KR100561784B1 - 고인혈증(高燐血症)예방및/또는치료제 - Google Patents

고인혈증(高燐血症)예방및/또는치료제 Download PDF

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Abstract

약학적으로 허용되는 음이온 교환수지로 된 고인혈증(高憐血症) 예방 및/또는 치료제. 예컨대 음이온 교환수지는 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체, 콜레스티라민 레진 및 콜레스티포올로부터 선택되고, 혈중의 인농도 및 소변 중으로의 인배설을 저하시키는 작용을 가지므로 신(賢)기능 장해 등의 질환에 대해 예방 및 치료효과를 나타낸다.

Description

고인혈증(高隣血症) 예방 및/또는 치료제
본 발명은 고인혈증(高隣血症) 예방 및/또는 치료제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지를 유효성분으로 하는 고인혈증 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
신(賢)기능 장해 환자에 있어서는 소변중으로의 인배설 장해가 나타난다. 신부전 초기의 단계에 있어서는 인의 항상성(恒常性)을 유지하기 위해 신장의 대상기구(代償機構)가 작용하며, 일시적으로는 PTH(부갑상선 호르몬)의 증가에 의한 인의 재흡수 억제에 의해 인배설의 증가가 나타난다. 그러나 신병변(腎炳變)의 악화, 신기능의 저하에 의해 항상성을 유지하는 것이 불가능해진다. 그 결과, 인배설의 감소에 의한 고인혈증, PTH의 현저한 증가가 일어난다. 축적된 인은 직접작용으로서 혈청 칼슘저하, PTH 산생· 분비 촉진, 이소성(異所性)석회화, 비타민 D 활성화 억제에 의한 신성 골이영양증(賢性骨異榮養症)을 일으킨다. 또한 간접작용으로서 PTH의 높은 값을 통해 중추· 말초신경장해, 심근장해, 고지혈증, 당대사 이상, 소양증, 피부 허혈성 궤양, 빈혈, 건단열(腱斷裂), 성기능 이상, 근육장해, 성장지연, 심전도 장해, 폐확산 장해, 동맥경화, 면역부전을 나타낸다.
더욱이는 인에는 뇨독증 물질로서의 측면도 알려져 있고, 직접· 간접적인 신부전 합병증에 대한 관여가 알려져 있다(賢과 透析, 37, 2 : 321, 1994 참조)
더욱이 신부전에 의해 투석요법으로 이행하더라도 인의 항상성이 유지되지 않는 한 상기의 병태, 합병증은 지속한다. 따라서 고인혈증의 치료는 신부전 투석, 미투석 환자에 있어서 필요불가결한 것이다. 현재 고인혈증의 치료에는 (1) 식사요법, (2) 경구 인산 흡착제가 사용되고 있다.
식사요법에서는 저단백식이 이용이 되고 있으나 장기 섭취는 곤란하고, 어느정도의 단백섭취는 불가피하므로 혈중 인의 저하라는 효과는 반드시 나타나지 않는다.
경구 인산 흡착제는 현재 아래의 3종류가 주로 이용되고 있다.
(1) 알루미늄 제제(수산화 A1) 이 제(劑)는 알루미늄의 흡수에 의한 알루미늄 뇌증, 알루미늄 골증의 부작용이 문제로 되어 있다. (2) 칼슘 제제(탄산 Ca, 아세트산 Ca) : 이 제는 흡착능이 알루미늄보다 떨어지며 복용량도 많고, 또한 칼슘 흡수에 의한 고Ca혈증을 나타내는 문제점이 있다. (3) 마그네슘 제제(탄산 Mg) : 이 제는 칼슘제제와 마찬가지로 고마그네슘혈증을 나타내는 문제점이 있다.
현재 행해지고 있는 고인혈증의 치료는 어떠한 방법에서도 폐해가 우려되어 장기적인 사용이 불가능하다. 따라서 현재까지 보다 좋은 고인혈증 치료제는 출현되어 있지 않다.
