ES2631359T3 - Uso del estetrol como anticonceptivo de emergencia - Google Patents

Abstract

Un método de anticoncepción de emergencia en una hembra de mamifero que comprende la administración de un anticonceptivo de emergencia que comprende estrógeno tetrahidroxilado representado por la fórmula general (1):**Fórmula** en la que R1 , R2, R3 , R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1- 5 átomos de carbono, o un grupo ceto; preferiblemente en la que R1 , R2 , R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; y en la que no más de 3 de R1 , R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno, en una cantidad eficaz para inhibir el embarazo en un mamifero hembra, en donde dicha administración se realiza mediante una administración no vaginal.

Description

Uso del estetrol como anticonceptivo de emergencia CAMPO DE LA INVENCI6N

La presente invencion se refiere a un nuevo uso de un estrogeno tetrahidroxilado representado por la formula (I); preferentemente del compuesto medicinal conocido como estetrol (1,3,5 (10)-estratrien-3,15a,16a,17p-tetrol), concretamente en un metodo anticonceptivo de emergencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCl6lM

A pesar de la disponibilidad de metodos anticonceptivos muy eficaces, un gran numero de embarazos no son planificadas, por ejemplo como resultado de la falta de acceso a anticonceptivos 0 el fallo de anticonceptivos (como la salida del condon).

La anticoncepcion de emergencia (EC), mediante el uso de un farmaco o dispositivo, es una manera importante para prevenir el embarazo no deseado despues del coito. Se han descrito varios enfoques de anticoncepcion de emergencia. Aunque el dispositivo intrauterino de cobre es el metodo EC mas eficaz utilizable hasta 5 dias despues del tiempo estimado de ovulation, su uso generalizado es limitado por razones logisticas y medicas. A finales de los anos setenta, Yuzpe introdujo un regimen que incluia el uso combinado de estrogenos (0,1 mg de etinilestradiol) y progestogeno (0,5 mg de levonorgestrel) dentro de las 72 horas siguientes a la relation sexual y repetido tras 12 horas. El regimen de Yuzpe se asocio con una alta incidencia de nauseas y vomitos debido al alto contenido en estrogeno. Desde la decada de 1990 se reconoce el potencial del levonorgestrel (LNG), un progestogeno sintetico. Se demostro que el tratamiento con 0,75 mg de LNG, repetido tras 12 horas o en una dosis unica de 1,5 mg, antes de 72 horas tras la relacion sexual se asociaba con una menor tasa de efectos secundarios y una mayor eficacia que el regimen de Yuzpe. Sin embargo, si se administra cuando la hormona luteinizante ya ha comenzado a aumentar (subida de LH), el LNG carece de eficacia. El modulador del receptor de progesterona mifepristona (10 mg) ofrece otra option para EC con muy bajos efectos secundarios y mayor eficacia que el regimen de Yuzpe. Tambien el intervalo entre el coito y el tratamiento podria extenderse hasta 120 horas con mifepristona. Otro regimen mas es el tratamiento con el modulador del receptor de progesterona, el acetato de ulipristal, que es mas eficaz que el LNG y que puede utilizarse hasta 120 horas despues del coito.

Sigue habiendo una necesidad en la tecnica de metodos alternatives de anticoncepcion de emergencia con efectos secundarios reducidos, que sean eficaces para prevenir el embarazo no deseado despues del coito y que puedan administrarse en una unica dosis efectiva, hasta 120 horas despues del coito.

La presente invencion proporciona ahora un nuevo anticonceptivo de emergencia que supera los problemas planteados anteriormente al menos parcialmente.

DESCRIPCION DE LA INVENCI6N

La presente invencion proporciona un nuevo anticonceptivo de emergencia, que comprende estetrol, un estrogeno natural, producido por el higado fetal humano solamente durante el embarazo. Estructuralmente, el estetrol se caracteriza por la presencia de cuatro grupos hidroxilo. En el pasado, el estetrol se consideraba un estrogeno debil debido a su afinidad relativamente baja con los receptores de estrogenos. Sin embargo, estudios recientes en ratas mostraron alta absorcion oral y biodisponibilidad, lo que resulto en un renovado interes por el estetrol. Estudios recientes apoyan su uso potencial en aplicaciones tales como la terapia de reemplazo hormonal, la anticoncepcion, la prevencion de la osteoporosis y el tratamiento del cancer de mama (ver, por ejemplo, Coelingh Bennink et a!., en Contraception, 77, 186-190, 2008; Visser y Coelingh Bennink en J. Ster. Biochem. & Mol Biol., 114, 85-89, 2009 y US 2004/0192620), pero nunca su uso en anticoncepcion de emergencia

En un aspecto, la presente invencion proporciona asi un metodo de anticoncepcion de emergencia en una hembra de mamifero que comprende la administration de un anticonceptivo de emergencia que comprende estrogeno tetrahidroxilado representado por la formula general (I):

(I)

En la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1-5 atomos de carbono, o un grupo ceto, preferiblemente en donde R1, R2, R3, R4 son independientemente un qtomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1 - 5 atomos de carbono; en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; y en la que no mas de 3 de R1, R2, R3, R4 son atomos de hidrogeno, en una cantidad eficaz para inhibir el embarazo en un mamlfero hembra, en donde dicha administracion se realiza por una via no vaginal.

