BRPI0617294A2 - composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona - Google Patents

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BRPI0617294A2
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA EM GEL HIDROALCóOLICO E USO DE TESTOSTERONA. A presente invenção se refere a uma formulação em gel hidroalcoólica transdérmica de testosterona aperfeiçoada que provê, entre outras coisas, um perfil hormonal farmacocinético desejável e métodos de uso.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM GEL HIDROALCOOLICO E USO DE
TESTOSTERONA
Esse pedido reivindica prioridade com relação aoPedido de Patente Provisório US número de série 60/725.276,depositado em 12 de outubro de 2005, o conteúdo completo domesmo sendo incorporado aqui como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A testosterona, o maior androgênio de circulaçãoem homens, é sintetizada a partir do colesterol. Asaproximadamente 500 milhões de células de Leydig nos testessecretam mais de 95% dos 6-7 mg de testosterona produzidospor dia. Dois hormônios produzidos pela glândulapituitária, hormônio luteinizante ("LH") e hormôniofoliculo estimulante ("FSH"), são necessários para o desenvolvimento e a manutenção da função testicular eregulam negativamente a produção de testosterona. Atestosterona circulante é metabolizada em vários 17-cetoesteróides através de duas vias diferentes. A testosteronapode ser metabolizada em dihidrotestosterona ("DHT") pelaenzima 5a-reductase ou em estradiol ("E2") por um complexode enzimas aromatase.
A testosterona circula no sangue 98% ligada àproteína. Nos homens, aproximadamente 4 0% da ligação é comrelação à globulina de ligação dos hormônios sexuais de alta afinidade ("SHBG") . Os 60% restantes se ligamfracamente à albumina. Assim, várias medições paratestosterona se encontram disponíveis nos laboratóriosclínicos. 0 termo testosterona "livre", conforme empregadoaqui, se refere à fração de testosterona no sangue que nãoé ligada à proteína. O termo "testosterona total" ou"testosterona" conforme empregado aqui significa atestosterona livre mais testosterona ligada à proteína. Otermo "testosterona biodisponível" conforme empregado aquise refere à testosterona ligada a não SHBG e incluitestosterona ligada fracamente à albumina.
A tabela que se segue do UCLA- Harbor MedicaiCenter resume as concentrações hormonais na faixa de homensadultos normais:
Tabela 1: Niveis Hormonais em Homens Normais
<table>table see original document page 3</column></row><table>
Existe uma variação considerável na meia vida datestosterona reportada na literatura, que varia de 10 a IQOminutos. Pesquisadores concordam, entretanto, que atestosterona circulante possui uma variação diurna emhomens jovens normais. Níveis máximos ocorremaproximadamente das 6:00 às 8:00 horas da manhã com níveisdeclinando ao longo do dia. Perfis característicos possuemum nível de testosterona máximo de 720 ng/dL e um nívelmínimo de 430 ng/dL. A importância fisiológica desse ciclodiurno, se existir, entretanto, não está clara.
O hipogonadismo masculino resulta de váriascondições patofisiológicas nas quais a concentração detestosterona diminui abaixo da faixa normal. A condiçãohipogonádica é algumas vezes ligada a várias alteraçõesfisiológicas, tais como, interesse por sexo diminuído,impotência, massa corpórea magra reduzida, densidade ósseadiminuída, humor alterado e níveis de energia diminuídos.Os pesquisadores geralmente classificam ohipogonadismo em um de três tipos. 0 hipogonadismo primárioinclui a falência testicular devido à anormalidadecongênita ou adquirida, sindrome de XYY, homens XX,Sindrome de Noonan, disgênese gonadal, tumores das célulasde Leydig, testículos de má formação, varicocele, Sindromede células de Sertoli apenas, criptorquidismo, torsãobilateral, sindrome do desaparecimento dos testículos,orquiectomia, Sindrome de Klinefelter, quimioterapia, lesãotóxica por álcool ou metais pesados e doenças genéricas(falência renal, cirrose hepática, diabetes, miotoniadistrófica). Pacientes com hipogonadismo primário mostramum mecanismo de retorno intacto, pelo que, as concentraçõesde testosterona no soro são associadas às altasconcentrações de FSH e LH. Contudo, em razão da falênciatesticular ou outras, as concentrações altas de LH não sãoeficazes na estimulação da produção de testosterona.
O hipogonadismo secundário envolve umadeficiência da gonadotropina idiopática ou deficiência deliberação do hormônio LH. Esse tipo de hipogonadismo incluiSindrome de Kallman, Sindrome de Prader-Labhart-Willi,Sindrome de Laurence-Moon-Biedl, insuficiência dapituitária/adenomas, Sindrome de Pasqualini, hemocromatose,hiperprolactinemia ou lesão hipotalâmica-pituitária portumores, traumas, radiação ou obesidade. Uma vez que ospacientes com hipogonadismo secundário não demonstram umavia de retorno intacta, as concentrações de testosteronamais baixas não estão associadas aos níveis aumentados deLH ou FSH. Assim, esses homens possuem baixos níveis detestosterona no soro, porém possuem gonadotropinas na faixanormal à baixa.
O hipogonadismo pode estar relacionado à idade.Os homens experimentam um declínio lento, porém contínuo natestosterona média no soro após aproximadamente 20 a 30anos de idade. Os pesquisadores estimam que o declínio é decerca de 1-2% por ano. Estudos de seção cruzada em homensverificaram que o valor médio da testosterona nos homenscom idade de 80 anos é de aproximadamente 7 5% daquela doshomens com 30 anos de idade. Uma vez que a concentração nosoro de SHBG aumenta conforme o homem envelhece, a queda nabiodisponibilidade e na testosterona livre é mesmo maiorque a queda na testosterona total. Os pesquisadoresestimaram que aproximadamente 50% dos homens saudáveisentre as idades de 50 e 70 anos possuem níveis debiodisponibilidade de testosterona que estão abaixo ciolimite normal menor. Além disso, conforme o homemenvelhece, o ritmo circadiano da concentração datestosterona é freqüentemente diminuído, amortecido oucompletamente perdido. O maior problema com oenvelhecimento parece estar dentro da unidade hipotalâmica-pituitária. Por exemplo, os pesquisadores verificaram quecom o envelhecimento, os níveis de LH não aumentam adespeito dos baixos níveis de testosterona. Independente dacausa, essas deficiências da testosterona não tratada emhomens mais velhos pode conduzir a uma variedade dealterações fisiológicas, incluindo disfunção sexual,diminuição da libido, perda de massa muscular, densidadeóssea diminuída, humor deprimido e função cognitivadiminuída. O resultado líquido é o hipogonadismo geriátridoou o que é geralmente referido como "andropausa".
Atualmente, o hipogonadismo é a deficiência hormonal maiscomum nos homens, afetando 5 a cada 1.000 homens.Atualmente, estima-se que apenas 5% dos quatro a cincomilhões de homens americanos de todas as idades comhipogonadismo correntemente recebem terapia de reposição detestosterona.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a uma formulaçãohidroalcoólica de testosterona em gel, transdérmica, queprovê, entre outras coisas, um perfil hormonalfarmacocinético desejável e métodos de uso.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 é um Gráfico de Pareto padronizado,demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona,miristato de isopropila e álcool etilico na resposta deviscosidade variável.
A figura 2 é um Gráfico de Pareto padronizado,demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona,miristato de isopropila e álcool etilico na porcentagem demarcador permeado.
A figura 3 é um Gráfico de Pareto padronizado,demonstrando o efeito dos fatores de teste de testosterona,miristato de isopropila e álcool etilico na Razão CAR.
A figura 4 é um Gráfico de Resposta Estimada deSuperfície ilustrando a resposta estimada (Razão CAR) parauma dada combinação de testosterona e miristato deisopropila para um teor de álcool (95% em pesovolume/volume) de 74,3% em peso.
A figura 5 é um Gráfico de Contorno ilustrando oscontornos do Gráfico de Resposta Estimada de Superfície nafigura 4.
A figura 6 é um gráfico mostrando a quantidadeacumulada de testosterona liberada como uma função do tempopara várias formulações de testosterona (F57 a F59) emcomparação com a formulação de referência (F56).
A figura 7 é um gráfico mostrando as quantidadescumulativas de testosterona permeada como uma função dotempo para formulação F57.A figura 8 é um gráfico mostrando as quantidadescumulativas de testosterona permeada como uma função dotempo para formulação F58.
A figura 9 é um gráfico mostrando as quantidadescumulativas de testosterona permeada como uma função dotempo para formulação F59.
A figura 10 é um gráfico mostrando perfis médiosde concentração de soro versus tempo para testosteronaobservados no Dia 1.
A figura 11 é um gráfico mostrando perfis médiosde concentração de soro versus tempo para testosteronaobservados no Dia 14.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Embora a presente invenção possa ser realizada de muitas formas diferentes, várias modalidades especificassão discutidas aqui, com o entendimento de que a presenterevelação deve ser considerada apenas como exemplificaçãodos princípios da invenção e não deve ser considerada comolimitando a invenção às concretizações ilustradas. Quando a invenção for ilustrada aqui, com referência especifica àtestosterona, será entendido que qualquer outro esteróidena via sintética da testosterona possa ser, caso desejado,substituído no todo ou em parte para testosterona nosmétodos, kits, combinações e composições descritas aqui.
A presente invenção se refere a uma formulação detestosterona em gel aperfeiçoada e métodos de uso.
Em uma modalidade, a presente invenção é dirigidaa um método para administração percutânea da testosteronaem um gel hidroalcoólico. O gel compreende testosterona (ouum derivado de testosterona) , um ou mais álcooisinferiores, tais como, etanol ou isopropanol; um agente demelhora de penetração, tal como, miristato de isopropila;um espessante e água. Adicionalmente, a presente invençãopode incluir, opcionalmente, sais, emolientes,estabilizantes, agentes antimicrobianos, fragrâncias epropelentes.
