WO2010094821A1 - Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal - Google Patents

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prevention
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Jaime Moscoso Del Prado
Beatriz Banfi Tosi
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Italfarmaco, S.A.
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Definitions

  • This invention relates to the use of insulin sensitizing agents vaginally for the prevention and / or treatment of hyperandrogenism and / or polycystic ovary syndrome and / or related disorders.
  • hyperandrogenism is any clinical or analytical evidence of androgen excess in women.
  • the most common clinical manifestation of hyperandrogenism in women of reproductive age is hirsutism or acne, with or without symptoms of anovulation - such as amenorrhea or dysfunctional uterine sacredness.
  • the causes of hyperandrogenism in women of reproductive age can be five:
  • PCOS Polycystic ovary syndrome
  • the SOP is defined by the presence of any two of these characteristics:
  • PCOS The signs and symptoms of PCOS are related to hyperandrogenism and may include: • hirsutism, acne and alopecia;
  • metabolic syndrome a disorder with several components, including type 2 diabetes or insulin resistance, high cholesterol levels , high blood pressure, overweight (especially around the waist and abdomen), elevated levels of C-reactive protein and elevated levels of blood clotting factors;
  • the PCOS then has an important impact on the health system and is a worrying issue for women who suffer from it.
  • hyperandrogenism seeks to correct the associated symptoms by lowering serum androgen levels and / or blocking their peripheral action. It must be maintained for a long time since satisfactory clinical effects usually take months to appear.
  • insulin sensitizing agents In patients with PCOS, certain drugs approved for the treatment of type 2 diabetes, known as insulin sensitizing agents, have been beneficial.
  • Metformin (W, N-dimethylimidodicarbonimidic diamide, Glucophage®), an insulin sensitizing agent of the biguanide type, is available for the treatment of PCOS.
  • Metformin reduces the clinical manifestations of hyperandrogenism and improves menstrual irregularities. If metformin alone does not restore ovulation, it can improve a woman's response to drugs in fertility treatments.
  • the usual oral dose is between 500 and 2500 mg / day.
  • Rosiglitazone (Avandia®) and pioglitazone (Actos®), belonging to the group of insulin sensitizing agents of the thiazolidinedione type, are also available in the United States for women with PCOS. Thiazolidinediones have been shown to reduce hyper-androgenism and restore ovulation in some patients. The recommended oral dose is between 4 to 8 mg / day for rosiglitazone and between 5 to 30 mg / day for pioglitazone.
  • insulin sensitizing agents can cause various adverse effects when administered orally, some of them very serious.
  • liver toxicity is a rare effect but it causes a lot of concern.
  • liver function tests should be performed periodically. And its use is not recommended in patients with evidence of liver disease.
  • rosiglitazone has been associated with an increased risk of myocardial ischemia events. It is not recommended to use it in patients with ischemic heart disease and / or peripheral arterial disease.
  • the risk of long-term fractures associated with thiazolidinediones therapy should also be considered.
  • the inventors of the present have found that, surprisingly, the administration of insulin sensitizing agents vaginally allows to achieve adequate levels of drug in the ovaries, obtaining therapeutic effects while significantly reducing systemic exposure and, therefore, Its adverse effects. Surprisingly, these agents would produce their antiandrogenic effect without requiring indirect systemic action - through an increase in insulin sensitivity - but by direct action on ovarian cells.
  • vaginal administration of metformin manages to significantly decrease plasma levels of testosterone (androgenic hormone). They have also observed a decrease in atrial follicles (atrophied) in polycystic ovaries.
  • vaginal administration of insulin sensitizing agents may be useful in the prevention and / or treatment of PCOS both in patients who show high levels of androgens (due to their effect on plasma testosterone concentration) and in patients who have normal androgen levels (due to their direct action on ovarian tissue)
  • the first aspect of this invention then refers to the use of insulin sensitizing agents for the prevention and / or vaginal treatment of the syndrome of polycystic ovary and / or hyperandrogenic states and / or related disorders.
  • the second aspect relates to pharmaceutical formulations of vaginal administration containing at least one insulin sensitizing agent for the prevention and / or treatment of polycystic ovary syndrome and / or hyperondrogenic states and / or related disorders.
  • the third aspect of the present invention relates to a method for preventing and / or treating polycystic ovarian syndrome and / or hyperondrogenic conditions and / or related disorders comprising administering vaginally a pharmaceutical formulation containing at least one sensitizing agent to the insulin.
