NL8801087A

NL8801087A - Antimicrobieel preparaat met langdurige werkzaamheid.

Info

Publication number: NL8801087A
Application number: NL8801087A
Authority: NL
Original assignee: Explore
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1988-04-26
Publication date: 1989-11-16
Also published as: DE68909604T2; EP0428520B1; EP0428520A1; DE68909604D1; JPH05508383A; JP2781236B2; WO1989010113A1

Description

β Ν.0. 34829 1

Antimicrobieel preparaat met langdurige werkzaamheid

De·uitvinding heeft betrekking op een antimicrobieel preparaat met langdurige werkzaamheid, omvattende een fysiologisch aanvaardbare ver-. 5 nisbasis en daarin opgelost een antimicrobieel middel.

Een dergelijk preparaat is bekend uit IADR/AADR Abstracts 1985, samenvatting nr 343. In deze publikatie van H.J. Sandham c.s. wordt beschreven, dat enige antimicrobiële vernis- preparaten met een geregelde afgifte van werkzame stof zijn onderzocht teneinde Streptococcus 10 mutans te elimineren van het gebit van een aantal proefpersonen. Algemeen wordt aangenomen dat S. mutans de meest cariogene bacteriesoort is. Daarbij is een vernis met 10 of 20% chloorhexidineacetaat, erytro-micine of penicilline in 10, 20 of 40% Sumatra benzoïne-hars in ethanol toegepast. Het resultaat daarvan is- een vermindering van het aantal 15 Streptococcus mutans bacteriën met een factor van maximaal 10^; een volledige eliminering van S. mutans kon niet worden bereikt. Er wordt gesteld dat een volledige eliminering alleen bereikt kon worden wanneer de chloorhexidineacetaat bevattende vernislaag bedekt werd bedekt werd met een toplaag van een polyurethanvernis en de behandeling enkele ma-20 Ten werd herhaald. Na een dergelijke omslachtige procedure bleek het gebit van 14 van een groep'van 33 proefpersonen gedurende een periode van gemiddeld 22,7 weken vrij van S. mutans te zijn (Sandham et al., J. Dent. Res. 67: 9-14 (1988) en IADR/AADR Abstracts 1988 nrs 930-932).

25 De toepassing van antimicrobiële tandheelkundige vernissen wordt ook beschreven in een publikatie van T.E. Balanyk en H.J. Sandham in J. Dent. Res. 64 (12): 1356-1360 (1985). Hierbij worden vernissen gebruikt, die 10% (gew./vol.) chloorhexidine-acetaat en erytromicine-base bevatten. Als harsbasis wordt Sumatra benzoïne-hars gebruikt. Het 30 doel van het in deze publikatie beschreven onderzoek is na te gaan of S. mutans geëlimineerd kan worden door gebruik te maken van een tandheelkundige vernis met "sustained-release" eigenschappen. Daarbij komt de antimicrobieel werkzame stof gedurende een periode van maximaal ongeveer 14 dagen uit de harsmatrix vrij. Aangegeven wordt, dat in de 35 eerste 24 uur na de behandeling met vernis een relatief grote hoeveelheid chloorhexidineacetaat wordt afgegeven. Deze hoeveelheid komt overeen met een in de mondholte afgegeven hoeveelheid van 12 mg gedurende een periode van 24 uur.

Uit de bovengenoemde publikaties blijkt, dat Sandham c.s. het pro-40 bleem van de bestrijding van S. mutans tracht op te lossen door gebruik 788010*7 * 2 te maken van de "slow-release" eigenschappen van een tandheelkundig vernis, dat een antimicrobieel middel bevat, waarbij de werkzame stof op vertraagde wijze wordt afgegeven. Omdat de vernis met 10 of 20¾ chloorhexidineacetaat niet voldoende effectief was voor het duurzaam 5 elimineren van'S. mutans heeft mëri getracht de werking van de vernis te verbeteren door een toplaag aan te brengen van een polyurethanvernis en de behandeling te herhalen.

Volgens de uitvinding werd verrassenderwijs gevonden, dat een langdurig antimicrobieel effect kan worden verkregen na het aanbrengen 10 van een antimicrobieel preparaat zoals in de aanhef genoemd, waarin het antimicrobiële middel aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is om S. mutans op het gebit in een behandeling volledig te elimineren.

Door de toepassing van het preparaat volgens de uitvinding wordt 15 de terugkeer van de bacterie S. mutans verrassenderwijs langdurig verhinderd en de toename van cariës gereduceerd.

