CN111419796B - 一种复合氟化聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种复合氟化聚合物胶束及其制备方法，所述方法包括步骤1，将2‑(十二烷基三硫代碳酸酯基)‑2‑甲基丙酸、偶氮二异丁腈、二‑(2‑甲基丙烯酸乙酯)二硫化物、甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯溶解在1,4‑二氧六环中，得到混合体系；步骤2，将混合体系在真空中反应20～30h得到反应液A，将反应液A中的产物分离后干燥，得到交联氟化聚合物；步骤3，将交联氟化聚合物、SOR和IR780溶解在四氢呋喃中，交联氟化聚合物与SOR、IR780反应后得到反应液B，将反应液B中的四氢呋喃用去离子水进行透析并去除四氢呋喃，得到的胶束达到了在荧光成像指导下具有光热和抗血管生成的联合治疗的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种复合氟化聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
交联氟化聚合物胶束是一种很有应用前景的纳米药物载体，主要是因为氟碳分子链具有疏水性和疏脂性，在极性和非极性环境中均有较高的相分离倾向，所以氟碳分子链接枝到聚合物胶束上可以赋予其独特的理化性质，比如优异的自组装性能、抗污染能力、化学和生物惰性等，如氟碳分子链的疏水疏油性能够阻止血液中物质的相互作用，增加聚集体的固有稳定性来提供长循环时间，间接提高了药物的有效性。此外，交联氟化聚合物胶束比线性聚合物具有更高的稳定性，而且具有优异的载药性能，它能够快速、高效地吸附不同浓度条件下的易降解或者难溶性药物，能减少药物在血液循环中的提前释放,提高胶束稳定，可将药物有效地传递到治疗部位，进一步提高药物的生物利用，是新一代高性能载药产品，可应用于抗癌药物的体内传输、基因载体等医药领域，所以交联氟化聚合物胶束作为药物传递是具有重要意义。且交联氟化聚合物胶束与疏水性药物由于非共价键的相互作用，使之具有较高的但载率。在聚合物胶束中引入氟碳分子链已成为药物载体重要手段之一。
索拉非尼，简写为SOR，是一种双芳基脲类口服多激酶抑制剂，化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，相对分子质量为464.8。临床使用的是索拉非尼甲苯磺酸盐，分子式为C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S，SOR不仅能抑制RAF-MEK-ERK通路，还能抑制VEGFR、PDGFR、Flt-3和c-Kit等多种受体型酪氨酸激酶的活性，从而达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成的作用。SOR为一种多靶点抗肿瘤新药，可用于抗血管生成治疗，具有耐受性好和易于联合用药等优势，是目前唯一被证明能显著延长患者的无进展生存期和总生存期的药物，因此美国FDA先后批准其用于晚期肾癌和肝癌的治疗。
光热疗法(PTT)是一种微创的抗癌方法，它使用光敏剂在激光照射下产生局部热疗，因其具副作用少以及高选择性等优点，逐渐得到临床医学的肯定。而11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花青碘盐(IR780)在近红外光有很强的吸收，故可用于光热治疗。另外IR780具有强荧光、良好稳定性及嗜肿瘤性，也已被认为是很好的肿瘤活体成像荧光探针。但由于IR780为难溶于水的小分子试剂，难以被细胞摄取，同时其在体内的稳定性较差，易被机体清除，最终严重影响IR780对肿瘤细胞的标记和光热杀伤效率。
因此，如何结合交联氟化聚合物胶束、SOR来提高IR780的细胞摄取量和在细胞中的稳定性，进而提高IR780对肿瘤细胞的光热杀伤效果，最终实现在荧光成像指导下具有光热和抗血管生成的联合治疗目的，是目前迫切需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种复合氟化聚合物胶束及其制备方法，将IR780和SOR但载在交联氟化聚合物胶束中提高了IR780对肿瘤细胞的光热杀伤效果，达到了在荧光成像指导下具有光热和抗血管生成的联合治疗的目的。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，包括如下步骤，