  • FIG. 1 Plasma testosterone concentration.
  • Figure 2 Mean histological evaluation of both ovaries (number of atrial follicles).
  • this invention relates to the use of metformin or a thiazolidinedione in the prevention and / or treatment of polycystic ovary syndrome.
  • this invention relates to the use of metformin or a thiazolidinedione in the prevention and / or treatment of other hyperandrogenic conditions that occur with elevated plasma androgen levels.
  • This invention also relates to the use of said drugs. in the prevention and / or treatment of disorders related to hyperandrogenic states, for example hirsutism, acne and / or alopecia.
  • the insulin sensitizing agent formulations of the present invention may be presented in any pharmaceutical form that is deemed suitable for vaginal administration, for example, solid, semi-solid or liquid.
  • formulations will comprise a therapeutically effective and non-toxic amount of at least one insulin sensitizing agent - or one of its pharmaceutically acceptable salts or prodrugs - together with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipients may be chosen from any of those known to a person skilled in the art and will be based on the pharmaceutical form to be prepared.
  • the pharmaceutical formulations of the present invention may be contained in any device suitable for vaginal administration, for example, a ring or a pessary.
  • the materials to be used in the manufacture of the device may be chosen from any of those known to a person skilled in the art that are pharmaceutically acceptable.
  • the amount of insulin sensitizing agent that should be administered vaginally to treat hyperandrogenism and / or PCOS and / or related disorders safely and effectively will depend on numerous factors, including the patient's age and condition. , severity of the disease or disorder, frequency of formulation administration, etc.
  • the dose of metformin a administered vaginally will be between 0.01 mg / day and 1000 mg / day; preferably between 0.1 mg / day and 100 mg / day; more preferably between 0.5 and 50 mg / day, between 1 and 10 mg / day.
  • the objective of the study was to evaluate the effect of metformin in a polycystic ovary (PCOS) model induced by dehydroepiandrosterone (DHEA) in rats.
  • PCOS polycystic ovary
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • the formulations to be tested were:
  • the gels were prepared according to the following formulas: 2 mg / ml gel (FT-147) 20 mg / ml gel (FT-148) 200 mg / ml gel (FT-149)
  • the animals remained in quarantine for 7 days under the same conditions in which the study was conducted. Be Weighed upon arrival at the laboratory and every day, before administration of the test substances and DHEA.
  • Group B Dose 1 Test substance (0.016 mg / animal) + DHEA
  • Group C Dose 2 Test substance (0.16 mg / animal) + DHEA
  • Group D Dose 3 Substance Test (1.6 mg / animal) + DHEA
  • test substance doses of 0.016, 0.16 and 1.6 mg / animal
  • control were administered as an aqueous gel intravaginally in a volume of 8 ⁇ l / animal.
  • the DHEA solution was prepared in sesame seed oil prior to administration and injected subcutaneously into a skin sheet of the posterior thoracic (dorsal) area in a volume of 0.2 ml.
  • This pattern was repeated from day 0 to day 14 (a total of 15 days of treatment).
  • Plasma was obtained from each blood sample by centrifugation at 5,000 g for 5 minutes, which was frozen for subsequent evaluation (quantitative determinations) of testosterone levels by immunoassay kits.
  • each animal was sacrificed by cervical dislocation and both ovaries were removed. These were weighed and fixed in buffered formalin for later histological evaluation (using hematoxylin and eosin staining).
  • a follicle was considered to be atrial when one of the following characteristics is observed: picnosis of the granulosa cell, granular cells present in the follicular fluid, hypertrophy of thecal cells).
  • ANIMAL TESTOSTERONE TESTOSTERONE TESTOSTERONE TESTOSTERONE TESTOSTERONE TESTOSTERONE t (pg / ml) ⁇ ANIMAL ANIMAL ANIMAL (pg / ml) / (pg / ml). . i (pg / ml)
  • Table 4 Histological evaluation of the ovaries of group C animals.
  • results demonstrate a very significant reduction in plasma testosterone levels in animals treated with the test substance (metformin) at a high dose compared to the group treated with the control substance.

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Abstract

Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal para prevención y/o tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.

Description

USO DE AGENTES SENSIBILIZANTES A INSULINA POR VÍA VAGINAL
DESCRIPCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere al uso de agentes sensibilizantes a la insulina por via vaginal para la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquistico y/o trastornos relacionados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En términos generales, hiperandrogenismo es cualquier evidencia clínica o analítica de exceso de andrógenos en mujeres. La manifestación clínica más común de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva es hirsutismo o acné, con o sin síntomas de anovulación -como amenorrea o sagrado uterino disfuncional-.
