JP7291636B2 - ホットフラッシュの新規処置法 - Google Patents

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Description

発明の分野
本開示は、医学および生物医学分野にある。
開示の背景
本明細書の全ての出版物は、それぞれの個々の出版物または特許出願が参照により本明細書に組み込まれると具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み入れられる。以下の説明は、本発明を理解する上で有用であり得る情報を含む。これは、本明細書において提供される任意の情報が、本出願の特許請求されている発明に対する先行技術であるか、もしくは関連していることを容認するものではなく、または具体的もしくは暗に参照する任意の出版物が、先行技術であることを容認するものではない。
ホットフラッシュは、現在は解決策がない大きな医学的問題である。現在の処置法は、閉経後症候群の一部としての皮膚血管拡張を標的とする。エストロゲン療法は、現在、女性の閉経後症候群全体を処置するために使用されている。エストロゲン療法はホットフラッシュに選択的ではなく、いくつかの危険な副作用を有する。最近、ニューロキニン-3受容体アンタゴニストが、閉経後のホットフラッシュをより特異的な様式で処置するための臨床試験において試験されてきたが、その開発は肝毒性のために中止されている。したがって、ホットフラッシュを標的とし、エストロゲン療法の副作用を持たない、選択的治療が当技術分野において必要とされている。また、必ずしも皮膚血管拡張を標的とするのではなく、ホットフラッシュにおける主要な不快症状でありかつ他の症状の原因となる熱的不快感を標的とする、少なくとも1つの治療法も必要とされている。
開示の概要
様々な態様は、対象におけるホットフラッシュを処置するための方法であって、一過性受容器電位チャネル（TRPチャネル）遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を含む組成物を提供する段階、および治療有効量の組成物を対象に投与する段階を含む、方法を含む。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は、TRPチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）遮断薬、またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩である。別の態様において、TRPV1チャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000001
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPV1チャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000002
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPV1チャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000003
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、対象は女性である。別の態様において、対象は閉経期である。別の態様において、対象はエストロゲン欠乏である。別の態様において、組成物は、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、パッチ、硬膏剤、坐剤、および/または非経口製剤である。別の態様において、ホットフラッシュの処置は、熱的不快感を抑制する、阻害する、および/またはそのリスクを低減することを含む。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は本明細書の図5に挙げるものである。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は本明細書の図6に挙げるものである。別の態様において、TRPチャネル遮断薬はカプサゼピン、A1165442、および/またはSB366791を含む。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000004
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000005
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、組成物を対象に局所投与する。別の態様において、組成物をパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与する。
他の態様は、対象におけるホットフラッシュに関連する熱的不快感の改善、軽減、または予防のための方法であって、ホットフラッシュの処置を必要としている対象を選択する段階、および治療有効量の一過性受容器電位チャネル（TRPチャネル）遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を対象に投与する段階を含む、方法を含む。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は、TRPチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）遮断薬、またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩である。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000006
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000007
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000008
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、対象は女性である。別の態様において、対象は閉経期である。別の態様において、対象はエストロゲン欠乏である。別の態様において、組成物は、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、パッチ、硬膏剤、坐剤または非経口製剤である。別の態様において、TRPチャネル遮断薬はカプサゼピン、A1165442、および/またはSB366791を含む。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000009
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬は以下の構造：
Figure 0007291636000010
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬を対象に局所投与する。別の態様において、TRPチャネル遮断薬をパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与する。
他の態様は、1種または複数種の一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む、組成物を含む。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストは本明細書の図5に記載のものである。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストは本明細書の図6に記載のものである。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストはカプサゼピン、A1165442、および/またはSB36679を含む。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストは、
Figure 0007291636000011
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を含む。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストは、
Figure 0007291636000012
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を含む。別の態様において、組成物は対象への局所投与用に製剤化される。別の態様において、組成物はパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与するために製剤化される。
[本発明1001]
以下の段階を含む、対象におけるホットフラッシュを処置するための方法：
一過性受容器電位チャネル（TRPチャネル）遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を含む組成物を提供する段階；および
治療有効量の該組成物を対象に投与する段階。
[本発明1002]
TRPチャネル遮断薬が、TRPチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）遮断薬、またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
TRPV1チャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000013