A presente invenção também inclui kits, métodos,combinações e composições farmacêuticas para tratamento,prevenção, reversão, inibição ou lentidão da progressão dohipogonadismo ou outros transtornos associados ;àtestosterona baixa em um indivíduo, uma vez que ele setorne clinicamente evidente, ou tratamento dos sintomasassociados ou relacionados ao hipogonadismo ou transtornoassociado a testosterona baixa. O indivíduo já pode ter umdiagnóstico de hipogonadismo e/ou testosterona baixa riahora da administração ou ter um risco de desenvolvimento dehipogonadismo e/ou testosterona baixa. A presente invençãopreferivelmente é para o tratamento de indivíduos adultoscom mais de 18 anos de idade. Mesmo mais preferivelmente, apresente invenção é para o tratamento de indivíduosadultos, com mais de 21 anos de idade.
O termo "derivado" se refere a um composto que éproduzido de outro composto de estrutura semelhante pelasubstituição de um átomo, molécula ou grupo por outro. Porexemplo, um átomo de hidrogênio de um composto pode sersubstituído por alquila, acila, amino, etc., para produzirum derivado daquele composto.
Conforme usado aqui, o termo "álcool inferior"·,sozinho ou em combinação, significa uma fração de álcool decadeia linear ou ramificada contendo 1 a cerca de 6 átomosde carbono. Em uma modalidade, o álcool inferior contém 1 acerca de 4 átomos de carbono e em outra modalidade, oálcool inferior contém 2 a cerca de 3 átomos de carbono.Exemplos de tais frações de álcool incluem metanol, etanol,etanol USP (isto é, 95% v/v), n-propanol, isopropanol,n-butanol, isobutanol, sec-butanol e terc-butanol.Conforme usado aqui, o termo "etanol" se refereao C2H5OH. Pode ser usado como álcool USP desidratado,álcool USP ou em qualquer forma comum incluindo emcombinação com várias quantidades de água.
A composição é usada em uma "quantidadefarmacologicamente eficaz". Isso significa que aconcentração do medicamento administrado é tal que, nacomposição, resulta em um nivel terapêutico do medicamentoliberado no prazo em que o medicamento deve ser usado. Talliberação depende do número de variáveis incluindo operíodo de tempo no qual a unidade de dosagem inicial deveser usada, a taxa de fluxo do medicamento a partir dacomposição, por exemplo, testosterona, a partir da área desuperfície de gel do sítio de aplicação, etc. Para atestosterona, por exemplo, a quantidade de testosteronanecessária pode ser determinada experimentalmente, com basena taxa de fluxo da testosterona através do gel e atravésda pele, quando usada com e sem melhoradores.
Em uma modalidade, a presente invenção é dirigidaa um método para administração percutânea de testosteronaem um gel hidroalcoólico. 0 gel compreende um ou maisálcoois inferiores, tais como, etanol ou isopropanol; umagente de melhora de penetração; um espessante e água. Emuma modalidade, o gel compreende um precursor de agenteespessante de polímero aniônico neutralizado com um agentede liberação de hidróxido, tal como, por exemplo, hidróxidode sódio. Adicionalmente, a presente invenção pode incluiropcionalmente sais, emolientes, estabilizadores,antimicrobianos, fragrâncias e propelentes.Nos métodos e composições farmacêuticas da
presente invenção estão incluídas as formas isoméricas etautômeros dos compostos descritos e os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais aceitáveisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais aceitáveisfarmaceuticamente ilustrativos são preparados de ácidosfórmico, acético, propiônico, succinico, glicólico,glicônico, lático, málico, tartárico, citrico, ascórbico, glicurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico,glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico,salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico,embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanilico, ciclohexilaminosulfônico, algênico, b-hidroxibutirico, galactárico egaIacturônico.
Os agentes espessantes (agentes de gelificaçãoaka) apropriados para uso na presente invenção incluem polímeros aniônicos neutralizados, tais como, ácidopoliacriIico. São preferidos os ácidos poliacrilicoscarbômeros, especialmente aqueles fabricados e vendidospela Noveon Inc. de Cleveland, Ohio sob a marca registradaCarbopol® (vide informações em http://www.noveon.com,incorporado aqui como referência). Carbopols® Ultrez 10,940, 941, 954, 980, 981, ETD 2001, EZ-2 e EZ-3 sãoespecificamente preferidos. Mai preferidos são Carbopol®940 e Carbopol® 980. Outros polímeros aniônicos apropriadosincluem carboxipolimetileno e carboximetilcelulose. Também são apropriados outros agentes de espessamento poliméricoconhecidos, tais como, emulsionantes poliméricos Permulen®e policarbofilas Noveon®. Agentes de espessamento,melhoradores e adjuvantes adicionais podem geralmente serencontrados em Remington's The Science and Practice ofPharmacy, Meade Publishing Co., United StatesPharmacopeia/National Formulary, todos incorporados aquicomo referência.Em uma modalidade, a formulação é um gel, umungüento, um creme ou um emplastro e compreendetestosterona; um agente de melhora de penetração, tal como,miristato de isopropila; um agente espessante, tal como umcarbômero neutralizado; um álcool inferior, tal como,etanol ou isopropanol; e água.
Em outra modalidade, a formulação contém umprecursor de agente espessante de polímero aniônico, talcomo, carbômero, que foi combinado com um neutralizador emuma quantidade suficiente para formar um gel no curso deformação da composição.
Em outra modalidade, a formulação contém umprecursor de agente espessante de polímero aniônico, t£lcomo, carbômero, que foi combinado com um neutralizador emuma quantidade suficiente para formar um gel com umaviscosidade superior a 9 kg/m.s conforme medido por umViscosimetro Brookfield RV D VII+ com um eixo igual a RV6,RPM (rotações por minuto) igual a 10, e a temperatura semanteve a 20°C.
Ainda em uma modalidade adicional, a formulaçãocontém um precursor de agente de espessante de polímeroaniônico, tal como, carbômero, que foi combinado com umneutralizador selecionado do grupo consistindo em hidróxidode sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio,arginina, aminometil propanol, tetrahidroxipropiletilenodiamina, trietanolamina ("TEA"), trometamina, PEG-15cocamina, diisopropanolamina e triisopropanolamina oucombinações das mesmas em uma quantidade suficiente paraneutralizar o precursor de agente espessante de polímeroaniônico para formar um gel no curso de formação dacomposição. Agentes de neutralização adequados e seu usocom precursores de agente espessante de polímero aniônicoselecionados são revelados em "Neutralizing Carbopol® andPemulen® Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems",Commercial Broehure TDS-237 (outubro de 1998) da NoveonInc. de Cleveland, Ohio, incorporado aqui como referência.
Ainda em uma concretização adicional, aformulação contém um precursor de agente de espessamentopolimérico aniônico, tal como um carbômero, que foicombinado com um neutralizador que é uma solução aquosa dehidróxido de sódio, tal como 0,1 N hidróxido de sódio ou1,5 N hidróxido de sódio ou 2,0 N hidróxido de sódio ouqualquer outra solução aquosa resistente conveniente em umaquantidade suficiente para formar um gel. Em umaconcretização, a composição foi preparada empregando entre1,0% e 10,0% de 0,1 N hidróxido de sódio. Consequentemente,as concretizações empregando qualquer porcentagem entrecerca de 1,0% e cerca de 10,0% 0,1N NaOH pode ser usado,tal como, por exemplo, 1,0%, 2,0%, 3,0%, 4,0%, 5,0%, 6,0%,7,0%, 8,0%, 9,0% ou 10,0% 0,1N NaOH.
Em uma concretização a formulação é um gel e éobtida por combinação das substâncias que se seguem nasporcentagens apropriadas:
Tabela 2. Ingredientes Combinados para Rendçr
Formulações de Testosterona (% peso/peso)
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Em uma concretização, a composição compreendecerca de 1,22% de testosterona a cerca de 1,62% detestosterona, tal como, por exemplo, cerca de 1,22% detestosterona, cerca de 1,42% de testosterona ou cerca de1,62% de testosterona.Em outra modalidade, a composição compreendecerca de 1,15% a cerca de 1,22% (peso/peso) detestosterona.
Em outra modalidade, a composição compreendecerca de 1,30% a cerca de 1,45% (peso/peso) detestosterona.
Em outra modalidade, a composição compreendecerca de 1,50% a cerca de 1,70% (peso/peso) detestosterona.
Em uma modalidade, a composição compreende cercade 1,15% a cerca de 1,8% (peso/peso) de testosterona; cercade 0,6% a cerca de 1,2% (peso/peso) de miristato deisopropila; cerca de 60% a cerca de 80% (peso/peso) deálcool selecionado do grupo consistindo em etanol eisopropanol; uma quantidade suficiente de um agenteespessante para dar à composição uma viscosidade superior acerca de 9 kg/m.s; e água.
Em outra modalidade, a composição compreendecerca de 1,15% a cerca de 1,8% (peso/peso) de testosterona;cerca de 0,6% a cerca de 1,2% (peso/peso) de miristato deisopropila; cerca de 67% a cerca de 74% (peso/peso) deálcool selecionado do grupo consistindo no etanol .,eisopropanol; uma quantidade suficiente de um agenteespessante para fornecer uma composição com uma viscosidadesuperior a cerca de 9 kg/m.s; e água.
A composição da presente invenção podecompreender cerca de 1,15% a cerca de 1,25% (peso/peso) detestosterona, cerca de 1,30% a cerca de 1,45% (peso/peso)de testosterona ou cerca de 1,50% a cerca de 1,70%(peso/peso) de testosterona.
Em uma modalidade, a viscosidade da composição dapresente invenção é de cerca de 13 kg/m.s a cerca de 33kg/m.s. Consequentemente, a viscosidade da composição dapresente invenção pode ser qualquer quantidade entre cercade 13 kg/m. s e 33 kg/m.s, tal como, por exemplo, 14, 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,31, 32 ou 33 kg/m.s.
Em uma modalidade da presente invenção, acomposição é obtida por combinação de cerca de 1,30% acerca de 1,45% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% acerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cercade 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6%a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% acerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
Em outra modalidade da presente invenção, acomposição é obtida por combinação de cerca de 1,50% ;acerca de 1,70% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% acerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cercade 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6%a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% acerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
Ainda em outra modalidade da presente invenção, acomposição é obtida por combinação de cerca de 1,15% acerca de 1,25% (peso/peso) de testosterona; cerca de 0,6% acerca de 1,4% (peso/peso) de miristato de isopropila; cercade 67% a cerca de 74% (peso/peso) de etanol; cerca de 0,6%a cerca de 1,4% (peso/peso) de carbômero; cerca de 6,5% acerca de 7,5% (peso/peso) de NaOH 0,1N; e água adicional.