Las causas de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva pueden ser cinco:
- síndrome de ovario poliquistico;
- hirsutismo idiopático; - deficiencias enzimáticas en síntesis de hormonas esteroideas;
- tumores andrógeno-secretores;
- otros desórdenes endocrinos como síndrome de Cushing, etc.
No obstante, la gran mayoría de mujeres con síntomas de hiperandrogenismo padecen síndrome de ovario poliquistico (80%) .
El síndrome de ovario poliquistico (o SOP, también llamado síndrome de Stein Leventhal) es el problema reproductivo y hormonal que afecta con más frecuencia a las mujeres en edad de concebir. Se calcula que aproximadamente un 5% de las mujeres padece de este trastorno.
De acuerdo con la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (American Society for Reproductive Medicine) , el SOP se define por la presencia de dos cualesquiera de estas características :
• ausencia de ovulación durante un periodo extenso; • niveles elevados de andrógenos;
• gran cantidad de quistes pequeños en los ovarios.
Los signos y los síntomas del SOP están relacionados con el hiperandrogenismo y pueden incluir: • hirsutismo, acné y alopecia;
• sobrepeso u obesidad, en especial alrededor de cintura y abdomen;
• periodos menstruales irregulares, esporádicos o ausentes;
• ovarios de tamaño aumentado y/o poliquisticos; • infertilidad.
Además, las mujeres con SOP están expuestas a un riesgo más elevado de desarrollar ciertos problemas de salud, entre los que se incluyen: • síndrome metabólico: trastorno con varios componentes, entre ellos diabetes tipo 2 o resistencia a la insulina, niveles elevados de colesterol, presión sanguínea alta, sobrepeso (especialmente alrededor de cintura y abdomen) , niveles elevados de proteina C reactiva y niveles elevados de factores de coagulación sanguínea;
• engrosamiento excesivo de endometrio, sangrado profuso o irregular y cáncer de endometrio.
El SOP tiene entonces una repercusión importante en el sistema sanitario y es un tema preocupante para las mujeres que lo padecen.
El tratamiento farmacológico del hiperandrogenismo busca corregir los síntomas asociados bajando los niveles séricos de andrógenos y/o bloqueando su acción periférica. Debe ser mantenido por largo tiempo ya que los efectos clínicos satisfactorios suelen tardar meses en aparecer.
En pacientes con SOP han mostrado ser beneficiosas ciertas drogas aprobadas para el tratamiento de diabetes tipo 2, conocidas como agentes sensibilizantes a la insulina.
La metformina (W,N-dimetilimidodicarbonimidic diamida, Glucophage®) , un agente sensibilizante a la insulina del tipo biguanida, está disponible para el tratamiento del SOP.
La metformina reduce las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo y mejora las irregularidades menstruales. Si la metformina sola no restaura la ovulación, puede mejorar la respuesta de la mujer a los fármacos en los tratamientos de fertilidad. La dosis usual por via oral está entre 500 y 2500 mg/dia.
La rosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®) , pertenecientes al grupo de agentes sensibilizantes a la insulina del tipo tiazolidindiona, también están disponibles en Estados Unidos para las mujeres con SOP. Las tiazolidindionas han demostrado reducir el hiper-androgenismo y restaurar la ovulación en algunas pacientes. La dosis recomendada por via oral está entre 4 a 8mg/dia para rosiglitazona y entrel5 a 30 mg/dia para pioglitazona.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN - A -
Sin embargo, los agentes sensibilizantes a la insulina pueden causar diversos efectos adversos cuando son administrados por via oral, algunos de ellos muy graves.
En el caso de la metformina, el más frecuente y que puede causar abandono del tratamiento es la irritación gastrointestinal y tiene lugar en un 5 a 20% de los casos. La diarrea es el síntoma más habitual, seguida de vómitos, dolor abdominal y mal sabor de boca. La acidosis láctica es un efecto adverso raro pero serio de este fármaco.
En el caso de las tiazolidindionas, la toxicidad hepática es un efecto raro pero que causa mucha inquietud. Cuando se utilizan estos fármacos, se deben realizar exámenes de la función hepática en forma periódica. Y no se recomienda su uso en pacientes con evidencia de enfermedad hepática.