한편, 일본국 특허공개 소56-150017호, 유럽 공개특허 제98884호, 미합중국 특허 제4777042호, 유럽 공개특허 제157410호 등의 각 공보에는 어떤 종류의 음이온 교환수지가 콜레스테롤 저하작용을 가진 것으로 기재되어 있다. 그리고 브리스톨 마이어즈사로 부터는 음이온 교환수지인 콜레스티라민 레진으로 된 콜레스테롤 저하제(상품명 : 퀘스트란), 업존사로부터는 음이온 교환수지인 콜레스티포올 염산염으로 된 콜레스테롤 저하제(상품명 : 콜레스티드)가 시판되고 있다. 그러나 이들 음이온 교환수지가 인산 이온 흡착작용을 가지며, 더욱이 혈중의 인농도 저하작용 및 소변중의 인배설 저하작용을 가진 것에 관한 보고는 본 발명자 등이 알고 있는한, 아직까지 되어 있지 않았다.
본 발명자들은 위에 나온 과제를 해결하고자 예의 검토한 결과, 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지가 인산 흡착작용, 혈중의 인농도 저하작용 및 소변중의 인배설 저하작용을 가지며, 위에 나온 바와 같은 현재 고인혈증의 예방 및/또는 치료제로서 사용되고 있는 알루미늄, 칼슘, 마그네슘 제제에서 나타나는 흡수에 의한 폐해를 극복할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지로 됨을 특징으로 하는 고인혈증 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체, 콜레스티라민 레진 및 콜레스티포올로부터 선택되는 상기의 예방 및/또는 치료제, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체 및 콜레스티라민 레진으로부터 선택되는 상기의 예방 및/또는 치료제, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체인 상기 예방 및/또는 치료제, 혈중의 인농도 저하작용에 의한 상기의 예방 및/또는 치료제, 소변중으로의 인배설 저하작용에 의한 상기의 예방 및/또는 치료제, 신기능 장해에 따른 고인혈증인 상기의 예방 및/또는 치료제, 경구투여 가능한 상기의 예방 및/또는 치료제, 음이온 교환수지가 콜레스테롤 저하작용을 가지는 것을 특징으로 하는 상기의 예방 및/또는 치료제, 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지로 된 것을 특징으로 하는 인산 이온 흡착제, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체, 콜레스티라민 레진 및 콜레스티포올로부터 선택되는 상기의 인산 이온 흡착제, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체 및 콜레스티라민 레진으로부터 선택되는 상기의 인산 이온 흡착제, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체인 상기의 인산이온 흡착제가 제공된다.
본 발명의 고인혈증 예방 및/또는 치료제의 유효성분은 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지이면 특히 한정은 되지 않는다. 예컨대 일본국 특허공개 소56-150017호, 유럽 공개특허 제98884호, 미합중국 특허 제4777042호, 유럽 공개특허 제157410호 등의 각 공보에 기재되어 있는 콜레스테롤 저하작용을 가진 음이온 교환수지나 시그마사에서 시판하고 있는 콜레스티라민 레진, 콜레스티포올[(클로로메틸)옥시란을 부가한 N-(2-아미노에틸)-N′-[2-[(2-아미노-에틸)아미노]에틸]-1,2-에탄디아민 중합체] 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 유럽 공개특허 제157410호 공보에 기재된 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체 및 콜레스티라민 레진이 바람직한 것으로 들 수 있다. 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체(이하, 이것을 "MCI-196＂이라 부를 경우가 있음)는 불규칙하게 뒤섞인 복잡한 입체구조를 가지는데, 아래의 식(Ⅰ)의 기본구조로 나타내어지며, 또한 그 구조는 부분적으로 아래의 식(Ⅱ)으로 나타내어진다.
Figure pat00012
그리고 콜레스티라민 레진은 4급 암모늄기를 부가한 스티렌-디비닐 벤젠 공중합체를 함유한 강염기성 음이온 교환수지인데, 그 기본구조는 아래의 식(Ⅲ)으로 나타내어진다.
Figure pat00013
본 발명에서는 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체가 특히 바람직한 것으로 들 수 있다.
본 발명의 고인혈증 예방 및/또는 치료제로서는 유효성분인 상기 화합물 그 자체를 사용해도 좋으나 범용의 제제용 첨가물을 사용하여 상기 유효성분을 함유한 조성물을 제조하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 의약 조성물로서는 정제, 캡슐제, 세립제, 환제, 트로치제, 액제 등을 들 수 있으며 이들은 경구적(혀 밑 투여를 포함)으로 투여된다.