En una realizacion preferida, el estrogeno tetrahidroxilado comprendido en el anticonceptivo de emergencia como se describe aqui es estetrol (1,3,5 (10)-estratrien-3,15a,16a,17p-tetrol). En una realizacion preferida, el anticonceptivo de emergencia descrito en la presente invencion comprende un estrogeno tetrahidroxilado en una dosis comprendida entre 0,5 y 7 mg/kg

En otra realizacion el anticonceptivo de emergencia descrito en la presente invencion comprende ademas un ingrediente activo adicional adecuado para prevenir el embarazo.

Otro aspecto de la presente descripcion proporciona el uso de un anticonceptivo de emergencia como se muestra en la solicitud para prevenir la ovulacion.

Aun otro aspecto de la presente descripcion comprende el uso de un anticonceptivo de emergencia como se muestra en la presente memoria para prevenir el embarazo.

Todavia otro aspecto de la presente descripcion abarca un metodo para prevenir la ovulacion y/o el embarazo en una hembra de mamifero que comprende la administracion del anticonceptivo de emergencia como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la ovulacion y/o el embarazo. De acuerdo con la invencion, la administracion del anticonceptivo de emergencia como se describe en la presente se realiza de forma no vaginal. Mas preferiblemente, dicha administracion se realiza medianie administracion oral, parenteral, rectal, transcutanea o topica.

En otra realizacion preferida del metodo descrito en la presente memoria, la administracion del anticonceptivo de emergencia como se describe en la presente se realiza en una unica dosis.

En otra realizacion preferida, la administracion del anticonceptivo de emergencia como se describe en el presente documento se realiza en una dosificacion doble, por ejemplo un intervalo de 6, 12, 18 6 24 horas,

En una realizacion preferida adicional, la administracion del anticonceptivo de emergencia que se describe en el presente documento se realiza dentro de las 120 horas tras el coito, preferiblemente dentro de 96, 72, 48, 24, 12 horas o menos. Todavia otro aspecto de la presente invencion proporciona un metodo de anticoncepcion de emergencia en hembras de mamlferos, metodo que comprende la administracion oral, parenteral, rectal, transcutanea o topica de un estrogeno tetrahidroxilado representado por la formula general (I):

(I)

en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 15 atomos de carbono, o un grupo ceto, preferentemente en donde R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 atomos de carbono; en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; y en la que no mas de 3 de R1, R2, R3, R4 son atomos de hidrogeno, a una hembra con capacidad de procreation en una cantidad eficaz para inhibir el embarazo y en el que el metodo abarca la administration de una unica dosis de dicho estrogeno a dicho sujeto dentro de las 120 horas siguientes a la relation sexual.

Preferiblemente, dicha composicion farmaceutica comprende estetrol (1,3,5(10)-estratrien-3,15a,16a,17P-tetrol).

En otra realization, dicha composicion farmaceutica comprende ademas un ingrediente activo adicional.

Todavia otro aspecto de la presente description abarca un kit que comprende el anticonceptivo de emergencia como se describe en el presente documento o la composicion farmaceutica como se describe en este documento, e instrucciones de uso.

BREVE DESCRIPClON DE LAS FIGURAS

La presente invention se ilustra mediante las siguientes figuras que han de considerarse solo con fines ilustrativos

La Figura 1 proporciona los niveles plasmaticos medios de estetrol (± error estandar) de mujeres sanas post- menopausicas que recibieron por via oral una unica dosis de 1, 10 6 100 mg de estetrol.

La Figura 2 proporciona el cambio porcentual de los niveles medios de la hormona luteinizante (LH) en mujeres posmenopausicas que recibieron una unica dosis oral de 100 mg de estetrol.

La Figura 3 proporciona el cambio porcentual de los niveles medios de hormona estimulante del foliculo (FSH) en mujeres posmenopausicas que recibieron una unica dosis oral de 100 mg de estetrol.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La materia que no esta comprendida en el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invention reivindicada. Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una", "el" y “la” incluyen referentes tanto singulares como plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Los terminos "que comprende", "comprende" y "comprendiendo" como se usan aqui, son sinonimos de "incluir", "incluye" o "contener”, "contiene", y son inclusivos o de composicion abierta y no excluyen componentes, elementos o etapas de procedimiento adicionales no indicados. Cuando las realizaciones se refieren a "que comprenden" caracterlsticas, elementos o etapas particulares, se pretende que incluya especificamente realizaciones que consisten en las caracteristicas, elementos o etapas enumerados.

La recitacion de intervalos numericos por puntos extremos incluye todos los numeros y fracciones subsumidos dentro de los respectivos intervalos, asi como los puntos extremos indicados.

El termino "alrededor" tal como se usa en la presente memoria cuando se hace referenda a un valor medible tal como un parametro, una cantidad, una duracion temporal, y similares, pretende abarcar variaciones de +/-10% o menos, preferiblemente +1-5% o menos, mas preferiblemente +1-1% o menos, y aun mas preferiblemente +1-0,1% o menos y desde el valor especificado, en la medida en que tales variaciones sean apropiadas para realizar en la invencion descrita. Debe entenderse que el valor al que acompana el modificador "alrededor" tambien es especifica y preferiblemente descrito

A menos que se defina de otro modo, todos los terminos usados en la divulgacion de la invencion, incluyendo los terminos tecnicos y cientificos, tienen el significado que comunmente entiende un experto en ia tecnica al que pertenece esta invencion. Para una orientacion adicional, se incluyen definiciones de los terminos usados en ia descripcion para mejor apreciar las ensenanzas de la presente invencion.

