DE2822671A1

DE2822671A1 - Arzneimittelzubereitung fuer die verwendung in der zahnmedizin

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Publication number: DE2822671A1
Application number: DE19782822671
Authority: DE
Inventors: Setsuo Higashi; Reiichi Yamaga; Ichiro Yokomizo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-05-27
Filing date: 1978-05-24
Publication date: 1978-11-30
Also published as: FR2391732A1; FR2391732B1; JPS5633370B2; DE2822671C2; US4146606A; CA1107200A; GB1574687A; JPS53148542A

Description

VON KREISLER SCH'O'N'WALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

j PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Seifing, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

23. Mai 1978 AvK/IM

Reiichi Yamaga, No 1-14-5 Yanagawa-cho, Takatsuki-shi,

osaka-fu, Japan

Ichiro Yokomizo, No. 45, Shichikukamihonmachij.Kita-ku,

Kyoto-shi, Kyoto-fu, Japan

Arznexmittelzubereitung für die Verwendung in der

Zahnmedizin

10

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: (0221) 23 4541 - 4 Telex: 888 2307 dopa d ■ Telegramm: Dompatnrt KoI₁

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelzubereitung für die Verwendung in der Zahnmedizin, insbesondere eine Zubereitung, die sich zur Behandlung der Zähne insbesondere als Schutzmittel für das Dentin oder als Mittel zum Verschließen von Zahnbeinkanälchen eignet.

In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte in den medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaften gemacht, wobei Heilverfahren für die verschiedensten Krankheiten, die als unheilbar galten, entwickelt worden sind. Es gibt jedoch immer noch Krankheiten, für die kein wirksames Heilverfahren entwickelt worden ist. Eine dieser unheilbaren Krankheiten ist die Zahnkaries.

Die Zähne sind ein wichtiges und das einzige Organ, daß mechanische Arbeit bei der Verarbeitung und beim Verdauen von Speisen leistet. Trotz der Tatsache, daß ein Zahn, der einmal beschädigt worden ist, nicht wiederhergestellt werden kann, wurde ein befriedigendes Verfahren zur Verhinderung der Zahnkaries bisher nicht entwickelt.

Bis heute werden Fluorverbindungen am häufigsten zur Verhütung der Zahnkaries verwendet, wobei sie dem Leitungswasser zugesetzt oder in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung verwendet werden. Wenn die Zähne mit einer konzentrierten wässrigen Lösung einer Fluorverbindung behandelt werden, verursacht sie die Zerssetzung des Hydroxyapatits (Ca₁₀(PO₄Jg(OH)₂), der eine Hauptkomponente sowohl des Zahnschmelzes als auch des Dentins

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ist, und verursacht die Freigabe des Phosphations, das eine wichtige Komponente der Zähne ist. Da es ferner eine lange Zeit erfordert, bis das Fluoridion mit dem Phosphation und Calciumion gebunden und in Form von Fluorapatit (Ca^g(PO.),Fp) gebunden ist, um seine Wirkung auszuüben, kann nur ein geringer Anteil (höchstens 1 Gew.-%) des Fluoridions, das in der aufgebrachten Fluoridlösung vorhanden ist, wirksam ausgenutzt werden, so daß die therapeutische Wirkung gering ist.

Als Ergebnis eingehender Untersuchungen mit dem Ziel, eine neue Arzneimittelzubereitung, die die Zahnkaries wirksam verhindert, zu entwickeln, wurde nun gefunden, daß eine Zubereitung, die Strontium, Zink und Tannin gegebenenfalls mit Fluor enthält, sowohl eine Schutzwirkung für das Dentin als auch eine Verschlußwirkung auf Zahnbeinkanälchen ausübt und nicht nur die Zahnkaries verhütet, sondern auch die Zahnpulpa schützt sowie Hyperästhesie mildert· Der Erfindung liegen diese Feststellungen zu Grunde.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine für die Verwendung in der Zahnmedizin geeignete Arzneimittelzubereitung, die eine Strontiumverbindung, eine Zinkverbindung, Tannin und gegebenenfalls eine Fluorverbindung in solchen Mengenanteilen enthält, daß das Gewichtsverhältnis von Strontium zu Zink zu Tannin zu Fluor

1 bis 3 : 2 bis 4 : 1 bis 3 : 0 bis 4 (insbesondere

2 bis 4) beträgt.

