NO344564B1 - Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse - Google Patents
Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO344564B1 NO344564B1 NO20082170A NO20082170A NO344564B1 NO 344564 B1 NO344564 B1 NO 344564B1 NO 20082170 A NO20082170 A NO 20082170A NO 20082170 A NO20082170 A NO 20082170A NO 344564 B1 NO344564 B1 NO 344564B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- testosterone
- composition
- approx
- gel
- skin
- Prior art date
Links
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 title claims description 408
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 title claims description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 187
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 133
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 90
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 87
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 38
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 23
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 23
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000013461 design Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 14
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- -1 PEG-15-cocaine Chemical compound 0.000 description 4
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 4
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052649 Primary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026817 47,XYY syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007493 Kallmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000008972 Laurence-Moon syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000288904 Lemur Species 0.000 description 1
- 201000004462 Leydig Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010053142 Olfacto genital dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043315 Testicular failure Diseases 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056894 XYY syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000002566 gonadal dysgenesis Diseases 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002733 hypogonadotropic hypogonadism 23 with or without anosmia Diseases 0.000 description 1
- 210000003100 hypothalamo-hypophyseal system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000009781 safety test method Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Denne søknaden krever prioritet fra US provisorisk patentsøknad, serienr.
60/725,276, innlevert 12. oktober 2005.
Testosteron, det viktigste sirkulerende androgen hos menn, blir syntetisert fra kolesterol. De ca. 500 millioner Leydig-celler i testiklene sekrerer mer enn 95 % av de 6-7 mg testosteron produsert pr. dag. To hormoner produsert av hypofysekjertelen, luteiniserende hormon (”LH”) og follikkelstimulerende hormon (”FSH”), er nødvendig for utvikling og opprettholdelse av testikulær funksjon og regulerer negativt testosteronproduksjonen. Sirkulerende testosteron blir metabolisert til forskjellige 17-ketosteroider gjennom to forskjellige ruter.
Testosteron kan metaboliseres til dihydrotestosteron (”DHT”) ved enzymet 5 αreduktase eller til østradiol (”E2”) ved et aromataseenzymkompleks.
Testosteron sirkulerer i blodet 98 % bundet til protein. Hos menn er ca. 40 % av bindingen til det høyaffinitets kjønnshormonbindende globulin (”SHBG”). De gjenværende 60 % er svakt bundet til albumin. Således er et antall målinger for testosteron tilgjengelig fra kliniske laboratorier. Betegnelsen ”fritt” testosteron som brukt heri refererer seg til den fraksjonen av testosteron som ikke er bundet til protein. Betegnelsen ”total testosteron” eller ”testosteron” som brukt heri betyr fritt testosteron pluss proteinbundet testosteron. Betegnelsen ”biotilgjengelig testosteron” som brukt heri refererer seg til ikke-SHBG-bundet testosteron og inkluderer testosteron svakt bundet til albumin.
Den følgende tabell fra UCLA-Harbor Medical Center oppsummerer hormonkonsentrasjonene i området hos normalt voksne menn:
Tabell 1: Hormonnivåer hos normale menn
Det er betydelig variasjon i halveringstiden til testosteron rapportert i litteraturen, varierende fra 10-100 min. Forskere er imidlertid enige om at sirkulerende testosteron har en diurnal variasjon hos normale unge menn. Maksimale nivåer opptrer ca. 6:00 til 8:00 om morgenen med nivåer som faller gjennom dagen.
Karakteristiske profiler har et maksimalt testosteronnivå på 720 ng/dl og et minimalt nivå på 430 ng/dl. Den fysiologiske betydning av denne diurnale syklusen hvis den eksisterer er imidlertid uklar.
Mannlig hypogonadisme resulterer fra et utvalg av pato-fysiologiske tilstander hvori testosteronkonsentrasjonen er redusert under normalområdet. Den hypogonadiske tilstand er noen ganger koblet til et antall fysiologiske forandringer, så som redusert interesse for sex, impotens, redusert fettfri kroppsmasse, redusert bentetthet, redusert humør og reduserte energinivåer.
Forskere klassifiserer generelt hypogonadisme i én av tre typer. Primær hypogonadisme inkluderer testikulær svikt på grunn av medfødt eller akkvirert anorki (mangel på testikler), XYY-syndrom, XX-hanner, Noonans syndrom, gonadedysgenese, Leydig-celletumorer, ikke-nedfalte testikler, variocele, Sertolicelle-bare syndrom, kryptochidisme, bilateral torsjon, forsvinnende testikkelsyndrom, okriektomi, Klinefelters syndrom, kjemoterapi, toksisk skade fra alkohol eller tungmetaller, og generell sykdom (nyresvikt, levercirrhose, diabets, myotonia dystrophica). Pasienter med primær hypogonadisme viser en intakt feedback-mekanisme ved at de lave serumtestosteronkonsentrasjonene er assosiert med høy FSH- og LH-konsentrasjoner. På grunn av testikkel eller andre feil er imidlertid de høye LH-konsentrasjonene ikke effektive til å stimulere testosteronproduksjon.
Sekundær hypogonadisme involverer en idiopatisk gonadotropin eller LH-frigjørende hormonsvikt. Denne type av hypogonadisme inkluderer Kallmans syndrom, Prader-Labhart-Willis syndrom, Laurence-Moon-Biedls syndrom, hypofysesvikt/adenomer, Pasqualinis syndrom, hemokromatose, hyperprolaktinemi, eller hypofyse-hypotalamusskade fra tumorer, traumer, bestråling eller fedme. Fordi pasienter med sekundær hypogonadisme ikke viser en intakt feedback-rute er de lave testosteronkonsentrasjoner ikke assosiert med økede LH- eller FSH-nivåer. Således har disse mennene lave testosteron serumnivåer men har gonadotropiner i det normale til lave området.
