CN103613716A - 一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，结构式为：

Description

一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物及其制备方法

技术领域

本发明属于聚合物技术领域，涉及一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，本发明还涉及该pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法。

背景技术

环境敏感型两亲聚合物是一种能够对体内或体外环境做出结构变化的一类聚合物，在水溶液中能够自组装形成胶束。该类胶束多用于脂溶性药物的体内输送。当外界环境发生微小改变时，由环境响应性两亲聚合物构建而成的胶束会发生解体或形态转换等自身性质的改变，利用这些改变可以实现对药物释放行为的控制。构筑刺激响应性胶束时可用的刺激因素很多，包括pH值、氧化还原环境、离子强度和生物分子等内部刺激，以及温度、超声和光等外部刺激。

目前普通的两亲聚合物作为药物载体时，可控性不强，输送稳定性和靶向性欠佳。

发明内容

本发明的目的是提供一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，解决了现有两亲聚合物作为药物载体时，可控性不强，输送稳定性和靶向性欠佳的问题。

本发明的另一目的是提供上述pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法。

本发明所采用的技术方案是，一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，其结构式为：

其中X=15～35，Y=1～2，PEG是聚乙二醇单甲醚链段，分子量为9500～25000。

一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的结构式为：

其中X=15～35，Y=1～2，PEG是聚乙二醇单甲醚链段，分子量为9500～25000，通过以下步骤制备得到：

在反应器中依次加入引发剂、配体、催化剂、交联剂和溶剂，然后在氮气气氛下加入单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，密闭反应器，插上氮气球，在油浴、氮气气氛中反应，反应结束后洗脱，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，静置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，再用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥，即得到pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物。

本发明的特点还在于，

反应器为具高真空阀门反应管；油浴温度为60～67℃；反应是在磁力搅拌下反应18～24h；反应结束后洗脱是将反应产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，在旋转蒸发仪上40℃旋干；烘箱干燥时间为1～2h。

合成pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的所有原料中占总重量的比例分别为：引发剂2.5～2.7%，配体0.88～1.02%，催化剂0.38～0.43%，交联剂1.72～1.93%，溶剂81.93～82.79%，单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯11.73～12.01%；配体为五甲基二乙烯基三胺；催化剂为溴化铜；溶剂为甲醇。

交联剂的制备过程为：将双（2-羟基乙基）二硫醚加入圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入二氯甲烷、三乙胺和甲基丙烯酰氯，然后将体系密封、在0℃下磁力搅拌3～5h后依次进行洗涤、萃取，有机萃取液用无水Na2SO4干燥8～14h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，最后洗脱、旋干即可；

交联剂的结构式为：

分子量为290。

合成交联剂的所有原料中占总重量的比例分别为：双（2-羟基乙基）二硫醚5～8%、二氯甲烷67～70%、三乙胺12～15%、甲基丙烯酰氯11～14%。

洗涤液采用NaHCO₃溶液，NaHCO₃溶液用量为合成交联剂的所有原料总重量的17～24%；萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，二氯甲烷的用量为合成交联剂的所有原料重量的33～35%；洗脱所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为8～10：1。

引发剂的制备过程为：将聚乙二醇单甲醚加入圆底烧瓶中，加入四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，水浴条件下依次加入二氯甲烷、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴，在磁力搅拌、0℃下反应15～20h后旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷萃取除去未完全反应的聚乙二醇单甲醚，再将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中40℃旋干后用二氯甲烷溶解，在水浴条件下加入乙醚沉降，静置，抽滤，干燥1～2h即可；

引发剂的结构式为：

其中n=1000、2000或5000，分子量分别为：1165、2165或5165。

合成引发剂的所有原料中占总重量的比例分别为：聚乙二醇单甲醚0.5～0.7%、四氢呋喃27～29%、二氯甲烷63～65%、三乙胺3.4～3.8%、2-溴-2-甲基丙酰溴3.6～4.1%。

溶解粗产物所用的二氯甲烷的量为合成引发剂的所有原料总重量的75～83%。

本发明的有益效果是，

1.本发明pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，在聚合物的结构中引入了pH敏感性的单体和氧化还原敏感性的交联剂，具有良好的pH敏感性和氧化还原敏感性，能够作为药物载体材料使用。当其用作载体时能够自组装形成纳米级别的胶束，该粒径级别的载药粒子根据肿瘤组织的结构特征能够有效地实现肿瘤组织的富集；到达靶点位置后能够根据肿瘤部位的酸环境的变化释放部分药物，实现靶向杀死肿瘤细胞的目的；进入肿瘤细胞后根据细胞内外的氧化还原电位的变化，进一步释放其中药物，实现药物的细胞内释放，可实现药物的细胞内靶向输送。