步骤1，将2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、偶氮二异丁腈、二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物、甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯溶解在1,4-二氧六环中，得到混合体系；
步骤2，将混合体系在真空环境中反应20～30h后得到反应液A，将反应液A中的产物分离后干燥，得到交联氟化聚合物；
步骤3，将交联氟化聚合物、SOR和IR780溶解在四氢呋喃中，交联氟化聚合物与SOR、IR780反应后得到反应液B，将反应液B中的四氢呋喃用去离子水进行透析并去除四氢呋喃，得到复合氟化聚合物胶束。
优选的，步骤1中，所述2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、偶氮二异丁腈、二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物、甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯的质量比为(30～40)：(2～5)：(60～100)：(500～800)：(400～800)。
优选的，步骤1中，所述2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸和1,4-二氧六环的比例为(30～40)mg：(3～5)mL。
优选的，步骤2中，将混合体系在60～80℃下进行反应；
反应完成后将反应液A在0～5℃的冰水中冷却至室温后进行产物的分离。
进一步，步骤2将反应液转移至正己烷中，重复洗涤3～5次得到产物，将该产物在40～50℃下干燥7～8h，得到交联氟化聚合物。
优选的，步骤3中，交联氟化聚合物、SOR和IR780的质量比为(90～100)：(7～10)：(7～10)。
优选的，步骤3中，交联氟化聚合物和四氢呋喃的比例比为(90～100)mg：(3～5)mL。
优选的，步骤3中，交联氟化聚合物与SOR、IR780在30～40℃下反应12～24h。
优选的，步骤3中，先将反应液B加入去离子水中搅拌3～6h，交联氟化聚合物和去离子水的比例为(90～100)mg：(10～20)mL，再在去离子水中透析24～36h，期间4～6h换一次去离子水，得到但载有IR780和SOR的复合氟化聚合物胶束。
一种由上述任意一项所述的复合氟化聚合物胶束的制备方法得到的复合氟化聚合物胶束。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明一种但载有光热染料IR780和抗血管生成剂SOR的复合氟化聚合物胶束的制备方法，首先采用可逆加成-断裂链转移自由基聚合(简称为RAFT)的方式制备交联氟化聚合物，其中以2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸为链转移剂，偶氮二异丁腈为引发剂，二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物为二硫键的交联剂，甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯为功能单体，然后通过溶剂挥发诱导自组装的方法但载光热染料IR780和抗血管生成剂索拉非尼，获得具有近红外光热和抗血管生成联合功能的治疗试剂。与游离疏水性的IR780和SOR相比，该复合氟化聚合物胶束具有良好的水溶性以及稳定性，对药物的但载率可达8％，对肝癌细胞具有良好的靶向能力，主要通过切断肿瘤血管和热消融两种方式联合治疗肝癌。
本发明的复合氟化聚合物胶束，利用IR780优异的光热转换能力和SOR抗血管生成阻断剂，与交联氟化聚合物复合所形成功能化聚合物胶束，从而使热疗法和抗血管生成疗法整合为一种治疗策略，通过切断肿瘤血管营养物质和热消融，使IR780和SOR协同诱导肝癌肿瘤细胞凋亡。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的交联氟化聚合物的实物图。
图2为本发明实施例1所制备的复合聚合物胶束的实物图。
图3为本发明实施例1所制备的交联氟化聚合物的TEM图。