Hypogonadisme kan være aldersrelatert. Menn opplever en langsom men kontinuerlig reduksjon i gjennomsnittlig serumtestosteron etter ca. 20-30 års alder. Forskere estimerer at reduksjonen er ca. 1-2 % pr. år. Tverrsnittsundersøkelser hos menn har vist at det gjennomsnittlige testosteronnivå i 80 års alder er ca. 75 % av den i 30 års alder. Fordi serumkonsentrasjonen av SHBG øker når menn blir eldre er fallet i biotilgjengelig og fritt testosteron enda større enn fallet i total testosteron. Forskere har estimert at ca. 50 % av friske menn mellom 50 og 70 års alder har nivåer av biotilgjengelig testosteron som er under den nedre normale grense. Videre når menn eldes blir den sirkadianske rytmen til testosteronkonsentrasjon ofte utflatet, dempet eller fullstendig tapt. Det viktigste problem med elding synes å være innenfor hypotalamus-hypofyseenheten. F.eks. har forskere funnet at med alder øker ikke LH-nivået på tross av lave testosteron nivåer. Uansett årsak kan disse ubehandlede testosteronsviktene hos eldre menn føre til et utvalg av fysiologiske forandringer, inkludert seksuell dysfunksjon, redusert libido, tap av muskelmasse, redusert bentetthet, redusert sinnsstemning og redusert kognitiv funksjon. Nettoresultatet er geriatrisk hypogonadisme eller det som vanligvis er referert til som ”mannlig menopause”. I dag er hypogonadisme den vanligste hormonsvikt hos menn idet den påvirker fem av hver tusen menn. For tiden er det estimert at bare 5 % av de estimerte fire til fem millioner amerikanske menn i alle aldre med hypogonadisme for tiden mottar testosteronerstatningsterapi.
US2005020552 beskriver en hydroalkoholisk gelsammensetning omfattende 1 (vekt/vekt) % testosteron, 0,7 (vekt/vekt) % isopropylmyristat, 69% etanol, carbopol 940 som et geleringsmiddel og vann.
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedret transdermal hydroalkoholisk testosterongelformulering som definert i krav 1 og som tilveiebringer, blant annet, en ønskelig farmakokinetisk hormonprofil og fremgangsmåter til anvendelse.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et standardisert Pareto-kart som viser virkningen av testfaktorer testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol på responsvariabel-viskositet.
Fig. 2 er et standardisert Pareto-kart som viser virkningen av testfaktorer testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol på prosent merke gjennomtrengt.
Fig. 3 er et standardisert Pareto-kart som viser virkningen av testfaktorer testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol på forholdet CAR.
Fig. 4 er et estimert respons overflateplott som illustrerer estimert respons (forholdet CAR) for en gitt kombinasjon av testosteron og isopropylmyristat for et alkohol (95 % vol/vol) -innhold på 74,3 vekt%.
Fig. 5 er et konturplott som illustrerer konturene til det estimerte responsoverflateplottet i fig. 4.
Fig. 6 er en graf som viser kumulert mengde av testosteron frigjort som en funksjon av tid for forskjellige testosteronformuleringer (F57 til F59) sammenlignet med referanseformulering (F56).
Fig. 7 er en graf som viser kumulative mengder av testosteron inntrengt som en funksjon av tid for formuleringen F57.
Fig. 8 er en graf som viser de kumulative mengder av testosteron inntrengt som en funksjon av tid for formuleringen F58.
Fig. 9 er en graf som viser de kumulative mengder av testosteron inntrengt som en funksjon av tid for formuleringen F59.
Fig. 10 er en graf som viser gjennomsnittlig serumkonsentrasjon/tid profiler for observert testosteron på dag 1.
Fig. 11 er en graf som viser gjennomsnittlig serumkonsentrasjon-tid profiler for observert testosteron på dag 14.
Den foreliggende oppfinnelse angår en forbedret testosterongelformulering som definert i krav 1 og fremgangsmåter til anvendelse.
I én utforming er den foreliggende oppfinnelse rettet på en fremgangsmåte til perkutan administrering av testosteron i en hydroalkoholisk gel i henhold til krav 1. Gelen omfatter testosteron (eller et testosteronderivat), én eller flere lavere alkoholer, valgt fra etanol eller isopropanol; isopropylmyristat sominntrengningsforsterkende middel; et fortykningsmiddel; og vann. I tillegg kan den foreliggende oppfinnelse eventuelt inkludere salter, bløtgjørende midler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, smaksmidler og drivmidler.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også sett, fremgangsmåter, kombinasjoner og farmasøytiske sammensetninger til bruk for å behandle, forhindre, reversere, stoppe eller forsinke progresjon av hypogonadisme eller andre lavt-testosteron-assosierte lidelser i et individ når det blir klinisk etablert, eller til bruk for å behandle symptomene assosiert med dette, eller relatert til hypogonadisme eller lavtestosteron-assosierte lidelser. Individet kan allerede ha diagnosen hypogonadisme og/eller lavt testosteron på tidspunktet for administrering, eller ha en risiko for å utvikle hypogonadisme og/eller lavt testosteron. Den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis for behandling av voksne individer over 18 års alder. Enda mer fortrinnsvis er den foreliggende oppfinnelse til bruk i behandling av voksne individer over 21 års alder.
Betegnelsen ”derivat” refererer seg til en forbindelse som er fremstilt fra en annen forbindelse av liknende struktur ved erstatning eller substitusjon av et atom, molekyl eller gruppe med et annet. F.eks. kan et hydrogenatom i en forbindelse substitueres med alkyl, acyl, amino, etc. for å fremstille et derivat av denne forbindelse.
Som brukt heri betyr betegnelsen ”lavere alkohol” alene eller i kombinasjon en rettkjedet eller forgrenet kjede alkoholrest som inneholder 1 til ca. 6 karbonatomer. I én utforming inneholder den lavere alkoholen 1 til ca. 4 karbonatomer og i en annen utforming inneholder den lavere alkoholen 2 til ca. 3 karbonatomer.
Eksempler på slike alkoholrester inkluderer metanol, etanol, etanol USP (dvs. 95 % vol/vol), n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol og ter-butanol.
Som brukt heri refererer betegnelsen ”etanol” seg til C2H5OH. Den kan anvendes som dehydrert alkohol USP, alkohol USP eller i enhver vanlig form inkludert i kombinasjon med forskjellige mengder vann.