Met de uitdrukking "elimineren van S. mutans" wordt volgens de uitvinding bedoeld, dat het aantal S. mutans bacteriën wordt teruggebracht tot een niveau beneden het detectieniveau. Dit detectieniveau 20 ligt tenminste zesmaal lager dan het detectieniveau van de door Sandham c.s. gebruikte methode.

Het preparaat volgens de uitvinding is homogeen en in het algemeen vloeibaar of gel achtig en bevat als antimicrobieel middel bij voorkeur chloorhexidine of een zout daarvan, bijvoorbeeld het acetaat, in een 25 hoeveelheid van meer dan 20 gew.%, betrokken op het gewicht van het totale preparaat.

Als vernisbasis kan een hars, opgelost in een oplosmiddel worden gebruikt. Zowel synthetische als natuurlijke harsen zijn geschikt. Uiteraard moet voor tandheelkundige toepassing de vernisbasis fysiolo-30 gisch aanvaardbaar zijn (toepasbaar op huid of slijmhuid) en geen negatieve smaakperceptie teweegbrengen. Het gebruikte antimicrobiële middel moet in de vernisbasis oplosbaar zijn. Een geschikte vernisbasis bevat bijvoorbeeld Sandarac, opgelost in ethanol. In principe kunnen echter ook andere fysiologisch aanvaardbare oplosmiddelen, bijvoorbeeld 35 iso- of n-propanol worden gebruikt·

Indien chloorhexidine of een zout daarvan zoals het acetaat als antimicrobieel middel wordt gebruikt, is dit in een hoeveelheid van maximaal 30 gew.%, betrokken op het gewicht van het totale preparaat aanwezig. De hoeveelheid antimicrobieel middel bedraagt bij voorkeur 40 30-50%. Een hoeveelheid van minder dan 20% van het antimicrobiële .8801087 3 middel levert geen volledige verwijdering van S. mutans op. Een hoeveelheid van meer dan 80% levert geen voordelen op.

Bij toepassing van een preparaat volgens de uitvinding op het menselijk gebit is een hoeveelheid vernis van maximaal ongeveer 250 mg no-5 dig voor de behandeling van het volledige gebit; in de praktijk zullen bijna uitsluitend de fissuren en de interproximale ruimtes worden behandeld, waarvoor aanzienlijk minder vernis nodig zal zijn (ca. 1/4 van de hoeveelheid). Indien in de vernis 40 gew.% chloorhexidine-acetaat aanwezig is, zal bij een afgifte-periode van 24 uur 100 mg van dit 10 antibacteriële middel vrijkomen. Deze hoeveelheid is beduidend hoger dan de door Sandham aangegeven hoeveelheid van 12 mg gedurende een periode van 24 uur. Hierbij is geen rekening gehouden met herhaling van de behandeling zoals door Sandham c.s. toegepast.

Het moet als uitgesproken verrassend worden aangemerkt dat een 15 dergelijke relatief grote hoeveelheid antimicrobieel middel, zoals chloorhexidine of een zout daarvan, zoals chloorhexidineacetaat, verenigbaar is met een vernisbasis d.w.z. volledig is opgelost.

Verondersteld wordt, dat het gunstiger effect van het preparaat volgens de uitvinding gebaseerd is op het feit, dat door langdurige 20 werkzaamheid van het preparaat de terugkeer van S. mutans voor een geruime tijd wordt uitgesteTd. Het is waarschijnlijk dat de plaatsen van S. mutans in het ecosysteem worden bezet door andere bacteriesoorten, waardoor terugkeer van S. mutans wordt belemmerd.

Het preparaat volgens de uitvinding bevat bij voorkeur een fluori-25 de zoals natriumfluoride ook andere fluorides dan natriumfluoride komen in aanmerking: b.v. tinfluoride, aminfluoride en natrium-monofluorofosfaat omdat daarmee het werkingsspectrum van het preparaat wordt vergroot. Fluoride dient voor de versterking van het harde tandweefsel tegen ontkalking. Fluoride heeft ook een additioneel effect op de onder-30 drukking van S. mutans. Het fluoride is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid van 0,1-1,0 gew.%, betrokken op het gewicht van het totale preparaat. Er kunnen ook andere toevoegsels in het preparaat volgens de uitvinding worden opgenomen, bijvoorbeeld triclosan, antibiotica, kwa-ternaire ammoniumverbindingen en kaliumnitraat.

35 De uitvinding heeft eveneens betrekking op de bereiding en de toepassing van de beschreven antimicrobiële preparaten.

Een preparaat volgens de uitvinding kan niet alleen worden toegepast voor het bestrijden van cariës op het tandoppervlak» maar ook op andere oppervlakken, zoals de huid, de slijmhuid of in lichaamsholten 40 alsmede op medische instrumenten voor gebruik op de bovengenoemde op- .8801087 t , 4 * pervlakken of in lichaamsholten.