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1002の方法。
[本発明1004]
TRPV1チャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000014
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1002の方法。
[本発明1005]
TRPV1チャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000015
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1002の方法。
[本発明1006]
対象が女性である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
対象が閉経期である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
対象がエストロゲン欠乏である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
組成物が、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、パッチ、硬膏剤、坐剤、および/または非経口製剤である、本発明1001の方法。
[本発明1010]
ホットフラッシュの処置が、熱的不快感を抑制する、阻害する、および/またはそのリスクを低減することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
TRPチャネル遮断薬が本明細書の図5に挙げるものである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
TRPチャネル遮断薬が本明細書の図6に挙げるものである、本発明1001の方法。
[本発明1013]
TRPチャネル遮断薬がカプサゼピン、A1165442、および/またはSB366791を含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000016
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1001の方法。
[本発明1015]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000017
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1001の方法。
[本発明1016]
組成物を対象に局所投与する、本発明1001の方法。
[本発明1017]
組成物をパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
以下の段階を含む、対象におけるホットフラッシュに関連する熱的不快感の改善、軽減、または予防のための方法：
ホットフラッシュの処置を必要としている対象を選択する段階；および
治療有効量の一過性受容器電位チャネル（TRPチャネル）遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を該対象に投与する段階。
[本発明1019]
TRPチャネル遮断薬が、TRPチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）遮断薬、またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000018
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1018の方法。
[本発明1021]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000019
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1018の方法。
[本発明1022]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000020
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1018の方法。
[本発明1023]
対象が女性である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
対象が閉経期である、本発明1018の方法。
[本発明1025]
対象がエストロゲン欠乏である、本発明1018の方法。
[本発明1026]
TRPチャネル遮断薬が、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、坐剤または非経口製剤の一部である、本発明1018の方法。
[本発明1027]
TRPチャネル遮断薬がカプサゼピン、A1165442、および/またはSB366791を含む、本発明1018の方法。
[本発明1028]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000021
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1018の方法。
[本発明1029]
TRPチャネル遮断薬が以下の構造：
Figure 0007291636000022
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する、本発明1018の方法。
[本発明1030]
TRPチャネル遮断薬を対象に局所投与する、本発明1018の方法。
[本発明1031]
TRPチャネル遮断薬をパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与する、本発明1018の方法。
[本発明1032]
1種または複数種の一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）アンタゴニスト；および
薬学的に許容される担体
を含む組成物。
[本発明1033]
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストが本明細書の図5に記載のものである、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストが本明細書の図6に記載のものである、本発明1032の組成物。
[本発明1035]
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストがカプサゼピン、A1165442、および/またはSB36679を含む、本発明1032の組成物。
[本発明1036]
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストが
Figure 0007291636000023
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を含む、本発明1032の組成物。
[本発明1037]
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストが
Figure 0007291636000024
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を含む、本発明1032の組成物。
[本発明1038]
対象への局所投与用に製剤化される、本発明1032の組成物。
[本発明1039]
パッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与するために製剤化される、本発明1032の組成物。
本発明の他の特徴および利点は、本発明の様々な態様を例として示す以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本明細書の態様に従い、エストラジオール置換した卵巣摘出ラット（OVXエストラジオール）、エストラジオール置換していない卵巣摘出ラット（OVXビヒクル）、および偽手術ラット（偽手術ビヒクル）の、10分間の緩やかな熱曝露（網掛け領域）前後の好みの周囲温度を示す。アスタリスク（*）付きの横線は、OVXビヒクル群と偽手術ビヒクル群との間、ならびにOVXビヒクル群とOVXエストラジオール群との間の好みの周囲温度の有意差（P＜0.05）に対応する期間を示す。 本明細書の態様に従い、カプサゼピン前処理した（OVXビヒクル＋カプサゼピン）およびカプサゼピン前処理していない（OVXビヒクル＋ビヒクル）卵巣摘出ラット、ならびにエストラジオール置換した卵巣摘出ラット（OVXエストラジオール＋ビヒクル）の、10分間の緩やかな熱曝露（網掛け領域）前後の好みの周囲温度を示す。アスタリスク（*）付きの横線は、OVXビヒクル＋カプサゼピン群とOVXビヒクル＋ビヒクル群との間、ならびにOVXビヒクル＋ビヒクル群とOVXエストラジオール＋ビヒクル群との間の好みの周囲温度の有意差（P＜0.05）に対応する期間を示す。 本明細書の態様に従い、A1165442前処理した（OVXビヒクル＋A1165442）およびA1165442前処理していない（OVXビヒクル＋ビヒクル）卵巣摘出ラット、ならびにエストラジオール置換した卵巣摘出ラット（OVXエストラジオール＋ビヒクル）の、10分間の緩やかな熱曝露（網掛け領域）前後の好みの周囲温度を示す。アスタリスク（*）付きの横線は、OVXビヒクル＋A1165442群とOVXビヒクル＋ビヒクル群との間、ならびにOVXビヒクル＋ビヒクル群とOVXエストラジオール＋ビヒクル群との間の好みの周囲温度の有意差（P＜0.05）に対応する期間を示す。 