Sammensetningen blir brukt i en ”farmakologisk effektiv mengde”. Dette betyr at konsentrasjonen av medikamentet administrert er slik at i sammensetningen resulterer den i et terapeutisk nivå av medikament levert over perioden som medikamentet skal anvendes. Slik levering er avhengig av et utvalg av variabler inkludert tidsperioden for hvilke den individuelle doseringsenhet skal anvendes, gjennomstrømningshastigheten til legemidlet fra sammensetningen, f.eks. testosteron, fra gelen, overflatearealet for applikasjonsstedet, etc. For testosteron kan f.eks. mengden av testosteron som er nødvendig eksperimentelt bestemmes basert på gjennomstrømningshastigheten til testosteron gjennom gelen, og gjennom huden når den anvendes med eller uten forsterkere.
I én utforming er den foreliggende oppfinnelse rettet på en fremgangsmåte for perkutan administrering av testosteron i en hydroalkoholisk gel i henhold til krav 1. Gelen omfatter én eller flere lavere alkoholer, valgt fra etanol eller isopropanol; isopropylmyrista som penetrasjonsforsterkende middel; et fortykningsmiddel; og vann. I én utforming omfatter gelen en forløper for et anionisk polymert fortykningsmiddel nøytralisert med et hydroksidfrigjøringsmiddel, så som f.eks. natriumhydroksid. I tillegg kan den foreliggende oppfinnelse eventuelt inkludere salter, mykgjøringsmidler, stabilisatorer, antimikrobielle midler, smaksmidler og drivmidler.
Inkludert i fremgangsmåtene og farmasøytiske sammensetninger i henhold til foreliggende oppfinnelse er de isomere former og tautomere former av den beskrevne forbindelse og de farmasøytisk akseptable salter derav. Illustrerende farmasøytisk akseptable salter er fremstilt fra maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, melkesyre, eplesyre, tartarsyre, sitronsyre, sorbinsyre, glukuronsyre, maleinsyre, pyrodruesyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzosyre, antralinsyre, mesylsyre, stearinsyre, salisylsyre, p-hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre (pamoin), metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, pantotensyre, toluensulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, sulfanilinsyre, sykloheksylaminosulfonsyre, alginsyre, β-hydroksysmørsyre, galaktarsyre og galakturonsyre.
Fortykningsmidler (aka geleringsmidler) egnet for anvendelse i foreliggende oppfinnelse inkluderer nøytraliserte anioniske polymerer så som polyakrylsyre. Foretrukket er de karbomere polyakrylsyrer, særlig de fremstilt og solgt av Noveon Inc., Cleveland, Ohio under handelsnavnet Carbopol<®>. (Se informasjon på http://www.noveon.com, inkorporert heri ved referanse). Særlig foretrukket er Carbopol<®>Ultrez 10, 940, 941, 954, 980, 981, ETD 2001, EZ-2 og EZ-3. Mest foretrukket er Carbopol<®>940 og Carbopol<®>980. Andre egnede anioniske polymerer inkluderer karboksypolymetylen og karboksymetylcellulose. Også egnet er andre kjente polymere fortykningsmidler så som Pemulen<®>polymere emulgerende midler, og Noveon<®>polykarbofiler. Ytterligere fortykningsmidler, forsterkere og adjuanser kan generelt finnes i Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary, alle inkorporert heri ved referanse.
I én utforming er formuleringen en gel, en salve, en krem eller et plaster som er omfattet av testosteron; isopropylmyristat som penetrasjonsforsterkende middel,; et fortykningsmiddel, så som en nøytralisert karbomer; en lavere alkohol, valgt fra etanol eller isopropanol; og vann.
I en annen utforming inneholder formuleringen en forløper for et anionisk polymert fortykningsmiddel så som en karbomer som er blitt kombinert med et nøytraliserende middel i en mengde tilstrekkelig til å danne en gel i forløpet for dannelse av sammensetningen.
I en annen utforming inneholder formuleringen en forløper for et anionisk polymert fortykningsmiddel så som et karbomer som er blitt kombinert med et nøytraliserende middel i en mengde som er tilstrekkelig til å danne en gel med en viskositet større enn 9000 cps som målt med et Brookfield RV DVII+ viskometer med en spindel som er lik RV6, RPM (rotasjoner pr. min.) lik 10, og temperatur opprettholdt på 20<o>C.
I enda en ytterligere utforming inneholder formuleringen en forløper for et anionisk polymert fortykningsmiddel så som et karbomer som er blitt kombinert med et nøytraliserende middel valgt fra gruppen som består av natriumhydroksid, ammoniumhydroksid, kaliumhydroksid, arginin, aminometylpropanol, tetrahydroksypropyletylendiamin, trietanolamin (”TEA”), trometamin, PEG -15-kokamin, diisopropanolamin, og triisopropanolamin, eller kombinasjoner derav i en mengde som er tilstrekkelig til å nøytralisere forløperen for det anioniske polymere fortykningsmiddel til å danne gel i løpet av dannelsen av sammensetningen. Egnede nøytraliserende midler og deres anvendelse med selekterte forløpere for anioniske polymere fortykningsmidler er beskrevet i ”Neutralizing Carbopol<®>and Pemulen<®>Polymers in Aqueous and Hydroalcoholic Systems”, Commercial Brochure TDS-237 (oktober 1998) av Noveon Inc., Cleveland, Ohio, inkorporert heri ved referanse.
I enda en ytterligere utforming inneholder formuleringen en forløper for et anionisk polymert fortykningsmiddel så som et karbomer som blir kombinert med et nøytraliserende middel som er en vandig løsning av natriumhydroksid så som 0,1 N natriumhydroksid eller 1,5 N natriumhydroksid eller 2,0 N natriumhydroksid eller enhver annen egnet styrke av vandig løsning i en mengde tilstrekkelig til å danne en gel. I én utforming ble sammensetningen fremstilt ved å bruke mellom ca. 1,0 % og 10,0 % 0,1 N natriumhydroksid. Følgelig kan utforminger som anvender enhver prosentandel mellom ca. 1,0 % og ca. 10 % 0,1 N NaOH anvendes, så som f.eks. 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 % eller 10,0 % 0,1 N NaOH.
I én utforming er formuleringen en gel som blir oppnådd ved å kombinere følgende stoffer i egnede prosentandeler.
Tabell 2. Ingredienser kombinert for å gi testosteronformuleringer (% vekt/vekt)
I én utforming omfatter sammensetningen ca. 1,62 % testosteron.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfattende fra 1,50 % til 1,70 % (vekt/vekt) testosteron.