In de preparaten volgens de uitvinding kunnen de gebruikelijke toevoegsels worden opgenomen, zoals smaak-, reuk- en kleurstoffen, bij-voorbeel d peperm.untol ie.

5 In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

Voorbeeld I

Er wordt een dun-vloeibaar vernis bereid, bestaande uit 40 gew.% chloorhexidine-diacetaat 27 gew.% sandarac 10 33 gew.% ethanol.

Voor de bereiding van deze vernis lost men eerst 30 g sandarac op in 170 g ethanol. Vervolgens wordt de oplossing door een vouwfilter gefiltreerd. Men weegt 160 g van het filtraat af en dampt dit onder verwarming in tot 40 g. In de ingedampte oplossing wordt daarna 26,6 g 15 chloorhexidine-diacetaat opgelost. De verkregen oplossing wordt afgevuld in tubes, die ongeveer 3 g van de vernis bevatten. De verkregen vernis is dun-vloeibaar en kan gemakkelijk op tanden en kiezen worden aangebracht.

Voorbeeld II

20 Een dik-vloeibare vernis bestaat uit 40 gew.% chloorhexidine-diacetaat 36 gew.% sandarac 24 gew.% ethanol.

Deze vernis wordt op dezelfde wijze als in voorbeeld 1 bereid.

25 Voorbeeld III

Bescherming van het gebit tegen cariës met toepassing van een tandheelkundig vernis volgens de uitvinding.

Klinisch onderzoek

Harsen met chloorhexidineacetaatconcentraties van 10, 20 en 30 40 gew.% werden als volgt onderzocht: proefpersonen werden geselecteerd op grond van het voorkomen van hoge aantallen van S. mutans in de fissuren van de gebitselementen. De leeftijd varieerde van 20-25 jaar en het aantal proefpersonen bedroeg 9. Fissuren werden gekozen vanwege de hoge cariesgevoeligheid van deze 35 plaatsen.

Bij elke proefpersoon werden 3 fissuren geselecteerd en ad random verdeeld over 3 behandelingsgroepen. De fissuren werden behandeld met hars die 10, 20 of 40 gew.% chloorhex. bevatte. De behandeling hield in dat de fissuur werd drooggeblazen waarna een dunne laag hars werd aan-40 gebracht. Na contact met speeksel hardt de hars binnen een minuut uit.

.8801087 5 ,

De rest van het gebit bleef onbehandeld. Deze opzet leidt tot een negatieve bias, m.a.w. de kansen om een positief effect van de hars te vinden zijn gering: S. mutans zou vanaf de onbehandelde plaatsen de behandelde fissuren opnieuw kunnen koloniseren. De proefpersonen werd ge-5 vraagd om het gebit in de 8 uur volgend op harsbehandeling niet te poetsen. Verder werden geen eisen gesteld of adviezen gegeven.

Het effect van de behandeling werd onderzocht aan de hand van het totale aantal kweekbare bacteriën, en de aantallen S. mutans, S. sanguis en A. viscosus/naeslundii die in plaquemonsters, afkomstig 10 uit de behandelde fissuren werden aangetroffen. Daarnaast werden speek-selmonsters geanalyseerd.

Uit de resultaten bleek dat de bacterieaantallen in het speeksel weinig veranderden. In de fissuren was alleen na behandeling met de 40 gew.% chloorhexidinehars een significante vermindering van het to-15 taal aantal bacteriën aantoonbaar op het tijdstip 7 dagen na behandeling. Behandeling met hars leidde tot sterke onderdrukkingen van S. mutans, de lengte van het effect was S. mutans in de fissuren van afhankelijk van de chloorhexidineconcentratie in de hars. Tabel A geeft de aantallen proefpersonen waarin S. multans volledig afwezig bleek te 20 zijn op verschillende tijdstippen na behandeling met chloorhexidinehars. S mutans was, gedurende een periode van 3 weken, niet aantoonbaar in de fissuren van proefpersonen die waren behandeld met 40 gew.% chloorhexidinehars. Volledige eliminatie van S. mutans werd slechts waargenomen in een beperkt aantal proefpersonen in de 10 en 20 gew.% 25 chloorhexidinegroepen. De gemiddelde waarden van S. mutans over de experimentele periode van 22 weken laten zien dat onderdrukking in de 40 gew.% chloorhexidinegroep effectief bleef tot aan het einde van het experiment.