O gel é esfregado ou colocado sobre uma área dapele do indivíduo e deixado secar. 0 gel seca rapidamente,isto é, dentro de cerca de 30 segundos a cerca de 3 minutosapós aplicação. Ilustrativamente, o gel é esfregado sobreuma área da pele, por exemplo, na parte externa superior dacoxa e/ou quadris uma vez ao dia. Após a aplicação oindivíduo lava suas mãos. A aplicação do gel resulta em umnível de testosterona aumentado possuindo um perfilresulta em um nível de testosterona aumentado possuindo umperfil farmacocinético desejado e é eficaz para tratar ouprevenir hipogonadismo e/ou testosterona baixa, ou ossintomas associados ou relacionados ao hipogonadismo e/outestosterona baixa no indivíduo. A composição é assim usadapara tratar várias condições ou doenças.
Em uma concretização, a presente invenção empregaum invólucro possuindo um revestimento de polietilenocompatível com os componentes de um testosterona em gel,conforme descrito a seguir. 0 pacote pode manter uma doseunitária ou doses múltiplas.
Em outra concretização, os métodos e composiçõesempregam uma composição que é dispensada de um recipienterígido de múltiplas doses (por exemplo, com uma bombamanual) possuindo um invólucro de folha maior, por exemplo,a composição dentro do recipiente. Tais invólucros maiorespodem também compreender um revestimento de polietilenocomo acima. Em uma concretização, o recipiente de múltiplasdoses compreender uma bomba sem ar que compreende uma bolsade folha revestida com polietileno dentro de uma caixa comuma bomba manual inserida. Em uma concretização, a bolsa defolha revestida com polietileno compreende 44 g ou 88 g deproduto. Em uma concretização, a bomba é capaz de dispensaruma quantidade total de 75 g de gel. Em uma concretização,a bomba é iniciada antes do uso, tal como, por exemplo,por compressão da bomba três vezes e descartando o gel. Emuma concretização, a bomba contém produto suficiente parapermitir iniciação e um número ajustado de doses precisas.Em uma concretização, cada compressão da bomba libera 1,25g de testosterona em gel. Nessa concretização, uma dose degel de 3,75 g precisaria de três compressões da bomba. Umadose de gel de 5 g necessitaria de 4 compressões da bomba.Uma dose de gel de 7,5 g necessitaria de 6 compressões dabomba. Uma dose de 10 g de gel necessitaria de 8compressões da bomba e assim por diante. Naturalmente, cadadepressão da bomba pode liberar qualquer quantidade detestosterona em gel apropriada para dispensar a dosedesejada. O tamanho da bolsa, quantidade dispensada evolume liberado por depressão não são limitados a essasconcretizações e podem ser alterados ou ajustados parasatisfazer as necessidades da população de pacientes.
Os métodos e composições da presente invenção fornecem opções de tratamento melhoradas para prevenir,tratar, reverter, inibir ou tornar lenta a progressão dohipogonadismo ou outro transtorno associado à testosteronabaixa em um indivíduo, por exemplo, um homem, quandocomparado aos disponíveis comercialmente.
Em uma concretização, a composição farmacêuticada presente invenção é administrada uma, duas ou três vezesao dia ou quantas vezes forem necessárias para obter oefeito terapêutico desejado. Em outra concretização, acomposição da presente invenção e administrada uma, duas outrês vezes ao dia em dias alternados. Em outraconcretização, a composição da presente invenção éadministrada sozinha, duas vezes ou três vezes ao dia emuma base semanal, bissemanal ou mensalmente.
Em uma concretização, uma dose terapeuticamenteeficaz está entre cerca de 1,0 g e 10,0 g, preferivelmenteentre cerca de 1,25 g e 6,25 g.
Além de ser útil para o tratamento do ser humano,a presente invenção também é útil para tratamentoveterinário de mamíferos, répteis, pássaros, animaisexóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos,roedores e semelhantes. Em uma concretização, o mamíferoinclui um primata, por exemplo, um ser humano, um macaco ouum lêmure, um cavalo, um cão, porco ou gato. Em outraconcretização, o roedor inclui um rato, um camundongo, umesquilo ou um porquinho da índia.
A composição é capaz de liberar o esteróide apósaplicação da composição sobre a pele em uma taxa e duraçãoque libera em uma concretização da presente invenção pelomenos cerca de 10 μς por dia do esteróide para o sorosangüíneo do indivíduo.
Em outra concretização da presente invenção, acomposição é capaz de liberar a testosterona após aplicaçãoda composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa eduração que obtêm uma concentração de soro circulante detestosterona superior a cerca de 300 ng por dL de soro.
Em outra concretização da presente invenção, acomposição é capaz de liberar a testosterona após aplicaçãoda composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa eduração que obtêm uma concentração de soro circulante detestosterona superior a cerca de 300 ng por dL de sorodurante um período de tempo começando meia hora após -aadministração e terminando cerca de 24 horas apósadministração.
Em outra concretização da presente invenção, acomposição é capaz de liberar a testosterona após aplicaçãoda composição sobre a pele de um indivíduo em uma taxa eduração que obtêm uma concentração de soro circulante detestosterona entre cerca de 298 ng e testosterona por dL desoro a cerca de 1.043 ng de testosterona por dL de soro.
Em outra concretização da presente invenção, apósadministração da composição, a concentração de testosteronano soro é mantida entre cerca de 400 e 1.050 ng detestosterona por dL de soro.
Ainda em outra concretização da presenteinvenção, após administração da composição, a concentraçãode testosterona no soro é mantida entre cerca de 200 e1.800 ng de testosterona por dL de soro.
Em outra concretização da presente invenção, apósadministração da composição, é obtida uma Cmax entre cercade 300 e 5.000 ng/dL.
Em outra concretização da presente invenção, acomposição é provida a um indivíduo para administraçãodiária em cerca de a 1,25 g a cerca de a 3,75 g dose, talcomo, por exemplo, cerca de 1,25 g, ou cerca de 2,50 g oucerca de 3.,75 g. Qualquer outra dose apropriada tambémpode ser administrada.
Ainda em outra concretização da presenteinvenção, o indivíduo que precise de tratamento possui umnível de testosterona no soro, antes da primeira aplicação(pré-tratamento) da composição da presente invenção demenos de cerca de 300 ng/dL.
Em outra concretização da presente invenção, ondeapós pelo menos cerca de 30 dias da administração diária dacomposição da presente invenção, a concentração detestosterona no soro em um indivíduo é de pelo menos cercade 300 ng/dL a cerca de 1050 ng/dL, tal como, por exemplo,cerca de 300 ng/dL a cerca de 400 ng/dL, cerca de 300 ng/dLa cerca de 500 ng/dL, cerca de 500 ng/dL a cerca de 700ng/dL, cerca de 700 ng/dL a cerca de 900 ng/dL, cerca de400 ng/dL a cerca de 500 ng/dL, cerca de 500 ng/dL a cercade 600 ng/dL, cerca de 600 ng/dL a cerca de 700 ng/dL,cerca de 700 ng/dL a cerca de 800 ng/dL, cerca de 800 ng/dLa cerca de 900 ng/dL, cerca de 900 ng/dL a cerca de l.OÓOng/dL, cerca de 1.000 ng/dL a cerca de 1.100 ng/dL, cerca de 400 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL, cerca de 500 ng/dL acerca de 1.050 ng/dL, cerca de 600 ng/dL a cerca de 1.050ng/dL ou cerca de 700 ng/dL a cerca de 1.050 ng/dL.Ainda em outra concretização da presenteinvenção, onde após administração diária da composição dapresente invenção, a concentração total de testosterona emum indivíduo é superior a cerca de 300 ng/dL. Em uma concretização, a concentração total de testosterona no sorono indivíduo é superior a cerca de 400 ng/dL, cerca de 500ng/dL, cerca de 600 ng/dL ou cerca de 700 ng/dL. Em umaconcretização, a concentração total de testosterona émedida após 24 horas da administração. Em umaconcretização, a concentração total de testosterona '.émedida após mais de 2 dias da administração diária, talcomo, por exemplo, após 10 dias, 14 dias, 20 dias ou 30dias.
Em outra concretização dos métodos, kits,combinações e composições da presente invenção, acomposição da presente invenção é administrada uma vez,duas vezes ou três vezes diariamente a um indivíduo porpelo menos cerca de 7 dias, em uma concretização, acomposição é administrada uma vez ao dia.
Exemplo 1: Desenvolvimento de Gel(Géis) deTestosterona Aperfeiçoado(s)
Introdução
A fim de desenvolver uma nova formulação detestosterona em gel, vários estudos exploratórios foramconduzidos para preparar e testar formulações de gelcontendo níveis diferentes de testosterona, miristato deisopropila e álcool etílico. Estudos preliminaresdemonstraram que a viscosidade do gel pode ser aumentadapor um ligeiro aumento das concentrações de agentes degelificação e neutralização. Um programa estatístico foiempregado para gerar um projeto para estudar o efeito de 3ingredientes, testosterona, álcool etílico e miristato deisopropila na viscosidade e na permeação in vitro datestosterona de géis hidroalcoólicos. Os estudos depermeação in vitro foram conduzidos usando células dedifusão Franz. A concentração de testosterona presente nasamostras de receptor foi analisada por técnica de HPLC oucontador de cintilação beta (para técnica radiorotulada).
Com base nos resultados desses estudos três formulaçõesotimizadas foram preparadas e testadas para permeação r>apele usando o método HPLC. Todas as três formulaçõesotimizadas mostraram aperfeiçoamento significativo naviscosidade e na permeação na pele in vitro, em comparaçãoà formulação correntemente comercializada (1% detestosterona em gel).
Objetivos
A presente revelação resume os estudos conduzidospara desenvolver formulação(ões) em testosterona em gel comviscosidade aperfeiçoada, volume reduzido de aplicação epermeação na pele in vitro aperfeiçoada em comparação cóma formulação correntemente comercializada (1% detestosterona em gel) e potencialmente reduz o volume deaplicação do gel.