En toda esta memoria descriptiva, la referenda a "una realizacion" o a "la realizacion" signifies que una caracteristica particular, estructura o propiedad descrita en relacion con la realizacion esta incluida en por lo menos una realizacion de la presente invencion. Asi, la mencion de las frases "en una realizacion" o "en la realizacion" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realizacion, aunque puede ser asi. Ademas, las propiedades, estructuras o caracteristicas particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada, como seria evidente para una persona experta en la materia a partir de esta descripcion, en una o mas realizaciones. Ademas, aunque algunas realizaciones descritas aqui incluyen algunas pero no otras caracteristicas incluidas en otras realizaciones, las combinaciones de caracteristicas de diferentes realizaciones estan consideradas dentro del alcance de la invencion, y forman diferentes realizaciones, como seria entendido por los expertos en la materia, Por ejemplo, en las siguientes reivindicaciones, las realizaciones reivindicadas se pueden usar en cualquier combinacion.

Los presentes inventores han encontrado que la anticoncepcion de emergencia puede obtenerse mediante la administracion de una dosis unica de un estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol. Han encontrado que el estetrol puede inhibir la ovulacion en ratas y prevenir el embarazo en conejos. Ademas, han demostrado que el estetrol tiene un efecto inhibitoho sobre las gonadotropinas (hormona luteinizante y hormona estimulante del foliculo) en las mujeres postmenopausicas tempranas a las que se les administro por via oral una unica dosis de estetrol. Adembs, se demostro que el estetrol tiene una alta bioabsorcion oral y una vida media de eliminacion notablemente larga.

Por consiguiente, un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol, como anticonceptivo de emergencia o en un metodo anticonceptivo de emergencia.

La "anticoncepcion de emergencia" se define aqui como un tratamiento dirigido a prevenir el embarazo despues de una relacion sexual. En contraste con un anticonceptivo normal, que se administra diariamente en una dosis baja durante el cicio de ovulacion, un anticonceptivo de emergencia se administra generalmente en una unica (o doble) dosis. "Embarazo" se refiere en este contexto a la condicion de una hembra despues de que un ovulo fertilizado se ha implantado con exito en el revestimiento del utero.

"Estetrol", "1,3,5 (10)-estratrien-3,15a,16a,17p-tetror y "E4" son sinonimos y se usan indistintamente en la presente memoria para referirse a un estrogeno natural, producido por el higado fetal humane solamente durante el embarazo. Estructuraimente, se caracteriza por la presencia de cuatro grupos hidroxilo, de ahi su sigla E4 Estetrol ha sido propuesto para terapia de reemplazo hormonal, anticoncepcion, prevencion de la osteoporosis y tratamiento del cancer de mama, pero nunca para su uso como anticonceptivo de emergencia. El estetrol es un denominado "estrogeno tetrahidroxilado" y tambien abarca derivados, tales como los representados por la formula general (I):

(I)

en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 15 atomos de carbono, o un grupo ceto;

en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo;

y en la que no mas de 3 de R1, R2, R3, R4 son atomos de hidrogeno.

En una realization preferida, dicho estrogeno tetrahidroxilado es estetrol que tiene la siguiente formula (II):

imagen1

imagen2

Dada la notablemente alta vida media de elimination del estetrol, el anticonceptivo de emergencia de la presente invention puede administrarse en una unica dosis. Sin embargo, tambien se abarca aqui la administration de multiples dosis, por ejemplo dos dosis, tomadas por ejemplo con 12 horas de separation.

Cuando se usa en seres humanos, se pueden obtener buenos resultados con una unica dosis oral de entre 30 mg y 400 mg, tal como entre 40 mg y 250 mg, entre 40 mg y 200 mg, entre 40 mg y 150 mg, entre 40 mg y 100 mg, o entre 50 mg y 100 mg del estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol.

Alternativamente, la dosis unica del estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol, se puede determinar en vista del peso corporal del sujeto al que se debe administrar. Las dosis tipicas son las siguientes: 0,5 a 7,0 mg/kg, 1,0 a 5,0 mg/kg, 1,5 a 2,5 mg/kg, o aproximadamente 2,0 mg/kg. Por lo tanto, una dosis de 0,5 mg/kg corresponde a

una dosis de 30 mg para un sujeto con un peso corporal de 60 kg, mientras que una dosis de 4 mg/kg corresponde a una dosis de 240 mg para un sujeto con un peso corporal de 60 kg, etc.

En una realizacion preferida, el anticonceptivo de emergencia de la presente invencion se puede administrar oralmente para su utilization como anticonceptivo de emergencia. Ventajosamente, los inventores han encontrado que despues de la ingesta oral se observa un pico alto y rapido de estetrol en el plasma. Por lo tanto, se pueden obtener efectos inmediatos despues de la administracion oral de estetrol. Las formas de dosificacion oral son bien conocidas por los expertos en la materia y pueden ser, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos con pelicula, comprimidos recubiertos, capsulas, capsulas de gel, pastillas o preparaciones en polvo. Ademas del principio activo estetrol, las formas de dosificacion de acuerdo con la presente invencion comprenden ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, pero sin limitarse a, lactosa, almidon, polivinilpirrolidona (PVP), estearato de magnesio, etc.

Alternativamente, el anticonceptivo de emergencia de la presente invencion tambien puede administrarse por via parenteral, rectal, transcutanea o topica. De acuerdo con la invencion, el anticonceptivo de emergencia de la presente invencion se administra de forma no vaginal. En otra realizacion, el anticonceptivo de emergencia de la presente invencion tambien puede administrarse por via parenteral, rectal, transcutanea o topica

Tambien se describen aqui formas de dosificacion que comprenden ademas otro ingrediente activo o un excipiente que tiene cierta actividad.