De harsen hadden weinig effect op de aantallen S. sanguis en 30 A. viscosus/naeslundii in de plaquemonsters. Dit is een gunstig effect aangezien deze bacteriesoorten de vestiging van S mutans hinderen.

Effect van chloorhexidinehars op tandwortelcariës 35 Het effect van chloorhexidinehars op de preventie van tandwortelcariës werd onderzocht in 30 parodontologisch behandelde patiënten.

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 44 jaar. De deelnemers werden ad random verdeeld over 2 groepen. In de chloorhexidinegroep werden alle blootliggende tandwortels met hars (50 gew.% chloorhexi-40 dine-acetaat) behandeld, de rest van het gebit bleef onbehandeld.

.8801087 6

De harsapplicatie werd uigevoerd zoals in het vorige experiment beschreven, en werd in totaal 3 maal uitgevoerd met tussenpozen van 3 maanden. De patiënten in de controlegroep werden niet met hars behandeld. Het klinisch onderzoek werd dubbelblind uitgevoerd.

5 Onderscheid werd gemaakt tussen harde en zachte carieuze lesies.

De cariësgegevens werden geregistreerd aan het begin en aan het einde, 1 jaar na de eerste harsbehandeling, van het experiment.

Tabel B geeft de cariësprogressie in beide groepen. De groepen waren niet in evenwicht wat betreft het aantal cariëslesies aan het 10 begin van het experiment: in de chloorhexidinegroep kwam meer cariës voor, hetgeen wijst op een hogere cariësactiviteit in deze groep. Na afloop werden in de controlegroep 21 nieuw DF vlakken gevonden tegen 9 in de chloorhexidinegroep (p 0,01). De gemiddelde cariëstoename per persoon was 1,5 in de controle- en 0,56 dF vlakken in de chloorhexidi-15 negroep, ondanks de hogere cariësactiviteit in deze laatste groep.

Behalve minder nieuwe lesies, trad ook een verandering op in de consistentie van de bestaande lesies: in de controlegroep werd 11¾ van de bestaande lesies zachter, d.w.z. de caries breidde zich uit, terwijl nog eens 11¾ moest worden gevuld. In de chloorhexidinegroep werd 20 daarentegen 25¾ van de lesies harder, wat wijst op een herstel van de lesie (slechts 4¾ in de controlegroep werd harder), en werd slechts 4¾ van de bestaande lesie zachter.

Tabel A 25

Effect van chloorhexidineharsen op S. mutans in de fissuren •Chloorhex. Aantal fissuren waarin S. mutans volledig conc. werd onderdrukt (totaal 9 proefpersonen) 30 wk. na behand. 1 3 6 12 22 10 gew.% 5522 1 35 20 gew^ 6 6 3 3 2 40 gew^ 9 9 8 6 5 . 880 1 087 , \ 7

Tabel B

Cariësprogressie In twee groepen patiënten 5

Aantal bloot!ig-

Aantal vlakken: gende tandwortel- Aangetast Gevuld _oppervl akken_ 0 1 jaar 0 1 jaar 10 controle (14 pers.) 687 33 47 25 32 chloorhex. (16 pers.) 730 90 93 28 34 .8801087

Claims

1. Antimicrobieel preparaat omvattende een fysiologisch aanvaardbare vernisbasis en daarin opgelost een antimicrobieel middel in een 5 hoeveelheid, voldoende om Streptococcus mutans in een behandeling te elimineren.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat daarin als antimicrobieel middel chloorhexidine of een zout daarvan in een hoeveelheid van meer dan 20 gew.%, betrokken op het gewicht van het totale 10 preparaat, aanwezig is.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de vernisbasis een in ethanol opgeloste natuurlijke hars is.

4. Preparaat volgens volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de hars sandarac is.

5. Preparaat volgens conclusie 2-4, met het kenmerk, dat chloor hexidine of een zout daarvan in een hoeveelheid van maximaal 80 gew.%, betrokken op het totale preparaat, aanwezig is.

6. Preparaat volgens conclusie 2-5, met het kenmerk, dat chloorhexidine in een hoeveelheid van 30-65 gew.%, betrokken op het totale 20 preparaat, aanwezig is.

7. Preparaat volgens conclusie 1-6, met het kenmerk, dat bovendien fluoride, bijvoorbeeld in de vorm van natriumfluoride, tinfluoride, aminfluoride of natriummonofluorofosfaat, aanwezig is.

8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het fluori- 25 de in een hoeveelheid van 0,1-1,0 gew.%, betrokken op het totale preparaat, aanwezig is. ++++++++++ .8801087