TW528597B - Medicament for preventive and/or therapeutic treatment of hyperphosphatemia - Google Patents

Description

528597 經濟部智慧財產局員工消費哈作社印製 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係有關預防血內磷過多症及/或治療劑·，更詳 細者係有關以藥學可容許之陰離子交換樹脂做爲有效成份 之預防血內磷過多症及/或抬療劑。 公知者腎機能障礙患者之尿中磷排泄出現障礙。腎不 全之初期爲保持磷的恆常性而腎臟補償機構作用之，經暫 時性PTH (甲狀旁腺激素）增加抑制磷的再吸收而出現 磷排泄增加。惟，當腎病變惡化，腎機能低下則無法保持 恆常性。其結果，因磷排泄減少造成出現血內磷過多症， P TH顯著增加。蓄積之磷直接作用使得血清鈣降低， P TH產生。分泌促進，異所性石灰化，維他命D活性化 抑制造成腎性骨異營養症。而間接作用介P T Η高值造成 中樞，末梢神經障礙，心肌障礙，高脂血症，糖代謝異常 ，搔癢症，皮膚缺血性潰瘍，貧血，腱斷裂，性機能異常 ，肌肉障礙，成長延緩，心傳導障礙，肺擴散障礙，動脈 硬化，免疫不全。更且，磷做爲尿毒症物質之側面亦關係 著直接，間接的造成腎不全合併症者（腎與透析，3_7 » 2:3 2 1 1 9 9 4 )。 更且，因腎不全而儘管進行透析療法其磷恆常性無法 維持導致上述病態合併症仍持續存在。因此，血內磷過多 症之治療對於腎不全透析，未透析、患者乃不可或缺者。目 前治療血內磷過多症者以1)食療法，2) 口服鱗酸吸著 劑者治療之。 食療法中，由於用以低蛋白質食物而長期攝取有其困 擾點，某種程度攝取蛋白質在所難免’因此未必提昇降低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -------------------^illlllll^^-w- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528597 經濟部智慧財產局員工消费士作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 克服其鋁，鈣，鎂製劑因吸取後所造成之弊害，進而完成 了本發明。 ~ 亦即，本發明係提供以華學可容許之陰離子交換樹脂 所組成爲其特徵之預防血內磷過多症及/或治療劑者。 本發明最佳型態係提供選由陰離子交換樹脂之2 -甲 基咪唑-環氧氯丙烷共聚物，降膽敏以及可立泰普（ Colestipol)之上述預防及/或治療劑，陰離子交換樹脂 之2 —甲基咪唑一環氧氯丙烷共聚物及降膽敏中選出之上 述預防及/或治療劑，陰離子交換樹脂之2 -甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物之上述預防及/或治療劑，以降低血中 磷濃度作用爲基礎之上述預防及/或治療劑，以減少尿中 磷排泄作用爲基礎之上述預防及/或治療劑，伴有腎機能 障礙之血中磷過多症之上述預防及/或治療劑，口服投用 可能之上述預防及/或治療劑，陰離子交換樹脂具降低膽 固醇作用爲特徵之上述預防及/或治療劑，藥學可容許之 陰離子交換樹脂所組成爲其特徵之磷酸離子吸著劑，由陰 離子交換樹脂之2 -甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物，降膽 敏所選出之上述磷酸離子吸著劑，陰離子交換樹脂之2〜 甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物之上述磷酸離子吸著劑者。 本發明之預防血內磷過多症及:/或治療劑有效成份只 要藥學可容許之陰離子交換樹脂即可別無特別限定。如： 特開昭5 6 — 1 5 0 0 1 7號，歐洲公開專利第 98884號，美國專利第4777042號，歐洲公開 專利第1 5 7 4 1 〇號各號所載公報中具降低膽固醇作用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --I---I------------^« — — 1 — — — I (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 528597 A7 ___B7_ _ 五、發明說明（4 ) 之陰離子交換樹脂，Sigma公司所販賣之添加有降膽.敏， 可立泰普（Colestipol )(氯甲基）環氧乙烷之N - ( 2 一乙胺）一 —〔2 —〔 （2 —胺基一乙基）胺基〕乙 基〕一 1，2 —乙二胺聚合物）等例。 本發明中以歐洲公開專利第1 5 7 4 1 0號公報所載 之2 -甲基咪唑一環氧氯丙烷共聚物及降膽敏爲較理想之 例者。2 —甲基咪唑一環氧氯丙烷共聚物（以下稱「 MCI—196」）具有不規則性交叉複雜之立體結構， 示於下式（I )之基本結構，又，其部份結構如下述式（ Π )所示。 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Cl (I) 經濟部智慧財產局員工消費洽作社印製