本明細書の態様に従い、実験結果を示す表を示す。A：緩やかな熱曝露直後のエストラジオール置換していない卵巣摘出ラット（OVXビヒクル＋ビヒクル）による冷（27℃）または温（40℃）ショ糖溶液の累積摂取量。アスタリスク（*）付きの横線は、異なる温度のショ糖溶液の摂取量の有意差（P＜0.05）に対応する期間を示す。B：緩やかな熱曝露直後のエストラジオール置換した卵巣摘出ラット（OVXビヒクル＋エストラジオール）による冷または温ショ糖溶液の累積摂取量。C：SB366791前処理した（OVXビヒクル＋SB366791）またはSB366791前処理していない（OVXビヒクル＋ビヒクル）卵巣摘出ラット、ならびにエストラジオール置換した卵巣摘出ラット（OVXビヒクル＋エストラジオール）による温ショ糖溶液の累積摂取量。アスタリスク（*）付きの横線は、OVXビヒクル＋SB366791群とOVXビヒクル＋ビヒクル群との間、ならびにOVXビヒクル＋ビヒクル群とOVXエストラジオール＋ビヒクル群との間の温ショ糖溶液の摂取量の有意差（P＜0.05）に対応する期間を示す。全てのパネルにおいて、括弧内の数字は対応する群の動物の数である。 本明細書の態様に従い、TRPV1アンタゴニストの様々な例を挙げる表を示す。本明細書の様々な態様において、図5に記載する1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを処置のために投与してもよい。 本明細書の態様に従い、投与した場合に、体温上昇作用を有さないかまたは軽度の体温上昇作用を有する、TRPV1アンタゴニストの様々な例を挙げる表を示す。本明細書の様々な態様において、図6に記載する1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを処置のために投与してもよい。
詳細な説明
本明細書において引用する全ての参照文献、出版物、および特許は、それらが完全に示されているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。他に定義されない限り、本明細書において用いる技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。Hornyak, et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2001); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); およびSambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、本出願において用いる多くの用語に対する一般的指標を当業者に提供する。当業者であれば、本発明の実施において使用し得る、本明細書に記載のものと類似または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。事実、本発明は、記載する方法および材料に限定されることは決してない。
本明細書において用いられる「局所適用」なる用語は、皮膚などの表面に適用されることを意味する。
本明細書において用いられる「局所的に活性」なる用語は、それが適用される表面を主に処置する、局所適用のための組成物または薬剤を意味する。
本明細書において用いられる「処置」または「処置すること」は、損傷、病態または状態の処置、軽減または改善における成功の任意の兆候を含むと理解すべきである。これは、症状の寛解、軽快、減少；変性または減退の速度の低下、変性の最終点の衰弱の程度を軽くすること；患者の身体的または精神的な健康状態を改善すること；またはいくつかの状況では疾患の発症の予防などのパラメータを含み得る。
本明細書において用いられる「エストロゲン欠乏」および「エストロゲン欠乏症」なる用語は、健康個人に見られるレベルに対して対象のエストロゲンの低い、ゼロの、または低減したレベルを意味する。
本明細書において用いられる「ホットフラッシュ（hot flash）」または「ホットフラッシュ（hot flush）」または「寝汗」なる用語は、突然の暑い不快な感覚（熱的不快感）、皮膚の紅潮、および/または発汗を意味する。このようなホットフラッシュは、様々な理由、例えば、それらに限定されないが、閉経、ある特定の食品、処方薬に対する副作用として、または癌などの疾患により、引き起こされ得る。
本明細書において用いられる「一過性受容器電位チャネル」または「TRPチャネル」なる用語は、多くの動物細胞型の細胞膜上に主に位置するイオンチャネル群を意味する。いくつかのタイプのTRPチャネル、例えばTRPC（基準の「C」）、TRPV（バニロイドの「V」）、TRPM（メラスタチンの「M」）、TRPN、TRPA、TRPP（多嚢胞性の「P」）およびTRPML（ムコリピンの「ML」）などがあり、本明細書において用いられる「TRPチャネル」なる用語は、このような全てのチャネルを企図する。本明細書において用いられる「TRPチャネル遮断薬」とは、TRPチャネルアンタゴニストを意味する。
本明細書において用いられる「一過性受容器電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1」または「TRPV1」なる用語は、複数のタイプの疼痛の媒介に関与するとされているイオンチャネルを意味する。TRPV1は、TRPV1遺伝子によってコードされるTRPファミリーのタンパク質である。TRPV1は時に、カプサイシン受容体またはバニロイド受容体1とも称される。本明細書において用いられる「TRPV1チャネル遮断薬」とは、TRPV1チャネルアンタゴニストを意味する。
本明細書に記載のとおり、本明細書の様々な態様に従い、本開示は、ホットフラッシュに関連し得る熱的不快感の処置、改善、および予防のための組成物および方法を目的とする。1つの態様において、本発明者は、皮膚血管拡張を処置するのではなく、ホットフラッシュにおける暑い不快な感覚（熱的不快感）に対する新しい処置法を発明した。本発明者は、特定の薬理学的特性を有するTRPV1アンタゴニストを用いて、ホットフラッシュに関連する熱的不快感を処置した。このホットフラッシュのための新規な処置法は、ホットフラッシュを患う対象に利益を与えるであろう。皮膚血管拡張を処置する代わりに、本発明者らは、ホットフラッシュにおける患者の愁訴の、唯一ではないが主な原因である、熱的不快感を処置する。
TRPV1アンタゴニストは、疼痛処置薬として提唱されており、複数の化合物が臨床試験において試験されている。しかしながら、複数のTRPV1アンタゴニストの投与は、実験動物およびヒト患者において、さらなる開発を妨げる重度の副作用である、体温上昇をもたらした。いくつかのTRPV1アンタゴニストの投与は、体温上昇をきたさず、これらのTRPV1アンタゴニスト化合物は、チャネル活性化のプロトンモードをブロックしなかったと考えられる。これらの化合物は低体温を誘発しなかったが、酸に対する疼痛応答もブロックせず、したがって、鎮痛薬としてのそれらの有効性は限られていた。したがって、限られた薬理学的特性を有するこれらのTRPV1アンタゴニストも、それ以上開発されていない。
本明細書にさらに記載するとおり、TRPV1チャネルの活性化のプロトンモードを強力にブロックする、それらのTRPV1アンタゴニスト（大部分のアンタゴニスト）は、体温上昇を引き起こす。体温上昇はそれ自体がホットフラッシュを引き起こす可能性が高いため、これらのアンタゴニストは好ましい化合物ではなかった。しかし、本明細書の様々な態様に従い、体温上昇作用が低減もしくは防止され得る場合（例えば、脱感作により）、または例えば、体温上昇を引き起こさないような様式でそれらを投与すること（例えば、皮膚に局所的に適用すること）により、または例えば、それらの所望の熱的不快感防止効果が有害な体温上昇作用を補償する場合には、依然としてそれらを使用してもよい。これらのアンタゴニストは「グループA」と呼ぶことができる。1つの態様において、本発明は、ホットフラッシュを処置する方法であって、TRPVlチャネルの活性化のプロトンモードを強力にブロックするTRPV1アンタゴニストを提供する段階、および体温上昇作用を低減および/または防止するような様式でそれらを投与することにより対象を処置する段階を含む、方法を提供する。
さらに、体温上昇を引き起こさない（活性化のプロトンモードに影響をおよぼさない）アンタゴニストは、熱的不快感を防止する上で依然として有効であり得、本明細書の様々な態様に従い、熱的不快感および/またはホットフラッシュを処置および/または予防するために使用してもよい。例えば、本明細書にさらに開示するとおり、かつ本明細書の態様に従い、本発明者らは、3つのそのようなアンタゴニスト（すなわち、カプサゼピン、A1165442、およびSB366791）を試験し、それらが熱的不快感をうまく処置したことを見出した。これらのアンタゴニストは「グループB」と呼ぶことができる。1つの態様において、本発明は、ホットフラッシュを処置する方法であって、活性化のプロトンモードに影響をおよぼさない1種または複数種のTRPV1チャネルアンタゴニストを含む組成物を提供すること、および治療有効用量の組成物を対象に投与することによる、方法を提供する。別の態様において、本発明は、ホットフラッシュを処置する方法であって、カプサゼピン、A1165442、および/またはSB366791を含む組成物を提供すること、ならびに治療有効用量の組成物を対象に投与することによる、方法を提供する。
本明細書の図6は、前述のグループである、グループAおよびグループBの両方からのアンタゴニストを示す。活性化のプロトンモードに影響をおよぼさないものについて、本明細書の図6は、例えば脱感作により、非常に軽度の体温上昇のみを引き起こすことが示されたものを挙げる。別の態様において、本発明は、本明細書の図6に記載する1種または複数種のアンタゴニストおよび薬学的担体を含む、組成物を提供する。別の態様において、組成物は、ホットフラッシュを処置するための対象への局所投与用に製剤化される。