图4为本发明实施例1所制备的复合氟化聚合物胶束不同浓度在不同时间的温度变化曲线。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明一种但载有IR780和SOR的复合氟化聚合物胶束的制备方法，首先以2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸(简写为CTA)为链转移剂，偶氮二异丁腈(简写为AIBN)为引发剂，二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物(简写为DSDMA)为二硫键的交联剂，甲基丙烯酸四氟丙酯(简写为TFPMA)和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯(简写为OEGMA)为功能单体，通过RAFT活性聚合制备交联氟化聚合物，然后通过溶剂挥发诱导自组装的方法将疏水性IR780和疏水性SOR但载到氟化聚合物胶束中得到了一种复合功能治疗试剂，该复合功能治疗试剂在使用时最终将光热和和抗血管生成治疗整合为了一种治疗策略。
步骤具体为：
步骤1，交联氟化聚合物的制备，
首先，称取30～40mg的CTA、2～5mg的AIBN、60～100mg的DSDMA、500～800mg的TFPMA、400～800mg的OEGMA、3～5mL的1,4-二氧六环于反应管中，得到混合体系。
在混合体系中放入磁子密封后将反应管浸入60～80℃的油浴恒温器中，通过三次冻融循环脱气，消除试管内氧体或二氧化碳等干扰气体，使其充分反应，持续搅拌反应20～30h后，将装有交联氟化聚合物的反应液的反应管在0～5℃的冰水中迅速冷却至室温，使反应迅速停止。
使用药匙将含有产物的反应液从反应管转移至正己烷中，重复洗涤3～5次得到交联氟化聚合物，它是一种超支化聚合物，所得产物在40～50℃真空烘箱中干燥7～8h，该产物如图1所示，从外形上看为黄色凝胶状；
以上质量的反应物经换算后，CTA:AIBN：DSDMA：TFPMA：OEGMA摩尔比为(0.08～0.11)：(0.01～0.03):(0.21～0.34):(2.3～3.67):(0.76～1.5)；
步骤2，复合氟化聚合物胶束的制备，
称取SOR 7～10mg、IR780 7～10mg和交联氟化聚合物90～100mg于40mL样品瓶中，加入四氢呋喃3～5mL超声溶解，将水浴锅预热至30～40℃，使交联氟化聚合物舒展后与SOR和IR780反应12～24h，以充分反应。
然后在样品瓶中缓慢加入10～20mL去离子水，继续搅拌溶液3～6h，最后在去离子水透析24～36h，4～6个小时换一次水，去除四氢呋喃，得到深绿色液体状的复合氟化聚合物胶束，如图2所示，它为均一的稳定体系。
实施例1
首先，称取36.5mg CTA、3.28mg AIBN、58mg DSDMA、550mg TFPMA、500mg OEGMA、3mL 1,4-二氧六环于反应管中，得到混合体系，混合体系通过三次冻融循环脱气，在混合体系中放入磁子密封后将反应管浸入70℃的油浴恒温器中，搅拌反应24h后，将装有交联氟化聚合物的反应液的反应管在0℃冰水中迅速冷却至室温，使用药匙将含有产物的反应液从反应管转移至正己烷中，重复洗涤3次得到交联氟化聚合物，所得产物在40℃真空烘箱中干燥8h；
将10mg SOR和10mg IR780和100mg交联氟化聚合物于40mL样品瓶中，加入3mL四氢呋喃超声溶解，将水浴锅预热至40℃，使交联氟化聚合物溶解后舒展，之后与SOR和IR780反应12h，然后在样品瓶中缓慢加入到10mL去离子水，继续搅拌溶液5h，最后在去离子水透析24h，6个小时换一次水，去除四氢呋喃，得到复合氟化聚合物胶束，此时去离子水的质量为复合氟化聚合物胶束的78％。
实施例2
首先，称取30mg CTA、5mg AIBN、100mg DSDMA、800mg TFPMA、400mg OEGMA、5mL 1,4-二氧六环于反应管中，得到混合体系，混合体系通过三次冻融循环脱气，在混合体系中放入磁子密封后将反应管浸入60℃的油浴恒温器中，搅拌反应20h后，将装有交联氟化聚合物的反应液的反应管在5℃冰水中迅速冷却至室温，使用药匙将含有产物的反应液从反应管转移至正己烷中，重复洗涤4次得到交联氟化聚合物，所得产物在50℃真空烘箱中干燥7h；
将8mg SOR和9mg IR780和90mg交联氟化聚合物于40mL样品瓶中，加入4mL四氢呋喃超声溶解，将水浴锅预热至30℃，使交联氟化聚合物溶解后舒展，之后与SOR和IR780反应24h，然后在样品瓶中缓慢加入到20mL去离子水，继续搅拌溶液3h，最后在去离子水透析36h，4个小时换一次水，去除四氢呋喃，得到复合氟化聚合物胶束。
实施例3
首先，称取40mg CTA、2mg AIBN、60mg DSDMA、500mg TFPMA、800mg OEGMA、4mL 1,4-二氧六环于反应管中，得到混合体系，混合体系通过三次冻融循环脱气，在混合体系中放入磁子密封后将反应管浸入80℃的油浴恒温器中，搅拌反应30h后，将装有交联氟化聚合物的反应液的反应管在3℃冰水中迅速冷却至室温，使用药匙将含有产物的反应液从反应管转移至正己烷中，重复洗涤5次得到交联氟化聚合物，所得产物在45℃真空烘箱中干燥7h；