Otro aspecto de la presente description se refiere a una composicion farmaceutica que comprende entre 0,5 mg/kg y 7 mg/kg de estetrol, como ingrediente activo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

El anticonceptivo de emergencia de la presente invencion se administra dentro de un periodo de tiempo limitado despues de la relacion sexual y preferiblemente tan pronto como sea posible despues de la relacion sexual. Por lo general, este periodo de tiempo es antes de 120 horas (5 dias) del coito, por ejemplo antes de 96 (4 dias), 72 (3 dias), 48 (2 dias), 24 horas (1 dia) desde las relaciones sexuales, o menos.

Los resultados obtenidos por la presente invencion indican que el E4 impide embarazos en conejos con una alta eficacia. Sin querer estar limitado por ninguna teoria, E4 puede usarse hasta 120 horas despues del coito, lo que proporciona una ventaja sobre las pildoras de emergencia conocidas, Se ha demostrado que el estetrol previene la ovulacion y previene embarazos. El estetrol es eficaz incluso cuando se administra poco antes de la ovulacion cuando el pico de LH ha comenzado ya a subir, un periodo de tiempo donde el uso de, por ejemplo, levonorgestrel ya no es eficaz, o incluso despues de la ovulacion, cuando ninguna de las pildoras de emergencia existentes es eficaz.

Los inventores han demostrado que dosis unicas de hasta 100 mg de estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol, son seguras y bien toleradas en seres humanos, lo cual es una ventaja sobre los estrogenos sinteticos tales como etinilestradiol, que estan asociados con efectos secundarios indeseables tales como tromboembolias, retention de liquidos, nauseas, hinchazon, colelitiasis, dolor de cabeza y dolor de pecho.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo de anticoncepcion de emergencia, metodo que comprende la administracion oral de una unica dosis de estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente un estetrol de entre 0,5 y 7 mg/kg a una hembra dentro de las 120 horas tras las relaciones sexuales.

Se describe adicionalmente aqui un regimen de dosificacion para la anticoncepcion de emergencia usando estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol como ingrediente activo. El regimen de dosificacidn de acuerdo con la presente invencion es que se administra una unica dosis de entre 0,5 y 7 mg/kg de estrogeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol como ingrediente activo dentro de las 120 horas tras la relacion sexual.

Alternativamente, dicho regimen de dosificacion puede aplicarse en dos fases consecutivas, con por ejemplo un intervalo de 6, 12,18 6 24 horas.

Tambien se describe aqui un kit anticonceptivo de emergencia que comprende una composicion farmaceutica que comprende estrdgeno tetrahidroxilado, preferiblemente estetrol como se define aqui. El kit puede comprender ademas instrucciones de uso,

La presente invencidn se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1 Efecto anti-ovulatorio de E4 en ratas con ciclos de cuatro dias

El presente ejemplo demuestra la actividad antiovulatoria de estetrol (E4) despues de la administracion oral en ratas con ciclos de cuatro dias.

Se obtuvieron frotis vaginales de ratas hembra diariamente durante dos semanas antes del comienzo del tratamiento para identificar las ratas con ciclos de cuatro dias. Todos los tratamientos se administraron oralmente dos veces al dia aproximadamente a las 6:30 y a las 16:30 durante cuatro dias consecutivos (Dias 1*4), comenzando el dia del estro. Un dia despues de la dosis final (Dia 5), las ratas fueron eutanasiadas por asfixia por CO2 a aproximadamente las 13:00, y se conto y se anoto el numero de ovulos por oviducto mediante visualizacion bajo un microscopio de diseccion.

En un estudio, se trataron animales (8 por grupo) con E4 (0,03; 0,1; 0,3; 1,0 6 3,0 mg/kg) o etinilestradiol (EE) (0,0003; 0,001; 0,003; 0,01 6 0,03 mg/kg). El grupo de control recibio solamente el vehiculo.

Todas las ratas ovularon cuando se trataron por via oral con el vehiculo mientras que los animales que recibieron E4 0 EE mostraron una disminucion de la actividad ovulatoria. El tratamiento con E4 en dos dosis diarias de 0,03 mg/kg no inhibio la ovulacion. En las dosis mas altas, E4 bloqueo la ovulacion de una manera relacionada con la dosis. Se inhibio la ovulacion en 2 de 8 ratas con dos dosis diarias de E4 de 0,1 mg/kg; En 5 de 8 ratas a 0,3 mg/kg; En 7 de 8 ratas a 1,0 mg/kg y en 8 de 8 ratas a 3,0 mg/kg. La ED50 calculada fue de 0,182 mg/kg. El tratamiento dos veces al dia con EE produjo las siguientes respuestas: 0,0003 mg/kg y 0,001 mg/kg no inhibieron la ovulacion; 0,003 mg/kg bloqueo la ovulacion en 1 de 8 ratas; 0,01 mg/kg en 4 de 8 ratas; y 0,03 mg/kg en 8 de 8 ratas. La EDso calculada fue de 0,01 mg/kg,

Los resultados de este estudio muestran que E4, asi como EE, muestra una actividad antiovulatoria bajo estas condiciones experimentales.