Procedimento
a. Projeto Estatístico
Um projeto estatístico foi criado (StatGraphicsPlus 5.1) para estudar o efeito dos três ingredientes,testosterona, álcool etilico e miristato de isopropila naviscosidade e permeação in vitro da testosterona a partirdos géis hidroalcoólicos. As concentrações de dois outrosingredientes, Carbopol 980 e solução 0,1 N hidróxido c}esódio foram mantidas constantes. Segue-se o resumo doprojeto:
Classe do projeto: Resposta de superfície
Nome do Projeto: Projeto Box-BehnkenNúmero de fatores experimentais 3 (todoscontínuos)
Número de blocos: 1; número de operações: 15(aleatorizadas)Graus de erro de liberdade: 5
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A tabela que se segue resume os ingredientes dasformulações de teste conforme criados pelo projetoestatístico. Essas formulações foram preparadas em tamanhode 1 kg e embalada em jarros de vidro para testes analíticos e de permeação na pele.
Tabela 3. Ingredientes Combinados Para Render as
Formulações de Teste e Formulação de Controle (% peso/peso)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
b. Teste Analítico
Todas as formulações de teste e amostras decontrole foram analisadas quanto aos atributos físicos(aparência, pH e viscosidade) e químicos (ensaios paratestosterona, miristato de isopropila e álcool).c. Estudos de Permeação na Pele Jn vitro
A permeação da testosterona foi estudadaquantitativamente com a pele humana colocada sobre a célulade difusão de Franz. A pele foi monitorada horizontalmenteentre o doador e metade do receptor. A área de superfícieda pele exposta à formulação da câmara do doador foi de0,64 cm2 e o volume do receptor foi de 5,0 mL. Atemperatura foi mantida a 37 0C com a ajuda de uma jaquetade circulação de água dupla circundando a parte inferior dacélula. A câmara doadora foi aberta na parte superior.
Método Radiorotulado
As formulações de teste foram cravejadas comtestosterona rotulada 14C. A formulação cravejada(radiorotulada) (5-15 mg de gel contendo 0,125-0,250 μ01)foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície daepiderme. Amostras periódicas (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e24 horas) foram retiradas da célula receptora para medir aradioatividade/quantidade de medicamento permeado atravésda pele. Além disso, a quantidade deradiorótulo/medicamento que permanece na pele e nasamostras da pele foi também determinada. Detalhesadicionais desses experimentos e resultados sãoapresentados no Exemplo 2.
Método de HPLC
A formulação (300 mg ± 5% os quais contendo 3.000μg de medicamento com base em gel a 1%) foi aplicadagravimetricamente sobre a superfície da epiderme. Asalíquotas foram coletadas periodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8,10, 22 e 24 horas) e substituídas com tampão fresco. Maistarde as alíquotas foram analisadas quanto ao teor detestosterona. Os detalhes adicionais desses experimentos eresultados são apresentados no Exemplo 3.d. Análise de Dados
Além dos dados reportados nos exemploscorrespondentes, os dados de ambos os métodosradiorrotulado e HPLC foram analisados adicionalmente peloprograma estatístico (StatGraphics Plus 5.1). O programaStatGraphics também foi usado para prever os níveis ótimosde fatores diferentes que poderiam prover resposta máxima.
Resultados e Discussão
Dados Analíticos
Todas as formulações de teste eram límpidas etinham um pH entre 5,68-5,82. O conteúdo de testosterona,miristato de isopropila e álcool estava próximo ao do alvo.
A tabela que se segue resume os resultados do testeanalítico após 1 mês de armazenamento a 40 °C/75% RH.
Tabela 4. Resultados analíticos para formulaçõesde teste e formulação de controle*
<table>table see original document page 23</column></row><table>
*resultados do teste após 1 mês de armazenamento a 40°C/75%de RH.
T = testosterona, IPM = miristato de isopropila.
Como um dos objetivos desse estudo é aumentar aviscosidade do gel, a análise estatística foi realizadapara avaliar o efeito dos fatores de teste da testosterona,miristato de isopropila e álcool etilico em resposta àviscosidade variável. 0 que se segue é um resumo daanálise.
Tabela 5. ANOVA para Viscosidade
Análise de Variação para Viscosidade
<table>table see original document page 24</column></row><table>
(corr.)
Com referência agora à figura 1, onde no gráfico,A representa testosterona, B representa miristato deisopropila, C representa EtOH, e letra de união representauma combinação de fatores, ficando claro que a combinaçãode álcool e testosterona (isto é, AC) possui um efeitonegativo significativo na viscosidade. Essa observação éconsistente com os estudos anteriores com álcool; paramaximizar a viscosidade, o nivel de álcool estaria no nivelmais baixo possível.
Dados de Permeação: Técnica de Radiorótulo
Amostras de pele de dois doadores foram usadasnesse estudo. Para minimizar a capacidade de variação entreas peles, os dados de permeação, porcentagem de rótulopermeado (% LP) , das formulações de teste foramnormalizados para a formulação de controle testada com pelede doador correspondente. Análise estatística adicional foirealizada na taxa de porcentagem de LP (teste/controle,Taxa %LP) para obter tendências e concentrações ótimas detestosterona, miristato de isopropila e álcool etílico. 0que se segue é um resumo da análise:
Tabela 6. Tabela de Dados Radiorotulados paraAnálise Estatística*
<table>table see original document page 25</column></row><table>
* dados de %LP do Exemplo 2. Taxa %LP calculadados valores de %LP.
T = testosterona, IPM = miristato de isopropila,
LP = rótulo permeado.
Tabela 7. ANOVA para Taxa de Porcentagem deRótulo Permeado (Taxa %LP)Análise de Variação para Viscosidade
Fonte Soma dos Df Quadrados Taxa F Valor P<table>table see original document page 26</column></row><table>
O gráfico de Pareto na figura 2 mostra que onivel de testosterona possui efeito negativo significativo,e o nível de miristato de isopropila possui um efeitopositivo (não estatisticamente significativo) naporcentagem de rótulo permeado. Acima, a análise sugere queo nível máximo de testosterona na formulação em gel seriainferior ao nível mais alto estudado. Essa análise tambémsugere que o nível máximo de miristato de isopropila rçaformulação em gel estaria próximo do nível mais altoestudado.
Dados de Permeação: Técnica de HPLC
As mesmas amostras de pele (dois doadores)empregadas no estudo de radiorótulo foram usadas nesseestudo. Para minimizar a capacidade de variação entre aspeles, os dados de permeação (fluxo ou quantidadecumulativa liberada, CAR) das formulações de teste foramnormalizados para a formulação de controle testada com pelede doador correspondente. A análise estatística adicionalfoi realizada na taxa CAR (teste/controle, Taxa CAR) paraobter as tendências e concentrações ótimas de testosterona,miristato de isopropila e álcool etílico. O que se segue éum resumo da análise:Tabela 8. Tabela de Dados de HPLC Usados paraAnálise Estatística*
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 9. ANOVA para Taxa de QuantidadeCumulativa Liberada (Taxa CAR)
Análise da Variação para Viscosidade
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Os resultados na Tabela 8 foram submetidos a umaanálise de progressão e geraram o algoritmo que se segue:
Taxa CAR = 5, 1239 - 0, 4403*T + 1, 5781*IPM -0, 0607*EtOHonde T é uma quantidade da porcentagem detestosterona (peso/peso), IPM é uma quantidade deporcentagem de miristato de isopropila (peso/peso), e EtOHé uma quantidade (peso/peso) de álcool a 95% volume/volume.
Em uma concretização da invenção, os valores deT, IPM e EtOH são selecionados de dentro das taxasfornecidas abaixo, tal que, o algoritmo acima fornece umvalor de Taxa CAR superior a 1, preferivelmente superior a1,1 e mais pref erivelmente superior a 2. As faixas são:entre 1,0 e 2,0% (peso/peso) de testosterona,preferivelmente entre 1,15 e 1,8% (peso/peso) detestosterona; entre 0,2% e 2,0% (peso/peso) de miristato deisopropila, preferivelmente entre 0,6 e 1,2% (peso/peso) demiristato de isopropila e entre cerca de 60,0% e 80%(peso/peso) de álcool a 95% volume/volume, preferivelmenteentre cerca de 72,5% e 76,1% (peso/peso) de álcool a 95%volume/volume.
Com referência agora ao gráfico de Pareto nafigura 3, a análise estatística mostra claramente que onível de miristato de isopropila possui efeito positivosignificativo e que o nível de testosterona possui efeitonegativo (não estatisticamente significativo) na Taxa CAR.A figura 3 sugere que o nível máximo de testosterona naformulação em gel seria inferior ao nível mais altoestudado. Essa análise sugere que o nível máximo demiristato de isopropila na formulação em gel estariapróximo ao nível mais alto estudado. Os resultados depermeação do método da HPLC são qualitativamenteconsistentes com os resultados do método de radiorótulo.
Otimização da Resposta
Os resultados de permeação do método de HPLC sãoqualitativamente semelhantes aqueles do método deradiorótulo. Por conveniência, os dados do estudo da HPLCforam usados para prever (otimização estatística) os níveisótimos de testosterona, miristato de isopropila e álcoolpara uma dada resposta. 0 programa estatístico produziu aseguinte combinação de níveis de fator que maximiza a taxade quantidade cumulativa liberada (Taxa CAR).
Tabela 10. Níveis de Fator Otimizados para
Quantidade Cvimulativa Liberada (Taxa CAR)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
As figuras 4 e 5 ilustram a resposta estimada(Taxa CAR) para uma dada combinação de testosterona emiristato de isopropila em um álcool a 95% volume/volume aonível de 74,3% (peso/peso).
a. Seleção da Formulação
Com base nos gráficos de resposta de superfície eníveis de fator ótimo previstos, as três formulações que seseguem foram selecionadas para estudos de permeaçãoadicionais. Novamente, por conveniência, as trêsformulações foram testadas apenas pelo método HPLC.
Tabela 11. Ingredientes Combinados para RenderFormulações Selecionadas e Formulação de Controle (%peso/peso)
<table>table see original document page 29</column></row><table>Tabela 11. Ingredientes combinados para produzirformulações selecionadas e formulação de controle(% peso/peso)
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A tabela que se segue resume os resultados doteste analítico inicial (após preparação) para ásformulações selecionadas.
Tabela 12. Resultados do teste analítico paraformulações selecionadas e formulação de controle
<table>table see original document page 30</column></row><table>
A tabela que se segue e a figura 6 resumem osdados de permeação de 3 formulações selecionadas (pontos dedados para figura 6 e a tabela foram obtidos do Exemplo 4,Tabelas 17-20).