将8mg SOR和7mg IR780和95mg交联氟化聚合物于40mL样品瓶中，加入5mL四氢呋喃超声溶解，将水浴锅预热至36℃，使交联氟化聚合物舒展与SOR和IR780反应18h，然后在样品瓶中缓慢加入到15mL去离子水，继续搅拌溶液6h，最后在去离子水透析30h，5个小时换一次水，去除四氢呋喃，得到复合氟化聚合物胶束。
为了测试制备的复合氟化聚合物胶束的性能，对氟化聚合物胶束进行了表征，该复合氟化聚合物胶束的光热性能进行了表征，结合附图对测试结果分析如下：
图3为采用实施例1所制备交联氟化聚合物的TEM照片，可以看出采用本发明制备的交联氟化聚合物形貌规整，且颗粒平均粒径为140nm。
图4为采用本发明实施例1所制备的复合氟化聚合物胶束光热性能，结果表明，功能化的复合氟化聚合物胶束具有优异的光热效应和很好的稳定性。
具体地，该复合氟化聚合物胶束放置一周时间无沉淀产生。在808nm的激光照射下，在照射期间，浓度为150mg/mL的低剂量的情况下，温度可以达到50℃；不同浓度的做法是取一定体积的复合氟化聚合物胶束，记下体积数为V，之后将这些复合氟化聚合物胶束在烘箱下烘干得到绝干质量，最后在体积数为V的复合氟化聚合物胶束中加入计算所需的去离子水，得到对应浓度的测试样品。作为对照，照射相同的时间，纯水的温度仅仅不到25℃，进一步证实了功能化聚合物胶束具有优良的光热转换性能，足以在生物系统中引起明显的超热降解效应。
本发明的内容不限于实施例所举例的，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。
Claims (6)
1.一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
步骤1，将2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、偶氮二异丁腈、二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物、甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯溶解在1,4-二氧六环中，2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸、偶氮二异丁腈、二-(2-甲基丙烯酸乙酯)二硫化物、甲基丙烯酸四氟丙酯和聚乙二醇单甲醚单甲基丙烯酸酯的质量比为（30~40）：（2~5）：（60~100）：（500~800）：（400~800），得到混合体系；
步骤2，将混合体系在真空环境中于60~80℃反应20~30 h后得到反应液A，将反应液A在0~5 ℃的冰水中冷却至室温后进行产物的分离，得到交联氟化聚合物；
步骤3，将交联氟化聚合物、SOR和IR780溶解在四氢呋喃中，交联氟化聚合物、SOR和IR780的质量比为（90~100）：（7~10）：（7~10），交联氟化聚合物与SOR、IR780在30~40℃下反应12~24 h后得到反应液B，将反应液B中的四氢呋喃用去离子水进行透析并去除四氢呋喃，得到复合氟化聚合物胶束。
2.根据权利要求1所述的一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸和1,4-二氧六环的比例为（30~40）mg：（3~5）mL。
3.根据权利要求1所述的一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤2将反应液转移至正己烷中，重复洗涤3~5次得到产物，将该产物在40~50℃下干燥7~8 h，得到交联氟化聚合物。
4.根据权利要求1所述的一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤3中，交联氟化聚合物和四氢呋喃的比例比为（90~100）mg：（3~5）mL。
5.根据权利要求1所述的一种复合氟化聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤3中，先将反应液B加入去离子水中搅拌3~6 h，交联氟化聚合物和去离子水的比例为（90~100）mg：（10~20）mL，再在去离子水中透析24~36 h，期间4~6 h换一次去离子水，得到但载有IR780和SOR的复合氟化聚合物胶束。
6.一种由权利要求1~5中任意一项所述的复合氟化聚合物胶束的制备方法得到的复合氟化聚合物胶束。
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