Es ist allgemein bekannt, daß die Zähne aus anorganisehen Substanzen, die hauptsächlich Hydroxyapatit, Zahnschmelz und Dentin umfassen, und organischen Substanzen, die hauptsächlich Proteine umfassen, bestehen« Sowohl Strontium als auch Fluor haben in der Zubereitung gemäß der Erfindung die Aufgabe, den Hydroxyapatit

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physikalisch und chemisch zu festigen, während Zink und Tannin die Aufgabe haben, die Proteine zu koagulieren und zu adstringieren, so daß die Invasion von Bakterien verhindert wird und die Zahnbeinkanälchen verschlossen werden. Insbesondere gleicht Strontium das Fehlen von Calcium im Hydroxyapatit, der Hauptkomponente des Zahnschmelzes und des Dentins, aus und steigert die chemische Beständigkeit des Apatits. Das Fluor nimmt die Stelle der Hydroxylgruppen im Hydroxyapatit ein und verbessert hierbei seine Säurefestigkeit. Zink verbindet sich mit Säuregruppen (z.B. Carboxylgruppen) und das Tannin mit alkalischen Gruppen (z.B. Aminogruppen und Iminogruppen) im Kollagen, das die Hauptkomponente des Proteins ist, so daß die Proteine koaguliert und adstringiert werden.

Zur Herstellung der Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung können eine Strontiumverbindung, eine Zinkverbindung, Tannin und, falls verwendet, eine Fluorverbindung in beliebiger Reihenfolge in solchen Mengen gemischt werden, daß das Gewichtsverhältnis von Sr : Zn : Tannin : F 1 bis 3 : 2 bis 4 :1 bis 3 : 0 bis 4 (insbesondere 2 bis 4) beträgt. Das vorstehend genannte Gewichtsverhältnis wurde auf der Grundlage von Tierversuchen und klinischen Versuchen ermittelt und gibt einen praktisch wirksamen Bereich an.

Von den in der Zubereitung gemäß der Erfindung verwendeten Komponenten hat Fluor eine verhältnismäßig hohe Toxizität. Daher ist das Fluor enthaltende Präparat nach strenger Anweisung des Zahnarztes zu verwenden. Die fluorhaltige Zubereitung gemäß der Erfindung wird für die Verwendung durch den Zahnarzt und die fluorfreie Zubereitung für den Hausgebrauch empfohlen.

Als Fluorverbindungen können beliebige wasserlösliche oder wasserunlösliche Fluoride verwendet werden. Ein

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geeignetes Fluorid wird in Abhängigkeit vom Verwendungszweck gewählt. Wenn beispielsweise die Zubereitung zum Mundspülen verwendet wird, wird vorzugsweise ein wasserlösliches Fluorid verwendet. Wenn das Präparat eine lange Wirkungsdauer haben soll, wird vorteilhaft ein in Wasser unlösliches Fluorid verwendet. Als spezielle Beispiele von Fluoriden sind Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Zinnfluorid, Strontiumfluorid und Calciumfluorid zu nennen.

Die Strontiumverbindung kann in Abhängigkeit vom Verwendungszweck des Präparats wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Als Beispiele geeigneter Strontiumverbindungen sind Strontiumhydroxyd, Strontiumfluorid, Strontiumchlorid, Strontiumacetat und Strontiuralactat zu nennen.

Die verwendeten Zinkverbindungen sind vorzugsweise wasserlöslich. Als Beispiele solcher Verbindungen sind Zinkfluorid (Hydrat), Zinkchlorid, Zinkacetat und saures Zinkphosphat zu nennen.

Als Tannine können beliebige Produkte, die im Handel unter der Bezeichnung "Tannin" oder "Gerbsäure" erhältlich sind, verwendet werden.

Es ist zu bemerken, daß alle vorstehend genannten Komponenten mit Ausnahme von Tannin nicht unbedingt in freier Form vorliegen müssen, sondern auch in einer Form, in der sie mit einer beliebigen anderen Komponente gebunden sind, vorliegen können. Beispielsweise kann Strontiumfluorid als Fluorverbindung und auch als Strontiumverbindung verwendet werden. Ebenso dient Zinkfluorid nicht nur als Fluorverbindung, sondern auch als Zinkverbindung. Das Gewichtsverhältnis der vorstehend genannten Komponenten kann an diese Fälle angepaßt werden.