本明細書にさらに開示するとおり、かつ様々な態様に従い、低体温を引き起こすアンタゴニストもある（それらは、プロトンによるTRPV1の活性化をブロックする代わりに、それを増強する）。動物試験によって支持される、そのようなアンタゴニストの例は、A-1165901およびAMG7905である。経験的に、これらのアンタゴニストは、熱的不快感をブロックすること（TRPV1活性化の熱モードのブロックによる）、および体温を下げること（プロトン活性化を増強することによる）の両方によって、ホットフラッシュに非常に良く効き得る。
1つの態様において、本発明者は、ホットフラッシュを有する対象における熱的不快感を処置するための、特定のTRPV1アンタゴニスト（例えば、体温上昇を引き起こさないTRPV1アンタゴニスト）の新規使用を開示している。いくつかの局面において、これらの化合物は、TRPV1アンタゴニストの最も重篤な副作用である体温上昇を引き起こさない。ホットフラッシュを有する対象の熱的不快感は本来熱性であるため、酸誘発性疼痛に対する関心対象化合物の有効性の低減は無関係であり、熱的不快感をトリガするものを含む任意の熱シグナルをブロックするそれらの能力には影響をおよぼさない。ホットフラッシュを患う男性および女性両方の対象は、この新規処置法から利益を得る。1つの態様において、ホットフラッシュは閉経期のものであり得る。別の態様において、ホットフラッシュは、エストロゲン欠乏症によって引き起こされ得る。
1つの態様において、本開示は、ホットフラッシュを処置するための方法であって、一過性受容器電位チャネル（TRPチャネル）遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。別の態様において、本開示は、ホットフラッシュに関連する熱的不快感を抑制または阻害する方法であって、TRPチャネル遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。別の態様において、本開示は、ホットフラッシュにおける暑い不快な感覚の改善、軽減、および/または予防のための方法であって、ホットフラッシュのための処置を必要としている対象を選択する段階、およびTRPチャネル遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、熱的不快感を処置、改善、および/または予防する方法であって、TRPチャネル遮断薬またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体もしくは塩を含む組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、熱的不快感は、エストロゲンレベルの不足（すなわち、健常対象のエストロゲンレベルと比較して）などの、ホルモン不均衡を経験している対象の結果として生じ得る。
1つの態様において、ホットフラッシュは閉経の結果である。別の態様において、ホットフラッシュは、低エストロゲンの結果である。別の態様において、ホットフラッシュは、辛い食品、カフェイン、アルコール、または熱曝露の影響の結果である。当業者には容易に明らかであるとおり、ホットフラッシュは、リュープロン（子宮筋腫の処置に使用される）、降圧剤、抗うつ薬および抗不安薬などであるがそれらに限定されない、いくつかの処方薬と関連する可能性があり、本明細書における様々な態様は、対象への処方薬の投与と合わせて使用されてもよい。いくつかの態様において、膵臓腫瘍またはホルモン分泌器官における他の腫瘍は、ホットフラッシュによる熱的不快感をもたらし得る。いくつかの態様において、甲状腺機能亢進症または甲状腺癌は、ホットフラッシュを引き起こし得る。ホットフラッシュの他の原因は、リンパ腫および白血病などの癌、HIV感染症、または結核であり得る。
いくつかの態様において、TRPチャネル遮断薬は、TRPチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）遮断薬またはその薬学的に許容される塩である。1つの態様において、TRPV1チャネル遮断薬は、式（I）、（II）、もしくは（III）で示す構造またはその薬学的に許容される塩を有する。
Figure 0007291636000025
別の態様において、TRPチャネル遮断薬は、式IVで示す構造：
Figure 0007291636000026
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。
別の態様において、TRPチャネル遮断薬は、式Vで示す構造：
Figure 0007291636000027
またはその薬学的等価物、類縁体、誘導体、もしくは塩を有する。
1つの態様において、対象は女性である。別の態様において、対象は男性である。1つの態様において、対象は閉経期および/またはエストロゲン欠乏である。1つの態様において、薬学的組成物は、ペレット、錠剤、カプセル剤、噴霧剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、坐剤または非経口製剤である。
別の態様において、本発明は、ホットフラッシュを処置する方法であって、本明細書の図5および/または6に記載の1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む組成物の治療有効用量を投与することによる、方法を提供する。
様々な態様において、本発明は、治療有効量の1種または複数種のTRPV1アンタゴニストと共に、薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。例えば、1つの態様において、本発明は、本明細書の図5および/または6に記載の1種または複数種のTRPV1アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物を提供する。「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、非毒性で、かつ望ましい薬学的組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの薬学的使用のために許容される賦形剤を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は気体状であってもよい。
様々な態様において、本発明の薬学的組成物は、任意の投与経路による送達のために製剤化されてもよい。「投与経路」は、エアロゾル投与、経鼻投与、経口投与、経粘膜投与、経皮投与または非経口投与を含むがそれらに限定されない、当技術分野において公知の任意の投与経路を意味し得る。「非経口」とは、一般に注射に関連する投与経路を意味し、眼窩内、注入、動脈内、関節内、心臓内、鼻内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、くも膜下腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、または経気管が含まれる。非経口経路を介して、組成物は、注入用もしくは注射用の液剤もしくは懸濁剤の形態であってもよく、または凍結乾燥粉末であってもよい。
本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に許容される担体を含むこともできる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」は、体のある組織、器官、または部分から、体の別の組織、器官、または部分への、関心対象化合物の運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。例えば、担体は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくはカプセル化材料、またはその組み合わせであってもよい。担体の各構成要素は、製剤の他の成分と適合性でなければならないという点で、「薬学的に許容され」なければならない。また、各構成要素はそれが接触し得る任意の組織または器官と接触して使用するのに適していなければならず、すなわち、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、またはその治療的利益を過剰に上回る任意の他の合併症のリスクを有してはならない。
本発明の薬学的組成物は、経口投与のための乳剤またはシロップでカプセル化、錠剤化または調製することもできる。薬学的に許容される固体担体または液体担体を加えて、組成物を増強もしくは安定化してもよく、または組成物の調製を容易にしてもよい。液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコールおよび水が含まれる。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独で、またはワックスと共に含んでもよい。
薬学的調製物は、錠剤形態のための粉砕、混合、造粒、および必要に応じた圧縮；またはゼラチン硬カプセル形態のための粉砕、混合および充填を含む、通常の調剤技術に従って作製する。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁剤の形態である。そのような液体製剤は、経口で直接投与してもよく、またはゼラチン軟カプセルに充填してもよい。
