ES2344183A1 - Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal. - Google Patents

Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal. Download PDF

Info

Publication number
ES2344183A1
ES2344183A1 ES200900448A ES200900448A ES2344183A1 ES 2344183 A1 ES2344183 A1 ES 2344183A1 ES 200900448 A ES200900448 A ES 200900448A ES 200900448 A ES200900448 A ES 200900448A ES 2344183 A1 ES2344183 A1 ES 2344183A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
day
treatment
metformin
prevention
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200900448A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2344183B1 (es
Inventor
Jaime Moscoso Del Prado
Beatriz Banfi Tosi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ITF Research Pharma SL
Original Assignee
Italfarmaco SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES200900448A priority Critical patent/ES2344183B1/es
Application filed by Italfarmaco SA filed Critical Italfarmaco SA
Priority to US13/201,991 priority patent/US20120004271A1/en
Priority to PCT/ES2010/000067 priority patent/WO2010094821A1/es
Priority to BRPI1005950A priority patent/BRPI1005950A2/pt
Priority to HUE10743433A priority patent/HUE027369T2/hu
Priority to ES10743433.4T priority patent/ES2569538T3/es
Priority to DK10743433.4T priority patent/DK2399583T3/en
Priority to SI201031169A priority patent/SI2399583T1/sl
Priority to EP10743433.4A priority patent/EP2399583B1/en
Priority to RU2011135702/15A priority patent/RU2567334C2/ru
Priority to PL10743433.4T priority patent/PL2399583T3/pl
Publication of ES2344183A1 publication Critical patent/ES2344183A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2344183B1 publication Critical patent/ES2344183B1/es
Priority to US14/535,810 priority patent/US9339458B2/en
Priority to HRP20160280TT priority patent/HRP20160280T1/hr
Priority to CY20161100287T priority patent/CY1117425T1/el
Priority to SM201600101T priority patent/SMT201600101B/it
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal para prevención y/o tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.