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Die Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung wird im allgemeinen vorteilhaft als feste Arzneiform formuliert. Da alle vorstehend genannten Bestandteile im allgemeinen in fester Form vorliegen, wird durch Mischen dieser Bestandteile ein pulverförmiges Präparat erhalten. Das hierbei erhaltene pulverförmige Präparat kann in Form eines Pulvers auf einen erkrankten Teil aufgebracht, jedoch auch nach Dispergierung in einer geeigneten Wassermenge verwendet werden. Insbesondere ist es bei Verwendung des Präparats als Mundspülmittel vorteilhaft, die Zubereitung als Tabletten zu formulieren, die beim Gebrauch in Wasser dispergierbar sind. Ferner ist es möglich, das pulverförmige Präparat mit einer Dentalzementmasse im Gewichtsverhältnis von 5:100 bis 20:100 zu mischen und das Produkt als Zement mit therapeutischer Wirkung zu verwenden. Es ist ferner möglich, das pulverförmige Präparat in einem nichtwässrigen viskosen Lösungsmittel, z.B. Glycerin, zu suspendieren und die Suspension in Form einer Paste auf einen erkrankten Teil aufzubringen.

Wie die vorstehenden Erläuterungen zeigen, enthält die Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung aktive Komponenten, die als ganzes eine Wirkung sowohl auf die anorganischen als auch die organischen Teile im Zahn ausüben. Eine solche Arzneimittelzubereitung, die auf die organischen und die anorganischen Teile einwirkt, war bisher in der Zahnmedizin unbekannt. Die Zubereitung wird ferner im allgemeinen in fester Form formuliert und kann entweder als solche oder nach Dispergierung in einem geeigneten Medium, z.B. Wasser, verwendet werden. Sie weist daher nicht die Nachteile wie ungenügende Lagerbeständigkeit und fehlende Langzeitwirkung auf, wie sie bei üblichen Präparaten, die hauptsächlich in Form von wässrigen Lösungen geliefert werden, beobachtet werden.

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Die fluorhaltigen festen Arzneimittel sind für die Behandlung der Zahnkaries durch den Zahnarzt sehr gut geeignet, da sie, wie bereits erwähnt, mit einem Dentalzement oder einem nicht-wässrigen viskosen Lösungsmittel gemischt werden können und das hierbei erhaltene Gemisch auf einen erkrankten Teil aufgebracht werden kann, wobei mit einer großen Wirkungsdauer zu rechnen ist. Diese große Wirkungsdauer kann mit allen üblichen Arzneimitteln vom Typ der wässrigen Lösung nicht erreicht werden.

Wie bereits erwähnt, dienen das dem Arzneimittel gemäß der Erfindung enthaltene Tannin und Zink der Festigung der Zähne. Wenn sie jedoch in das Dentin eindringen, verbinden sie sich im Laufe der Zeit allmählich unter Bildung einer Fällung, die außerdem zum Verschließen der Zahnbeinkanälchen wertvoll ist.

Wenn das Produkt der Reaktion zwischen Tannin und Zink verwendet wird, ist weder eine Einzelwirkung jeder Komponente noch eine Wirkung des Reaktionsprodukts zu erwarten, weil das Reaktionsprodukt selbst nicht in die Zähne einzudringen vermag. Es ist daher ebenfalls in dieser Hinsicht bedeutsam, daß das Arzneimittel gemäß der Erfindung in fester Form verfügbar gemacht wird.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher erläutert. In diesen Beispielen beziehen sich die Mengenangaben in Teilen und Prozentsätzen auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Die folgenden Bestandteile wurden jeweils in Form eines Pulvers gleichmäßig gemischt, wobei ein pulverförmiges Präparat für den Gebrauch durch den Zahnarzt erhalten wurde:

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SrF₂	(Zinkoxyd)	3 Teile
ZnF₂	Beispiel 2	4 Teile
Tannin	2 Teile
pH-Regler	geringe Menge

Die folgenden Komponenten wurden jeweils in Pulverform gleichmäßig gemischt, wobei ein pulverförmiges Präparat für den Hausgebrauch erhalten wurde:

Sr(OCOCH₃)₂ 3 Teile

Zn(OCOCH₃)₂ 3 Teile

Tannin 2 Teile

Beispiel 3

Tabletten (1 g/Tablette) wurden aus den folgenden Bestandteilen in üblicher Weise hergestellt:

Sr(OCOCH₃)₂ 3 Teile

Zn(OCOCH₃J₂ 3 Teile

Tannin 2 Teile

Bindemittel geringe Menge

Verqleichsbeispiel 1 Zwei Backenzähne wurden bei dem gleichen Patienten zum Überkronen vorbereitet. Die Dentinoberfläche eines der Backenzähne wurde mit 0,05 g des pulverförmigen Präparats gemäß Beispiel 1 bedeckt und vorübergehend verschlossen, während der andere Zahn ohne Aufbringen des pulverförmigen Präparats vorübergehend verschlossen wurde. Nach 10 Tagen oder mehr wurde der beim Schleifen entstehende Schmerz mit Hilfe einer Untersuchungsnadel vor dem Überkronen ermittelt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 genannt.