本発明の薬学的組成物は、治療有効量で送達してもよい。正確な治療有効量は、所与の対象における処置の有効性に関して、最も有効な結果をもたらす組成物の量である。この量は、治療化合物の特性（活性、薬物動態、薬力学、およびバイオアベイラビリティを含む）、対象の生理的状態（年齢、性別、疾患の種類および段階、全身健康状態、所与の用量に対する反応性、ならびに薬物の種類を含む）、製剤中の薬学的に許容される担体の性質、ならびに投与経路を含むがそれらに限定されない、様々な因子に依存して変動することになる。臨床および薬理学的分野の当業者であれば、例えば、化合物の投与に対する対象の反応をモニターし、それに応じて用量を調節することにより、日常的な実験を通じて治療有効量を決定することができよう。
1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む有効組成物の典型的な用量は、公知の治療化合物を用いる場合、製造業者によって推奨され、また動物モデルにおけるインビトロ反応によって当業者に示される範囲内であり得る。そのような用量は、典型的には、関連する生物活性を失うことなく、濃度または量を最大約1桁程度減少させることができる。したがって、実際の用量は、医師の判断、患者の状態、および例えば、生検悪性腫瘍などの関連する一次培養細胞または組織培養した組織試料のインビトロ反応性、または前述の適切な動物モデルにおいて観察された反応に基づく治療法の有効性に依存することになる。
本発明はまた、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む組成物を投与または調製するためのキットを目的とする。キットは、例えば、本発明のホットフラッシュを処置する方法を実施するのに有用である。キットは、本発明の組成物の少なくとも1つを含む、材料または構成要素の集合体である。したがって、いくつかの態様において、キットは、前述の図1および/または2に記載の1種または複数種の化合物を含む組成物を含有する。
本発明のキットにおいて構成される構成要素の正確な性質は、その意図される目的に依存する。例えば、いくつかの態様は、ホットフラッシュを処置するために構成される。1つの態様において、キットは、特に哺乳動物の対象を処置するために構成される。別の態様において、キットは、特にヒト対象を処置するために構成される。さらなる態様において、キットは、家畜、飼育動物、および実験動物などであるがそれらに限定されない対象を処置する、獣医学的適用のために構成される。
使用説明書がキットに含まれていてもよい。「使用説明書」は、典型的には、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む組成物を投与するなどの、所望の結果をもたらすためにキットの構成要素を使用する際に用いる技術を記載する有形の表示を含む。任意で、キットは、希釈剤、緩衝剤、薬学的に許容される担体、注射器、カテーテル、アプリケータ、ピペット操作用具もしくは計量用具、包帯材料、または当業者には容易に認識される他の有用な道具などの、他の有用な構成要素も含む。
キットに組み込まれた材料または構成要素は、それらの操作性および有用性を保持する任意の好都合かつ適切な様式で保存して、医師に提供することができる。例えば、構成要素は、溶解、脱水、または凍結乾燥形態であり得；それらは、室温、冷蔵温度または凍結温度で提供することができる。構成要素は、典型的には、適切な包装材料に含まれる。本明細書において用いられる「包装材料」なる語句は、本発明の組成物などのキットの内容物を収容するために用いる、1つまたは複数の物理的構造を意味する。包装材料は、周知の方法で構成されて、好ましくは、滅菌された、汚染物を含まない環境を提供する。本明細書において用いられる「包装」なる用語は、個々のキット構成要素を保持することができる、ガラス、プラスチック、紙、箔などの適切な固体マトリックスまたは材料を意味する。したがって、例えば、包装は、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む本発明の組成物の適切な量を含むために用いるガラスバイアルであり得る。包装材料は、一般に、キットおよび/またはその構成要素の内容および/または目的を示す外部ラベルを有する。
本明細書の様々な態様に従い、局所製剤中の活性剤は、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む。いくつかの態様において、活性剤は、カプサゼピン、A1165442、もしくはSB36679、またはそれらの組合せであり得る。局所製剤中の活性剤の濃度は、約0.1～30％(w/w)の範囲であってもよい。例えば、活性剤は、局所製剤の約0.1～5％、0.5～3％、1～2％、1～3％、2～10％、5～10％、5～15％、10～15％、15～20％、10～20％、20～25％、15～30％、20～30％、10～30％、または25～30％(w/w)を構成してもよい。本明細書の様々な態様に従い、本明細書に記載の局所製剤中の活性剤の濃度は、局所製剤全体の全重量の乾燥形態における活性剤の全重量のパーセンテージを意味する。
いくつかの態様において、本発明の局所製剤は、1種または複数種の軟化剤、芳香剤、または色素をさらに含んでもよい。本明細書の様々な態様に従い、製剤はまた、例えば、増粘剤、湿潤剤、充填剤、保存剤、架橋剤、界面活性剤、および/または安定化剤をさらに含んでもよい。
いくつかの態様において、局所製剤は、軟膏基剤であってもよく、または軟膏基剤を含んでもよい。または、例えば、軟膏基剤はクリーム基剤であってもよい。1つの態様において、例えば、局所製剤は、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含んでもよく、かつクリーム基剤を含み、ここでクリーム基剤は20％より多い水および揮発性物質を含んでもよく、かつ/または典型的には、薬物物質のビヒクルとして、50％未満の炭化水素、ワックス、もしくはポリオールを含む。クリーム基剤は、親油性相と水相とを含む多相調製物であり得る。いくつかの例において、クリーム基剤は、連続相として親油性相を有する親油性クリーム基剤である。そのようなクリーム基剤は、羊毛アルコール、ソルビタンエステルおよびモノグリセリドなどの油中水乳化剤を含んでもよい。他の例において、クリーム基剤は、連続相として水相を有する親水性クリーム基剤であってもよい。そのようなクリーム基剤は、必要に応じて、油中水乳化剤と組み合わせてもよい、ナトリウムまたはトロラミンセッケン、硫酸化脂肪アルコール、ポリソルベートならびにポリオキシル脂肪酸および脂肪アルコールエステルなどの、水中油乳化剤を含んでもよい。
本明細書の様々な態様に従い、本発明は、局所硬膏剤適用に使用し得る組成物を提供する。例えば、1つの態様において、カプサゼピン、A1165442、および/またはSB36679を含む組成物を、対象への局所適用のための硬膏剤として製剤化してもよい。
別の態様において、局所適用は、パッチ製剤を含んでもよい。例えば、作用部位における局所適用のためのそのようなパッチは、一般に、薬物を含む粘着性の、いわゆるマトリックス層と、多くの場合織物裏打ち層と、マトリックスの使用前に除去される保護層とからなってもよい。
本明細書の様々な態様に従い、皮膚適合性は、局所系において重要な役割を果たし得、ここでマトリックスのための良好な皮膚適合性成分のみがそのようなパッチから作製され得、かつ、一方でパッチは適用の意図される期間中は確実に接着し、他方でパッチを除去する際に皮膚への過度の機械的刺激が起こらないことを考慮して、接着性の挙動以外は排除されなければならない。
加えて、パッチは、パッチの下の組織、すなわち作用部位において、十分に高い組織レベルに達するのに十分な薬物を送達することができなければならない。また、活性成分含有量に対する剤形の十分な安定性、活性剤の放出および接着性能の要件。
1つの態様において、本発明は、局所医薬用噴霧剤組成物を含む。例えば、1つの態様において、本発明は、局所医薬用噴霧剤として対象に適用するように製剤化された、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストを含む組成物を提供する。別の態様において、1種または複数種のTRPV1アンタゴニストは、カプサゼピン、A1165442、および/またはSB36679を含む。1つの態様において、組成物は、ポリマーまたはポリマーの組合せを任意に含むビヒクル中の液剤または懸濁剤として薬物または薬物の組み合わせを含み、これは、皮膚の表面に噴霧すると、皮膚上に薄膜を形成する。本発明の組成物は、好ましくは、組成物の最大90％（例えば、0.0001％～約90％）を構成する1種または複数種のビヒクル中に溶解または懸濁された、最大約30％の少なくとも1種の薬剤（例えば、0.0001％～約30％）、より好ましくは最大約10％の少なくとも1種の薬剤（例えば、0.0001％～約10％）、最も好ましくは最大約5％の少なくとも1種の薬剤（例えば、0.0001％～約5％）を含む。組成物は、1種または複数種の薄膜形成剤、可溶化剤、浸透促進剤および可塑剤をさらに含んでもよい。組成物は、これらの添加剤の1種または複数種を、最大約10％の薄膜形成剤（例えば、0.0001％～約10％）、最大約10％の可溶化剤（例えば0.0001％～約10％）、最大約8％の浸透促進剤（例えば0.0001％～約8％）、および最大約10％の可塑剤（例えば0.0001％～約10％）の量で含んでもよい。本発明の組成物は、局所部位に噴霧して、部位に安定な通気性薄膜を形成してもよく、その薄膜から薬剤が表面上で局所的に作用するか、または経皮的に利用可能である。好ましくは、組成物は、最大約7％(w/w)の1種または複数種の水溶性添加剤（例えば、0.0001％～約7％）をさらに含む。薄膜形成剤のマトリックス中にそのように蓄積された薬物または薬物の組合せは、可溶化または懸濁されたままであってもよい。組成物の正確な製剤化は、用いる特定の薬剤の性質（例えば、溶解特性）および所望の放出特性に応じて変動し得る。組成物は、任意のディスペンサー、好ましくは、組成物を噴霧剤として提供するディスペンサーから分配することができ、全身作用または局所作用のために使用し得る。組成物からの薬物は、ある期間にわたってまたはただちに放出され得る。