En otro estudio, la actividad antiovulatoria de E4 se evaluo en relacion con la del estradiol (E2). Los animales (8 por grupo) se trataron con E4, E2 0 vehiculo (grupo de control), Debido a la inclinacion de la curva dosis-respuesta, no se pudo calcular la EDso antiovulatoria para E2, pero se encontro que estaba en el intervalo de 0,03 a 0,1 mg/kg. La EDso antiovulatoria para E4 se estimo como 0,204 mg/kg.

Los resultados de este estudio muestran que tanto E4, asi como E2, muestran una actividad antiovulatoria bajo estas condiciones experimentales.

En conclusion, los estudios demostraron que E4 suprimio la ovulacion cuando se administro oralmente a ratas ciclicas adultas.

Ejemplo 2: Prevencion del embarazo en conejos

En el presente ejemplo se evaluo si E4 puede prevenir el embarazo en conejos

Dieciocho conejos hembra probadas fertiles, 3 por grupo, se dosificaron dos veces al dia a intervalos de aproximadamente 12 horas durante 14 dias comenzando cuatro dias antes del apareamiento:

Grupo 1: control del vehiculo (ASV: cloruro sodico al 0,9%, polisorbato 80 al 0,4%, carboximetilcelulosa al 0,5% y alcohol bencilico al 0,9% en agua destilada 0 desionizada, 1 ml/kg)

Grupo 2: 0,01 mg/kg de E4 en ASV, 1 ml/kg,

Grupo 3: 0,03 mg/kg de E4 en ASV, 1 ml/kg,

Grupo 4: 0,1 mg/kg de E4 en ASV, 1 ml/kg,

Grupo 5; 0,3 mg/kg de E4 en ASV, 1 ml/kg y

Grupo 6:1,0 mg/kg de E4 en ASV, 1 ml/kg. Las dosis se determinaron por pesos corporates tornados el primer dia de dosificacion y se ajustaron de acuerdo con los pesos obtenidos una semana despues. Cada conejo hembra fue apareada con dos conejos machos probados fertiles tras cuatro dias de dosificacion. Las hembras fueron necropsiadas diez dias despues y se determino el numero de embarazos.

Los resultados del estudio se dan en la Tabla 1. En el grupo de control del vehiculo se observo un total de 25 ovulaciones. La inhibicion de la ovulacion estaba claramente presente en el grupo de dosis de 1,0 mg/kg en el que solo se observaron 3 ovulaciones. El utero agrandado en los conejos sin cuerpos luteos conftrmo la copulacion exitosa. En el grupo tratado con vehiculo se observo un total de 13 embarazos resultantes de 15 ovulaciones (2 animales). Con la dosis de 0,1 mg/kg no se observaron embarazos, aunque se produjeron 20 ovulaciones. De forma similar, con la dosis de 0,3 mg/kg se produjeron 20 ovulaciones, pero no se observaron embarazos.

Tabla 1 Efectos del control del vehiculo y de diferentes dosis de E4 en la ovulacion y elembarazo

N cuerpos luteos N embarazos

Valores individuaies (3 animales por grupo Numero total Valores individuaies (3 animales por grupo Numero total

Control del vehiculo

10; 7; 8 25 0; 7; 61 13

0,01 mg/kg

13; 92 22 13; 92 22

0,03 mg/kg

5; 6; 11 22 5; 5; 11 21

0,1 mg/kg

5; 7; 8 20 0; 0,0 0

0,3 mg/kg

6; 7; 7 20 0; 0; 0 0

1,0 mg/kg

0; 0; 3 3 0; 0; 0 0

<1> Una hembra del control del vehiculo no tenia embarazos, <2> Una hembra no pudo reproducirse

Se concluye que las dosis orales de E4 mayores que 0,3 mg/kg (dos al dia). Inducen la inhibicion de la ovulacion. Dosificaciones por encima de 0,03 mg/kg (dos al dia) causaron la prevencion completa del embarazo

Ejemplo 3 Efectos de E4 en el embarazo de la rata Wistar

El objetivo de los presentes estudios fue evaluar los efectos de E« en el embarazo de la rata Wistar cuando se administra oralmente por sonda,

En un estudio, a grupos de siete ratas hembras apareadas se administra E4 oralmente, por sonda, a niveles de dosis de 30, 60 6 90 mg/kg/dia desde el Dia 6 hasta el 17 de gestacion inclusive. A un grupo similar de siete ratas se le dio el vehiculo, carboximetilceiulosa al 0,5% p/v, durante el mismo periodo para actuar como controles. El dia 20 de gestacion, las hembras fueron examinadas.

No hubo muertes durante el estudio; todos los animales sobrevivieron hasta la necrapsia programada. No se anotaron observaciones clinicas inesperadas relevantes ni hallazgos de necropsia que se consideraran relacionados con el tratamiento. Se observo una perdida media de peso corporal en grupo y una reduccion marcada en la ingesta media de alimentos en todos los grupos de dosis durante el periodo de tratamiento.

En otro estudio, usando el mismo protocolo que en el estudio anterior, se administra E4 a grupos de siete ratas hembra apareadas con niveles de dosis de 0,1,0,3, 1,3 y 10 mg/kg/dia o vehiculo (control).