I én utforming omfatter sammensetningen videre 0,6 % til 1,2 % (vekt/vekt) isopropylmyristat; 60 % til 80 % (vekt/vekt) alkohol valgt fra gruppen som består av etanol og isopropanol; en tilstrekkelig mengde av fortykningsmiddel for å gi sammensetningen en viskositet over ca. 9000 cps; og vann.
I en annen utforming omfatter sammensetningen videre 0,6 % til 1,2 % (vekt/vekt) isopropylmyristat; 67 % til 74 % (vekt/vekt) alkohol valgt fra gruppen som består av etanol og isopropanol; en tilstrekkelig mengde av fortykningsmiddel for å gi sammensetningen en viskositet på over ca. 9000 cps; og vann.
I en utforming er viskositeten til sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse ca. 13000 cps til ca. 33000 cps. Følgelig kan viskositeten til sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse være enhver størrelse mellom ca. 13000 cps og 33000 cps, så som f.eks. 14000, 15000, 16000, 17000, 18000, 19000, 20000, 21000, 22000, 23000, 24000, 25000, 26000, 27000, 28000, 29000, 30000, 31000, 32000 eller 33000 cps.
Gelen blir gnidd eller plassert på et hudområde til individet og tillatt å tørkes. Gelen tørker hurtig, dvs. innenfor ca. 30 sek. til ca. 3 min. etter applikasjon. Som en illustrasjon blir gel gnidd på hudområdet f.eks. på øvre ytre lår og/eller hofte én gang daglig. Etter applikasjon vasker individet hendene sine. Applikasjon av gelen resulterer i et øket testosteronnivå som har en ønsket farmakokinetisk profil og som er effektiv til å behandle eller forhindre hypogonadisme og/eller lavt testosteron, eller symptomene assosiert med dette, eller relatert til hypogonadisme og/eller lavt testosteronnivå i individet. Sammensetningen er således nyttig til å behandle et utall lidelser eller sykdommer.
I én utforming anvender den foreliggende oppfinnelse en pakke som har et polyetylenmellomlegg som er kompatibel med komponentene i en testosterongel, som beskrevet nedenfor. Pakken kan inneholde en enhetsdose eller flerdose.
I en annen utforming anvender fremgangsmåtene og sammensetningene en sammensetning som er utdelt fra en stiv flerdosebeholder (f.eks. med en håndpumpe) som har en større foilpakke, f.eks. med sammensetningen på innsiden av beholderen. Slike store pakker kan også omfatte et polyetylenmellomlegg som ovenfor. I én utforming omfatter en flerdosebeholder en lufttom pumpe som omfatter en foilpose med polyetylenfôr innenfor en beholder med en håndpumpe innskutt. I én utforming omfatter polyetylen fôrede foilposen 44 g eller 88 g av produktet. I én utforming er pumpen i stand til å utdele en total mengde på ca. 75 g gel. I én utforming er pumpen preparert før anvendelse, så som f.eks. ved totalt å trykke pumpen ned tre ganger og frigjøre gelen. I én utforming inneholder pumpen nok produkt til å tillate preparering og et bestemt antall presise doser. I én utforming leverer hver fulle pumpenedtrykking 1,25 g testosterongel. I denne utformingen krever en 3,75 g dose av gel tre pumpenedtrykninger. En 5 g dose av gel ville kreve fire pumpenedtrykninger. En 7,5 g dose gel ville kreve seks pumpenedtrykninger. En 10 g dose gel ville kreve åtte nedtrykninger, osv.
Selvfølgelig kan hver pumpenedtrykning levere enhver mengde testosterongel som er egnet for levering av den ønskede dose. Posestørrelse, mengde utdelt og leveringsvolum pr. nedtrykking er ikke begrenset til disse utformingene og kan forandres eller justeres for å møte behovene til pasientpopulasjonen.
Fremgangsmåter og sammensetninger i henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forsterkede behandlingsopsjoner for å behandle, forhindre, reversere, stoppe eller forsinke progresjon av hypogonadisme eller en annen lav-testosteronassosiert lidelse i et individ, f.eks. en mann, sammenlignet med de som for tiden er tilgjengelige.
I én utforming blir den farmasøytiske sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse administrert én gang, to ganger eller tre ganger pr. dag, eller så mange ganger som er nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning. I en annen utforming blir sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse administrert én gang, to ganger eller tre ganger dagen på alternerende dager. I en annen utforming blir sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse administrert én gang, to ganger eller tre ganger om dagen på en ukentlig, to ukentlig eller månedlig basis.
I én utforming er en terapeutisk effektiv dose mellom ca. 1,0 g og 10,0 g, fortrinnsvis mellom ca. 1,25 g og 6,25 g.
Ved siden av å være nyttig for human behandling er den foreliggende oppfinnelse også nyttig til veterinærbehandling av pattedyr, reptiler, fugler, eksotiske dyr og landbruksdyr, inkludert pattedyr, gnagere og liknende. I én utforming inkluderer pattedyret en primat, f.eks. et menneske, en ape eller en lemur, en hest, en hund, en gris, eller en katt. I en annen utforming inkluderer gnagerne en rotte, en mus, et ekorn eller et marsvin.
Sammensetningen er i stand til å frigjøre steroidet etter å applisere sammensetningen på huden med en hastighet og en varighet som i én utforming av foreliggende oppfinnelse leverer minst ca. 10 μg pr. dag av steroidet til blodserum hos individet.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse er sammensetningen i stand til å frigjøre testosteronet etter å ha applisert sammensetningen på huden til et individ med en hastighet og en varighet som gjør at det oppnås en sirkulerende serumkonsentrasjon på testosteron som er større enn ca. 300 ng/dl serum.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse er sammensetningen i stand til å frigjøre testosteron etter å ha applisert sammensetningen på huden til et individ med en hastighet og en varighet som gjør at det oppnås en sirkulerende serumkonsentrasjon av testosteron som er større enn ca. 300 ng/dl serum i løpet av en tidsperiode som begynner ca. 0,5 timer etter administrering og endre ca. 24 timer etter administrering.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse er sammensetningen i stand til å frigjøre testosteronet etter applisering av sammensetningen på huden til et individ med en hastighet og en varighet som gjør at det oppnås en sirkulerende serumkonsentrasjon av testosteron på mellom ca. 298 ng testosteron pr. dl serum til ca. 1043 ng testosteron pr. dl serum.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse blir etter administrering av sammensetningen testserumtestosteronkonsentrasjonen opprettholdt mellom ca. 400 og 1050 ng testosteron pr. dl serum.