Description

Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de agentes sensibilizantes a la insulina por vía vaginal para la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.
Antecedentes de la invención
En términos generales, hiperandrogenismo es cualquier evidencia clínica o analítica de exceso de andrógenos en mujeres. La manifestación clínica más común de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva es hirsutismo o acné, con o sin síntomas de anovulación -como amenorrea o sagrado uterino disfuncional-.
Las causas de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva pueden ser cinco:
-
síndrome de ovario poliquístico;
-
hirsutismo idiopático;
-
deficiencias enzimáticas en síntesis de hormonas esteroideas;
-
tumores andrógeno-secretores;
-
otros desórdenes endocrinos como síndrome de Cushing, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
No obstante, la gran mayoría de mujeres con síntomas de hiperandrogenismo padecen síndrome de ovario poliquístico (80%).
El síndrome de ovario poliquístico (o SOP, también llamado síndrome de Stein Leventhal) es el problema reproductivo y hormonal que afecta con más frecuencia a las mujeres en edad de concebir. Se calcula que aproximadamente un 5% de las mujeres padece de este trastorno.
De acuerdo con la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva (American Society for Reproductive Medicine), el SOP se define por la presencia de dos cualesquiera de estas características:
\bullet
ausencia de ovulación durante un período extenso
\bullet
niveles elevados de andrógenos
\bullet
gran cantidad de quistes pequeños en los ovarios
\vskip1.000000\baselineskip
Los signos y los síntomas del SOP están relacionados con el hiperandrogenismo y pueden incluir:
\bullet
hirsutismo, acné y alopecia
\bullet
sobrepeso u obesidad, en especial alrededor de cintura y abdomen
\bullet
períodos menstruales irregulares, esporádicos o ausentes
\bullet
ovarios de tamaño aumentado y/o poliquísticos
\bullet
infertilidad
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las mujeres con SOP están expuestas a un riesgo más elevado de desarrollar ciertos problemas de salud, entre los que se incluyen:
\bullet
síndrome metabólico: trastorno con varios componentes, entre ellos diabetes tipo 2 o resistencia a la insulina, niveles elevados de colesterol, presión sanguínea alta, sobrepeso (especialmente alrededor de cintura y abdomen), niveles elevados de proteína C reactiva y niveles elevados de factores de coagulación sanguínea.
\bullet
engrasamiento excesivo de endometrio, sangrado profuso o irregular y cáncer de endometrio.
\vskip1.000000\baselineskip
El SOP tiene entonces una repercusión importante en el sistema sanitario y es un tema preocupante para las mujeres que lo padecen.
El tratamiento farmacológico del hiperandrogenismo busca corregir los síntomas asociados bajando los niveles séricos de andrógenos y/o bloqueando su acción periférica. Debe ser mantenido por largo tiempo ya que los efectos clínicos satisfactorios suelen tardar meses en aparecer.
En pacientes con SOP han mostrado ser beneficiosas ciertas drogas aprobadas para el tratamiento de diabetes tipo 2, conocidas como agentes sensibilizantes a la insulina.
La metformina (N,N-dimetilimidodicarbonimidic diamida, Glucophage®), un agente sensibilizante a la insulina del tipo biguanida, está disponible para el tratamiento del SOP.
La metformina reduce las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo y mejora las irregularidades menstruales. Si la metformina sola no restaura la ovulación, puede mejorar la respuesta de la mujer a los fármacos en los tratamientos de fertilidad. La dosis usual por vía oral está entre 500 y 2500 mg/día.
La rosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®), pertenecientes al grupo de agentes sensibilizantes a la insulina del tipo tiazolidindiona, también están disponibles en Estados Unidos para las mujeres con SOP. Las tiazolidindionas han demostrado reducir el hiperandrogenismo y restaurar la ovulación en algunas pacientes. La dosis recomendada por vía oral está entre 4 a 8 mg/día para rosiglitazona y entre 5 a 30 mg/día para pioglitazona.
Resumen de la invención
Sin embargo, los agentes sensibilizantes a la insulina pueden causar diversos efectos adversos cuando son administrados por vía oral, algunos de ellos muy graves.
En el caso de la metformina, el más frecuente y que puede causar abandono del tratamiento es la irritación gastrointestinal y tiene lugar en un 5 a 20% de los casos. La diarrea es el síntoma más habitual, seguida de vómitos, dolor abdominal y mal sabor de boca. La acidosis láctica es un efecto adverso raro pero serio de este fármaco.
En el caso de las tiazolidindionas, la toxicidad hepática es un efecto raro pero que causa mucha inquietud. Cuando se utilizan estos fármacos, se deben realizar exámenes de la función hepática en forma periódica. Y no se recomienda su uso en pacientes con evidencia de enfermedad hepática.
Durante el tratamiento con estos fármacos puede haber retención de líquidos lo que puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardíaca congestiva. Si se observa empeoramiento de la función cardíaca, se debe interrumpir el tratamiento.