本発明の組成物は、好ましくは、所定の表面積に定量適用する。したがって、本発明は、組成物をディスペンサーから噴霧することによって組成物の投与を提供してもよい。本発明はさらに、組成物および得られた薄膜を適用するための方法を提供する。
好ましくは、組成物は、ポンプディスペンサーまたはエアロゾルディスペンサーから分配する。後者の場合、組成物は、エアロゾルディスペンサー内に適切な圧を提供するために、約10％～90％の噴射剤をさらに含む。一般に、噴射剤は、ポンプディスペンサーから分配する組成物には必要ない。しかし、望まれる場合には、そのような組成物は、約10％～90％の、室温で液体の噴射剤を含んでもよい。
別の態様において、本発明は、本発明の噴霧組成物を含むポンプディスペンサーを調製する方法であって、組成物の成分を液体噴射剤と共に、または液体噴射剤なしで混合する段階、および混合した成分をポンプディスペンサーに入れる段階を含む、方法を提供してもよい。
加えて、別の態様において、本発明は、本発明の噴霧組成物を含むエアロゾルディスペンサーを調製する方法であって、組成物の成分を噴射剤なしで混合する段階および混合物を噴射剤と共にエアロゾルディスペンサーに充填する段階を含む、方法を提供する。組成物は、好ましくは、選択されたディスペンサーから定量分配する。
薬剤は、塩または塩基形態の任意の医薬用化合物または化合物の組み合わせであり得、これは組成物の他の成分と混合した時に安定であり、局所投与に有効である。
本開示の態様は、以下の実施例にさらに記載する。実施例は単なる例示であり、特許請求する本発明の範囲を決して限定するものではない。
以下の実施例は、特許請求する発明をより良く例示するために提供するものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。特定の材料が言及されているという点で、これは単に例示のためのものであり、本発明の限定を意図するものではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、創作能力を発揮せずに、等価な手段または反応物を開発し得るであろう。
実施例1
一般
ホットフラッシュ（hot flush）（またはホットフラッシュ（hot flash））は、閉経後の女性の最もよくある愁訴となっている。閉経後症候群全体を処置するエストロゲン処置以外に、ホットフラッシュの処置法はない。現在の考えに反して、本発明者らは、異常な熱的不快感がこの障害に関与していることを開示した。
多くのTRPV1アンタゴニストは、可能性のある鎮痛剤として複数の製薬会社によって合成され、試験されてきたが、それらは危険な副作用、すなわち体温上昇ゆえにそれ以上開発されていない。体温上昇を引き起こさないTRPVlアンタゴニスト化合物は、TRPV1活性化のプロトンモードをブロックしないため、鎮痛効果を低下させた。したがって、炎症性疼痛に対して、これらの化合物は作用しないであろう。しかしながら、1つの態様において、本発明者らは、これらの化合物が熱モードをブロックすることを開示した。したがって、TRPV1アンタゴニストは、ホットフラッシュで起こる異常な熱不快感を処置するための可能性のある薬物である。多くのそのような化合物が設計、合成、および徹底的に試験され、世界中で製薬会社によって現在保存されているが、それらは用途がない。本開示は、ホットフラッシュに関連する熱的不快感を処置するための、これらの化合物の新規用途を提供する。
TRPV1アンタゴニストは、疼痛処置法として提唱されており、複数の化合物が臨床試験において試験されている。しかしながら、複数のTRPV1アンタゴニストの投与は、実験動物およびヒト患者において、さらなる開発を妨げる重度の副作用である、体温上昇をもたらした。いくつかのTRPV1アンタゴニストの投与は、体温上昇をきたさず、これらのTRPV1アンタゴニスト化合物は、チャネル活性化のプロトンモードをブロックしなかったと考えられる。これらの化合物は低体温を誘発しなかったが、酸に対する疼痛応答もブロックせず、したがって、鎮痛薬としてのそれらの有効性は限られていた。したがって、限られた薬理学的特性を有するこれらのTRPV1アンタゴニストも、それ以上開発されていない。
実施例2
TRPV1アンタゴニスト「逆説」－さらなる説明
前述のとおり、また当業者には公知のように、TRPV1チャネルの活性化のプロトンモードを強力にブロックする、それらのTRPV1アンタゴニスト（大部分のアンタゴニスト）は、体温上昇を引き起こす。体温上昇はそれ自体がホットフラッシュを引き起こす可能性が高いため、これらのアンタゴニストは好ましい化合物ではなかった。しかし、本明細書の様々な態様に従い、体温上昇作用が低減もしくは防止され得る場合（例えば、脱感作により）、または例えば、体温上昇を引き起こさないような様式でそれらを投与すること（例えば、皮膚に局所的に適用すること）により、または例えば、それらの所望の熱的不快感防止効果が有害な体温上昇作用を補償する場合には、依然としてそれらを使用してもよい。これらのアンタゴニストは本明細書において「グループA」と呼ぶことができる。
さらに、体温上昇を引き起こさない（活性化のプロトンモードに影響をおよぼさない）アンタゴニストは、熱的不快感を防止する上で依然として有効であり得、本明細書の様々な態様に従い、熱的不快感および/またはホットフラッシュを処置および/または予防するために使用してもよい。例えば、本明細書にさらに開示するとおり、かつ本明細書の態様に従い、本発明者らは、3つのそのようなアンタゴニスト（すなわち、カプサゼピン、A1165442、およびSB366791）を試験し、それらが熱的不快感をうまく処置することを見出した。これらのアンタゴニストは本明細書において「グループB」と呼ぶことができる。
本明細書の図6は、前述のグループである、グループAおよびグループBの両方からのアンタゴニストを示す。活性化のプロトンモードに影響をおよぼさないものについて、本明細書の図6は、例えば脱感作により、非常に軽度の体温上昇のみを引き起こすことが示されたものを挙げる。
本明細書にさらに開示するとおり、かつ様々な態様に従い、低体温を引き起こすアンタゴニストもある（それらは、プロトンによるTRPV1の活性化をブロックする代わりに、それを増強する）。動物試験によって支持される、そのようなアンタゴニストの例は、A-1165901およびAMG7905である。経験的に、これらのアンタゴニストは、熱的不快感をブロックすること（TRPV1活性化の熱モードのブロックによる）、および体温を下げること（プロトン活性化を増強することによる）の両方によって、ホットフラッシュにおいて非常に良く効き得る。
実施例3
実験
ホットフラッシュは、現在、異常な（容易に発生する）皮膚血管拡張の標準的な反応と見られている。しかしながら、同様の血管拡張は、男性および女性両方の非エストロゲン欠乏個体において、多くの状況下で、例えば、温暖環境下、低温曝露後、辛い食品を食べた後、困難な仕事中、性交中、人が恥ずかしがっているかもしくは怒っているとき、および無数の他の状態で発生することが多い。いくつかの態様において、暑い不快な一般的感覚（熱的不快感）は、ホットフラッシュに関連し得る。
熱的感覚は、温度TRPチャネル（Thermo-TRP channel）によって媒介される。皮膚および皮膚を神経支配するニューロンには、6つの主要な温感チャネルがある：TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM2、およびTRPM3である。TRPV1チャネルは、疼痛線維に豊富であり、インビトロで約41℃の温度閾値を有するが、インビボで閾値が低いこと、および多くの生物活性物質がこの閾値に影響をおよぼし得るという有力な証拠がある。1つの態様において、エストロゲン枯渇/欠乏は、皮膚における熱痛のTRPV1媒介性の増大および一般的な熱的不快感ももたらす。TRPV1は、温度、プロトン、またはカプサイシンによって活性化される（Garami A, et al. J Neurosci 30: 1435-1440, 2010）。温度による活性化は熱的不快感にとって重要である。
これらの知見は、熱的に中性のTRPV1アンタゴニスト（すなわち、体温上昇も低体温も誘導しないTRPV1アンタゴニスト）、すなわち、活性化のプロトンモードをブロックせず、したがって体温上昇を引き起こさないが、熱モードをブロックするTRPV1アンタゴニストを、ホットフラッシュを処置するための新しい薬物として推進するための基礎を構成する。
実施例4
TRPV1アンタゴニストはホットフラッシュおよび関連する閉経後症状に特徴的な熱的不快感を消失させる－方法
動物：
実験を、体重240～280gの雌の成体Wistarラット（Envigo）で、一回目の外科手術日（第0日）に実施した。ラットを、標準の「ショーボックス」内でケージごとに3匹ずつ収容した。部屋は、24±2℃で12：12時間の明暗サイクル（AM6時に点灯）に維持した。全てのプロトコルは動物実験委員会によって承認された。
プロトコル：