Tabela 13. Tabela de dados de HPLC empregadospara análise estatística*
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
*Pontos de dados obtidos do Exemplo 4, tabelas 17-20.
Todas as três formulações selecionadas mostrarampermeação significativamente melhorada (2-3 vezes aquantidade cumulativa liberada) em relação ao controle.
Esses resultados sustentam adicionalmente as observações daclassificação inicial de formulações e formou a base para aseleção das formulações finais.
Conclusões
0 programa estatístico foi empregado paraprojetar os experimentos com base em três fatores chave,isto é, testosterona, miristato de isopropila e álcooletílico. 0 programa também foi empregado para analisar osdados de permeação da pele de forma analítica e in vitro, epara identificar as tendências e níveis ótimos de cada umdos fatores para maximizar a resposta (permeação) .
Três formulações de testosterona em gel possuemviscosidade superior (~4 kg/m.s) em relação à formulação decontrole.
A permeação in vitro significativamente aperfeiçoada de testosterona (2-3 vezes em relação aocontrole) através de toda a pele humana dermatomizada foiobservada com as três formulações de testosterona em gelselecionadas.
Exemplo 2: Absorção percutânea in vitro das formulações de testosterona em gel através da pele humanapor método de radiorrótulo
Materiais
As formulações foram preparadas e fornecidas pelaSolvay Pharmaceuticals. A testosterona (14C) foi obtida naAmerican Radiolabeled Chemicals Inc, (St Louis, MO). Todasas outras substâncias químicas e reagentes foram obtidos decolocada na célula de difusão de Franz. A pele foi montadahorizontalmente entre as metades de doador e receptor dacélula de difusão. A área de superfície da pele exposta àformulação na câmara doadora foi de 0,64 cm2 e o volume dacélula receptora foi de 5,0 mL.
O compartimento receptor foi enchido com salmouratamponada de fosfato, pH 7,4 (PBS) e propileno glicol (1:1)e sulfato de gentamicina (50 μg/mL). Uma jaqueta decirculação de água dupla (37°C) circunda a célulareceptora, a fim de manter a temperatura da pele em nívelfisiológico. A câmara doadora foi aberta na direção doambiente externo, expondo assim a superfície da pele ao arcircundante do laboratório. A umidade relativa (RH) da áreaexperimental (ao redor da montagem da célula de difusão)foi monitorada para cada experimento e foi verificada comoestando na faixa de 35 a 45% para todos os experimentos.
Estudo de Permeação da Pele
A pele humana (região da coxa) dermatomizada paraespessura de 0,3 mm foi obtida de um banco de tecido (USTissue and Cell, Salt Lake City, Utah) a partir decadáveres. A pele foi coletada dentro de 8 horas da mortedo doador e congelada em glicerol a 10% peso/volume emsalmoura normal. A pele foi armazenada a -80°C até serempregada. A pele de dois doadores diferentes foi usada nosexperimentos. Cada experimento foi realizado com cadaformulação por pelo menos 6 vezes usando a pele de umdoador. Os dados de permeação da pele das formulações foramcomparados aqueles da permeação de gel comercializado a 1%(em 6 réplicas) testados na pele do mesmo doador corpoformulações de teste e todos os dados foram normalizados emrelação à formulação de referência (comercializada).
Testosterona radiorotulada (14C, atividadeespecífica de 50-60mCi/mmol) foi usada para essafinalidade. A mesma é fornecida pela American RadiolabeledChemicals e é 99,5% pura conforme determinado pela HPLC.
Géis radioativos foram preparados, a fim deaplicar 0,125 a 0, 250 μCi em uma quantidade minima do gelque dispersa em 0,64 cm2 da área de difusão da célula deFranz (0,64 cm2). A quantidade minima foi de pelo menos 5,0a 15,0 mg. Uma quantidade apropriada de testosteronaradioativa (12,5 μCi por 125 μl, de etanol) foi evaporada êmum frasco de fundo redondo, até o solvente sercompletamente evaporado à secura. A esse frasco foramadicionados 500 mg de formulação em gel fria e o mesmo foivortexado por 5 minutos e deixado equilibrar por toda anoite (12 a 16 horas). Esse gel foi adicionalmentevortexado por 30 minutos para obter os géis homogêneos. Ahomogeneidade da radioatividade da solução foi determinadapelo nivel de contagem de 9 amostras pesadas exatamente (-5mg) (padrão).
A pele congelada foi descongelada paratemperatura ambiente, sendo mantida nessa temperatura porcerca de 30 a 45 minutos. A pele foi enxaguada com águapara remover o glicerol. A mesma foi colocada em P BS pH7,4 e agitada brandamente em um agitador (100 rpm) por 20minutos para remover os traços de glicerol. A pele lavadafoi montada sobre as células aproximadamente 30 minutosantes da aplicação das formulações. A formulação (5 a 15mg) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície daepiderme usando uma seringa (para cada determinação, gelsuficiente foi dispensado para cobrir a superfície de testee o peso do gel dispensado foi determinado). Amostrasperiódicas foram retiradas da célula receptora para medir aquantidade de medicamento transportado através da pele (1,2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas).
Procedimentos de Lavagem:Ao final do teste (24 horas), o medicamentoresidual remanescente na superfície da pele foi removidopor lavagem da superfície com 200 μΐ; de diferentessolventes de acordo com o seguinte protocolo:
Ia lavagem: Cetavlon™ alcoólico (10/90
volume/volume)
2a lavagem: água
3a lavagem: Cetavlon™ alcoólico (10/90volume/volume)
4a lavagem: água
5a lavagem: água
A área de aplicação foi limpa com um cotonete (Q-tip). As lavagens, cotonete e células do doador foramcoletados em 20 mL de etanol e deixados até que todaradioatividade tivesse sido extraída no etanol. A áreaexposta foi coletada por punção de biópsia. Para calcular adifusão lateral, porções laterais da pele foram coletadas econtabilizadas quanto a radioatividade para cálculo doequilíbrio de Massa dos experimentos.
A pele da área de difusão ativa bem como a pelelateral foram trituradas em pedaços com um par de tesourasde dissecação de ponte afiada (Sigma) e digeridas paraextração da radioatividade, com 3 mL de Soluene 350™(PACKARD) por toda a noite.
A radioatividade contida nas amostras obtidasconforme descrito anteriormente, foi medida na totalidadeou em alíquotas pesadas usando um contador beta de líquidode cintilação equipado com um software apropriado.
A avaliação foi realizada para o padrão (0,5 mL/5mL Picofluor4 0™) para o fluido receptor (1,0 mL/10 mLPicofluor40™) e para uma alíquota pesada exatamente desolução etanólica contendo os solventes de lavagem (0,5mL/5 mL Picofluor 40™).Foram adicionados à epiderme e derme, apósdigestão, 15 mL de Hionic Fluor 30™ (PACKARD). 0 históricoda contagem é automaticamente deduzido da taxa de contagemde cada amostra em contagens por minuto (dpm).
Análise de Dados
Os resultados são expressos em quantidades ou emporcentagens de testosterona aplicada, encontradas nosdiferentes compartimentos. As quantidades aplicadas detestosterona foram determinadas dos níveis de contagem dopadrão diluído. Cada resultado representa o valor médio de6 determinações experimentais e está associado ao erropadrão da média.
1. A quantidade de testosterona e a porcentagemda dose absorvida no fluido receptor a cada vez foram calculadas com se segue:
% =(Qt/Qi) χ 100
onde Qt representa a quantidade absorvida notempo 5, e Qi a quantidade aplicada o tempo 0,
2. A quantidade total e porcentagemcorrespondente da dose absorvida como uma função do tempo
(valores acumulados),
3. 0 fluxo médio de testosterona permeada foicalculado da inclinação da porção linear do gráfico Qversus tempo e expresso como μα/cm2/h,
4. A quantidade e porcentagem da doseadministrada, que foram encontradas na pele e nos solventesde lavagem,
A validade do teste foi verificada por equilíbrioda radioatividade que é encontrada nas diferentes amostras (essa soma estaria compreendida, para cada teste, entre 90%e 110% da dose aplicada).
Resultados e ConclusãoA tabela 14 mostra que as formulações F45, F47,F52, F53, F54 e F55 permeiam quantidades significativamentemais baixas de testosterona que F56 (P < 0,001). Para asformulações F41, 42, 43, 44, 46, 48, 50, 51 as quantidadespermeadas parecem ser inferiores a F56. Contudo, adiferença entre essas formulações e F56 não eraestatisticamente significativa (P > 0,05). Contudo F49permeou mais em relação a F56, porém a diferença entreessas duas formulações não foi estatisticamentesignificativa (P > 0,05). Os dados de equilíbrio da massaindicam níveis variáveis de retenção de testosterona napele. Adicionalmente, esses dados também demonstram que aoequilíbrio da massa total está entre 90 a 110% daquantidade inicial de 14C Testosterona aplicada (tabela14) .
Quanto ao fluxo das formulações F41, F42, F46,F4 9 e F50, embora parecendo ser superior a F56, asdiferenças não foram estatisticamente significativas (P >0,05). Nos fluxos de todas outras formulações, que semostraram como sendo inferiores ao controle, as diferençasentre as formulações versus F56 anão foram estatisticamentesignificativas, exceto para F45 (P > 0,05).
Desse estudo, fica claro que a razão e extensãoda permeação da testosterona através da pele humana detodas as formulações de teste eram mais baixas (ousemelhantes em alguns casos) em relação à formulação dereferência e nenhuma formulação de teste demonstroupermeação significativamente maior em relação à formulaçãode referência (F56).
Contenções para os estudos de fluxo: Os estudosconduzidos aqui tiveram coo base uma cinética de dosefinita onde a taxa limitando a etapa é a quantidade de gelempregada. Devido ao nosso emprego de uma dose finita, operfil de permeação não linear foi obtido para a maioriadas formulações, o que tornou difícil para nós o cálculo dofluxo no estado firme. Não obstante, pontos de tempo de 2-10 horas terem sido usados para calcular os valores defluxo, o que presume uma progressão linear do fluxo, porémna realidade, o estado firme não foi obtido nessesexperimentos. Consequentemente, os valores de AUC são umarepresentação melhor para comparação das formulações emdetrimento aos valores de fluxo.