2.本发明pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物制备方法，采用了原子转移自由基聚合（ATRP）法，该方法是一种活性自由基聚合法，该方法通过可逆的链转移或可逆的链终止来控制聚合过程中的链增长，使链自由基的浓度大大低于常规自由基聚合中的浓度，可以有效的控制聚合物的分子量、分子量分布、端基结构、侧基结构、单体的排列顺序以及某些聚合物的立体规整性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

本发明一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，其结构式为：

其中X=15～35，Y=1～2，PEG是聚乙二醇单甲醚链段，分子量为9500～25000。

本发明pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，在聚合物的结构中引入了pH敏感性的单体和氧化还原敏感性的交联剂，具有良好的pH敏感性和氧化还原敏感性，能够作为药物载体材料使用。当其用作载体时能够自组装形成纳米级别的胶束，该粒径级别的载药粒子根据肿瘤组织的结构特征能够有效地实现肿瘤组织的富集；到达靶点位置后能够根据肿瘤部位的酸环境的变化释放部分药物，实现靶向杀死肿瘤细胞的目的；进入肿瘤细胞后根据细胞内外的氧化还原电位的变化，进一步释放其中药物，实现药物的细胞内释放，可实现药物的细胞内靶向输送。

上述pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，具体步骤如下：

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚加入圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入二氯甲烷、三乙胺和甲基丙烯酰氯，然后将体系密封、在0℃下磁力搅拌3～5h后依次进行洗涤、萃取，有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥8～14h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，最后洗脱、旋干得到交联剂；

交联剂的结构式为：

分子量为290。

其中合成交联剂的所有原料中占总重量的比例分别为：双（2-羟基乙基）二硫醚5～8%、二氯甲烷67～70%、三乙胺12～15%、甲基丙烯酰氯11～14%；

洗涤液采用NaHCO₃溶液，NaHCO₃溶液用量为合成交联剂的所有原料总重量的17～24%；萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，二氯甲烷的用量为合成交联剂的所有原料重量的33～35%；洗脱所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为8～10：1；

步骤2，将聚乙二醇单甲醚加入圆底烧瓶中，加入四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，水浴条件下依次加入二氯甲烷、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴，在磁力搅拌、0℃下反应15～20h后旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷萃取除去未完全反应的聚乙二醇单甲醚，再将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中40℃旋干后用二氯甲烷溶解，在水浴条件下加入乙醚沉降，静置，抽滤，干燥1～2h得到引发剂；

引发剂的结构式为：

其中n=1000、2000或5000，分子量为：1165、2165或5165；

其中合成引发剂的所有原料中占总重量的比例分别为：聚乙二醇单甲醚0.5～0.7%、四氢呋喃27～29%、二氯甲烷63～65%、三乙胺3.4～3.8%、2-溴-2-甲基丙酰溴3.6～4.1%；

溶解粗产物所用的二氯甲烷的量为合成引发剂的所有原料总重量的75～83%；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂、配体、催化剂、交联剂和溶剂，然后在氮气气氛下加入单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，在油浴（油浴温度为60～67℃）、氮气气氛中磁力搅拌下反应18～24h，反应结束后将反应产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，在旋转蒸发仪上40℃旋干；然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，静置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，再用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥1～2h，即得到pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物；

合成pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的所有原料中占总重量的比例分别为：引发剂2.5～2.7%，配体0.88～1.02%，催化剂0.38～0.43%，交联剂1.72～1.93%，溶剂81.93～82.79%，单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯11.73～12.01%；配体为五甲基二乙烯基三胺；催化剂为溴化铜；溶剂为甲醇。

本发明pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，采用了原子转移自由基聚合（ATRP）法，该方法是一种活性自由基聚合法，该方法通过可逆的链转移或可逆的链终止来控制聚合过程中的链增长，使链自由基的浓度大大低于常规自由基聚合中的浓度。可以有效的控制聚合物的分子量、分子量分布、端基结构、侧基结构、单体的排列顺序以及某些聚合物的立体规整性。