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(ID 又，降膽敏係含附有4級胺基之苯乙嫌一二乙嫌苯共聚物 之強鹼性陰離子交換樹脂，其基本結構如下述式（m)所 示0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 528597 A7 B7 五、發明說明（5 ) CH—CH2—CH—CH2----

經濟部智慧財產局員工消费-^作社印製 本發明 理想之例。 做爲本 使用上述有 劑用添加物 想。此醫藥 液劑等例， 口服用 方法製造者 藥組成物中 做爲單位投 劑，打錠劑 一般所使用 ，如糖衣錠 較佳填 崩散劑之澱 澱粉等之澱 劑用添加物 性或油性懸 物，抑或使 …·一CH2—\CH_^^+(CH3)3Cr 特別以2 -甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物爲較 發明預防血中磷過多 效成份其自體化合物 之上述有效成份所製 組成物如錠劑，膠囊 以口服方式（包括舌 醫藥組成物可由混合 。又，以重覆配合操 分佈有效成份者亦可 與之提供者佳，亦可 ，潤滑劑，崩散劑， 之製劑用載體。錠劑 劑做成糖衣錠亦可。 充劑之例如：纖維素 粉，聚乙烯吡咯烷酮 粉衍生物等等，潤滑 者。口服用液劑型態 浮液，溶液，乳劑， 用前經水或適當媒體 (!!!) 症及/或治療劑者，亦可 ，惟，以含具有汎用之製 造之醫藥組成物者爲較理 ，細粒劑，丸劑，含錠， 下錠）投用。 *填充或打錠等光行汎用 作後使用多量填充劑之醫 。如：口服錠劑或膠囊以 含結合劑，填充劑，稀釋 著色劑，香料，濕潤劑等 可依照業界所周知之方法 ，甘露糖醇，乳糖等等， ，、鈉澱粉乙二醇酸鹽等之 劑之月桂硫酸鈉等做爲製 之醫藥組成物之例如··水 糖漿劑或浸劑等醫薬組成 再溶解後取得之乾燥醫藥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 528597 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 A7 B7 五、發明說明（6 ) 組成物。 液劑一般之添加劑如：山梨糖醇，糖漿，甲基纖維， 明膠，羥乙基纖維，羧基甲碁纖維，硬脂酸鋁膠，或如氫 化食用脂肪之沈澱防止劑，類似卵磷脂，山梨糖醇單油酸 酯，阿拉伯膠之乳化劑；核桃油，精餾椰子油，甘油酯等 之油狀酯類；類似丙二醇，乙醇（亦含食用油）非水性媒 體；對一羥基苯甲酸之甲酯，乙酯或丙酯，抑或山梨糖酸 類之保存劑，必要時可配合一般香料或著色劑等等。 上述口服用醫藥組成物如：錠劑，膠囊，細粒劑等時 ，一般含5〜9 5%重量較佳爲2 5〜9 0%重量之有效 成份。 本發明治療劑可用於預防因腎機能障礙所造成之血中 磷過多症及/或治療，其中，對於伴隨腎機能障礙之血中 磷過多症之預防及/或治療特別有效。本發明之預防及/ 或治療之投與量可依患者之年齡，健康狀態，體重，病症 之輕重度，同時進行治療，處理種類*頻度，所期待之效 果性質等做適當決定。一般成人1日量以有效成份量爲1 ' \ . 〜60g，1日以1次或數次投用。 本發明預防血中磷過多症及/或治療劑可降低血中磷 濃度以及尿中之磷排泄。因此，本.發明對於易造成血中磷 過多症之腎機能障礙，慢性腎不全，透析，低鈣血症， P T Η過剩分泌，維生素D活性化抑制，異所性石灰化等 之血中磷過多症具有預防及/或治療之效果。更且對於因 血中磷過多症而引起ΡΤΗ增加，維生素D低下產生2次 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ~ — ΙΓΙΙ1Ι — — — — ---I---I ^ilm — I · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費j作社印製 528597 A7 B7 五、發明說明（7 ) 性甲狀旁腺機能亢進症，腎性骨異營養症，尿毒症.，中樞 ，末梢神經障礙，貧血，心肌障礙，高血脂症，糖代謝異 常，搔癢症，皮膚缺血性潰寧，貧血，腱斷裂，性機能異 常，肌肉障礙，成長遲緩，心傳導障礙，肺擴散障礙，動 脈硬化，免疫不全等，本發明之預防血中磷過多症及/或 治療劑亦具有預防及治療之效果。 1 實施例 以下以實施例做本發明之具體說明，惟.，本發明並未 僅限定於此。又，MC I — 1 9 6係依歐洲公開專利第 1 5 7 4 0 1號公報之製造例8所載方法所製成者，降膽 敏由Sigma公司購入使用者。且，實施例1 ，2，3係依 Helen M. Burt et a 1., Journal of Pharmaceutical Science, Vo 1. 76，No.5 (1987), Chem. Pharm. Bull.,

