の90%を形成する。糖尿病が原因で、食後しばらくの血糖は、脳、腎臓、心臓または眼における一連の合併症をもたらしうる経口医薬品を摂取してでさえ、高く上昇し、制御できないままである。

I型糖尿病において、インスリンが注射されるが、これは低血糖症を引き起こすリスクを伴う。本発明のハーブ油は、両方の型の糖尿病患者(I型およびII型)に対して処方することができ、スルホンアミド(経口薬)およびインスリンより有害作用が少なくて、より対費用効果が高く効力がある。制御されず、抑制されない血糖の変動は、I型およびII型の両方の糖尿病患者におけるいくつかの合併症の根本的原因でありうる。

I型糖尿病において、インスリンが注射されるが、これは、低血糖症(神経過敏、空腹感、温感、発汗、頭痛が現れる)および患者が意識を失い、昏睡に陥りうる危険な状態のリスクを伴う。インスリンは、末梢組織における炭水化物および脂質の吸収を促進することによって、血糖降下の効果を引き起こす。

II型糖尿病の治療のために使用される経口薬は、スルホンアミドの置換物(サルファ薬)である。スルホンアミドの血糖降下活性は、Janbonおよび共同研究者らによって、1942年に初めて観察され、糖尿病(II型)の治療におけるカルブタミドの有用性は、経口血糖降下剤の1クラスであるスルホニル尿素の開発をもたらした。

スルホンアミド(サルファ薬)は、構造中にスルホンアミド-SO₂NH₂基を含有する、スルファニル酸の誘導体である。いくつかの合成染料を調製する間に、Glemoは、1908年、P-アミノベンゼンスルホンアミドの調製に成功した。

スルホンアミドを振り返って見ると、細菌感染症の最初の効率的な治療の提供以外に、これらが、多くの薬の作用機構を説明するためおよび新しい治療剤を合理的に設計するために、医薬品化学において非常に有用となった代謝拮抗作用の概念を導入し、実証することによって、化学療法における革命を解き放ったということに疑いの余地はない。新しく、願わくはより優秀なスルホンアミドを得る目的で、現在まで、約20,000のスルファニルアミド誘導体類似体、および関連化合物が、分子修飾の最も集中的なプログラムにおいて合成された。これらの化合物のいくつかは、抗菌活性に加えて、またはその代わりに、他の薬理学的特性を有することが見出される。

新しく発見された薬理学的活性でのリード化合物のさらなる修飾は、多くの新しい種類の薬の導入をもたらした:抗菌剤(スルホンアミド)、血糖降下剤(スルホニル尿素)。

スルホニル尿素の一般構造は、

であって、
Rは、一般的に、脂肪族基(主に、アセチル、アミノ、クロロ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル)であり、R¹は、脂肪族部分(3もしくは6個の炭素原子から成る)または脂環もしくは複素環のいずれかである。スルホニル尿素は、タンパク質に広く(70〜99%)結合して、急速におよび完全に吸収される。スルホニル尿素は、肝臓中で、活性または不活性化合物に代謝され、主に尿細管分泌によって、尿中に排出される。

低血糖症およびアレルギー反応は、スルホンアミドによって引き起こされる最も一般的な有害作用である。低血糖症は、脳、腎臓、心臓または眼などの身体の重要な系に合併症を引き起こしうる。他の薬とスルホニル尿素の相互作用は、頻繁に起こる。β-アドレナリンアゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、クロルプロマジン、エストロゲン、グルココルチコイド、ニコチン酸、経口避妊薬、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、およびチアジドは、血中グルコースレベルを上昇させる。いくつかの薬は、血中グルコースレベルを低下させ、したがって、スルホニル尿素によって治療される患者において低血糖症のリスクを上昇させる、例:アルコール、アナボリックステロイド、β-遮断薬、クロラムフェニコール、クロフィブラート、ジクマロール、およびワルファリン。