Por otro lado, el uso de rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de eventos de isquemia miocárdica. No se recomienda utilizarla en pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica.
También se han comunicado casos de aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con estos fármacos. En mujeres se debe considerar además el riesgo de fracturas a largo plazo asociado a la terapia con tiazolidindionas.
La presente solicitud se refiere a que la administración de agentes sensibilizantes a la insulina por vía vaginal permite alcanzar niveles adecuados de fármaco en los ovarios, obteniéndose efectos terapéuticos al mismo tiempo que se reduce significativamente la exposición sistémica y, por tanto, sus efectos adversos. Estos agentes producirían su efecto antiandrogénico sin requerir acción sistémica indirecta -a través de un aumento de sensibilidad a la insulina- sino por acción directa sobre las células ováricas.
En particular, los inventores han visto que la administración vaginal de metformina logra disminuir significativamente los niveles plasmáticos de testosterona (hormona androgénica). Asimismo, han observado una disminución de folículos atrésicos (atrofiados) en ovarios poliquísticos.
Por lo tanto, la administración vaginal de agentes sensibilizantes a la insulina puede ser útil en la prevención y/o el tratamiento del SOP tanto en pacientes que muestran niveles elevados de andrógenos (por su efecto sobre la concentración plasmática de testosterona) como en pacientes que tienen niveles normales de andrógenos (por su acción directa sobre el tejido ovárico).
También podría ser útil en la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos que cursen con niveles plasmáticos elevados de andrógenos, así como en los trastornos relacionados, por ejemplo hirsutismo, acné y/o alopecia androgénica.
El primer aspecto de esta invención se refiere entonces al uso de agentes sensibilizantes a la insulina para la prevención y/o el tratamiento por vía vaginal del síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados.
El segundo aspecto se refiere a formulaciones farmacéuticas de administración vaginal que contienen al menos un agente sensibilizante a la insulina para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados.
El tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar síndrome de ovario poliquístico y/o estados hiperandrogénicos y/o trastornos relacionados que comprende administrar por vía vaginal una formulación farmacéutica que contiene al menos un agente sensibilizante a la insulina.
Breve descripción de las figuras
Gráfica 1. Concentración de Testosterona en plasma.
Gráfica 2. Valoración Histológica media de ambos ovarios (Nº de folículos atrésicos).
Descripción detallada de la invención
En una realización particular, esta invención se refiere al uso de metformina o una tiazolidindiona en la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico.
En otra realización particular, esta invención se refiere al uso de metformina o una tiazolidindiona en la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos que cursen con niveles plasmáticos elevados de andrógenos.
Esta invención se refiere también al uso de dichos fármacos en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con estados hiperandrogénicos, por ejemplo hirsutismo, acné y/o alopecia.
Las formulaciones de agente sensibilizante a insulina de la presente invención se pueden presentar en cualquier forma farmacéutica que se considere adecuada para administración vaginal, por ejemplo, sólida, semisólida o líquida.
Estas formulaciones comprenderán una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica de al menos un agente sensibilizante a insulina -o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables- junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes pueden ser escogidos entre cualquiera de los conocidos por un experto en la materia y van a estar en función de la forma farmacéutica a preparar.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar contenidas en cualquier dispositivo adecuado para administración vaginal, por ejemplo, un anillo o un pesario. Los materiales a utilizar en la fabricación del dispositivo pueden ser escogidos entre cualesquiera de los conocidos por un experto en la materia que sean farmacéuticamente aceptables.
La cantidad de agente sensibilizante a insulina que se debe administrar por vía vaginal para tratar el hiperandrogenismo y/o el SOP y/o los trastornos relacionados de forma segura y eficaz dependerá de numerosos factores, entre los que se encuentran edad y estado de la paciente, severidad de la enfermedad o trastorno, frecuencia de administración de la formulación, etc.
En una realización particular la dosis de metformina a administrar por vía vaginal estará entre 0,01 mg/día y 1000 mg/día; preferiblemente entre 0,1 mg/día y 100 mg/día; más preferiblemente entre 0,5 y 50 mg/día, entre 1 y
10 mg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
El siguiente ensayo ilustra la invención y no debe ser considerado limitativo del alcance de la invención.
El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la metformina en un modelo de ovario poliquístico (SOP) inducido por dehidroepiandrosterona (DHEA) en ratas.