Vol. 37, No. 7, 1 936- 1 938 ( 1 989 )所記載方法，實施例 4 係依 American Journal of Kidney Diseases, Vo 1. 2 5, Νο·6, 9 1 0-9 1 7 ( 1 995 )以及 Miner Zlectrolyty Metab·,

Vo. 1 7, 1 6 0- 1 65 ( 1 9 9 1 )所記載方法進行者e 實施例1 : 測定磷酸與離子交換樹脂之結合定數之結合容量 N a Η 2 P 0 4 2，3，4m Μ之水溶液中加入 MC I — 1 9 76，降膽敏爲lmg/mj?，將氫氧化鈉 調爲p Η 7 . 2後，於3 7 °C下攪拌1小時。·以濾器去除 本紙Γ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 -10 - --：---------裝--------訂--------- Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 528597 A7 B7 五、發明說明（8 ) 樹脂，測定未結合樹脂之磷酸於無機磷測定試藥（Pi SET yatron)下測定之。 測出磷酸濃度以蘭米爾$求出

Ceq/(x/m) = Ceq/k2 + l/ klk2 (Ceq :未結合樹脂之磷酸濃度，x :結合樹脂之 磷酸量，m;樹脂量，l/k2 ;傾斜，l/klk2 ; 切片）結果示於圖1。圖中，•爲MCI — 196之結果 ，〇爲降膽敏之結果。由直線之傾斜及截·片求出結合定數 (kl)及結合容量（k2)結果示於表1。 表1 結合定數（1/m mole) 結合容量（m mole/g) MCI-196 12. 3 2.52 降膽敏 10. 1 1. 78 由表1清楚顯示MC I — 1 9:6，降膽敏之結合定數 ，結合容量均屬高值。特別是MC I — 1 9 6比降膽敏之 結合定數，結合容量均更高。 ' 實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — ·ί 丨|訂| 争· 經濟部智慧財產局員工消費洽作社印製 -11 - 528597 經濟部智慧財產局員工消費4作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 測定磷酸與離子交換樹脂之結合時間 7mM之N a H2P〇4水溶液中加入MC I — 1 9 6 ，降膽敏爲lmg/mj^，聆37°C下保溫。於5，10 ’ 20，150分後遠心分離後，使樹脂沈澱，與實施例 1相同測定未結合上清液之樹脂之磷酸。其結果示於圖2 。圖中，•爲MC I — 1 9 6之結果，〇爲降膽敏之結果 。MCI — 1 96，降膽敏之磷酸結合均於短時間內達到 平衡。特別是，MC I - 1 9 6比降膽敏到達平衡時間較 快。 實施例3 溶液中存在其他離子之磷酸與離子交換樹脂之結合試 驗 以腸液中之離子組成爲考量，使8 O mM * N a C又 ，30mM Na2C03，5mM 牛磺膽酸，10mM 油酸，1 OmM NaH2P04溶解後之水溶液中加入 MCI — 19 6，降膽敏爲 1，3，10，30，100 mg/mj?，於37°C下攪拌1小時後，以濾器去除樹脂 ，如上述方法測定.上清液之磷酸濃度。結果示於圖3。圖 中，•爲MCI — 1 9 6之結果，、〇爲降膽敏之結果。兩 樹脂均隨樹脂濃度之增加而提高磷酸之結合量。特別是， MC I - 1 9 6比降膽敏之磷酸結合值較高。 