水中での低い溶解性によって、スルホンアミド誘導体は、腎臓中に蓄積して、結晶尿を生成しうる。他の有害反応は、吐き気、めまい、過敏反応、血液疾患、肝炎、およびいくつかの他の制御できない効果である。これらの薬は、妊娠中の女性および授乳期間中の母親および2カ月未満の乳幼児にとって禁忌である。

本発明において、ハーブ油は、観察可能な、実験による、測定可能な証拠に基づいて、血糖における高い値を制御するために調製され、また、ハーブ油が、間接的にグルコースとの反応に入ることにより、どのようにグルコースレベルを低下させるかに関する問題に対して、解決法が見出された。

ハーブ油は、肝臓におけるグルコースの転換後に得られるグルクロン酸との抱合反応へ入るので、グルコメーターによって測定される場合、正常レベル(約70〜100mg/dl)まで血糖を減少させる有望な結果を示した。ハーブ油を使用する間、血中に存在する超過グルコースは、より多くのグルクロン酸に転換され、次にウリジン二リン酸グルクロン酸(UDPAG)を形成する。一方、ハーブ油中に存在するファーマコフォアの遊離ヒドロキシル基は、UDPAGと抱合し、酵素グルクロニルトランスフェラーゼの存在下、グルクロニドを形成して、血中のグルコースレベルを減少させる。

本発明の主要な目的は、血糖を制御するための新規ハーブ油を開発することである。

本発明の別の目的は、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するための新しいハーブ油を処方することである。

本発明のさらなる別の目的は、適用の2時間以内に血糖を制御するためのヒドロキシル化合物を含有する新規ハーブ油を創作することである。

本発明のまた別の目的は、脳、腎臓、心臓または眼に悪影響を与える、他の既存の医薬品より有害作用が少ない精油の分留によってハーブ油を開発することである。

本発明のさらなる目的は、血糖値が異常に高い場合にのみ必要とされるハーブ油組成物を調製することである。

追加の目的は、両方の型の糖尿病患者(I型およびII型)によって使用されうるハーブ油組成物を開発することである。

以上は、本発明の関連する目的のいくつかの概要を述べた。これらの目的は、意図される発明のより顕著ないくつかの特徴および適用の単なる例示であると解釈されるべきではない。多くの他の有益な結果は、異なる方法で開示された発明を適用すること、または開示の範囲内で本発明を修正することによって得られうる。

したがって、本発明の他の目的および完全な理解、ならびに発明の範囲に加えて好ましい実施形態の詳細な説明は、示される特許請求の範囲によって定義されるべきである。

本発明のこれらのおよび他の目的および利点は、後に続く記載から明白であろう。

本発明は、精油、テレピン、ジャスミン、バラ、ビャクダン、ユーカリおよびウィンターグリーン油の蒸留によって抽出されるヒドロキシル化合物であるα-テルピネオール、リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、サンタロールおよびサリチル酸メチルを含む、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するハーブ油組成物に関し、ハーブ油のおよその重量%の組成が、α-テルピネオール50%、リナロール6%、ゲラニオール4%、シトロネロール3.5%、α-サンタロール2.7%、サリチル酸メチル2%、他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油(fat oil)31.8%であり、マッサージされる油の2mlは、およそα-テルピネオール1グラム、リナロール0.12グラム、ゲラニオール0.08グラム、シトロネロール0.07グラム、α-サンタロール0.054グラム、サリチル酸メチル0.04グラムならびに他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油0.64グラムを含有する。

以下の記載の最初に、後に続く記載が、本発明の特定の形態の例示に過ぎないことが理解されるべきである。しかし、かかる特定の形態は、代表的な実施形態のみであり、本発明の範囲にいかなる限定を意味することも意図しない。したがって、記載は、代表的な実施形態として理解されるべきであり、本発明の教示は、制限的にとられることを意図しない。