I enda en annen utforming av foreliggende oppfinnelse blir, etter administrering av sammensetningen, serumtestosteronkonsentrasjonen opprettholdt mellom ca. 200 og 1800 ng testosteron pr. dl serum.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse er, etter administrering av sammensetningen, en oppnådd Cmaxmellom ca. 300 og 5000 ng/dl.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse blir sammensetningen tilveiebrakt til et individ for daglig administrering i ca. en 1,25 g til ca. en 3,75 g dose, så som f.eks. ca. 1,25 g, eller ca. 2,50 g, eller ca. 3,75 g. Enhver annen egnet dose kan også administreres.
I enda en annen utforming av foreliggende oppfinnelse har individet med behov for behandling en serumtestosteronkonsentrasjon før første applikasjon (før behandling) av sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse på mindre enn ca. 300 ng/dl.
I en annen utforming av foreliggende oppfinnelse, hvor etter minst ca. 30 dager med daglig administrering av sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse, er serumtestosteronkonsentrasjon i et individ minst ca. 300 ng/dl til ca. 1050 ng/dl, så som f.eks. ca. 300 ng/dl til ca. 400 ng/dl, ca. 300 ng/dl til ca. 500 ng/dl, ca. 500 ng/dl til ca. 700 ng/dl, ca. 700 ng/dl til ca. 900 ng/dl, ca. 400 ng/dl t il ca. 500 ng/dl, ca. 500 ng/dl til ca. 600 ng/dl, ca. 600 ng/dl til ca. 700 ng/dl, ca. 700 ng/dl til ca. 800 ng/dl, ca. 800 ng/dl til ca. 900 ng/dl, ca. 900 ng/dl til ca. 1000 ng/dl, ca. 1000 ng/dl til ca. 1100 ng/dl, ca. 400 ng/dl til ca. 1050 ng/dl, ca. 500 ng/dl til ca. 1050 ng/dl, ca. 600 ng/dl til ca. 1050 ng/dl, eller ca. 700 ng/dl til ca. 1050 ng/dl.
I enda en annen utforming av foreliggende oppfinnelse hvoretter daglig administrering av sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse den totale testosteronkonsentrasjonen i et individ er større enn ca. 300 ng/dl. I én utforming er den totale serumtestosteronkonsentrasjonen i et individ større enn ca.
400 ng/dl, ca. 500 ng/dl, ca. 600 ng/dl eller ca. 700 ng/dl. I én utforming blir den totale testosteronkonsentrasjonen målt etter 24 timers administrering. I én utforming blir total testosteronkonsentrasjon målt etter mer enn to dager daglig administrering, så som f.eks. etter 10 dager, 14 dager, 20 dager eller 30 dager.
I en annen utforming av fremgangsmåtene, settene, kombinasjonene og sammensetningene i henhold til foreliggende oppfinnelse blir sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse administrert én gang, to ganger eller tre ganger daglig til et individ over minst ca. 7 dager. I én utforming blir sammensetningen administrert én gang pr. dag.
Eksempel 1: Utvikling av forbedret testosterongel(er)
Innledning
For å utvikle en ny testosterongelformulering ble et antall eksplorerende undersøkelser utført for å fremstille og teste gelformuleringer som inneholdt forskjellige nivåer av testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol. Preliminære undersøkelser har vist at viskositeten til gelen kan økes ved en lett økning av konsentrasjonene av gelerings- og nøytraliseringsmidler. Et statistisk program ble brukt til å generere en konstruksjon for å undersøke effekten av tre ingredienser, testosteron, etylalkohol og isopropylmyristat på viskositet og in vitro gjennomtrengning av testosteron fra hydroalkoholiske geler. In vitro gjennomtrengningsundersøkelser ble brukt ved å bruke Franz diffusjonsceller.
Konsentrasjonen av testosteron tilstede i reseptorprøver ble analysert ved HPLC-teknikk eller beta-scintillasjonsteller (for radiomerket teknikk). Basert på resultatene fra disse undersøkelser ble tre optimaliserte formuleringer fremstilt og testet for hudgjennomtrengning ved å bruke HPLC-metoden. Alle tre optimaliserte formuleringer viste signifikant forbedring i viskositet og in vitro hudgjennomtrengning sammenlignet med for tiden markedsførte formuleringer (1 % testosterongel).
Mål
Den foreliggende beskrivelse oppsummerer undersøkelser utført for å utvikle testosterongelformulering(er) med forbedret viskositet, redusert applikasjonsvolum, og forbedret in vitro hudgjennomtrengning sammenlignet med for tiden markedsførte formuleringer (1 % testosterongel), og potensielt redusere volumet av gelapplikasjon.
Fremgangsmåte
a. Statistisk oppsett
Et statistisk oppsett ble dannet (StatGraphics Plus 5.1) for å undersøke virkningen av tre ingredienser, testosteron, etylalkohol og isopropylmyristat på viskositet og in vitro gjennomtrengning av testosteron fra hydroalkoholiske geler. Konsentrasjon av to andre ingredienser, Carbopol 980 og 0,1 N natriumhydroksidløsning ble holdt konstant. Oppsettoppsummering følger:
Oppsett klasse: Responsoverflate
Oppsett navn: Boks-Behnkenkonstruksjon
Antall eksperimentelle faktorer: 3 (alle kontinuerlige)
Antall blokker: 1; Antall kjøringer: 15 (randomisert)
Feilfrihetsgrader: 5
Den følgende tabell oppsummerer ingrediensene til testformuleringene som ble dannet ved det statistiske oppsett. Disse formuleringene ble fremstilt i 1 kg størrelse og pakket i 2 glasskrukker for analytiske og hudgjennomtrengningstester.