\vskip1.000000\baselineskip
Metodología experimental
Las formulaciones a ensayar fueron:
Geles con Metformina en una concentración de 2 mg/ml (FT-147), 20 mg/ml (FT-148) y 200 mg/ml (FT-149).
Gel sin Metformina (Placebo; FT-150).
\newpage
Los geles se prepararon de acuerdo con las siguientes fórmulas:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron ratas Sprague-Dawley hembra de 2-3 semanas de edad.
Los animales permanecieron en cuarentena durante 7 días en las mismas condiciones en las que se realizó el estudio. Se pesaron a su llegada al laboratorio y cada día, antes de la administración de las sustancias de ensayo y DHEA.
Se alojaron en jaulas de policarbonato 255 x 405 x 197 mm, con camas de serrín.
Se distribuyeron en grupos de 5 animales en cada jaula, elegidos al azar y se alojaron en condiciones de temperatura (22\pm 2ºC), fotoperíodo (12/12 h luz/oscuridad), presión de aire, número de renovaciones y humedad relativa (30-70%) controladas.
Se les suministró dieta estándar de mantenimiento para roedores y se les permitió el acceso ad libitum a agua potable.
En el estudio se utilizaron 4 grupos experimentales con 8 animales cada uno:
Grupo A: Control = Placebo + DHEA
Grupo B: Dosis 1 Sustancia Ensayo (0,016 mg/animal) + DHEA
Grupo C: Dosis 2 Sustancia Ensayo (0,16 mg/animal) + DHEA
Grupo D: Dosis 3 Sustancia Ensayo (1,6 mg/animal) + DHEA
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis de cada animal se calcularon en base a la concentración de cada formulación y el volumen de administración:
Dosis 1: formulación de 2 mg/mL con administración de 8 \mul/animal = 0,016 mg/animal
Dosis 2: formulación de 20 mg/mL con administración de 8 \mul/animal = 0,16 mg/animal
Dosis 3: formulación de 200 mg/mL con administración de 8 \mul/animal = 1,6 mg/animal
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia de ensayo (dosis de 0,016, 0,16 y 1,6 mg/animal) y de control se administraron en forma de gel acuoso por vía intravaginal en un volumen de 8 \mul/animal. La solución de DHEA se preparó en aceite de semilla de sésamo previo a la administración y se inyectó por vía subcutánea en un pliego de piel de la zona torácica posterior (dorsal) en un volumen de 0,2 ml.
En el día 0 se comenzó la administración intravaginal de la sustancia de ensayo o control en la dosis especificada en el punto 7.1.
Igualmente en el día 0, e inmediatamente posterior a la administración de la sustancia de ensayo o control se procedió a la inyección subcutánea de DHEA (6 mg/100 g peso corporal/0,2 ml aceite de sésamo) a cada animal.
\newpage
Esta pauta se repitió desde el día 0 hasta el día 14 (un total de 15 días de tratamiento). En el día 15 (24 h tras el último tratamiento) se obtuvieron muestras de sangre de cada animal mediante punción de la vena cava abdominal (anticoaguladas con heparina sódica) bajo anestesia (pentobarbital sódico).
A partir de cada muestra de sangre se obtuvo plasma mediante centrifugación a 5.000 g durante 5 minutos que se congeló para la posterior valoración (determinaciones cuantitativas) de los niveles de testosterona mediante kits de inmunoensayo (EIA) comerciales específicos para rata.
Posteriormente a la extracción de sangre se sacrificó cada animal mediante dislocación cervical y se extrajeron ambos ovarios. Estos se pesaron y se fijaron en formalina tamponada para su posterior valoración histológica (utilizando tinción de hematoxilina y eosina).
Se evaluaron 3 cortes histológicos de cada ovario tomados de 3 zonas representativas de cada ovario (inicio, centro y fin), determinándose el número de folículos atrésicos (atróficos). Se consideró que un folículo es atrésico cuando se observa una de las siguientes características: picnosis de la célula granulosa, células granulosas presentes en el fluido folicular, hipertrofia de células tecales).
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados A. Concentración de Testosterona en Plasma
Se determinó la concentración de testosterona en las muestras de plasma de todos los animales al final del estudio (día 15). Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Concentración de testosterona en plasma
2 
\vskip1.000000\baselineskip
B. Valoración Histológica
Se evaluaron 3 cortes histológicos de cada ovario tomados de 3 zonas representativas (inicio, centro y fin), determinándose el número de folículos atrésicos. Los resultados obtenidos se resumen en las Tablas 2 a 5:
TABLA 2 Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo A
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo B
4
TABLA 4 Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo C
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5 Valoración histológica de los ovarios de los animales del grupo D
6
Conclusiones
Los resultados demuestran una reducción muy significativa de los niveles plasmáticos de testosterona en los animales tratados con la sustancia de ensayo (metformina) a dosis alta respecto al grupo tratado con la sustancia de control.
Igualmente también se observa una reducción significativa en el Nº de folículos atrésicos en los animales tratados con la sustancia de ensayo (metformina) a dosis intermedia respecto al grupo tratado con la sustancia de control.