Tabela 14: Estudos de Equilíbrio de MassaDOADOR 8127
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 3: Absorção Percutânea In vitro de
Formulações Experimentais de Testosterona em Gel Através da
Pele Hiimana por Método de HPLC
Métodos
Pele humana: pele humana congelada foi fornecidapelo U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). A pele foiembarcada sobre gelo seco e uma vez recebida, foiarmazenada em -80°C até utilização. A espessura média dapele dermatomizada era de 54 0 μπι. Cada experimento foirealizado em réplicas de seis (n = 6) empregando o mesmodoador para qualquer dada formulação. Também, cada doadorfoi testado quanto a permeação de gel comercializado a 1%(F56) em triplicata e todos os dados foram normalizadospara essa medição.
Formulações: As formulações foram preparadas efornecidas pela Solvay Pharmaceuticals. As formulações eramcegas, exceto para a fórmula do produto decontrole/comercializado (F56).
Estudos de Transporte: A absorção percutânea invitro foi estudada quantitativamente com pele humanacolocada sobre a célula de difusão de Franz. A pele foimontada horizontalmente entre metade do doador e doreceptor. A área de superfície da pele exposta à formulaçãona câmara do doador era de 0,64 cm2 e o volume do receptorera de 5,0 mL. A temperatura foi mantida a 37°C com a ajudade uma jaqueta de circulação de água dupla circundando aparte inferior da célula. Isso permitiu que a temperaturada pele fosse mantida em nível fisiológico. A câmara dodoador foi aberta na parte superior.
0 compartimento do receptor foi enchido comfluido receptor consistindo em salmoura de fosfatotamponada pH 7,4 (PBS) e o propileno glicol (1:1). A pelefoi montada sobre as células aproximadamente 30 minutosantes da aplicação das formulações. A formulação (300 mg ±5% que contém 3.000 μg do medicamento, com base em gel a1%) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície daepiderme. As amostras de 0,3 mL foram coletadasperiodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) esubstituídas com tampão fresco.
Ensaio: As amostras foram analisadas quanto aoteor de testosterona usando o ensaio de HPLC. Ascondições/detalhes eram como se segue:
Fase móvel: Acetonitrila: Água (50:50)Coluna: C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (Nucleosil)Volume de injeção: 30 μLTaxa de fluxo: 1 mL/minDetecção de UV: 239 nm
Resultados
Com referência à tabela 15, os resultados for^mexpressos como quantidades cumulativas de testosteronapermeada como uma função do tempo para as diferentesformulações. A tabela mostra a quantidade cumulativapermeada em relação à fórmula do produto c}econtrole/comercializado empregando o mesmo doador de pelehumana. 0 fluxo médio de testosterona permeada foicalculado a partir do gráfico de inclinação da porçãolinear da CAR (quantidade cumulativa liberada) versus tempoe expresso como μg/cm2/h. Os resultados foram expressos coouma taxa de fluxo da formulação de teste e formulação decontrole (teste/controle). A quantidade cumulativa domedicamento permeado através da área da pele em centímetroquadrado foi também comparada aquela da formulaçãocomercializada e expressa como uma razão (teste/controle).
Portanto, cada formulação foi comparada à fórmula deproduto comercializado quanto a sua permeação cumulativa evalor de fluxo e os resultados são compilados na Tabela 15.
A comparação de cada formulação à fórmula do produtocomercializado foi avaliada quanto ao significado estatístico usando ANOVA. As diferenças médias com ρ < 0,05foram consideradas como sendo estatisticamentesignificativas. Os dados brutos para cada formulação émrelação à fórmula de produto comercializado mostra a Taxade Fluxo e Taxa da CAR bem como as conclusões estatísticas.
Conclusões
A permeação da testosterona através da pelehumana dermatomizada foi observada com todas as formulaçõese a permeação variou de 1 a 7% com várias formulações.
Com referência novamente à Tabela 15, foi mostrado que a permeação aperfeiçoada, em relação àformulação de produto comercializado conforme determinadopor uma comparação da quantidade cumulativa de medicamentopermeado após 24 horas e/ou fluxo em níveisestatisticamente significativos foi observada para asFormulações F48, F49 e F53.
Tabela 15:
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 4: Absorção Percutânea In vitro de TrêsFormulações de Testosterona em Gel Através da Pele Humanapor Método de HPLC
Métodos
Pele humana: pele humana congelada foi fornecidapelo U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). A pele foiembarcada sobre gelo seco e uma vez recebida, foiarmazenada em -80°C até utilização. A espessura média dapele dermatomizada era de 700 μπι. Cada experimento foirealizado em réplicas de seis (n = 6) empregando o mesmodoador para qualquer dada formulação. A permeação datestosterona em gel da fórmula comercializada (1%, F56) foitambém realizada em réplicas de seis (n=6) e todos os dadosforam normalizados para essa medição.
Formulações: As formulações foram preparadas efornecidas pela Solvay Pharmaceuticals. As formulações eramcegas, exceto para a fórmula do produto decontrole/comercializado (F56).
Estudos de Transporte: A absorção percutânea Invitro foi estudada quantitativamente com pele humanacolocada sobre a célula de difusão de Franz. A pele foimontada horizontalmente entre metade do doador e doreceptor. A área de superfície da pele exposta à formulaçãona câmara do doador era de 0,64 cm2 e o volume do receptor era de 5,0 mL. A temperatura foi mantida a 37°C com a ajudade uma jaqueta de circulação de água dupla circundando aparte inferior da célula. Isso permitiu que a temperaturada pele fosse mantida em nível fisiológico. A câmara dodoador foi aberta na parte superior.
O compartimento do receptor foi enchido comfluido receptor consistindo em salmoura de fosfatotamponada pH 7,4 (PBS) e o propileno glicol (1:1). A pe^efoi montada sobre as células aproximadamente 30 minutosantes da aplicação das formulações. A formulação (300 mg ±5% que contém 3.000 μg do medicamento, com base em gel a1%) foi aplicada gravimetricamente sobre a superfície daepiderme. As amostras de 0,3 mL foram coletadasperiodicamente (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 e 24 horas) esubstituídas com tampão fresco.
Ensaio: As amostras foram analisadas quanto aoteor de testosterona usando o ensaio de HPLC. Ascondições/detalhes eram como se segue:
Fase móvel: Acetonitrila: Água (50:50)
Coluna: C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (Nucleosil)
Volume de injeção: 30 μL
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Detecção de UV: 239 nm
Resultados
Com referência às figuras 7-9, os resultados foram expressos como quantidades cumulativas detestosterona permeada como uma função do tempo para asdiferentes formulações. Cada tabela mostra a quantidadecumulativa permeada em relação à fórmula do produto decontrole/comercializado empregando o mesmo doador de pelehumana. 0 fluxo médio de testosterona permeada foicalculado a partir do gráfico de inclinação da porçãolinear da CAR (quantidade cumulativa liberada) versus tempoe expresso como μg/cm2/h. 0 resultado foi expresso como umataxa de fluxo da formulação de teste e formulação decontrole (teste/controle). A quantidade cumulativa domedicamento permeado através da área da pele em centímetroquadrado foi também comparada aquela da formulaçãocomercializada e expressa como uma razão (teste/controle).Portanto, cada formulação foi comparada à fórmula deproduto comercializado quanto a sua permeação cumulativa evalor de fluxo e os resultados são compilados na Tabela 16.A comparação de cada formulação à fórmula do produtocomercializado foi avaliada quanto ao significadoestatístico usando ANOVA. As diferenças médias com ρ < 0,05foram consideradas como sendo estatisticamentesignificativas.
Conclusões
A permeação da testosterona através da pelehumana dermatomizada foi obseravda com todas as trêsformulações e a permeação foi de cerca de 3% (CAR).
A permeação aperfeiçoada em relação à formulaçãode produto comercializado conforme determinado por umacomparação da quantidade cumulativa de medicamento permeadoapós 24 horas e/ou fluxo em níveis estatisticamentesignificativos foi observada para todas as formulações cieteste F57, F58 e F59.
Consequentemente, utilizando as técnicas dapresente invenção, um gel hidroalcoólico compreendotestosterona, miristato de isopropila, etanol, água equantidade suficiente de agente de espessamento paraforam consideradas como sendo estatisticamentesignificativas.
Conclusões
A permeação da testosterona através da pelehumana dermatomizada foi obseravda com todas as trêsformulações e a permeação foi de cerca de 3% (CAR).
A permeação aperfeiçoada em relação à formulaçãode produto comercializado conforme determinado por umacomparação da quantidade cumulativa de medicamento permeadoapós 24 horas e/ou fluxo em níveis estatisticamentesignificativos foi observada para todas as formulações deteste F57, F58 e F59.
Consequentemente, utilizando os ensinamentos dapresente invenção, um gel hidroalcoólico compreendotestosterona, miristato de isopropila, etanol, água Iequantidade suficiente de agente espessante para fornecer aogel a viscosidade superior a cerca de 9 kg/m.s pode serpreparado tal que, quando for aplicado à pele humanamontado em uma célula Frantz em uma quantidade de cerca de 300 mg, após 24 horas, a taxa de fluxo seja superior a 1,ou preferivelmente superior a 1,5, onde a taxa de fluxo é ataxa de fluxo de testosterona expressa em quantidade porunidade de área e por unidade de tempo, que permeia a pelequando o gel deve ser testado quanto o fluxo detestosterona que permeia a pele quando um gel deviscosidade semelhante compreendendo 1% em peso detestosterona, 0,5% em peso de miristato de isopropila e72,5% em peso de álcool 95% volume/volume é assim testado.O gel hidroalcoólico possui entre 1,15 e 1,8% (peso/peso)de testosterona; entre 0,6 e 1,2% (peso/peso) de miristatode isopropila e entre cerca de 72,0 e 78,0% (peso/peso) deálcool 95% volume/volume.<table>table see original document page 45</column></row><table>
Tabela 20: Dados de Permeação de Testosterona na PeiFormulação de Teste Testosterona F57<table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 5: Farmacocinéticas de Dose Simples e
Múltiplas de Testosterona Após Administração de 1,62% deGel Hidroalcoólico em Niveis de Dose de 1,25, 2,50, 3,75,5,00 e 6,25 g em Machos Hipogonadais
Objetivos
Determinar as farmacocinéticas de dose simples emúltiplas de testosterona após administração datestosterona em gel de 1,62% em doses de 1,25 g (20,3 mg).,2,50 g (40,5 mg), 3,75 g (60,8 mg), 5,00 g (81,0 mg) e 6,25g (101,3 mg).