Tabell 3. Ingredienser kombinert for å gi testformuleringer og kontrollformuleringer (% vekt/vekt)
b. Analytisk testing
Alle testformuleringer og kontrollprøver ble analysert for fysiske (utseende, pH og viskositet) og kjemiske (assayer for testosteron, isopropylmyristat og alkohol) egenskaper.
In vitro hudgjennomtrengningsundersøkelser
Gjennomtrengning av testosteron ble studert kvantitativt med human hud plassert på Franz diffusjonscellen. Huden ble montert horisontalt mellom donor og reseptorhalvdelen. Overflatearealet til huden eksponert til formuleringen i donorkammeret var 0,64 cm<2>, og reseptorvolumet var 5,0 ml. Temperaturen ble opprettholdt på 37<o>C ved hjelp av en dobbel vannsirkulasjonskappe som omga den nedre del av cellen. Donorkammeret var åpent på toppen.
Radiomerkemetode
Testformulering ble tilsatt<14>C merket testosteron. Tilsatt (radiomerket) formulering (5-15 mg gel som inneholdt 0,125-0,250 μCi) ble applisert over overflaten av epidermis gravimetrisk. Periodiske prøver (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 og 24 timer) ble tatt fra reseptorcellen for å måle radioaktiviteten/mengde av medikament som hadde trengt gjennom huden. I tillegg ble mengden av radiomerke/medikament som ble igjen på huden i hudprøvene også bestemt. Ytterligere detaljer av disse eksperimentene og resultater er presentert i eksempel 2.
HPLC-metode
Formuleringen (300 mg 5 % som inneholder 3000 μg av medikamentet basert på 1 % gel) ble applisert over overflaten til epidermis gravimetrisk. Prøver ble innsamlet periodisk (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 og 24 timer) og erstattet med fersk buffer. Senere prøver ble analysert for testosteroninnhold. Ytterligere detaljer for disse eksperimenter og resultater er presentert i eksempel 3.
d. Dataanalyse
I tillegg til data rapportert i de tilsvarende eksempler ble data fra både radiomerket og HPLC-metoder analysert ytterligere ved statistiske program (StatGraphics Plus 5.1). StatGraphics program ble også brukt for å prediktere optimale nivåer av forskjellige faktorer som kunne tilveiebringe maksimal respons.
Resultater og diskusjon
Analytiske data
Alle testformuleringer var klare og hadde pH mellom 5,68-5,82. Innholdene av testosteron, isopropylmyristat og alkohol var tett ved målet. Den følgende tabell oppsummerer analytiske testresultater etter 1 måneds lagring ved 40<o>C/75 % RH.
Tabell 4. Analytiske resultater for testformuleringer og kontrollformuleringer*
*Testresultater etter 1 måneds lagring ved 40<o>C/75 %RH.
T = Testosteron, IPM = isopropylmyristat
Idet ett av målene for denne undersøkelsen var å øke viskositeten til gelen, ble statistisk analyse utført for å vurdere effekten av testfaktorene testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol på responsvariabel-viskositet. Det følgende er en analyseoppsummering:
Tabell 5. ANOVA for viskositet
Variansanalyse for viskositet
Kilde Sum av Df Gjennomsnittlig kvadrat F-forhold P-verdi kvadrater
A:T 9,41613E6 1 9,41613E6 1,58 0,2488 B:IPM 3,16945E6 1 3,16945E6 0,53 0,4892 C:EtOH 1,94337E7 1 1,94337E7 3,27 0,1137 AA 1,43962E6 1 1,43962E6 0,24 0,6379 AB 3,37413E6 1 3,37413E6 0,57 0,4760 AC 3,50601E7 1 3,50601E7 5,89 0,0456 BB 1,00605E6 1 1,00605E6 0,17 0,6933 BC 1,95303E6 1 1,95303E6 0,33 0,5847 CC 286812,0 1 286812,0 0,05 0,8325 Total feil 4,16608E7 7 5,95155E6
Total (korr.) 1,17733E8 16
Idet det nå refereres til fig. 1 hvor i figuren A representerer testosteron, B representerer isopropylmyristat, C representerer EtOH, og kombinerte bokstaver representerer en kombinasjon av faktorer, er det klart at kombinasjonen av alkohol og testosteron (dvs. AC) har en signifikant negativ virkning på viskositet. Denne observasjonen er sammenfallende med tidligere undersøkelser med alkohol; for å maksimalisere viskositeten bør nivået av alkohol være på det laveste mulige nivå.
Gjennomtrengningsdata: Radiomerketeknikk
Hudprøver fra to donorer ble brukt i denne undersøkelsen. For å minimalisere variabiliteten mellom hudprøvene, ble gjennomtrengningsdata, % merke gjennomtrengt (%LP), fra testformuleringene normalisert til kontrollformuleringen testet med tilsvarende donorhud. Ytterligere statistiske analyser ble utført og forholdet av %LP /test/kontroll, forhold %LP) for å oppnå tendenser og optimale konsentrasjoner av testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol. Det etterfølgende er en analyseoppsummering:
Tabell 6. Radiomerkedatatabell brukt for statistisk analyse*
*%LP data fra eksempel 2. Forhold %LP beregnet fra % LP-verdier
T = testosteron, IPM = isopropylmyristat, LP = merke gjennomtrengt
Tabell 7. ANOVA for forholdet av % merke gjennomtrengt (forhold %LP) Variansanalyse for viskositet
Kilde Sum av Df Gjennomsnittlig kvadrat F-forhold P-verdi kvadrater
A:T 0,213314 1 0,213314 7,19 0,0315 B:IPM 0,107294 1 0,107294 3,62 0,0990 C:EtOH 0,00430679 1 0,00430679 0,15 0,7145 AA 0,119589 1 0,119589 4,03 0,0847 AB 0,131132 1 0,131132 4,42 0,0736 AC 0,0554353 1 0,0554353 1,87 0,2140 BB 0,00724917 1 0,00724917 0,24 0,6363 BC 0,0800686 1 0,0800686 2,70 0,1445 CC 0,00941549 1 0,00941549 0,32 0,5908 Total feil 0,207716 7 0,0296737
Total (korr.) 0,947084 16
Pareto-kartet i fig. 2 viser at nivået av testosteron har signifikant negativ virkning, og nivået av isopropylmyristat har en positiv (ikke statistisk signifikant) virkning på % merke gjennomtrengt. Ovennevnte analyse foreslår at det maksimale nivå av testosteron i gelformuleringen bør være mindre enn et høyeste nivå undersøkt.