경구용 의약 조성물은 혼합, 충전 또는 타정 등의 종래 범용의 방법으로 제조할 수 있다. 또한 반복 배합 조작을 이용하여 다량의 충전제를 사용한 의약 조성물중에 유효성분을 분포시켜도 좋다. 예컨대 경구 투여에 사용되는 정제 또는 캡슐제는 단위 투여물로서 제공되는 것이 바람직한데, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 향미제 및 습윤제 등의 통상 사용되는 제제용 담체를 함유하고 있어도 좋다. 정제는 당업계에서 주지된 방법에 따라, 예컨대 코우팅제를 사용하여 코우팅정으로 해도 좋다.
바람직한 충전제로서는 셀룰로오스, 만니롤, 락토오스 등을 들 수 있고, 붕괴제인 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 전분 유도체 등이나, 활택제인 라우릴 황산 나트륨 등을 제제용 첨가물로서 사용할 수 있다. 경구용의 액제 형태의 의약 조성물은 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽제 혹은 엘릭시르제 등의 의약 조성물, 또는 사용전에 물 혹은 적당한 매체로 재용해 할 수 있는 건조 의약 조성물로서 제공된다.
이러한 액제에는 통상의 첨가제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방과 같은 침전 방지제; 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 아라비아 고무 등과 같은 유화제; 아몬드유, 정류(精留) 코코넛유, 글리세린 에스테르 등의 유상 에스테르; 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올과 같은(식용유도 포함할 수 있음) 비수성 매체; p-히드록시벤조산의 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 혹은 프로필 에스테르, 또는 소르브산과 같은 보존제, 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제 등을 배합할 수 있다.
상기 경구용의 의약 조성물, 예컨대 정제, 캡슐제, 세립제 등의 경우는 통상 5∼95% 중량, 바람직하게는 25∼90% 중량의 유효성분을 함유한다.
본 발명의 치료제는 신기능 장해의 질환에서 기인하는 고인혈증의 예방 및/또는 치료에 유효하며, 이들 중에서 신기능 장해에 따른 고인혈증의 예방 및/또는 치료에 특히 유효하다. 본 발명의 예방 및/또는 치료제의 투여량은 환자의 연령, 건강상태, 체중, 질환의 중독도(重篤度), 동시에 행하는 치료· 처치의 종류나 빈도, 소망의 효과의 성질 등에 따라 적절히 결정하면 좋다. 일반적으로는 성인 1일당의 투여량을 유효성분으로서 1∼60g으로 하여 1일당 1회 내지 수회 투여하면 좋다.
[실시예]
이어서 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 여기에 한정되는 것은 아니다. 그리고 MCI-196은 유럽 공개특허 제157410호 공보의 제조예 8에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 사용하였고, 콜레스티라민 레진은 시그마사로 부터 구입한 것을 사용하였다. 그리고 실시예 1, 2 및 3은 Helen M. Burt et al., Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 76, No. 5 (1987), Chem. Pharm. Bull., Vol. 37, No. 7, 1936-1938 (1989)에 기재된 방법에 따라 실시하였고, 실시예 4는 American Journal of Kidney Diseases, Vol. 25, No. 6, 910-917(1995) 및 Miner Electrolyte Metab., Vol. 17, 160-165 (1991)에 기재된 방법에 따라 실시하였다.
실시예 1 : 인산과 이온교환 수지의 결합 정수, 결합 용량의 측정
NaH2PO4 2, 3, 4mM의 수용액에 MCI-196, 콜레스티라민 레진을 1mg/ml가 되도록 가하고, 수산화 나트륨으로 pH를 7.2로 조절하여 37℃에서 1시간 교반하였다. 필터로 수지를 제거하고, 수지에 결합하지 않은 인산을 무기인(無機燐) 측정시약(PiSET 야트론)으로 측정하였다.
측정한 인농도를 아래의 랑그뮤어의 식에 적용한 결과를 도 1에 나타낸다.
Ceq/(x/m) = Ceq/k2 + 1/k1k2
(Ceq : 수지에 결합해 있지 않은 인산 농도, x : 수지에 결합한 인산량, m : 수지량, 1/k2 : 기울기, 1/k1k2 : 절편)
도면중에서 ●은 MCI-196의 결과를, ○은 콜레스티라민 레진의 결과를 나타낸다. 직선의 기울기 및 절편으로부터 결합 정수(k1) 및 결합 용량(k2)을 구한 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00004
표 1로부터 명백한 바와 같이 MCI-196과 콜레스티라민 레진 모두가 높은 결합 정수와 결합 용량을 나타내었다. 특히 MCI-196은 콜레스티라민 레진에 비해 결합 정수와 결합 용량 모두 높은 값을 나타내었다.