本発明の原理の理解を促進する目的で、本記載において例示される実施形態が以下に参照され、同一物を記載するために特定の言語が使用される。にもかかわらず、発明の範囲の限定はそれによって意図されていないことが理解されるべきであり、例示されたバッグにおけるかかる変更およびさらなる修正ならびにそこに例示されている通りの本発明の原理のかかるさらなる応用は、本発明に関する当業者が通常想起するであろうと考えられる。

本発明は、テレピン油、ジャスミン油、バラ油、ユーカリ油、ビャクダン油およびウィンターグリーン油を使用して開発された新規ハーブ油を例示する。これらの精油は分留されて、ヒドロキシル化合物であるα-テルピネオール、リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、α-サンタロール、サリチル酸メチルならびに他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油を有し、次にα-テルピネオール50%、リナロール6%、ゲラニオール4%、シトロネロール3.5%、α-サンタロール2.7%、サリチル酸メチル2%ならびに他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油31.8%のおよその重量パーセントを得るように脂肪油で希釈される。

本発明のハーブ油は、決して経口で消費されない。ハーブ油2mlは、一度にマッサージでき、使用される量は、血中で測定される空腹時の血漿グルコースおよび食後の血漿グルコースの量によってモニターできる。

油が肝臓の近くでマッサージされる場合、薬は、皮膚を通じて血管に吸収され、血流によって肝臓へ回る。肝臓において、薬は、代謝的変換を受けて親水性になり、より親油性でなくなる。肝臓における代謝の後、代謝物は、肝臓から胆汁に回り、したがって胆嚢を通じて胃腸管へ行き、腸内ミクロフローラによってさらに代謝される(胆汁排泄)。

胆汁を通じての循環のこの過程は、腸肝循環と称され、経口以外で投与された薬が、大便中に排出されうる一般的に観察される現象を説明する。

糖のレベルが正常レベル70〜100mg/dlより低下する場合、グルクロニドが、胃の中で加水分解されてグルクロン酸に戻り、グルクロン酸へのグルコースのさらなる転換が、すぐに停止するという結果となるので、糖尿病患者におけるグルコースレベルを制御するための本発明のハーブ油は、インスリンおよびスルホンアミドと比較して、最も安全な医薬品であることがわかる。したがって、低血糖症のリスクは、妨げられる。

ハーブ油が患者の身体にマッサージされる限り、空腹時の血漿グルコースおよび食後の血漿グルコースの値は2時間以内に減少することが、以下のTable A(表1)から明らかである。

空腹時の血漿グルコースの値は、グルコメーターによって測定される場合、約70〜100mg/dl近くだが少なくとも約70mg/dlの最低値に最終的に達する。これは、グルクロニドが、グルコースのこのレベルより下で安定せず、加水分解で戻されて、グルクロン酸およびファーマコフォアになって、大便中に排出されるからである。グルクロニド加水分解はまた、肝臓におけるグルクロン酸へのグルコースの転換の過程を停止させ、したがって、血糖降下の状態のさらなる可能性を妨げる。

研究は、油2mlのマッサージ後およそ2時間内の食後の血漿グルコースのほぼ120mg/dlの低下、および油の量を半分まで、すなわち1mlまで減少させる場合、食後の血漿グルコースのほぼ60mg/dlが減少することを明らかにした。食後の血漿グルコースの値は、約100〜140mg/dl近くであるが少なくとも100mg/dlの最低値に最終的に達し、これは、この量より下ではグルクロニドが不安定性であるためである。

組成物の成分
ハーブ油は、ヒドロキシル化合物すなわちα-テルピネオール、リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、サンタロールおよびサリチル酸メチルの混合物であり、これらは、本発明において使用される精油、すなわちテレピン、ジャスミン、バラ、ビャクダン、ユーカリ油およびウィンターグリーン油中に存在する。

様々なヒドロキシ化合物のOH基は、酵素グルクロニルトランスフェラーゼの存在下、サリチル酸メチルの例から明らかな通り、UDPAGとコンジュゲートし、より強力に血中のグルコースレベルを減少させる。