本发明的反应机理为：

实施例1

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚5%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入70%二氯甲烷、12%三乙胺，缓慢加入13%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应3h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量17%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量33%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥8h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比8：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.5%聚乙二醇单甲醚（n=1000）加到圆底烧瓶中，加入29%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入63%二氯甲烷、3.4%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴4.1%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应15h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的75%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥1h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=1000）2.5%、配体五甲基二乙烯基三胺0.88%、催化剂溴化铜0.38%、交联剂1.72%、溶剂甲醇82.79%，在氮气的保护条件下，用注射器加入11.73%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在60℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应18h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥1h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为9500。

实施例2

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚8%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入67%二氯甲烷、14%三乙胺，缓慢加入11%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应4h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量24%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量35%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥12h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比10：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.7%聚乙二醇单甲醚（n=2000）加到圆底烧瓶中，加入27%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入65%二氯甲烷、3.7%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴3.6%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应20h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的83%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥1h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=2000）2.7%、配体五甲基二乙烯基三胺1.02%、催化剂溴化铜0.43%、交联剂1.91%、溶剂甲醇81.93%，在氮气的保护条件下，用注射器加入12.01%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在67℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应24h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥2h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为17000。

实施例3

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚6%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入68%二氯甲烷、15%三乙胺，缓慢加入11%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应3.5h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量20%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量34%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥14h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比9：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.7%聚乙二醇单甲醚（n=5000）加到圆底烧瓶中，加入28%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入64%二氯甲烷、3.6%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴3.7%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应17h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的80%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥2h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=5000）2.6%、配体五甲基二乙烯基三胺0.95%、催化剂溴化铜0.40%、交联剂1.93%、溶剂甲醇82.11%，在氮气的保护条件下，用注射器加入12.01%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在64℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应20h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥1.5h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为25000。

实施例4

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚5%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入69%二氯甲烷、12%三乙胺，缓慢加入14%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应3h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量24%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量33%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥8h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比10：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.7%聚乙二醇单甲醚（n=1000）加到圆底烧瓶中，加入28%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入64%二氯甲烷、3.7%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴3.6%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应20h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的75%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥1h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=1000）2.7%、配体五甲基二乙烯基三胺0.88%、催化剂溴化铜0.43%、交联剂1.85%、溶剂甲醇82.29%，在氮气的保护条件下，用注射器加入11.85%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在67℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应24h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥2h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为11000。

实施例5

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚7%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入68%二氯甲烷、13%三乙胺，缓慢加入12%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应4h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量17%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量35%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥10h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比8：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.5%聚乙二醇单甲醚（n=2000）加到圆底烧瓶中，加入27%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入65%二氯甲烷、3.8%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴3.7%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应15h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的83%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥1.5h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=2000）2.5%、配体五甲基二乙烯基三胺1.02%、催化剂溴化铜0.40%、交联剂1.93%、溶剂甲醇82.14%，在氮气的保护条件下，用注射器加入12.01%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在64℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应20h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥1.5h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为18000。

实施例6

步骤1，将双（2-羟基乙基）二硫醚8%加入圆底烧瓶里，在冰浴的条件下依次加入68%二氯甲烷、13%三乙胺，缓慢加入11%甲基丙烯酰氯，体系密封在磁力搅拌、0℃条件下反应5h；

转移至分液漏斗，加合成所用原料总重量20%NaHCO₃（浓度5%）溶液洗涤，用原料总重量33%的二氯甲烷萃取3次以除去未反应完全的双（2-羟基乙基）二硫醚；有机层萃取液中加入无水Na₂SO₄干燥8h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，用石油醚和乙酸乙酯（体积比9：1）洗脱剂洗脱，合并洗脱液旋干，得到交联剂；

步骤2，0.6%聚乙二醇单甲醚（n=5000）加到圆底烧瓶中，加入29%四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，冰浴条件下依次加入63%二氯甲烷、3.6%三乙胺，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴3.8%；

加入磁子后密闭瓶口，使体系在磁力搅拌、0℃条件下反应17h，反应结束后，旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用合成引发剂所用原料总重量的80%的二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤，二氯甲烷萃取3次除去未反应完全的聚乙二醇单甲醚，将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中，旋转蒸发仪上40℃旋干，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入乙醚沉降，静置，有白色固体粉末析出，抽滤（滤液旋干、溶解、沉降重复三次），将滤纸上的白色蜡质固体转移至干净的器皿中，在烘箱中40℃，干燥1h，即为引发剂；