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Tabelle 1
Grad des Schmerzes Zahl der Zähne

Pulverförmiges Pulverförmiges Präparat ver- Präparat nicht wendet verwendet

stark O 1

schwach 4 8

leicht 5 10

kein Schmerz 12 2

Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß das Dentin unempfindlich gemacht wird, wenn das pulverförmige Präparat gemäß der Erfindung verwendet wird.

Verqleichsbeispiel 2

In der ersten Stufe wurde der elektrische Widerstand (R^) von Zahnbeinkanälchen, die zwischen der Zahnpulpa und einer erworbenen Kavität vorhanden waren, gemessen, nachdem die Höhle mit Kochsalzlösung gefüllt worden war. Anschließend wurden 100 Gew.-Teile Eugenol-Zahnzement, der als Zement zum vorübergehenden Verschließen gewählt worden war, mit 20 Gew.-Teilen des pulverförmigen Präparats gemäß Beispiel 1 gemischt. Die Kavität wurde mit dem erhaltenen Gemisch gefüllt.

Nach ungefähr einer Woche wurde der zum vorübergehenden Verschluss verwendete gemischte Zement entfernt und die Kavität mit Amalgam gefüllt, worauf der elektrische Widerstand (Rp) erneut gemessen wurde. Je höher das Widerstandsverhältnis (Rp/R-), um so wirksamer sind die Zahnbeinkanälchen mit guter Isolierung gegen äußere Reize verschlossen. Die Versuchsergebnisse sind zusammen mit den Ergebnissen von Vergleichsversuchen, bei denen kein erfindungsgemäßes pulverförmiges Präparat verwendet wurde, in Tabelle 2 genannt.

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	Tabelle 2	2822671	Pulverförmiges Präparat nicht verwendet
		1.1
Fall	Widerstandsverhältnis von Zahnbein- kanälchen (R₂/R^)	1.0
	Pulverförmiges Präparat ver wendet	1.0
1	1.6	1.2
2	1.4	1.2
3	1.4	1.3
4	1.3	1.0
5	1.5	1.1
6	1.6	1.0
7	1.5	1.1
8	1.5	1.1
9	1.7
10	1.6
Durch schnitt -	1.5

Die Werte in Tabelle 2 zeigen deutlich, daß mit Hilfe des pulverförmigen Präparats die Zahnbeinkanälchen verschlossen werden, der Zahn unempfindlich gemacht und die Zahnpulpa geschützt wird.

Verqleichsbeispiel 3

Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung (pulverförmiges Präparat) gemäß Beispiel 1 auf die Hyperästhesie des Zahnhalses wurde erprobt. Zu diesem Zweck wurden nach der Methode von Aono und Mitarbeitern (The Japanese Journal of Conservative Density 10 (1967) 31) 20 Gew.-Teile des pulverförmigen Präparats gemäß Beispiel 1 und 100 Gew.-Teile pulverförmiger Eugenol-Dentalzement gemischt und geknetet. Das geknetete Gemisch wurde anschließend auf den Zahn eines Patienten aufgebracht, der starken Schmerz im Zahnhals verspürte. Für Vergleichszwecke wurde Eugenol-Dentalzement, der nicht das pulverförmige Präparat enthielt,

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auf einen anderen Zahn eines Patienten aufgebracht, der starken Schmerz im Zahnhals verspurte. Eine Woche spater wurde die Schmerzempfindlichkeit der in der beschriebenen Weise behandelten Zähne bei Temperaturwechsel und bei Reibung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 genannt.

Grad des Schmerzes

Tabelle 3 Schmerz bei Temperatur-fSchmerz bei Reibung

(mit einem Metall blech]

wechsel 15°C)

(mit Wasser von

Pulverprä— Pulverpräpa—)Pulverprä— Pulver-

parat ver-- rat nicht wendet verwendet (Zahl der (Zahl der Zähne) Zähne)

stark schwach leicht

kein Schmerz

0 O 3

2 6 2

parat ver- präparat wendet nicht

verwendet

(Zahl der (Zahl der Zähne) Zähne)

O O 4

3 5 2

Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen eindeutig, daß das pulverförmige Präparat gemäß Beispiel 1 den Zahnhals desensitisiert.