실시예 2 : 인산과 이온교환 수지의 결합시간 측정
7mM NaH2PO4 수용액에 MCI-196과 콜레스티라민 레진을 1mg/ml되도록 첨가하고, 37℃에서 보온하였다. 첨가후 5, 10, 20, 150분후에 원심하여 수지를 침전시키고, 상청의 수지에 결합하지 않은 인산을 실시예 1과 마찬가지로 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타낸다. 도면중에서 ●은 MCl-196의 결과를, ○은 콜레스티라민 레진의 결과를 나타낸다. 인산의 결합은 MCI-196과 콜레스티라민 모두가 빠른 시간에서 평형에 도달하였다. 특히 평형에 도달하는 시간은 MCI-196이 콜레스티라민 레진에 비교하여 빨랐다.
실시예 3 : 다른 이온이 존재하는 용액중에서의 인산과 이온교환 수지의 결합 시험
장액(腸液)중에서의 이온 조성을 고려하여 80mM NaCl, 30mM Na2CO3, 5mM 타우로콜산, 10mM 올레산, 10mM NaH2PO4를 용해시킨 수용액에 MCI-196과 콜레스티라민 레진을 1, 3, 10, 30, 100mg/ml 첨가하고, 37℃에서 1시간 교반한후 필터로써 수지를 제거하고, 상청의 인산농도를 위에 나온 방법으로 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다. 도면중에서 ●은 MCI-196의 결과를 나타내고 ○은 콜레스티라민 레진의 결과를 나타낸다. 이들 수지 모두가 수지의 농도를 증가시킴으로써 인산의 결합량은 상승하였다. 특히 MCI-196은 콜레스티라민 레진에 비하여 높은 인산의 결합치를 나타내었다.
실시예 4 : 이온교환 수지의 정상 래트에서의 혈중 및 소변중의 인농도에 대한 영향
Wistar계 수컷 래트 6주령에게 MCI-196 또는 콜레스티라민을 혼이(混餌)투여하였다. 래트용 분체 사료는 오리엔탈 효모사제의 MF를 사용하였다. MCI-196의 투여량은 먹이 15g중에 0.125g 및 0.5g을 함유하도록 하였다. 투여전 및 14일후에 꼬리정맥으로부터 채혈하여 혈중의 인농도를 무기 인 측정시약(PiSET 야트론)으로 측정하였다. 고용량군(高用量群)은 14일후에 꼬리정맥 채혈후 절식(絶食)하에 22시간 소변을 채취하여 소변중의 인농도를 무기인 측정시약(PiSET 야트론)으로 측정하였다. 각 군의 래트는 각각 9마리를 실험에 사용하였다. 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타낸다. 두가지 수지 투여군 모두가 용량 의존적으로 혈중 인의 저하 및 소변중의 인배설의 저하가 나타났다. 특히 MCI-196에서는 소변중으로의 인배설의 유의(有意)한 저하가 관찰되어 콜레스티라민 레진보다 강력한 저하작용이 나타났다.
실시예 5 : 이온교환 수지의 5/6 신적(腎摘)래트에서의 소변중의 인농도 및 신기능에 대한 영향
Wistar계 수컷 래트 9주령의 왼쪽 신장을 2/3 절제하고, 1주간후에 오른쪽 신장을 전적(全摘)하여 5/6 신적 래트를 작제하였다. 1주간후, MCI-196의 혼이투여를 개시하였다. 대조군의 래트에게는 정상 사료를 주었다. 래트용 분체 사료는 오리엔탈 효모사제의 MF를 사용하였다. MCI-196의 투여량은 먹이 15g중에 0.3g 함유(2%)하도록 하였다. 5/6 신적 래트의 작제전과 작제 12주간후에 24시간 소변을 채취하여 소변중의 인농도를 무기인 측정시약(PiSET, 야트론)으로 측정하였다. 그리고 소변중의 단백 농도를 단백질 측정시약(프로티인 어세이 키트, 바이오 랏드)으로 측정하였다. 각 군의 래트는 각각 9마리를 실시에 사용하였다. 그 결과를 도 6과 도 7에 나타낸다.