步骤3，在具高真空阀门反应管中依次加入引发剂（其中PEG中n=5000）2.7%、配体五甲基二乙烯基三胺0.95%、催化剂溴化铜0.38%、交联剂1.72%、溶剂甲醇82.52%，在氮气的保护条件下，用注射器加入11.73%单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，通氮气后，密闭具高真空阀门反应管，插上氮气球，将具高真空阀门反应管固定在油浴锅中，使体系在60℃油浴、氮气气氛中、磁力搅拌条件下反应18h，反应结束后，产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱纯化除杂，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，旋转蒸发仪上40℃旋干，用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，放置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，然后用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥1h，即为pH-氧化还原敏感型两亲聚合物，分子量为22000。

Claims (10)

1.一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物，其特征在于，其结构式为：

其中X=15～35，Y=1～2，PEG是聚乙二醇单甲醚链段，分子量为9500～25000。

2.一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的结构式为：

其中X=15～35，Y=1～2，PEG是聚乙二醇单甲醚链段，分子量为9500～25000，通过以下步骤制备得到：

在反应器中依次加入引发剂、配体、催化剂、交联剂和溶剂，然后在氮气气氛下加入单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，密闭反应器，插上氮气球，在油浴、氮气气氛中反应，反应结束后洗脱，然后用二氯甲烷溶解，在冰浴条件下加入石油醚沉降，静置，在旋转蒸发仪上旋出溶剂，再用二氯甲烷溶解并冲洗，将溶液及冲洗液转移至棕色小瓶内，旋干，烘箱干燥，即得到pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物。

3.根据权利要求2所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，反应器为具高真空阀门反应管；油浴温度为60～67℃；反应是在磁力搅拌下反应18～24h；反应结束后洗脱是将反应产物以二氯甲烷为洗脱剂过中性氧化铝层析柱，洗脱液收集在具塞磨口锥形瓶内，在旋转蒸发仪上40℃旋干；烘箱干燥时间为1～2h。

4.根据权利要求2所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，合成pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的所有原料中占总重量的比例分别为：引发剂2.5～2.7%，配体0.88～1.02%，催化剂0.38～0.43%，交联剂1.72～1.93%，溶剂81.93～82.79%，单体甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯11.73～12.01%；配体为五甲基二乙烯基三胺；催化剂为溴化铜；溶剂为甲醇。

5.根据权利要求2所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，交联剂的制备过程为：将双（2-羟基乙基）二硫醚加入圆底烧瓶中，在冰浴条件下加入二氯甲烷、三乙胺和甲基丙烯酰氯，然后将体系密封、在0℃下磁力搅拌3～5h后依次进行洗涤、萃取，有机萃取液用无水Na2SO4干燥8～14h后用脱脂棉过滤，滤液过硅胶层析柱，最后洗脱、旋干即可；

交联剂的结构式为：

分子量为290。

6.根据权利要求5所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，合成交联剂的所有原料中占总重量的比例分别为：双（2-羟基乙基）二硫醚5～8%、二氯甲烷67～70%、三乙胺12～15%、甲基丙烯酰氯11～14%。

7.根据权利要求5或6所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，洗涤液采用NaHCO₃溶液，NaHCO₃溶液用量为合成交联剂的所有原料总重量的17～24%；萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，二氯甲烷的用量为合成交联剂的所有原料重量的33～35%；洗脱所用的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为8～10：1。

8.根据权利要求2所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，引发剂的制备过程为：将聚乙二醇单甲醚加入圆底烧瓶中，加入四氢呋喃超声溶解，然后在旋转蒸发仪上40℃共沸除水旋干，水浴条件下依次加入二氯甲烷、三乙胺和2-溴-2-甲基丙酰溴，在磁力搅拌、0℃下反应15～20h后旋蒸除去未反应完全的试剂，粗产物用二氯甲烷溶解并转移至分液漏斗中用蒸馏水洗涤，然后用二氯甲烷萃取除去未完全反应的聚乙二醇单甲醚，再将有机层萃取液转移至具塞磨口锥形瓶中40℃旋干后用二氯甲烷溶解，在水浴条件下加入乙醚沉降，静置，抽滤，干燥1～2h即可；

引发剂的结构式为：其中n=1000、2000或5000，分子量分别为：1165、2165或5165。

9.根据权利要求8所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，合成引发剂的所有原料中占总重量的比例分别为：聚乙二醇单甲醚0.5～0.7%、四氢呋喃27～29%、二氯甲烷63～65%、三乙胺3.4～3.8%、2-溴-2-甲基丙酰溴3.6～4.1%。

10.根据权利要求8或9所述的pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物的制备方法，其特征在于，溶解粗产物所用的二氯甲烷的量为合成引发剂的所有原料总重量的75～83%。