No hubo muertes durante el estudio. Se observo que tres hembras del grupo que recibia 10 mg/kg/dia y una hembra en el grupo que recibia 3 mg/kg/dia estaban encorvadas hacia el final del periodo de gestacion. No se registraron otras observaciones clinicas que se consideraran relacionadas con el tratamiento. Con 10 mg/kg/dia, hubo una perdida general en el peso corporal medio durante el periodo de tratamiento, con una reduccion de la ingesta media de alimentos. Con 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg/dia, las ganancias medias de peso corporal fueron menores que los controles durante el periodo de tratamiento, con una reduccion en el peso medio del utero gravido en los grupos que recibieron 0,3, 1 y 3 mg/kg/dia. Con 1 y 3 mg/kg/dia, la ingesta media de alimentos durante el periodo de tratamiento fue ligeramente inferior al control.

A una dosis inferior a 3 mg/kg/dia, solo se observo una ligera toxicidad materna.

Ejemplo 4 Estudio de toxicidad del estetrol en monos

Se realizo un estudio de dosis maxima tolerada (MTD) en monos cynomolgus femeninos adultos.

Se trataron tres animates de control por via oral con vehiculo y cuatro animates se trataron oralmente con E-t como una suspension en vehiculo a dosis unicas incrementandose de 1, 10, 100 a 1000 mg/kg en los dias 1, 3, 6 y 14 respectivamente.

No hubo muertes no programadas durante la realizacion del estudio.

No hubo signos clinicos importantes relacionados con el tratamiento con E4. El unico signo clinico adverso observado fue emesis en un animal tratado con E4 a la dosis de 1000 mg/kg, aproximadamente 12 horas despues de la dosificacion.

No se observaron efectos sobre el peso corporal ni sobre parametros hematologicos.

La quimica clinica mostro niveles disminuidos de fosforo inorganico en 2 de 3 animates de control y en 3 de 4 de los animates tratados con 1 mg/kg E<t el dia despues de la dosificacion. Posteriormente se observaron niveles disminuidos en todos los animates tratados con E4 despues de la dosis de 100 mg/kg y en un animal de control y en todos los animates tratados con E4 despues de la dosis de 1000 mg/kg. Este hallazgo es probablemente de menor importancia.

Se observaron hallazgos menores en algunos parametros hepaticos (aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) en un animal control y en un animal tratado con E4. Sin embargo, no se observaron resultados aparentes relacionados con el objeto o con la dosis.

La necropsia macroscopica no revelo hallazgos inusuales.

Se concluye que el tratamiento oral unico de monos cynomolgus con E4 hasta dosis de 1000 mg/kg fue bien tolerado y no revelo ningun hallazgo toxicoldgico relevante.

Ejemplo 5: Seguridad, tolerabilidad, farmacocinetica y farmacodinamica de una dosis unica de E4 en mujeres sanas post-menopausicas

En el presente ejemplo, se evaluo la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinetica y la farmacodinamica de una sola dosis escalonada de E4 (0,1, 1, 10 y 100 mg) en mujeres posmenopausicas sanas.

Se realizo un estudio de doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, con una dosis unica en aumento (0,1, 1, 10 y 100 mg de E4) en mujeres posmenopausicas sanas. Se reclutaron 32 voluntarias mujeres postmenopausicas sanas entre 53 y 69 anos de edad. La menopausia se definio como >12 meses de amenorrea o 6 meses de amenorrea con niveles sericos de FSH 2 40 IU/I y E2 sericos <73 pmol/l, Los grupos de tratamiento fueron comparables con respecto a los parametros demograficos y caracteristicas. Se asigno un total de 8 sujetos a cada grupo de dosis; seis sujetos recibieron tratamiento activo y dos sujetos recibieron placebo,

Seguridad

No se anotaron acontecimientos adversos graves o severos. Un evento adverso fue de intensidad moderada (dolor de espalda, clasificado como no relacionado), todos los demas fueron leves. Se reporto un evento adverso notable (AE) en un sujeto del grupo de dosis mas alta (100 mg Ed): una reaccion alergica (urticaria), que se considero no grave, leve y probablemente relacionada con E4. El sujeto se recupero completamente al cabo de varias horas. Las pruebas de alergia despues del estudio no confirmaron una respuesta alergica directa a E4 o a la solucion de prueba utilizada en el estudio. Los EA mbs frecuentemente observados ocurrieron en las clases del sistema de organos Trastornos del Sistema Nervioso y Trastornos Gastrointestinales en sujetos en todos los grupos de dosificacion incluyendo sujetos tratados con placebo (vease la Tabla 2). El numero y la naturaleza de los AE fueron similares en los sujetos con piacebo y en 0,1, 1,0 y 10 mg de E4. El numero de AEs (todos los EAs y AEs relacionadas) fue mayor en los sujetos con 100 mg de E4. No se observo acumulacion de EA especificas en ningun grupo de tratamiento. El numero de sujetos que informaron de EA fue comparable en los grupos de tratamiento con el numero mas bajo en el grupo de 10 mg, en el que solo se produjo un AE. No hubo cambios notables en los electrocardiogramas, en ninguna de las pruebas de laboratorio 0 en signos vitales.

Tabla 2 Eventos adversos relacionados con la droga, notificados por mas de un sujeto en cualquier grupo de dosis

Placebo (N=8) En% 0,1 mg (N=6) En% 1 mg (N=6) En% 10 mg (N=6) En% 100 mg <N=6) En%

Desordenes gastroi ntesti nales Diarrea NOS

1 1 12,5 2 2 33.3

Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo Mialgia

1 1 16,7 2 2 33,3

Trastornos del sistema nervioso Somnolencia

1 1 16,7 1 1 16,7 2 2 33,3

N = numero de sujetos por grupo de tratamiento E = numero de eventos adversos n = numero de sujetos con eventos adversos % = Porcentaje de sujetos con eventos adversos por numero de sujetos en grupo de tratamiento

En conclusion, los resultados de este estudio mostraron que E4 despues de una sola administracion a una dosis de hasta 100 mg es segura y bien tolerada.