Avaliar a proporcionalidade da dose e acúmulo detestosterona sobre a faixa de dose de 1,25 g (20,3 mg) para6,25 g (101,1 mg) de testosterona em gel 1,62%. :
Métodos
Formulações: As formulações foram preparadas esupridas por Solvay Pharmaceuticals. As formulações foramblindadas, exceto para a fórmula de controle/produtocomercializado.
Projeto: Estudo de centro simples, de rótulo aberto, aleatorizado, de doses simples e múltiplas, degrupo paralelo em indivíduos machos hipogonadais. Osindivíduos foram aleatorizados em um a cinco grupos detratamento. Cada grupo deveria ser composto de 12indivíduos para um total de 60 indivíduos.
Os indivíduos que consentiram em participar desseestudo e estavam de acordo com os critérios deinclusão/exclusão foram aleatorizados para um dos seguintesgrupos de tratamento:
Tabela 21: Grupos de Tratamento
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Cada indivíduo recebeu dose simples (Dia 1) emúltiplas doses (Dias2-14) de testosterona em gel a 1,62%por um período de tratamento de 14 dias. 0 medicamento deestudo foi aplicado topicamente uma vez ao dia, pela manhã.A duração total do estudo foi de 17 dias, não incluindo operíodo de classificação. Os indivíduos foram confinados emuma clínica por todo o período de estudo de 17 dias. Atabela que se segue lista os ingredientes combinados pararender a formulação de estudo empregada.
Tabela 22: Ingredientes Combinados para Render aFormulação de Estudo (% peso/peso)
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>
Cada indivíduo recebeu dose simples (Dia 1) e
múltiplas doses (Dias2-14) de testosterona em gel a 1,62%por um período de tratamento de 14 dias. 0 medicamento deestudo foi aplicado topicamente uma vez ao dia, pela manhã.
A duração total do estudo foi de 17 dias, não incluindo operíodo de classificação. Os indivíduos foram confinados emuma clínica por todo o período de estudo de 17 dias. Atabela que se segue lista os ingredientes combinados pararender a formulação de estudo empregada.
Tabela 22: Ingredientes Combinados para Render a
Formulação de Estudo (% peso/peso)
<table>table see original document page 48</column></row><table>
*Equivalente a cerca de 68,1% de álcool absolutona formulação.
Indivíduos: Cinqüenta e seis (56) homenshipogonadais
Critérios para inclusão dos homens: Indivíduoshomens com 18-75 anos de idade inclusive; testosterona nosoro total < 300 ng/dL na classificação, conforme medidopassado diretamente no sitio de aplicação designado noindivíduo pelo pessoal do estudo. 0 indivíduo entãoesfregou o produto sobre a pele do sítio de aplicaçãodesignado usando suas mãos. Esse processo foi repetido atéa dose alvo total (1,25 g a 6,25 g) ter sido alcançada.
Amostragem Farmacocinética: Amostras de sangueintegral (10 mL cada) foram obtidas de cada indivíduo paradeterminação da testosterona total, diidrotestosterona eestradiol nos seguintes pontos de tempo:
- Dia 1: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, e16 horas em relação ao tempo projetado de aplicação do gelnos dias de estudo subsequentes;
- Dia 1: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, e16 horas pós-dose;
- Dias 2-13: pré-dose;
- Dia 14: pré-dose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,16 e 24 horas pós-dose.
Bioanálise: Concentrações de soro totais detestosterona, diidrotestosterona e estradiol foramdeterminadas empregando a metodologia LC-MS/MS validada.
Critérios de Avaliação
Segurança: Sinais vitais, ECG, exame físico,determinações do laboratório clínico (incluindo medição dePSA), DRE e IPSS, testosterona segura e medições dehematócritos.
Farmacocinética: Para esse relatório preliminar,os parâmetros f armacocinéticos (AUC(0-24), picos de Cmax,Cponderada r Cmin, para flutuação no recipiente, Tmin e Tmax)derivados de ambas as concentrações de soro de ajusteobservada e de linha de base para testosterona.
Métodos Estatísticos: Estatísticas descritivas(n, média, SD, CV, mediana, média geométrica, mínima,máxima) e representações gráficas.Tabela 23: Dados Demográficos dos Indivíduos(média (faixa))
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 24: Etinia dos Indivíduos (N (%))Valores de Classificação de Linha de Base d
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Te s to s terona
Todos os indivíduos apresentaram concentrações detestosterona < 300 ng/dL, confirmando o estado hipogonadalde todos os indivíduos antes da exposição ao medicamento deestudo. 0 laboratório clínico local empregou metodologia dequimioluminescência para essa avaliação. As concentraçõesde testosterona totais no soro na linha de base declassificação variaram de 215 a 232 ng/dL para os cincogrupos de dose individuais. A tabela 25 provê a média delinha de base de classificação (faixa) para grupo detratamento. ·
Tabela 25: Média dos Valores de Classificação daLinha de Base da Testosterona<table>table see original document page 51</column></row><table>
Dados de Concentração-Tempo da Testosterona
Os perfis de concentração-tempo médios paratestosterona observados no Dia 1 e Dia 14 são providos nasfiguras 10 e 11, respectivamente.
Com referência à figura 10, no Dia 1, um aumentocontinuo nas concentrações de testosterona ocorreu em todosos tratamentos por aproximadamente 8 horas pós-dose. Asconcentrações de testosterona então permaneceramconsistentes por todo o restante do intervalo de dosagem de24 horas. Com base nos perfis de concentração-tempo médios,todos os tratamentos proveram exposição a testosteronasuficiente para aumentar os níveis acima do limite inferiorda faixa eugonadal (>300 ng/dL) após uma dose simples noDia 1.
Níveis de testosterona consistentes foramobservados através de toda a maior parte dos perfis deconcentração-tempo de 24 horas após múltiplas dosagens datestosterona em gel 1,62%. A exceção a isso foi oTratamento D, 5,00 g, onde um pico significativo foiobservado em 6 horas pós-dose. Esse aumento no perfilmédio foi devido aos resultados de um indivíduo queapresentava uma concentração de testosterona reportada de4.980 ng/dL em 6 horas pós-dose.-Com referência agora à figura 11, os perfismedidos no Dia 14 demonstram que as concentrações detestosterona permanecem acima do limite inferior da faixaeugonadal (>300 ng/dL) em relação ao intervalo de dose de- 24 horas para todas as cinco doses. Um aumento na exposiçãoá testosterona foi observado com dose aumentada em relaçãoa faixa de 1,24 g a 6,25 g, com a exceção de que a segundamáxima de perfil no Tratamento D foi de 5,00 g.
Resultados Farmacocinéticos da Testosterona
Os resultados farmacocinéticos para testosteronaajustada observada e de linha de base são providos naTabela 2 6 a seguir, após os indivíduos receberam uma dosesimples de testosterona em gel de 1,62% no Dia 1.
Tabela 26: Parâmetros Farmacocinéticos de DoseSimples para Testosterona em Gel a 1,62% no Dia 1
Parâmetro Grupo Dose em gel Dose de Média Aritmética (SD)
<table>table see original document page 52</column></row><table>
[a] mediana (faixa)
Cponderada observada no Dia 1 estava na faixaeugonadal de 300-1.000 ng/dL para todos os níveis de dose.A média AUC e Cponderada geralmente aumentaram em relação afaixa de dose de 1,25 g a 6,25 g, com valores semelhantespara os Tratamentos B e C e os Tratamentos DeE,respectivamente. Cmax média aumentou com a dose de 1,25 g a5, 00 g, então nivelou. A média de Tmax para todos os grupos,exceto de 5,00 g, foi de 12 horas e variou de 2 a 24 horas.
Os valores de Cmax observados no Dia 1 para 1,25g, 2,50 g e 3,75 g permaneceram abaixo do limite superiorda faixa eugonadal (< 1.000 ng/dL). No tratamento D, 5,00g, um individuo teve um valor de Cmax de 1.070 ng/dL. Notratamento E, 6,25 g, um individuo teve um valor Cmax de1.020 ng/dL. Todos os outros valores de Cmax no Dia 1 foram< 1.000 ng/dL nos grupos de tratamento DeE.
Os valores de parâmetro Cponderada e AUC médiosajustados aumentaram com a dose em relação a todos os cinconíveis de tratamento. Cponderada média ajustada de linha debase indica que as concentrações de testosterona endógenasaumentaram de 81 a 232 ng/dL em relação a faixa de dose de1,25 a 6,25 g após administração de dose simples datestosterona em gel de 1,62%.
Os resultados farmacocinéticos de dose múltiplapara testosterona ajustada e de linha de base observadossão providos na Tabela 27 a seguir para testosterona em gelde 1,62% no Dia 14.
Tabela 27: Parâmetros Farmacocinéticos de DosesMúltiplas para Testosterona em Gel a 1,62% no Dia 14
<table>table see original document page 53</column></row><table>[a] mediana (faixa)
Os valores de parâmetro de AU, Cponderada e Cmaxobservados no Dia 14 aumentaram através da faixa de dose de1,25 g a 5,00 g com um nivelamento aparente com a dose de6,25 g. No grupo de nivel de dose de 5 g, um indivíduo(número 257 91) apresentou, no Dia 14, valores de Cmax eCponderada de 4.980 ng/dL e 1.901 ng/dL, respectivamente.Esses valores foram aproximadamente 4 vezes maiores que osde outros indivíduos nesse mesmo grupo de tratamento. Arazão dos níveis elevados nesse indivíduo é desconhecida.Quando esses valores do indivíduo são removidos da média dogrupo apresentada na tabela acima, os parâmetrosfarmacocinéticos para o grupo de 5,00 g de dose sãoreduzidos de 1.422 para 914 ng/dL para Cmax e 671 a 510ng/dL para Cponderada/ respectivamente. Utilizando essesvalores médios revistos, é observada uma tendência dosvalores de Cponderada e Cmax aumentada em relação a toda afaixa de dose de 1,25 g a 6,25 g.Os valores médios de CmIn observados permaneceramacima do limite inferior da faixa eugonadal (> 300 ng/dL)com dosagem múltipla nos niveis de dose de 3,75 g, 5,00 g e6,25 g. Cponderada média observada para todos os niveis dedose variou de 322 a 671 ng/dL e estava na faixa detestosterona eugonadal de 300 a 1.000 ng/dL.