本発明のハーブ油は、
成分重量%(およそ)
1.α-テルピネオール - 50.0
2.リナロール - 6.0
3.ゲラニオール - 4.0
4.シトロネロール - 3.5
5.α-サンタロール - 2.7
6.サリチル酸メチル - 2.0
7.他のテルペノイドアルコール
および脂肪油 - 31.8
を含む。

マッサージされる油2mlは、およそ
α-テルピネオール - 1.00グラム、
リナロール - 0.12グラム、
ゲラニオール - 0.08グラム、
シトロネロール - 0.07グラム、
α-サンタロール - 0.054グラム、
サリチル酸メチル - 0.04グラム、および
他のテルペノイドアルコール
および脂肪油 - 0.64グラム
を含有する。

調製の方法
テレピン油60ml、
ジャスミン油20ml、
バラ油10ml、
ユーカリ油5ml、
ビャクダン油3mlおよび
ウィンターグリーン油2ml
の混合物を、
水浴および水コンデンサーを使用して、300℃で丸底フラスコにおいて沸騰させる。ヒドロキシ化合物の混合物を、受器においてそれぞれの沸点で一つずつ抽出し、次に脂肪油によって100mlまで希釈した。ハーブ油の組成物の定量は、新しく発明されたアセチル化の方法によってなされた。

要約すると、低血糖症のいかなるリスクもなしに血糖を制御するために最も適している新規ハーブ油が、開発された。

本記載において引用された全ての文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。本発明は、本発明の範囲のいくつかの態様の例示として意図される特定の実施形態および実施例によって、範囲を限定されることを意図されない。当業者らは、単なる通例の実験方法を使用して、本明細書中に記載されている発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を理解する、または確認することができるであろう。

本発明は、当業者による修正、適応および変更を受けやすいことが、さらに留意されるべきである。本発明の概念および特徴を使用するかかる変形の実施形態は、以下の請求の範囲下にさらに述べられている本発明の範囲内にあることが意図される。

利点
1.置換されたスルホンアミドおよびインスリンの形態で市販されている他の医薬品があるが、これらの医薬品は、脳、腎臓、心臓または眼において一連の合併症をもたらしうる。
2.ハーブ油の結果は、適用の2時間以内に明らかになる。
3.他の既存の医薬品は、毎日服用する拘束を有するが、ハーブ油は、血糖値が異常に高い場合にのみ必要とされる。
4.ハーブ油は、他の既存の医薬品より有害作用が少なくて、より効力がある。
5.ハーブ油は、両方の型の糖尿病患者(IおよびII型)によって使用されうる。

Claims

(i)テレピン油、ジャスミン油、バラ油、ユーカリ油、ビャクダン油およびウィンターグリーン油を含む精油を分留して、ヒドロキシル化合物α-テルピネオール、リナロール、ゲラニオール、シトロネロール、α-サンタロール、サリチル酸メチルおよび他のテルペノイドアルコールを得るステップ、ならびに
(ii)α-テルピネオール50%、リナロール6%、ゲラニオール4%、シトロネロール3.5%、α-サンタロール2.7%、サリチル酸メチル2%、他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油31.8%のおよその重量パーセントを有するように脂肪油で希釈するステップ
を含む、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するためのハーブ油。
、請求項1に記載の低血糖症のリスクなしに血糖を制御するためのハーブ油であって、マッサージされる前記油2mlが、およそα-テルピネオール1グラム、リナロール0.12グラム、ゲラニオール0.08グラム、シトロネロール0.07グラム、α-サンタロール0.054グラム、サリチル酸メチル0.04グラムならびに他のテルペノイドアルコールおよび脂肪油0.64グラムを含有する、ハーブ油。
本明細書中に記載および例示されている通りの、低血糖症のリスクなしに血糖を制御するために使用される、請求項1に記載のハーブ油。