Verqleichsbeispiel 4

Der Zahnschmelz von gezogenen Zähnen wurde einen Tag in eine Suspension getaucht, die durch Dispergieren von 2 g des pulverförmigen Präparats gemäß Beispiel 2 in IO ml Wasser hergestellt worden war. Die Oberfläche der so behandelten gezogenen Zähne wurde mit Paraffin Oberzogen, worauf eine Öffnung von 3 mm Durchmesser in der hierbei gebildeten Paraffinschicht freigelegt wurde. Die mit Paraffin überzogenen Zähne wurden anschließend 1, 2 bzw. 3 Stunden in eine Essigsäurepufferlosung von pH 4,6 getaucht, worauf die Menge des ge—

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lösten Calciums in jedem Fall gemessen wurde. Eine gleiche Messung wurde an extrahierten Zähnen vorgenommen, die in der gleichen Weise behandelt, aber nicht in die Suspension des pulverförmigen Präparats getaucht worden waren.

Die Ergebnisse sind in Fig.l graphisch dargestellt. Hierbei ist die Auflösungszeit (Stunden) als Abszisse und die Menge des gelösten Calciums (ug/mm ) als Ordinate aufgetragen. Die Kurven (a) und (b) veranschauliehen die Fälle, in denen der Zahnschmelz mit dem Präparat behandelt bzw. nicht behandelt worden war.

Ein Vergleich der Kurven (a) und (b) zeigt, daß durch die Behandlung mit dem pulverförmigen Präparat die Säurebeständigkeit des Zahnschmelzes erhöht wird und das Präparat wertvoll für die Verhinderung von Zahnkaries ist.

Verqleichsbeispiel 5

Der Mund eines Patienten, der an Hyperästhesie an den Zahnhälsen litt, wurde 30 Minuten dreimal täglich mit einer Suspension gespült, die durch Dispergieren von 2 g des pulverförmigen Präparats gemäß Beispiel 2 in 10 ml Wasser hergestellt worden war. Der durch Reiben entstehende Schmerz wurde alle vier Tage nach der vorstehend beschriebenen Behandlung ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 genannt.

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Tabelle 4

	Unempfindlichmachende Wirkung Zähne)	4	8	12	16	(Zahl der
Tage	0
Grad des Schmerzes		17	11	6	3
stark	20	3	8	6	4
schwach	0	0	1	5	3
leicht	0	0	0	3 .	. 10
kein Schmerz	0
20

1
4
2
13

Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen eindeutig, daß die unempfindlichmachende Wirkung mit der Zeit, während der der Mund mit der wässrigen Lösung des pulverförmigen Präparats gemäß der Erfindung gespült wird, stärker wird.

Verqleichsbeispiel 6

Nach der Stephan-Methode (Pedodontia, Übersetzung von Othiai, Seite 225, herausgegeben von Ishiaku Schuppan 1969) wurde die Änderung des pH-Werts von Zahnplaque gemessen, wenn eine Mundspülung zwischen den Mahlzeiten mit einer wässrigen Glucoselösung vorgenommen wurde. Die Ergebnisse sind in Fig.2 dargestellt, wo die Zeit (in Minuten) nach der Mundspülung als Abszisse und der pH-Wert des Zahnplaque als Ordinate aufgetragen ist.

In Fig.2 zeigt die Kurve (c) die Änderung des mittleren pH-Werts des Zahnplaque bei fünf Patienten, die die Mundspülung zweimal täglich nach jeder Mahlzeit so vornahmen, daß sie zwei Tabletten gemäß Beispiel 3 zerkauten und dann den Mund mit IO ml Wasser spülten. Die Kurve (d) zeigt die Veränderung des mittleren pH-Werts des Zahnplaque bei fünf Patienten, die die Mundspülung nicht vornahmen. Der Buchstabe X gibt die Zeit der

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Mundspülung rait Glucoselosung an.

Ein Vergleich der Kurven (c) und (d) zeigt, daß bei Verwendung der Tablette gemäß der Erfindung zur Mundspülung der pH-Wert des Zahnplaque nie unter 5,4, dem Wert der kritischen Acidität, bei dem ein Zahn sich löst, fällt und dass der Ausbruch von Zahnkaries trotz der Anwesenheit von Zahnplaque unterdrückt werden konnte.

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L e e r s e i f e

Claims

Patentansprüche

1) Arzneimittelzubereitung für die Verwendung in der Zahnmedizin, enthaltend eine Strontiumverbindung, eine Zinkverbindung und Tannin in solchen Mengen, daß das Gewichtsverhältnis von Strontium zu Zink zu Tannin 1 bis 3:2 bis 4:1 bis 3 beträgt.

2) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem eine Fluorverbindung enthält.

3) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Strontium zu Zink zu Tannin zu Fluor 1 bis 3:2 bis 4:1 bis 3:0 bis 4 beträgt.

4) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 bis 3 in Form eines festen Präparats.

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