第0日に、各ラットに両側卵巣摘出術または偽手術を、体温測定のための腹腔内への小型データロガーの同時移植とともにまたは同時移植なしに行った。第7日に、卵巣摘出ラットにエストラジオールまたはビヒクルのいずれかを含有するカプセルを皮下移植し、偽手術ラットにビヒクル含有カプセルを移植した。第6～15日に、ラットを実験装置および手順に慣れさせた。ラットを第16日～第20日の間（実験1～3）、または第13日～第20日の間（実験4）に実験に組み込み、各ラットを2つの実験で用いた。熱的不快感を、2つの試験のうちの1つで試験した：熱勾配装置における周囲加温により誘発される寒冷探索の試験（寒冷探索試験；実験1～3）、または体内温度上昇により誘発される温ショ糖摂取停止の試験（ショ糖摂取停止試験；実験4）。いくつかの卵巣摘出ラットをTRPV1アンタゴニスト（カプサゼピン、A1165442、またはSB366791）またはビヒクルで試験前に処理した。実験の後（第21日）、実験1～3で使用した各ラットを安楽死させ、子宮を摘出し、秤量して、卵巣摘出の完全性およびエストラジオール置換手順の有効性を確認した。
実験：
実験1の目標は、卵巣摘出が熱曝露後の寒冷探索行動を促進するかどうか、およびこの促進（生じた場合）がエストラジオール依存性であるかどうかを判定することであった。以下のラット群を試験した：OVXビヒクル（移植したカプセルを介してビヒクルを与えた卵巣摘出ラット）；偽手術ビヒクル（カプセルを介してビヒクルを与えた偽手術ラット）：およびOVXエストラジオール（カプセルを介してエストラジオールを与えた卵巣摘出ラット）。
実験2の目標は、カプサゼピンが卵巣摘出ラットにおける過度の寒冷探索行動の発現を減弱させるかどうかを判定することであった。この実験に割り当てられたラットを、熱曝露の30分前に強制経口投与によりカプサゼピンまたはそのビヒクルで処理した。以下のラット群を試験した：OVXビヒクル＋カプサゼピン（移植したカプセルを介してビヒクルを与え、強制経口投与によりカプサゼピンで前処理した卵巣摘出ラット）；OVXビヒクル＋ビヒクル（カプセルを介してビヒクルを与え、経管栄養によりビヒクルで前処理した卵巣摘出ラット）；およびOVXエストラジオール＋ビヒクル（カプセルを介してエストラジオールを与え、経管栄養によりビヒクルで前処理した卵巣摘出ラット）。
実験3の目標は、A1165442が卵巣摘出に起因する過度の寒冷探索行動の発現を減弱させるかどうかを判定することであった。この実験は、ラットをカプサゼピンの代わりにA1165442で前処理したこと以外は、実験2と全く同様に行った。
実験4の目標は、卵巣摘出し、熱曝露したラットが、寒冷環境（27℃）と比較して温暖環境（40℃）に置かれたときにショ糖溶液の消費量を減少させるかどうか、およびこの減少がエストラジオール依存性であり、SB366791によって減弱し得るかどうかを判定することであった。ラットを、熱曝露の20分前に強制経口投与によりSB366791またはそのビヒクルで処理した。以下の群を試験した：OVXビヒクル＋SB366791（移植したカプセルを介してビヒクルを与え、強制経口投与によりSB366791で前処理した卵巣摘出ラット）；OVXビヒクル＋ビヒクル（カプセルを介してビヒクルを与え、経管栄養によりビヒクルで前処理した卵巣摘出ラット）；およびOVXエストラジオール＋ビヒクル（カプセルを介してエストラジオールを与え、経管栄養によりビヒクルで前処理した卵巣摘出ラット）を試験した。
手術：
卵巣摘出およびデータロガー移植。卵巣摘出を、ケタミン（55.6mg/kg）、マレイン酸アセプロマジン（1.1mg/kg）、およびキシラジン（5.6mg/kg）の混合物を腹腔内注射しての麻酔下で実施した。抗生物質保護を、筋肉内エンロフロキサシン（1.1mg/kg）により提供した。ブプレノルフィン（50μg/kg）を術後鎮痛のために皮下投与した。腹腔切開（側腹部の上半分）をまず左側で行い、卵巣周囲脂肪パッドを引き出すことにより左卵巣を露出させた。卵管をその周囲の組織と結紮し、結紮糸の遠位で切断した。卵巣を摘出し、子宮角を腹腔に戻した。手術創を、まず腹膜および筋肉と、続いて皮膚の層で閉鎖した。同じ外科手順を右側に行って、右の卵巣を摘出した。偽卵巣摘出のために、卵管を結紮または切断せず、卵巣を摘出しないこと以外は、同じ手順を両側で実施した。
エストラジオールカプセル移植。ホルモン置換のために、17-エストラジオール（Sigma Aldrich；ゴマ油中180μg/ml）またはゴマ油を含む2つの20mmの長さのシラスティックカプセル（Dow Corning）を、イソフルオラン（3％）麻酔下で、肩甲間部の小さな切開部を通して皮下移植した。
試験：
寒冷探索試験。ラットを熱勾配装置の経路に置き、2時間自由に移動させて、その好みの周囲温度を選択させた。その後、ラットを装置の温暖領域（31℃）に10分間閉じ込める、緩やかな熱曝露にかけた。制限装置を除去した後、ラットを再び自由に移動させ、その好みの熱環境を選択させた。好みの周囲温度を10分間記録した。
ショ糖摂取停止試験。試験の日に、個々のケージ内のラットを環境室に入れ、熱（32.5℃）に10分間曝露した。ゲルスリーブで熱的に絶縁された0.1ml計量ガラスビュレットを各ケージに導入した。各ビュレットにステンレス鋼の注ぎ口を取り付け、27℃または40℃のいずれかで0.3Mショ糖溶液を充填し、ショ糖溶液の消費量を15分間記録した。
薬物および薬物投与：
3つのTRPV1アンタゴニストを試験した：カプサゼピン（Cayman Chemical；40mg/kg、実験2）、A1165442（MedChem Express；100mg/kg、実験3）、およびSB366791（Tocris Bioscience；10mg/kg、実験4）。すべての化合物を食塩水（カプサゼピン）または水（A1165442およびSB366791）中の30％プロピレングリコールおよび30％エタノールを含む溶液に溶解した。希釈標準溶液を、以下の濃度で実験の直前に調製した：40mg/ml（カプサゼピン）、100mg/ml（A1165442）、および10mg/ml（SB366791）。全ての化合物およびそれらのビヒクルを経口投与した（強制経口投与により、0.1ml/kg）。
熱勾配装置：
用いた熱勾配装置は他に記載されている（Almeda et al., 2006；Wanner et al., 2017）。簡単に言えば、装置は、6つの長さ200cmのアルミニウム経路からなる。各端部で、全ての経路は、経路を大タンクから分離する共通のアルミニウム壁を共有し；経路の「温」端部のタンクに、2つの電気ユニット（PolyScience）によって加熱した水を充填して、この端部の経路内の空気温度を36.0℃に維持する。「冷」端部のタンクは、外部循環冷却/加熱ポンプ（PolyScience）により10％エチレングリコールで常に灌流して、この端部の経路内の空気温度を14.0℃に維持する。この設定では、全ての経路は0.1℃/cmの共通のほぼ直線の縦断温度勾配を有する。ラットは、1経路あたり1匹で装置に置かれ、それらの経路内で自由に移動して、それらの好みの周囲温度を選択する。各ラットの位置をビデオカメラ（Panasonic Model WV-CP280、Matsushita Electric Industrial）により追跡し、周囲温度をマルチチャネル温度データ収集システム（Omega TempScan）に接続した熱電対によって複数のポイントで記録する。位置データを、熱電対によって測定した温度および熱電対の位置から得た一次回帰式を用いて、好みの周囲温度のデータに変換する。
データ分析：
全てのデータは、平均±SEで表す。好みの周囲温度およびショ糖摂取データは、二元配置反復測定ANOVAと、続いて、適宜、フィッシャーまたはニューマン-クールズ多重比較検定により分析した。子宮重量データを、一元配置ANOVAと、続いてフィッシャー検定により分析した。有意水準はP＝0.05に設定した。
実施例5
TRPV1アンタゴニストはホットフラッシュおよび関連する閉経後症状に特徴的な熱的不快感を消失させる－結果
実験1において、緩やかな熱曝露後に、卵巣摘出ラットは偽手術ラットよりも有意に強い寒冷探索行動を示し（図1）、したがって、卵巣摘出後、ラットは緩やかな熱曝露後に熱的不快感をより容易に発現し、より低温の環境に向かって移動することにより自身を冷却しようとすることを示した。エストラジオールはこの効果をブロックし（図1）、したがって、卵巣摘出ラットにおける寒冷探索の傾向増大がエストラジオール依存性であることを示している。卵巣摘出の完全性およびエストラジオール置換手順の有効性を、子宮重量データにより確認した：卵巣摘出は、重量を、偽手術ラットの0.40±0.02gと比較して0.13±0.01gまで減少させた（P＜0.001）が、エストラジオール置換は卵巣摘出ラットの子宮重量を0.42±0.02gに回復させた（P＜0.001）。
実験2（図2）および実験3（図3）において、TRPV1アンタゴニスト（それぞれカプサゼピンおよびA1165442）は、卵巣摘出ラットにおける熱曝露が誘発する寒冷探索行動を強く減弱させた。これらのデータは、緩やかな熱曝露により卵巣摘出ラットにおいて容易に誘発される熱的不快感が、TRPV1アンタゴニストによって処置/減弱されることを示す。卵巣摘出の完全性およびエストラジオール置換手順の有効性は、子宮重量データによって確認した（示してない）。
実験4において、緩やかな熱曝露の後、エストラジオール置換なしの卵巣摘出ラット（図4、パネルA）は、ショ糖溶液が冷たい（27℃）場合と比較して、ショ糖溶液が温かい（40℃）場合に、有意に少ないショ糖を消費した。これらのデータは、卵巣摘出ラットが、ショ糖消費が体内の温度上昇に関連するときに消費を制限することにより、熱的不快感の回避を試みたことを示す。エストラジオール置換（図4、パネルB）は、この温度上昇回避効果を強く減弱させた：同じ熱曝露後に、エストラジオール処置した卵巣摘出ラットは、溶液の温度を27℃から40℃に上げた場合に消費するショ糖溶液の量を有意に減少させなかった。これらのデータは、卵巣摘出ラットにおいて緩やかな熱曝露により誘発される体内温度上昇の回避が、エストラジオール依存性であり、この実験で用いたTRPV1アンタゴニスト（SB366791、図4、パネルC）によって減弱され得ることを示している。