Denne analysen foreslår også at det maksimale nivå av isopropylmyristat i gelformuleringen bør være tett opptil det høyeste nivået undersøkt.
Gjennomtrengningsdata: HPLC-teknikk
Samme hudprøver (do donorer) som ble brukt i radiomerkeundersøkelsen ble brukt i denne undersøkelsen. For å minimalisere variabiliteten mellom hudprøvene, ble gjennomtrengningsdata (fluks eller kumulerende mengde frigjort, CAR) fra testformuleringen normalisert til kontrollformuleringen undersøkt med tilsvarende donorhud. Ytterligere statistiske analyser ble utført på forholdet av CAR (test/kontroll, forhold CAR) for å oppnå tendenser og optimale konsentrasjoner av testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol. Det følgende er en
analyseoppsummering:
Tabell 8. HPLC-datatabell brukt for statistisk analyse*
* T = testosteron, IPM = isopropylmyristat, CAR = kumulativ mengde frigjort
Tabell 9. ANOVA for forhold av kumulativ mengde frigjort (forhold CAR) Variansanalyse for viskositet
A:T 0,452519 1 0,452519 3,27 0,1135
B:IPM 1,01713 1 1,01713 7,35 0,0302 C:EtOH 0,18431 1 0,18431 1,33 0,2864 AA 0,164241 1 0,164241 1,19 0,3120 AB 0,0291287 1 0,0291287 0,21 0,6603 AC 0,0600202 1 0,0600202 0,43 0,5312 BB 0,000234383 1 0,000234383 0,00 0,9683 BC 0,0737582 1 0,0737582 0,53 0,4891 CC 0,200542 1 0,200542 1,45 0,2678 Total feil 0,968701 7 0,138386
Total (korr.) 3,03859 16
Resultatene i tabell 8 ble utsatt for en regresjonsanalyse og genererte følgende algoritme:
Forhold CAR = 5,1239 - 0,4403*T 1,5781*IPM - 0,0607*EtOH
hvor T er mengden av testosteron % (vekt/vekt), IPM er en mengde av isopropylmyristat % (vekt/vekt), og EtOH er en mengde (vekt/vekt) av alkohol 95 % vol/vol.
I én utforming av oppfinnelsen er verdier for T, IPM og EtOH valgt fra de områder gitt nedenfor slik at den ovennevnte algoritme gir et forholds CAR-verdi større enn 1, fortrinnsvis større enn 1,1, eller mest fortrinnsvis større enn 2. Områdene er: mellom 1,0 og 2,0 % (vekt/vekt) testosteron, fortrinnsvis mellom 1,15 og 1,8 % (vekt/vekt) testosteron; mellom 0,2 % og 2,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat, fortrinnsvis mellom 0,6 og 1,2 % (vekt/vekt) isopropylmyristat; og mellom ca. 60,0 % og 80 % (vekt/vekt) alkohol 95 % vol/vol, fortrinnsvis mellom ca. 72,5 % og 76,1 % (vekt/vekt) alkohol 95 % vol/vol.
Idet det nå refereres til Pareto-kart i fig. 3 viser statistisk analyse klart at nivået av isopropylmyristat har signifikant positiv virkning og nivået av testosteron har negativ (ikke statistisk signifikant) virkning på forhold CAR. Fig. 3 foreslår at det maksimale nivå av testosteron i gelformuleringen bør være mindre enn det høyeste nivået undersøkt. Denne analyse foreslår også at det maksimale nivå av isopropylmyristat i gelformuleringen bør være tett til det høyeste nivået undersøkt. Gjennomtrengningsresultatet fra HPLC-metoden er kvalitativt konsistent med resultater fra radiomerkemetoden.
Responsoptimalisering
Gjennomtrengningsresultater fra HPLC-metoden er kvalitativt like de fra radiomerkemetoden. For enkelthets skyld ble data fra HPLC-undersøkelsen brukt til å prediktere (statistisk optimalisering) optimale nivåer av testosteron, isopropylmyristat og alkohol for en gitt respons. Det statistiske programmet fremstilte følgende kombinasjon av faktornivåer som maksimaliser forholdet av kumulativ mengde frigjort (forhold CAR).
Tabell 10. Optimaliserte faktornivåer for kumulativ mengde frigjort (forhold CAR)
Fig. 4 og 5 illustrerer estimert respons (forhold CAR) for en gitt kombinasjon av testosteron og isopropylmyristat ved et alkohol 95 % vol/vol nivå på 74,3 % (vekt/vekt).
a. Seleksjon av formulering
Basert på responsoverflateplott og predikterte optimale faktornivåer ble følgende tre formuleringer valgt for ytterligere gjennomtrengningsundersøkelser. Igjen for letthets skyld ble disse tre formuleringene testet bare med HPLC-metoden.
Tabell 11. Ingredienser kombinert for å gi selekterte formuleringer og kontrollformulering (% vekt/vekt)
Følgende tabell oppsummerer initielle (etter preparering) analytiske testresultater for selekterte formuleringer.
Tabell 12. Analytiske testresultater for selekterte formuleringer og
kontrollformulering
Følgende tabell og fig. 6 oppsummerer gjennomtrengingsdata fra tre selekterte formuleringer (datapunkter for fig. 6 og tabellen ble oppnådd fra eksempel 4, tabeller 17-20).
Tabell 13. HPLC-datatabell brukt for statistisk analyse*
*Datapunkter oppnådd fra eksempel 4, tabeller 17-20.
Alle tre selekterte formuleringer viste signifikant forbedret gjennomtrengning (2-3x kumulativ mengde frigjort) enn kontrollen. Disse resultatene understøtter ytterligere observasjonene fra initiell screening fra formuleringer og dannet basis for seleksjon av endelige formuleringer.
Konklusjoner
Statistisk program ble brukt for å konstruere eksperimenter basert på tre nøkkelfaktorer, dvs. testosteron, isopropylmyristat og etylalkohol. Programmet ble også brukt til å analysere de analytiske og in vitro hudgjennomtrengningsdata, og identifisere trender og optimale nivåer for hver av faktorene for å maksimalisere responsen (gjennomtrengning).