Claims (9)

1. Uso de metformina o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento por vía vaginal de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.
2. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico.
3. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de otros estados hiperandrogénicos.
4. Uso según la reivindicación 1 para la prevención y/o el tratamiento de hirsutismo, acné y/o alopecia relacionados con estados hiperandrogénicos.
5. Uso según la reivindicación 1 en el que la dosis de metformina está entre 0,01 mg/día y 1000 mg/día.
6. Uso según la reivindicación 5 en el que la dosis de metformina está entre 0,1 mg/día y 100 mg/día.
7. Uso según la reivindicación 6 en el que la dosis de metformina está entre 0,5 y 50 mg/día.
8. Uso según la reivindicación 7 en el que la dosis de metformina está entre 1 y 10 mg/día.
9. Formulación farmacéutica de administración vaginal que comprende metformina o una de sus sales, hidratos, polimorfos o profármacos farmacéuticamente aceptables para ser utilizada en la prevención y/o el tratamiento de hiperandrogenismo y/o síndrome de ovario poliquístico y/o trastornos relacionados.
ES200900448A 2009-02-18 2009-02-18 Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal. Active ES2344183B1 (es)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200900448A ES2344183B1 (es) 2009-02-18 2009-02-18 Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
PL10743433.4T PL2399583T3 (pl) 2009-02-18 2010-02-16 Zastosowanie podawanych dopochwowo środków uwrażliwiających na insulinę
BRPI1005950A BRPI1005950A2 (pt) 2009-02-18 2010-02-16 aplicação de agentes sensibilizantes de insulina vaginais
HUE10743433A HUE027369T2 (hu) 2009-02-18 2010-02-16 Hüvelyi úton beadott inzulinérzékenyítõ hatóanyagok alkalmazása
ES10743433.4T ES2569538T3 (es) 2009-02-18 2010-02-16 Uso de agentes sensibilizantes a insulina administrados por vía vaginal
DK10743433.4T DK2399583T3 (en) 2009-02-18 2010-02-16 The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally
SI201031169A SI2399583T1 (sl) 2009-02-18 2010-02-16 Uporaba sredstev, ki povečajo občutljivost za inzulin, danih vaginalno
EP10743433.4A EP2399583B1 (en) 2009-02-18 2010-02-16 Use of vaginally-administered insulin sensitizing agents
US13/201,991 US20120004271A1 (en) 2009-02-18 2010-02-16 Use of vaginally-administered insulin sensitizing agents
PCT/ES2010/000067 WO2010094821A1 (es) 2009-02-18 2010-02-16 Uso de agentes sensibilizantes a insulina por vía vaginal
RU2011135702/15A RU2567334C2 (ru) 2009-02-18 2010-02-16 Применение инсулин-сенсибилизирующих агентов, вводимых интравагинально
US14/535,810 US9339458B2 (en) 2009-02-18 2014-11-07 Use of vaginal insulin sensitizing agents
HRP20160280TT HRP20160280T1 (hr) 2009-02-18 2016-03-18 Uporaba vaginalno primijenjenih sredstava koja povećavaju osjetljivost na inzulin
CY20161100287T CY1117425T1 (el) 2009-02-18 2016-04-11 Χρηση κολπικα χορηγουμενων παραγοντων ευαισθητοποιησης στην ινσουλινη
SM201600101T SMT201600101B (it) 2009-02-18 2016-04-12 Uso di agenti sensibilizzanti all’insulina somministrati per via vaginale

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200900448A ES2344183B1 (es) 2009-02-18 2009-02-18 Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2344183A1 true ES2344183A1 (es) 2010-08-19
ES2344183B1 ES2344183B1 (es) 2011-06-10

Family

ID=42537373

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200900448A Active ES2344183B1 (es) 2009-02-18 2009-02-18 Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
ES10743433.4T Active ES2569538T3 (es) 2009-02-18 2010-02-16 Uso de agentes sensibilizantes a insulina administrados por vía vaginal

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10743433.4T Active ES2569538T3 (es) 2009-02-18 2010-02-16 Uso de agentes sensibilizantes a insulina administrados por vía vaginal

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20120004271A1 (es)
EP (1) EP2399583B1 (es)
BR (1) BRPI1005950A2 (es)
CY (1) CY1117425T1 (es)
DK (1) DK2399583T3 (es)
ES (2) ES2344183B1 (es)
HR (1) HRP20160280T1 (es)
HU (1) HUE027369T2 (es)
PL (1) PL2399583T3 (es)
RU (1) RU2567334C2 (es)
SI (1) SI2399583T1 (es)
SM (1) SMT201600101B (es)
WO (1) WO2010094821A1 (es)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061362A2 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2003066061A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Pfizer Limited Use of pde5 inhibitors such as sildenafil in the treatment of polycystic ovary syndrome