Durante el tratamiento con estos fármacos puede haber retención de líquidos lo que puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardiaca congestiva. Si se observa empeoramiento de la función cardiaca, se debe interrumpir el tratamiento .
Por otro lado, el uso de rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de eventos de isquemia miocárdica. No se recomienda utilizarla en pacientes con cardiopatia isquémica y/o enfermedad arterial periférica.
También se han comunicado casos de aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con estos fármacos.
En mujeres se debe considerar además el riesgo de fracturas a largo plazo asociado a la terapia con tiazolidindionas. Los inventores de la presente han encontrado que, sorprendentemente, la administración de agentes sensibilizantes a la insulina por via vaginal permite alcanzar niveles adecuados de fármaco en los ovarios, obteniéndose efectos terapéuticos al mismo tiempo que se reduce significativamente la exposición sistémica y, por tanto, sus efectos adversos. Sorprendentemente, estos agentes producirían su efecto antiandrogénico sin requerir acción sistémica indirecta -a través de un aumento de sensibilidad a la insulina- sino por acción directa sobre las células ováricas .
En particular, los inventores han visto que la administración vaginal de metformina logra disminuir significativamente los niveles plasmáticos de testosterona (hormona androgénica) . Asimismo, han observado una disminución de folículos atrésicos (atrofiados) en ovarios poliquisticos .
Por lo tanto, la administración vaginal de agentes sensibilizantes a la insulina puede ser útil en la prevención y/o el tratamiento del SOP tanto en pacientes que muestran niveles elevados de andrógenos (por su efecto sobre la concentración plasmática de testosterona) como en pacientes que tienen niveles normales de andrógenos (por su acción directa sobre el tejido ovárico)
También podría ser útil en la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiper-androgénicos que cursen con niveles plasmáticos elevados de andrógenos, asi como en los trastornos relacionados, por ejemplo hirsutismo, acné y/o alopecia androgénica.
El primer aspecto de esta invención se refiere entonces al uso de agentes sensibilizantes a la insulina para la prevención y/o el tratamiento por via vaginal del síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados .
El segundo aspecto se refiere a formulaciones farmacéuticas de administración vaginal que contienen al menos un agente sensibilizante a la insulina para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquistico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados.
El tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar síndrome de ovario poliquistico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados que comprende administrar por via vaginal una formulación farmacéutica que contiene al menos un agente sensibilizante a la insulina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: Concentración de testosterona en plasma.
Figura 2: Valoración histológica media de ambos ovarios (n° de folículos atrésicos) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización particular, esta invención se refiere al uso de metformina o una tiazolidindiona en la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquistico.
En otra realización particular, esta invención se refiere al uso de metformina o una tiazolidindiona en la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos que cursen con niveles plasmáticos elevados de andrógenos.
Esta invención se refiere también al uso de dichos fármacos en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con estados hiperandrogénicos, por ejemplo hirsutismo, acné y/o alopecia.
Las formulaciones de agente sensibilizante a insulina de la presente invención se pueden presentar en cualquier forma farmacéutica que se considere adecuada para administración vaginal, por ejemplo, sólida, semisólida o liquida.
Estas formulaciones comprenderán una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de al menos un agente sensibilizante a insulina -o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables- junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes pueden ser escogidos entre cualquiera de los conocidos por un experto en la materia y van a estar en función de la forma farmacéutica a preparar.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas en cualquier dispositivo adecuado para administración vaginal, por ejemplo, un anillo o un pesario. Los materiales a utilizar en la fabricación del dispositivo pueden ser escogidos entre cualesquiera de los conocidos por un experto en la materia que sean farmacéuticamente aceptables.
La cantidad de agente sensibilizante a insulina que se debe administrar por via vaginal para tratar el hiperandrogenismo y/o el SOP y/o los trastornos relacionados de forma segura y eficaz dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentran edad y estado de la paciente, severidad de la enfermedad o trastorno, frecuencia de administración de la formulación, etc.
En una realización particular la dosis de metformina a administrar por via vaginal estará entre 0,01 mg/dia y 1000 mg/dia; preferiblemente entre 0,1 mg/dia y 100 mg/dia; más preferiblemente entre 0,5 y 50 mg/dia, entre 1 y 10 mg/dia.
EJEMPLO
El siguiente ensayo ilustra la invención y no debe ser considerado limitativo del alcance de la solicitud.
El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la metformina en un modelo de ovario poliquistico (SOP) inducido por dehidroepiandrosterona (DHEA) en ratas.