Farmacocinetica

Las concentraciones medias de E4 en plasma frente a las graficas de tiempo de los grupos de 1 mg, 10 mg y 100 mg se presentan en la Figura 1. Los perfiles de concentration plasmatica no se pudieron determinar en los sujetos del grupo de 0,1 mg.

Los datos farmacocineticos de E4 fueron muy consistentes dentro de cada grupo de dosis y en todo el intervalo de dosis estudiado. La variabilidad entre sujetos fue muy baja.

La absorcion del E4 fue extremadamente rapida y seguida por una rapida redistribution. La reabsorcion fue evidente durante las primeras 18 h despues de la ingesta oral. El compuesto se elimino con una vida media terminal de 28 horas (rangos de 18-60 h).

Los valores de AUCo-- fueron proporcionales a la dosis oral en el intervalo de 10 a 100 mg de E4.

Los valores de Cmax fueron proporcionales en el intervalo de 1 a 100 mg de E4. Los valores de vida media terminal y de separacion fraccionada no se vieron afectados por el nivel de dosis.

En conclusion, los resultados del presente estudio muestran que, en el intervalo de dosis probado, E4 tiene una bioabsorcion oral alta y proporcional a la dosis con un perfil plasmatico consistente debido a poca variation interindividual y una vida media de eliminacibn terminal notablemente larga de aproximadamente 28 horas.

Farmacodinbmica

Los datos farmacodinamicos mostraron una clara inhibicion dependiente de la dosis de los niveles plasmaticos de LH por E4 hasta 48 horas despues de la dosificacion. La supresion media maxima fue de 48% a las 4 horas de la dosificacion. Se observa un segundo minimo LH de 45% a las 12 horas de la dosificacion, sincrono con los niveles medios de E4. El porcentaje de cambio de los niveles de LH del grupo de 100 mg se muestra en la Figura 2.

Tambien se pudo establecer una inhibicion profunda y sostenida de los niveles de FSH, con una supresion maxima del 41% a las 48 horas de la dosificacion, en el grupo de dosis de 100 mg (no medido en los otros grupos de

dosificacion) hasta 168 horas (1 semana) tras la dosificacion. El porcentaje de cambio de los niveles de FSH del grupo de dosis de 100 mg se presenta en la Figura 3.

Se determinaron algunos parametros de reaction rapida sensibles a estrdgenos relacionados con el metabolismo hepatico y 6seo en el grupo de dosis de 100 mg solamente. Se observo un ligero aumento en los trigliceridos y una ligera disminucion del colesterol LDL y de la apolipoproteina-B100. Se observaron cambios minimos en los parametros oseos osteocalcina y C-telopeptido. No se observaron cambios relevantes en los parametros de coagulacion Factor XII y plasminogeno. Se observo un ligero aumento en SHBG y CBG. El perfit general sugiere un efecto minimo sobre el metabolismo hepatico. La interpretation de los datos farmacodinamicos debe hacerse con cuidado teniendo en cuenta el pequeno numero de sujetos y la administracion de una unica dosis.

No hubo estimulacion endometrial significativa ya que ninguno de los sujetos experimento una hemorragia por abstinencia tras la interruption del post-tratamiento progestageno.

En conclusion, los efectos del E4 en los niveles de LH y FSH indican una fuerte potencia del compuesto en la inhibicion de la gonadotropina central.

Ejemplo 6 Estudio de la inhibicion de la ovulacion del estetrol en mujeres sanas con un ciclo menstrual regular

El presente ejemplo muestra la inhibicion de la ovulacion con una unica dosis de estetrol tras la administracion oral en mujeres sanas con un ciclo menstrual regular.

Se realiza un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, en mujeres sanas con un ciclo menstrual regular. Las mujeres no utilizan un anticonceptivo hormonal y un ciclo menstrual regular se define como un ciclo menstrual de entre 24-35 dias. Las mujeres son asignadas al azar a uno de los grupos de tratamiento, se asigna un total de 20 mujeres a cada grupo de tratamiento. En cada grupo de tratamiento, cada mujer recibe una dosis oral de estetrol (por ejemplo, 50 mg, 75 mg o 100 mg de estetrol) en un ciclo de tratamiento y una dosis oral de placebo en otro ciclo de tratamiento (cruce),

Los sujetos se examinan primero en un ciclo de pretratamiento (es decir, un ciclo menstrual normal) para investigar el desarrollo del foliculo y para confirmar la ovulacion. Se mide el desarrollo folicular y el endometrio por ecografia transvaginal (TVUS) cada 3 dias a partir del dia 6 del ciclo menstrual hasta que se observa la ovulacion. Cuando se mide un diametro folicular de 13 mm, los sujetos se ven cada dia o cada segundo dia. Se considera que se confirma una ovulacion si se mide un valor de progesterona serica (P) > 16 nmol/l. La fase lutea debe ser de al menos 10 dias.