Os valores de Cmax observados no Dia 14 para onivel de dose de 1,25 g permaneceram abaixo do limitesuperior da faixa eugonadal (<1.000 ng/dL). Nos outrosgrupos de dose, um total de 12 indivíduos apresentouvalores Cmax observados acima de 1.000 ng/dL. No nível dedose de 2,50 g, um indivíduo apresentou um valor Cmax de1.010 ng/dL. No nível de dose de 3,75 g, um indivíduoapresentou um vai or Cmax de 1.070 ng/dL. No nível de dose de5, 00 g, quatro indivíduos apresentaram valores de Cmax >1.000 ng/dL variando de 1.050 a 4.980 ng/dL. No nível dedose de 6,25 g, seis indivíduos apresentaram valores de Cmax> 1.000 ng/dL variando de 1.110 g a 2.080 ng/dL. Essasobservações se baseiam nos resultados bioanalíticos apartir do ensaio LC-MS/MS. Esses valores não foraimidentificados durante o teste de segurança de testosteronade pré-dose conduzido no sítio clínico.
Os valores de Cponderada médios ajustados da linhade base aumentaram com a dosagem através de toda a faixa dedose. Cponderada média ajustada de linha de base indicaconcentrações de testosterona endógenas aumentadas de 131para 413 ng/dL em relação à faixa de dose de 1,25 g a 6,25g, após quatorze dias de administração de doses múltiplasde testosterona em gel a 1,62%.
Conclusões
Com base na revisão preliminar dos dados deevento adverso, medições laboratoriais de testosterona ehematócritos seguros, além de avaliação do sítio deaplicação, a testosterona em gel a 1, 62% era segura e bemtolerada em níveis de dosagem variando de 1,25 a 6,25 g degel (20,3 a 101,1 mg de testosterona). Após administraçãode dose simples e múltipla da testosterona em gel a 1,62%,em níveis de dosagem variando de 1,25 a 6,25 g 920, 3 a101,1 mg de testosterona), os valores de Cponderada médios nafaixa eugonadal de 300-1.000 ng/dL foram obtidos.
Em níveis de dosagem mais altos de 5,00 g a 6,25g (81,0 e 101,3 mg de testosterona, respectivamente), foiobservada uma incidência maior de valores Cmax excedendo ;όlimite superior ao normal para homens eugonadais. 0monitoramento apropriado no desenvolvimento clínico de Fase3 é indicado.
Todas as referências, incluindo publicações,pedidos de patente e patentes citados aqui são incorporadoscomo referência, como se os mesmos tivessem sido individuale especificamente indicados para serem incorporados comoreferência e tivessem sido estabelecidos aqui em suatotalidade.
Os valores numéricos individuais são empregadoscomo aproximações quando os mesmos são precedidos dapalavra "cerca de" ou "aproximadamente". Similarmente, osvalores numéricos nas várias faixas especificadas nessepedido, a menos que expressamente indicado de outra forma,são declarados como estando entre os valores mínimo emáximo dentro das faixas declaradas foram ambos precedidospelas palavras "cerca de" ou "aproximadamente". Dessamaneira, variações acima e abaixo das faixas declaradaspodem ser empregadas para obter substancialmente os mesmosresultados como valores dentro das faixas. Conforme usadoaqui, os termos "cerca de" e "aproximadamente" quando sereferem ao valor numérico terão seus significados comunspara um versado na técnica ao qual a matériaespecificamente está mais proximamente relacionada ou àtécnica relevante à faixa ou elemento em questão. Aamplitude do limite numérico estrito depende de muitosfatores. Por exemplo, alguns dos fatores que podem serconsiderados incluem a importância do elemento e/ou oefeito que uma dada quantidade de variação terá nodesempenho da matéria reivindicada, bem como outrasconsiderações conhecidas dos versados na técnica. Conformeusado aqui, o emprego de quantidades diferentes de dígitossignificativos para os valores numéricos diferentes nãosignifica limitação de como o uso das palavras "cerca de"ou "aproximadamente" servirão para ampliar o valor numéricoespecífico. Assim, como uma matéria geral, "cerca de" ou"aproximadamente" a ampliam o valor numérico. Também, arevelação das faixas pretende ser uma faixa contínuaincluindo cada valor entre os valores mínimo e máximo, maisa amplitude da faixa fornecida pelo uso do termo "cerca de"ou "aproximadamente". Assim, a citação das faixas devalores aqui pretende servir meramente como um método curtode referência individual a cada valor separado que seencontre dentro da faixa, a menos que de outra formaindicado aqui e cada valor separado é incorporado aorelatório descritivo como se ele tivesse sido citado aquiindividualmente.
O uso da frase "a invenção" ou "a presenteinvenção" não pretende limitar as reivindicações dequalquer modo e nenhuma conclusão seria tirada de quequalquer descrição ou argumento associado ao uso específicoda frase "a invenção" ou "a presente invenção" se aplica acada e toda reivindicação. O emprego da frase "a invenção"ou "a presente invenção" se deveu unicamente à conveniêncialingüística ou gramatical e não limita qualquer natureza ouqualquer uma das reivindicações.As concretizações alternativas da invençãoreivindicada são descritas aqui, incluindo o melhor modoconhecido pelos inventores de realizar a invençãoreivindicada. Dessas, as variações das concretizaçõesreveladas ficarão aparentes aos versados na técnicamediante leitura da revelação precedente. Os inventoresesperam que os artesãos empreguem tais variações conformeapropriado e os inventores pretendem que a invençãoreivindicada seja praticada, de outra forma, além daespecificamente descrita aqui. Consequentemente, a invençãoreivindicada inclui todas as modificações e equivalentes damatéria citada nas reivindicações apensas aqui, conformepermitido pela lei aplicável. Além disso, quaisquercombinações dos elementos descritos acima em todasvariações possíveis dos mesmos são englobadas pela invençãoreivindicada, a menos que de outra forma indicado aqui oude outra forma claramente contradito pelo contexto.
Deve ser entendido que quaisquer faixas, taxas efaixas de taxas que podem ser formadas ou derivadas dequaisquer dados revelados aqui, representam concretizaçõesadicionais da presente revelação e são incluídas como parteda revelação, como se tivessem sido explicitamentedeclaradas. Isso inclui faixas que podem ser formadas queincluem ou não incluem um limite superior e/ou inferiorfinito. Consequentemente, uma pessoa versada na técnicacomum mais claramente relacionada à faixa específica, taxaou faixa de taxas apreciará que tais valores não sãoambiguamente derivados dos dados apresentados aqui.
0 emprego dos termos "um, uma" e "o, a" ereferências similares no contexto dessa revelação(especificamente no contexto das reivindicações que seguem)deve ser tido como abrangendo ambos o singular e o plural,a menos que de outra forma indicado aqui ou claramentecontradito pelo contexto. Todos os métodos descritos aquipodem ser realizados em qualquer ordem apropriada, a menosque de outra forma indicado aqui ou de outra formaclaramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer um etodos os exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo, talcomo, preferido, preferivelmente) providos aqui, se destinameramente a ilustrar adicionalmente o conteúdo da revelaçãoe não apresenta uma limitação ao escopo das reivindicações.Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser tidacomo indicando qualquer elemento não reivindicado comosendo essencial à prática da invenção reivindicada.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica em gel hidroalcoólicocompreendendo:i. de 1,15% a 1,8% (peso/peso) de testosterona;ii. de 0,6% a 1,2% (peso/peso) de miristato deisopropila;iii. de 60% a 80% (peso/peso) de um álcoolselecionado do grupo consistindo em etanol e isopropanol;iv. uma quantidade suficiente de um agenteespessante para fornecer à composição uma viscosidadesuperior a 9 kg/m.s; ev. água.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,em que a composição compreende de 67,0% a 74,0% (peso/pesò) de um álcool selecionado do grupo consistindo em etanol eisopropanol.
3. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, em que a composição compreende de-1,50% a 1,70% (peso/peso) de testosterona.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3,em que a composição compreende cerca de 1,62% (peso/peso)de testosterona.
5. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, em que a composição compreende de- 1,15% a 1,25% (peso/peso) de testosterona.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,em que a composição compreende cerca de 1,22% (peso/peso)de testosterona.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que a composição compreende de-1,30% a 1,45% (peso/peso) de testosterona.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7,em que a composição compreende cerca de 1,42% (peso/peso)de testosterona.
9. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, em que acomposição compreende de 0,6% a 1,4% (peso/peso) de umagente espessante.
10. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, em que o agenteespessante é formado por combinação de um ácidopoliacrilico precursor com um neutralizador no curso deformação da composição.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10,em que o agente espessante é um carbômero neutralizado.
12. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 ou 11, em que o neutralizador éselecionado do grupo consistindo em hidróxido de sódio,hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, arginina,aminometil propanol, tetrahidroxipropil etilenodiamina,trietanolamina, trometamina, PEG-15 cocamina,diisopropanolamina, triisopropanolamina e combinações dosmesmos.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 10,em que o neutralizador está entre 6,5% e 7,5% (peso/peso)de NaOH 0,1N.
14. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13,em que a composição possui uma viscosidade de 13 kg/m.s a-33 kg/m.s.
15. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou-14, em que a composição é para o tratamento dehipogonadismo em um indivíduo do sexo masculino.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15,em que o indivíduo possui uma concentração de testosteronano soro, no pré-tratamento, inferior a 300 ng/dL.
17. Uso de testosterona para a fabricação de umacomposição conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 14,para tratamento de hipogonadismo em um indivíduo do sexomasculino.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, em queo indivíduo possui uma concentração de testosterona nosoro, no pré-tratamento, inferior a cerca de 300 ng/dL.
19. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 17 ou 18, em que a dose terapeuticamenteeficaz da composição é administrada diariamente aoindivíduo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, em quea dose terapeuticamente eficaz é administrada uma, duas outrês vezes diariamente por pelo menos cerca de 7 dias.
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