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
FR2774591B1 (fr) * 1998-02-12 2000-05-05 Lipha Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie
US6100300A (en) * 1998-04-28 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Metformin formulations and method for treating intermittent claudication employing same
RU2201225C2 (ru) * 1999-04-06 2003-03-27 Зыкова Татьяна Алексеевна Способ лечения хронической ановуляции и профилактики синдрома гиперстимуляции яичников
WO2003068209A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Metformin salts of lipophilic acids

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061362A2 (en) * 2002-01-22 2003-07-31 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
WO2003066061A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Pfizer Limited Use of pde5 inhibitors such as sildenafil in the treatment of polycystic ovary syndrome

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lord JM et al. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. British Medical Journal. 25 octubre 2003. Vol 327(7421), páginas 951-955, página 951, resumen. *
WO 03061362 A2 RESTORANGEN, INC) 31.07.2003, página 2, líneas 10-15; reivindicación 16; página 13, líneas 31-35; página 14, líneas 30-32. *

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201600101B (it) 2016-07-01
RU2011135702A (ru) 2013-03-27
ES2569538T3 (es) 2016-05-11
PL2399583T3 (pl) 2016-09-30
WO2010094821A1 (es) 2010-08-26
CY1117425T1 (el) 2017-04-26
ES2344183B1 (es) 2011-06-10
US20120004271A1 (en) 2012-01-05
RU2567334C2 (ru) 2015-11-10
BRPI1005950A2 (pt) 2016-02-10
EP2399583A1 (en) 2011-12-28
HUE027369T2 (hu) 2016-09-28
DK2399583T3 (en) 2016-04-18
EP2399583B1 (en) 2016-01-27
SI2399583T1 (sl) 2016-06-30
EP2399583A4 (en) 2012-08-15
HRP20160280T1 (hr) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2717911T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de B-Raf, un inhibidor de EGFR y opcionalmente un inhibidor de PI3K-alfa
EP0778775B1 (en) Cosolvent parenteral formulation of tirilazad
ES2633766T3 (es) Inhibidores de reciclaje de ácido biliar para el tratamiento de enfermedades de hígado colestático pediátrico
ES2538478T3 (es) Métodos para el tratamiento de enteritis por radiación
ES2631359T3 (es) Uso del estetrol como anticonceptivo de emergencia
ES2910374T3 (es) Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
BRPI0618239A2 (pt) uso de flibanserina para o tratamento de distúrbios de desejo sexual pré-menopáusico
BRPI0617294A2 (pt) composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
ES2741146T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de nitrio y sus usos
RU2396957C2 (ru) S-миртазапин для лечения приливов
JP2023110041A (ja) ホットフラッシュの新規処置法
Nna et al. Testicular and epididymal histology of rats chronically administered high doses of phosphodiesterase-5 inhibitors and tramadol
BRPI0715070A2 (pt) uso da escina
ES2354829T3 (es) Procedimiento para tratar la diabetes tipo 2.
ES2358931T3 (es) Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
ES2344183B1 (es) Uso de agentes sensibilizantes a insulina por via vaginal.
RU2768875C2 (ru) Композиции для лечения и профилактики вазомоторных симптомов
ES2310182T3 (es) 7-hidroxiepiandrosterona con actividad neuroprotectora.
US20150164788A1 (en) Use of vaginal insulin sensitizing agents
BRPI0708448A2 (pt) composição farmacêutica, método para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, e, uso de um composto
ES2978226T3 (es) Compuesto de carbamato y uso de la formulación que lo comprende para prevenir, aliviar o tratar el trastorno de estrés agudo o el trastorno de estrés postraumático
ES2962380T3 (es) Sareciclina para el tratamiento de lesiones de acné no inflamatorias
BR112020012111A2 (pt) composições e métodos para tratar ou prevenir sintomas vasomotores
BR112019018700A2 (pt) composições farmacêuticas e seus usos
BRPI0615700A2 (pt) uso de um inibidor ikk na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de endometriose em um indivìduo

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20100819

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2344183

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20110610

PC2A Transfer of patent

Owner name: ITF RESEARCH PHARMA, S.L.U.

Effective date: 20121210