實施例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I 1·1 I------裝！ 訂 — 丨·! ! *5^1^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 528597 A7 B7 五、發明說明（10 ) 離子交換樹脂對正常老鼠之血中及尿中磷濃度之影響 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合投與MC I — 1 9 6或降膽敏於Wist ar系之6周 齡雄老鼠中。老鼠用粉體飼将係使用Olyental酵母公司製 MF〇MCI-196之用量爲15g餌中含0. 125 ，0. 5g者。投用前，14日後由尾靜脈採血，以無機 磷測定試藥（Pi SET yator on).測其血中磷濃度·高用量 群於1 4日後尾靜脈採血後絕食下2 2小時採尿*以無機 磷測定試藥（Pi SET yatoron)測其尿中磷濃度。各群老 鼠各9隻供做實驗。結果示於圖4及圖5。兩樹脂投與群 均依用量愈高顯示血中磷降低及尿中磷排泄減少。特別是 ，：M C I — 1 9 6對於尿中磷排泄之有意義降低，比降膽 敏明顯有效的下降作用。 實施例5 離子交換樹脂對於5/6摘腎之老鼠之尿中磷濃度及 腎機能之影響 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將9週齡Wister系雄老鼠之左腎切除2/3，1週之 後將右腎全部摘下作成5/6摘腎老鼠。1週後，開始 MC I — 1 9 6之混餌投與。對照群老鼠則以正常飼料餵 食。老鼠用粉體飼料使用Olyental酵母公司製M F。 MCI — 196之用量爲15g餌中含0· 3g(2%) 。於5/6摘腎老鼠之製作前及作成1 2週後，進行2 4 小時採尿，以無機磷測定試藥（Pi SET, yateron)測其 尿中磷濃度。又，以蛋白質測定試藥（protein aseQ it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 528597 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 五、發明說明（11 ) bio rat)測其尿中蛋白濃度·各群老鼠各以9隻供做實 ^ · 驗。結果示於圖6及圖7。 5/6摘腎老鼠作成13週後血中磷濃度無上昇跡象 。正常食群則出現尿中磷排泄量上昇，而投與MC I - 1 9 6群則尿中磷排泄量無出現變化。另外，正常食群之 尿中蛋白排泄量明顯增加，顯示腎機能惡化，而投與 MC I — 1 9 6群則有意義抑制尿中蛋白排泄量之增加， 顯示改善腎機能效果。 本發明醫藥品於產業上具有降低血中磷濃度及尿中磷 排泄*因此可用於預防血中磷過多症及/或治療。 〔圖面之簡單說明〕 第1圖係代表本發明實施例1中磷酸與離子交換樹脂 之結合定數，結合容量（蘭米爾式）之圖面％ 第2圖係代表本發明實施例2中磷酸與離子交換樹脂 之結合時間變化之圖面。 第3圖係代表本發明實施例3中其他離子存在下之陰 離子交換樹脂與磷酸之結合圖面。 第4圖係代表本發明實施例4中藥物處理前後之血中 磷濃度之圖面。 ： 第5圖係代表本發明實施例4中藥物處理後尿中之磷 排泄量之圖面。圖中，*及**爲調節之有意差（分別爲 p<0. 05以及p<0. 01)。 第6圖係代表本發明實施例5中5/6老鼠取腎後藥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·！