5/6 신적 래트 작제 12주간후, 혈중의 인농도의 상승은 나타나지 않았다. 정상식군(正常食群)에서는 소변중의 인배설량의 상승이 나타나지 않았고, MCI-196 투여군에서는 소변중의 인배설량의 변화는 나타나지 않았다. 그리고 정상식군에서는 소변중 단백 배설량이 현저하게 증가하여 신기능의 악화를 나타내었으나 MCI-196 투여군에서는 소변중 단백 배설량의 증가가 유의하게 억제되어 신기능 개선효과가 나타났다.
본 발명의 고인혈증 예방 및/또는 치료제는 혈중의 인농도 및 소변중으로의 인배설을 저하시킨다. 따라서 고인혈증이 그 병인(病因)이라고 생각되는 신기능 장해, 만성 신부전, 투석, 저칼슘혈증, PTH 과잉분비, 비타민 D 활성화 억제, 이소성 석회화 등에 대해 본 발명의 고인혈증 예방 및/또는 치료제는 예방 및 치료 효과를 가지는 것이 기대된다. 더욱이 고인혈증에 의한 PTH증가, 비타민 D 저하를 통한 2차성 부갑상선 기능항진, 신성 골이영양증, 뇨독증, 중추· 말초 신경장해, 빈혈, 심근장해, 고지혈증, 당대사 이상, 소양증, 피부 허혈성 궤양, 빈혈, 건단열, 성기능 이상, 근육장해, 성장지연, 심전도 장해, 폐확산 장해, 동맥경화, 면역부전 등에 대해 본 발명의 고인혈증 예방 및/또는 치료제는 예방 및 치료효과를 가지는 것이 기대된다.
본 발명의 의약은 혈중의 인농도 및 소변중의 인배설을 저하시키므로 고인혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다
도 1은 본 발명의 실시예 1에서의 인산과 이온교환 수지의 결합 정수 · 결합 용량(랑그뮤어의 식)을 나타내는 도면.
도 2는 본 발명의 실시예 2에서의 인산과 이온교환 수지의 결합의 시간변화를 나타내는 도면.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서의 기타 이온 존재하에서의 이온교환 수지와 인산의 결합을 나타내는 도면.
도 4는 본 발명의 실시예 4에서의 약물처리 전후의 혈중의 인농도를 나타내는 도면.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서의 약물처리후의 소변중의 인배설량을 나타내는 도면. 도면중에서 * 및 **는 대조와의 유의차(有意差)(각각 p<0.05 및 p<0.01)를 나타냄.
도 6은 본 발명의 실시예 5에서의 5/6 신적(腎摘) 래트에서의 약물처리 전후의 소변중의 인산 배설량을 나타내는 도면.
도 7은 본 발명의 실시예 5에서의 5/6 신적 래트에서의 약물처리 전후의 소변중의 단백 배설량을 나타내는 도면.

Claims (11)

  1. 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지로서 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체 또는 콜레스티라민 수지를 유효성분으로서 함유하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  2. 청구항 1에 있어서, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체인 것을 특징으로 하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  3. 청구항 1 또는 2항에 있어서, 혈중의 인농도 저하작용에 기인하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  4. 청구항 1 또는 2항에 있어서, 소변중으로의 인배설 저하작용에 기인하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  5. 청구항 1 또는 2항에 있어서, 신기능 장해에 따른 고인혈증인 것을 특징으로 하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  6. 청구항 1 또는 4항에 있어서, 경구투여 가능한 것을 특징으로 하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  7. 청구항 1 또는 2항에 있어서, 음이온 교환수지가 콜레스테롤 저하작용을 가진 것을 특징으로 하는 고인혈증 예방 및 치료제.
  8. 약학적으로 허용되는 음이온 교환수지로 되는 것을 특징으로 하는 인산 이온 흡착제.
  9. 청구항 8에 있어서, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체, 콜레스티라민 레진 및 콜레스티포올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인산 이온 흡착제.
  10. 청구항 8에 있어서, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체 및 콜레스티라민 레진으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인산 이온 흡착제.
  11. 청구항 8에 있어서, 음이온 교환수지가 2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체인 것을 특징으로 하는 인산 이온 흡착제.
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