En un ciclo de tratamiento, se mide por TVUS el desarrollo folicular y el endometrio cada 3 dias a partir del dia 6 del ciclo menstrual hasta que el foliculo principal es £18 mm. Cuando se mide un diametro folicular de 13 mm, los sujetos se ven cada dia 0 cada segundo dia. Los sujetos son tratados (con una unica dosis oral de estetrol o placebo) cuando el foliculo principal es £ 18 mm. Despues del tratamiento, el sujeto es seguido durante 6 dias por TVUS diaria y por recoleccion de muestras de sangre para medir los niveles hormonales (FSH, LH, E2, P). En el caso de que el foliculo ya se haya roto, el sujeto sigue siendo tratado.

Ejemplo 7 Eficacia, seguridad y tolerabilidad del estetrol en comparacion con levonorgestrel para anticoncepcion de emergencia en mujeres sanas en edad reproductiva

El presente ejemplo muestra la eficacia, seguridad y tolerabilidad del estetrol en comparacion con levonorgestrel (LNG) para anticoncepcion de emergencia en mujeres sanas en edad reproductiva.

Se realiza un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicentrico y controlado por activo en mujeres sanas de edad reproductiva con un ciclo menstrual regular que se presentan para la anticoncepcion de emergencia dentro de las 48 a 120 horas despues de una relation sexual sin protection, Las mujeres tienen por lo menos 18 anos, no usan la anticoncepcion hormonal y un ciclo menstrual regular se define como un ciclo menstrual de entre 24-35 dias. Las mujeres son asignadas al azar a recibir entre 48h y 120h tras las relaciones sexuales sin proteccion un tratamiento de una sola vez con una dosis de 50 a 100 mg E4 0 una dosis de 1,5 mg de LNG con visitas de seguimiento a los 5-7 dias despues del inicio esperado de la menstruacion y otra visita a los 12-14 dias despues del inicio esperado de la menstruacion (si es necesario). 40-45 mujeres por sitio clinico participan en el estudio, con un total de 40-45 sitios clinicos.

Las tasas de embarazo post-tratamiento se comparan entre los grupos de tratamiento. El embarazo (eficacia) se detemnina detectando la hormona del embarazo gonadotropina corionica humana (hCG) en el suero y el retorno de la menstruacion.

Los patrones de sangrado menstrual se evaluan hasta el seguimiento aproximadamente una semana despues de la menstruacion siguiente.

La seguridad y la tolerabilidad se evaluan mediante la determinacion de los parametros de laboratorio de seguridad de rutina (hematologia, bioquimica y analisis de orina), signos vitales, realizando examenes fisicos, ginecologicos y mamarios, presion sanguinea, ritmo cardiaco, peso corporal, y monitoreo de eventos adversos (serios) hasta e! seguimiento aproximadamente una semana despues de la siguiente menstruacion.

Claims (12)

1. Un metodo de anticoncepcion de emergencia en una hembra de mamlfero que comprende la administracion de un anticonceptivo de emergencia que comprende estrogeno tetrahidroxilado representado por la formula general (I):

K7

imagen1

(I)

en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 15 atomos de carbono, o un grupo ceto;

preferiblemente en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 atomos de carbono;

en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; y

en la que no mas de 3 de R1, R2, R3, R4 son atomos de hidrogeno,

en una cantidad eficaz para inhibir el embarazo en un mamifero hembra, en donde dicha administracion se realiza mediante una administracion no vaginal.

2. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1, en donde dicha administracion se realiza mediante administracion oral, parenteral, rectal, transcutanea o topica.

3. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2, en el que dicho anticonceptivo de emergencia comprende adicionalmente una sal o excipiente farmaceuticamente aceptable.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho anticonceptivo de emergencia comprende adicionalmente un ingrediente activo adicional adecuado para prevenir el embarazo.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho estrogeno tetrahidroxilado es estetrol (1,3,5 (10) -estratrien-3, 15a, 16a, 17(3-tetrol).

6. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho anticonceptivo de emergencia comprende el estrogeno tetrahidroxilado en una dosis comprendida entre 0,5 y 7 mg/kg, entre 1,0 y 5,0 mg/kg, entre 1,5 a 2,5 mg/kg, o de aproximadamente 2,0 mg/kg

7. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho anticonceptivo de emergencia comprende el estrogeno tetrahidroxilado en una dosis comprendida entre 30 mg y 400 mg, entre 40 mg y 250 mg, entre 40 mg y 200 mg, de entre 40 mg y 150 mg, entre 40 mg y 100 mg, entre 50 mg y 100 mg, o de aproximadamente 100 mg de estetrol.

8. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la administracion se realiza en una unica dosis.

9. El metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en el que la administracion se realiza en una dosificacion doble, por ejemplo con un intervalo de 6, 12, 18 6 24 horas.

10. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha administracibn se realiza dentro de las 120 horas tras la relation sexual, preferiblemente dentro de las 96 horas, dentro de las 72 horas, dentro de las 48 horas, dentro de las 24 horas, dentro de 12 horas o menos.

11. Uso de un estrogeno tetrahidroxilado representado por la formula general (I):

K7

imagen2

(I)

en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 15 atomos de carbono, o un grupo ceto;

preferiblemente en la que R1, R2, R3, R4 son independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 atomos de carbono;

en la que cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; y

en la que no mas de 3 de R1, R2, R3, R4 son atomos de hidrogeno,

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como un anticonceptivo de emergencia,

en el que la administracion de dicho estrogeno tetrahidroxilado se realiza mediante una administracion no vaginal.

12. El uso de acuerdo con la reivindicacidn 11, en el que la administracion de dicho estrogeno tetrahidroxilado se realiza mediante administracion oral, parenteral, rectal, transcutanea o topica.