I I I I 訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 528597 A7 _B7_ 五、發明說明（12 ) 物處理前後之尿中磷酸排泄量之圖面。 第7圖係代表本發明實施例5中5/6老鼠取腎後之 藥物處理前後尿中蛋白排泄婁之圖面。 -----------^ --------^illllli (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费洽作社印製

Claims (1)

1. 52杯〆日修正|ml 告本 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 第8 6 1 0 2 5 74號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年12月修正 1. 一種預防及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物 ’其特徵係由藥學可容許之選自2 -甲基咪唑-環氧氯丙 烷共聚物，降膽敏，以及可立泰普（Colestipol )之陰 離子交換樹脂所組成者。 2. 如申請專利範圍第1項之預防及/或治f血中磷 過多症之醫藥組成物，其中陰離子交換樹脂係選自2·-甲 基咪唑一環氧氯丙烷共聚物以及降膽敏者。 3. 如申請專利範圍第1項之預防及/或治療血中磷 過多症之醫藥組成物，其中陰離子交換樹脂係爲2 -甲基 咪唑-環氧氯丙烷共聚物者。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之預防· 及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物，其爲根據降低血 中磷濃度作用者。 5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之預防 及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物，其爲根據降低尿 中磷排泄作用者。 6. 如申請專利範圍第1項〜第3項中任一項之預防 及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物，其中針對腎機能 障礙所引起之血中磷過多症者。 7. 如申請專利範圍第1項〜第3項中任一項之預防 及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物，其爲可以口服投 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 528597 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 用者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.如申請專利範圍第1項〜第3項中任一項之預防 及/或治療血中磷過多症之醫藥組成物，其中陰離子交換 樹脂爲具有降低膽固醇之作用者。 9 . 一種磷酸離子吸著劑，其特徵係由藥學可容許之 選自2 -甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物，降膽敏，以及可 立泰普（Colestipol )的陰離子交換樹脂所組成者。 1 0 . —種對高磷血症引起的腎功能障礙、f性腎臟 功能不全、透析、低鈣血症、P T Η過剩分泌、維他·命D 活性化抑制以及異所性石灰化具有預防及/或治療作用之 醫藥組成物，其特徵爲以選自於2 -甲基咪哇-環氧氯丙 烷共聚物、降膽敏、以及可立泰普（Colestipol)的陰離 子交換樹脂作爲有效成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1 . 一種對高磷血症引起的P TH增加、因維他命· D降低引起的2次性副甲狀腺功能亢進症、腎性骨異營養 症、尿毒症、中樞•末梢神經障礙、貧血、心肌障礙、高 脂血症、糖代謝異常、搔癢症、皮膚虛血性潰瘍、貧血、 腱斷裂、性機能異常、肌肉障礙、成長遲緩、心傳導障礙 、肺擴散障礙、動脈硬化以及免疫不全具有預防及/或治 療作用之醫藥組成物，其特徵爲以選自於2 -甲基咪唑-環氧氯丙烷共聚物、降膽敏、以及可立泰普（Colestipol )的陰離子交換樹脂作爲有效成分。 本紙張又度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 -