Metodología experimental
Las formulaciones a ensayar fueron:
- Geles con Metformina en una concentración de 2 mg/ml (FT- 147), 20 mg/ml (FT-148) y 200 mg/ml (FT-149) .
- GeI sin Metformina (Placebo; FT-150) .
Los geles se prepararon de acuerdo con las siguientes fórmulas : gel 2 mg/ml (FT-147) gel 20 mg/ml (FT- 148) gel 200 mg/ml (FT-149)
Metformina 0,1 g 1 9 1O g
Metilparaben sódico 34,3 mg 34,3 mg 34,3 mg
Acido cítrico i g 1 9 1 9
Hidróxido de sodio 40% c.s.p. pH=5,5 aprox. c.s.p. pH=5,5 aprox. c.s.p. pH=5,5 aprox.
Natrosol 0,85 g 0,85 g 0,85 g
Agua c.s.p. 50 g c.s.p. 50 g c.s.p. 50 g
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley hembra de 2-3 semanas de edad.
Los animales permanecieron en cuarentena durante 7 dias en las mismas condiciones en las que se realizó el estudio. Se pesaron a su llegada al laboratorio y cada día, antes de la administración de las sustancias de ensayo y DHEA.
Se alojaron en jaulas de policarbonato 255 x 405 x 197 mm, con camas de serrín.
Se distribuyeron en grupos de 5 animales en cada jaula, elegidos al azar y se alojaron en condiciones de temperatura (22±2 0C), fotoperíodo (12/12 h luz/oscuridad), presión de aire, número de renovaciones y humedad relativa (30-70%) controladas .
Se les suministró dieta estándar de mantenimiento para roedores y se les permitió el acceso ad libitum a agua potable.
En el estudio se utilizaron 4 grupos experimentales con 8 animales cada uno: Grupo A: Control = Placebo + DHEA Grupo B: Dosis 1 Sustancia Ensayo (0,016 mg/animal) + DHEA Grupo C: Dosis 2 Sustancia Ensayo (0,16 mg/animal) + DHEA Grupo D: Dosis 3 Sustancia Ensayo (1,6 mg/animal) + DHEA
Las dosis de cada animal se calcularon en base a la concentración de cada formulación y el volumen de administración :
Dosis 1 : formulación de 2 mg/mL con administración de 8 μl/animal = 0,016 mg/animal Dosis 2: formulación de 20 mg/mL con administración de 8 μl/animal = 0,16 mg/animal Dosis 3: formulación de 200 mg/mL con administración de 8 μl/animal = 1 ,6 mg/animal
La sustancia de ensayo (dosis de 0,016, 0,16 y 1,6 mg/animal) y de control se administraron en forma de gel acuoso por vía intravaginal en un volumen de 8 μl/animal. La solución de DHEA se preparó en aceite de semilla de sésamo previo a la administración y se inyectó por via subcutánea en un pliego de piel de la zona torácica posterior (dorsal) en un volumen de 0,2 mi.
En el dia 0 se comenzó la administración intravaginal de la sustancia de ensayo o control en la dosis especificada en el punto 7.1.
Igualmente en el dia 0, e inmediatamente posterior a la administración de la sustancia de ensayo o control se procedió a la inyección subcutánea de DHEA (6 mg / 100 g peso corporal / 0,2 mi aceite de sésamo) a cada animal.
Esta pauta se repitió desde el dia 0 hasta el dia 14 (un total de 15 dias de tratamiento) .
En el dia 15 (24 h tras el último tratamiento) se obtuvieron muestras de sangre de cada animal mediante punción de la vena cava abdominal (anticoaguladas con heparina sódica) bajo anestesia (pentobarbital sódico) .
A partir de cada muestra de sangre se obtuvo plasma mediante centrifugación a 5.000 g durante 5 minutos que se congeló para la posterior valoración (determinaciones cuantitativas) de los niveles de testosterona mediante kits de inmunoensayo
(EIA) comerciales específicos para rata.
- Posteriormente a la extracción de sangre se sacrificó cada animal mediante dislocación cervical y se extrajeron ambos ovarios. Estos se pesaron y se fijaron en formalina tamponada para su posterior valoración histológica (utilizando tinción de hematoxilina y eosina) .
Se evaluaron 3 cortes histológicos de cada ovario tomados de 3 zonas representativas de cada ovario (inicio, centro y fin) , determinándose el número de folículos atrésicos (atróficos) . Se consideró que un folículo es atrésico cuando se observa una de las siguientes características: picnosis de la célula granulosa, células granulosas presentes en el fluido folicular, hipertrofia de células tecales) .