累積的に、これらのデータは、緩やかな熱曝露が卵巣摘出ラットにおいて熱的不快感を引き起こすことを示し、これは、より低温の環境の活発な探索、および体内温度上昇の回避で現れる。この不快感はエストラジオール依存性で、ホットフラッシュおよび関連する閉経後症状に特徴的な特性である。TRPV1アンタゴニスト（カプサゼピン、A1165442、およびSB366791）は、この熱的不快感を処置する。
前述の様々な方法および技術は、本発明を実施するための多くの方法を提供する。当然ながら、記載する全ての目的または利点を本明細書に記載の任意の特定の態様に従って達成し得るわけではないことが理解されるべきである。したがって、例えば、当業者であれば、本明細書において教示または示唆され得る他の目的または利点を必ずしも達成することなく、本明細書において教示される利点または利点群を達成または最適化する様式で、方法を実施し得ることを理解するであろう。様々な有利および不利な代替例を本明細書に記載している。いくつかの好ましい態様は、1つの、別の、またはいくつかの有利な特徴を特に含み、一方で、他の好ましい態様は、1つの、別の、またはいくつかの不利な特徴を特に除外し、一方で、他の好ましい態様は、1つの、別の、またはいくつかの有利な特徴を含むことによって、本発明の不利な特徴を特に軽減することを理解すべきである。
さらに、当業者であれば、異なる態様からの様々な特徴の適用性を理解するであろう。同様に、前述の様々な要素、特徴および段階、ならびにそのような要素、特徴または段階のそれぞれについての他の公知の等価物は、本明細書に記載の原理に従って方法を実施するために、当業者が混合し、適合させることができる。様々な要素、特徴および段階の中には、多様な態様において特に含まれるものもあれば、特に除外されるものもある。
本発明を特定の態様および実施例に関して開示してきたが、当業者であれば、本発明の態様が、特に開示する態様を超えて、他の代替態様ならびに/またはその使用および改変物および等価物におよぶことを理解するであろう。
本発明の態様において、多くの変形および代替要素を開示してきた。さらなる変形および代替要素は、当業者には明らかであろう。これらの変形の中には、限定されないが、本発明の組成物のための構成要素、ならびにそれによって診断、予後判断または処置し得る疾患および他の臨床状態の選択がある。本発明の様々な態様は、これらの変形または要素のいずれかを特に含む、または除外することができる。
いくつかの態様において、本発明の特定の態様を記載し、特許請求するために用いる、成分の量、濃度、反応条件などの特性を表す数は、いくつかの場合に「約」なる用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、いくつかの態様において、書面による記載および添付の特許請求の範囲に示す数値パラメータは、特定の態様によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。いくつかの態様において、数値パラメータは、報告された有効数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈すべきである。本発明のいくつかの態様の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載する数値はできるだけ正確に報告している。本発明のいくつかの態様において示す数値は、それぞれの試験測定において見られる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含み得る。
いくつかの態様において、本発明の特定の態様を記載する文脈（特に添付の特定の特許請求の範囲の文脈）で用いられる用語「a」、「an」、および「the」ならびに同様の言及は、単数および複数の両方を含むと解釈され得る。本明細書における値の範囲の詳述は、単に、範囲内に入るそれぞれ別々の値に個々に言及する簡略法として役立つことを意図するに過ぎない。特に記載がないかぎり、それぞれ個々の値は、本明細書中に個々に記載されているかのごとく、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載のすべての方法は、特に記載がないかぎり、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書の特定の態様に関して提供される任意および全ての実施例、または例示的な言語（例えば、「などの」）の使用は、単に、本発明をより良く解明することを意図するものであり、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。明細書における文言は、本発明の実施に不可欠な任意の特許請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書に開示する本発明の代替要素または態様の分類は、限定と解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個々に、または本明細書で見出される他の群のメンバーもしくは他の要素との任意の組み合わせで、言及し、特許請求することができる。群の1つまたは複数のメンバーは、利便性および/または特許性の理由のために、群に含まれ得るか、または群から削除され得る。任意のそのような包含または削除が生じた場合、本明細書はここで改変された群を含むとみなされ、したがって添付の特許請求の範囲で用いられる全てのマーカッシュ群の書面による記載を満たす。
本発明を実施するために本発明者には公知の最良の態様を含む、本発明の好ましい態様を本明細書に記載する。これらの好ましい態様における変形は、前述の記載を読めば当業者には明らかになるであろう。当業者であれば、そのような変形を適宜使用することができ、本発明は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施し得ることが企図される。したがって、本発明の多くの態様は、適用可能な法律によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載される対象物のすべての改変物および等価物を含む。さらに、本明細書に特に記載がないかぎり、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、すべての可能な変形における前述の要素の任意の組み合わせは、本発明によって包含される。
さらに、本明細書の全体を通して、多くの参照が特許および印刷された出版物に対してなされてきた。上記引用文献および印刷された出発物はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に個々に組み入れられる。
最後に、本明細書に開示する本発明の態様は、本発明の原理の例示であることが理解されるべきである。使用可能な他の改変は、本発明の範囲内であり得る。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替構成を、本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明の態様は、示し、記載するものに正確に限定されるものではない。

Claims (6)

  1. 治療有効量の一過性受容器電位チャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1チャネル）遮断薬またはその塩を含む、対象におけるホットフラッシュを処置するための組成物であって、
    該TRPV1チャネル遮断薬は、プロトンによるTRPV1チャネルの活性化に影響を及ぼさず、該TRPV1チャネル遮断薬が以下の構造：
    Figure 0007291636000028
    もしくはその塩；または、
    Figure 0007291636000029
    もしくはその塩
    を有する、組成物。
  2. ホットフラッシュの処置が、熱的不快感を抑制する、阻害する、および/またはそのリスクを低減することを含む、請求項1に記載の組成物。
  3. 治療有効量の一過性受容器電位チャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1チャネル）遮断薬またはその塩を含む、ホットフラッシュの処置を必要としている対象におけるホットフラッシュに関連する熱的不快感の改善、軽減、または予防のための組成物であって、
    該TRPV1チャネル遮断薬は、プロトンによるTRPV1チャネルの活性化に影響を及ぼさず、該TRPV1チャネル遮断薬が以下の構造：
    Figure 0007291636000030
    もしくはその塩；または、
    Figure 0007291636000031
    もしくはその塩
    を有する、組成物。
  4. 対象が女性である、および／または、
    対象が閉経期である、および／または、
    対象がエストロゲン欠乏である、請求項1～3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 組成物が、ペレット、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル、クリーム、坐剤または非経口製剤の一部である、請求項1～4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 組成物が対象に局所投与される、および／または、
    組成物がパッチ、硬膏剤および/または噴霧剤として投与される、請求項1～5のいずれか一項に記載の組成物。
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