Resultados
A. Concentración de Testosterona en Plasma
Se determinó la concentración de testosterona en las muestras de plasma de todos los animales al final del estudio (dia 15) . Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 1:
Tabla 1. Concentración de testosterona en plasma.
GRUPOA .GRUPO B GRUPαC GRUPO D
ANIMAL TESTOSTERONA TESTOSTERONA TESTOSTERONA TESTOSTERONA t(pg/ml) ^ ANIIVIAL ANIMAL ANIMAL (pg/ml) / (pg/ml) . . i (pg/ml)
A1 3128 B1 2300 C1 6072 D1 2576
A2 6164 B2 5474 C2 3450 D2 2622
A3 4876 B3 6578 C3 4462 D3 2990
A4 3956 B4 2714 C4 3818 D4 736
A5 5244 B5 6486 C5 7406 D5 598
A6 6670 B6 5336 C6 4554 D6 1518
A7 5474 B7 4048 C7 5428 D7 3404
A8 4692 B8 3036 C8 6578 D8 828
MEDIA 5025,5 MEDIA 4496,5 MEDIA 5221 MEDIA 1909,000
B. Valoración Histológica
Se evaluaron 3 cortes histológicos de cada ovario tomados de 3 zonas representativas (inicio, centro y fin) , determinándose el número de folículos atrésicos. Los resultados obtenidos se resumen en las Tablas 2 a 5: Tabla 2. Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo A.
Figure imgf000014_0001
Tabla 3. Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo B.
Figure imgf000014_0002
Tabla 4. Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo C.
GRUPO C
Media
N0 Folículos Atrésicos N0 Folículos Atrésicos
Folículos Atrésicos Ovario Izquierdo Ovario Derecho Ambos Ovarios
ANIMAL Corte 1 Corte 2 Corte 3 ANIMAL Corte 1 Corte 2 Corte 3
C1 C1 2,83
C2 C2 3,00
C3 C3 2,67
C4 C4 2,67
C5 C5 3,00
C6 C6 2,67
C7 C7 2,17
CS C8 3,33
Media Folículos Atrésicos ambos Ovarios 2,79
Tabla 5. Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo D.
GRUPO D
Media
N0 Folículos Atrésicos N0 Folículos Atrésicos
Folículos Atrésicos Ovario Izquierdo Ovario Derecho Ambos Ovarios
ANIMAL Corte 1 Corte 2 Corte 3 ANIMAL Corte 1 Corte 2 Corte 3
D1 D1 3,17
D2 D2 3,33
D3 D3 3,67
D4 D4 3,33
D5 D5 2,50
D6 D6 2,50
D7 D7 3,00
D8 D8 1 3,00
Media Folículos Atrésicos ambos Ovarios 3,06 Conclusiones
Los resultados demuestran una reducción muy significativa de los niveles plasmáticos de testosterona en los animales tratados con la sustancia de ensayo (metformina) a dosis alta respecto al grupo tratado con la sustancia de control.
Igualmente también se observa una reducción significativa en el N° de folículos atrésicos en los animales tratados con la sustancia de ensayo (metformina) a dosis intermedia respecto al grupo tratado con la sustancia de control.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de al menos un agente sensibilizante a la insulina en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento por via vaginal de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquistico y/o trastornos relacionados.
2. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquistico.
3. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos .
4. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de hirsutismo, acné y/o alopecia relacionados con estados hiperandrogénicos.
5. Uso según la reivindicación 1 en el que el agente sensibilizante a la insulina es metformina o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables .
6. Uso según la reivindicación 5 en el que la dosis de metformina está entre 0,01 mg/día y 1000 mg/día.
7. Uso según la reivindicación 6 en el que la dosis de metformina está entre 0,1 mg/día y 100 mg/día.
8. Uso según la reivindicación 7 en el que la dosis de metformina está entre 0,5 y 50 mg/día.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que la dosis de metformina está entre 1 y 10 mg/día.
10. Uso según la reivindicación 1 en el que el agente sensibilizante a la insulina esuna tiazolidindiona o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables.
11. Método para el tratamiento y/o la prevención de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquistico y/o trastornos relacionados que comprende la administración por via vaginal de al menos un agente sensibilizante a la insulina .
12. Formulación farmacéutica de administración vaginal que comprende al menos un agente sensibilizante a la insulina para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquistico y/o trastornos relacionados.
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