Tre selekterte testosteron gelformuleringer har høyere viskositet (� 4000 cps) enn kontrollformuleringen.
Signifikant forbedret in vitro gjennomtrengning av testosteron (2-3 ganger kontrollen) gjennom den dermatomerte menneskelige hud ble observert med tre selekterte testosterongelformuleringer.
Eksempel 2: In vitro perkutan absorpsjon av eksperimentelle testosterongelformuleringer gjennom human hud ved radiomerkemetoden
Materialer
Formuleringer ble fremstilt og levert av Solvay Pharmaceuticals. Testosteron (<14>C) ble skaffet fra American Radiolabeled Chemicals Inc., (St. Louis, MO). Alle andre kjemikalier og reagenser ble skaffet fra godkjente selgere og var av høyeste mulige kvalitet og renhet.
Metoder
Beskrivelse av transdermalt diffusjonscelleapparat
Det transdermale diffusjonscelleapparat brukt i denne undersøkelsen (PermeGear , Bethlehem, PA) holder opptil 9 diffusjonsceller i serier og reseptorvæsken blir omrørt ved magnetisk kule på 600 rpm. Perkutan absorpsjon in vitro ble undersøkt kvantitativt med human hud plassert i Franz diffusjonscelle. Huden ble montert horisontalt mellom donor og reseptorhalvparter av diffusjonscellen. Overflatearealet til huden eksponert for formuleringen i donorkammeret var 0,64 cm<2>, og reseptorcellevolumet var 5,0 ml.
Reseptoravdelingen ble fylt med fosfatbufret saltløsning, pH 7,4 (PBS) og propylenglykol (1:1) og gentamicinsulfat (50 μg/ml). En dobbel vannsirkulasjonskappe (37<o>C) omgir reseptorcellen for å opprettholde hudtemperaturen på et fysiologisk nivå. Donorkammeret var åpent mot de ytre omgivelser, for således å eksponere overflaten av huden til omgivende luft i laboratoriet. Den relative fuktighet (RH) til det eksperimentelle området (rundt diffusjonscelleoppsettet) ble overvåket for hvert eksperiment og ble funnet å være i området fra 35-45 % for alle eksperimenter.
Hudgjennomtrengningsundersøkelse
Human hud (lårregion) dermatomert til 0,3 mm tykkelse ble oppnådd fra en vevsbank (US Tissue and Cell, Salt Lake City, Utah) fra lik. Huden ble samlet innenfor 8 timer etter donordød og frosset i 10 % vekt/vol glyserol i normal saltløsning. Huden ble lagret ved -80<o>C inntil anvendelse. Hud fra to forskjellige donorer ble brukt i eksperimentene. Hvert eksperiment ble utført med hver formulering minst seks ganger ved å bruke huden fra én donor.
Hudgjennomtrengningsdata for formuleringer ble sammenlignet med den til gjennomtrengningen av 1 % markedsført gel (i seks replikas) tester på huden av samme donor som testformuleringer og alle data ble normalisert til referanse (markedsførte) formulering.
Radiomerket testosteron (<14>C, spesifikk aktivitet 50-60 mCi/mmol) ble brukt for denne hensikt. Dette er levert av American Radiolabeled Chemicals og er 99,5 % ren som kontrollert av HPLC.
Radioaktive geler ble fremstilt for å applisere 0,125-0,250 μCi i en minimumsmengde av gelen som sprer 0,64 cm<2>av diffusjonsarealet i frontcellen (0,64 cm<2>). Minimumsmengden var minst 5,0-15,0 mg. En egnet mengde av radioaktivt testosteron (12,5 μCi pr. 125 μl etanol) ble inndampet i en rundbunnet flaske inntil løsningsmidlet var fullstendig inndampet til tørrhet. Til denne f lasken ble 500 mg kald gelformulering tilsatt og bundet i 5 min. og tillatt å ekvilibrere natten over (12-16 timer). Denne gel ble ytterligere virvlet i 30 min. for å oppnå homogene geler. Homogenitet av formuleringens radioaktivitet ble bestemt ved å telle nivået til ni nøyaktig oppveide (� 5 mg) prøver (standarder).
Den frosne huden ble tint i romtemperatur ved å holde huden på omgivelsestemperatur i ca. 30-45 min. Det ble deretter skylt med vann for å fjerne glyserol. Huden ble deretter plassert i PBS pH 7,4 og forsiktig ristet i en risteanordning (100 rpm) i 20 min. for å fjerne spor av glyserol. Den vaskede hud ble montert på cellen ca. 30 min. før applikasjon av formuleringene. Formuleringen (5-15 mg) ble applisert over overflaten av epidermis gravimetrisk ved å bruke en sprøyte (for hver bestemmelse ble tilstrekkelig gel fordelt for å dekke testoverflaten og vekten av den fordelte gelen ble bestemt). Periodiske prøver ble tatt fra reseptorcellen for å måle mengde av medikamenttransport over huden (1, 2 , 4, 6, 8, 10, 22 og 24 timer).
Vaskeprosedyre:
Ved avslutning av testen (24 timer) ble restmedikamentet som var på overflaten av huden fjernet ved å vaske huden med 200 μl forskjellige løsningsmidler i henhold til følgende protokoll:
1. vask: Cetavlon<TM>alkoholisk (10/90 vol/vol)
2. vask: vann
3. vask: Cetavlon<TM>alkoholisk (10/90 vol/vol)
4. vask: vann
5. vask: vann
Applikasjonsområdet ble deretter tørket med en bomullspinne (Q-tip). Vaskingene, bomullspinnen og donorcellen ble oppsamlet i 20 ml etanol og t illatt å ekstrahere all radioaktiviteten i etanolen. Det eksponerte området ble oppsamlet med et biopsistempel. For å korrigere for lateral diffusjon ble laterale deler av huden oppsamlet og telt for radioaktivitet for å korrigere for massebalansen i eksperimentene.
Huden i det aktive diffusjonsområdet så vel som den laterale hud ble pirket i små stykker med et par skarpe punkt disseksjonssakser (Sigma) og fordøyd for ekstraksjon av radioaktivitet med 3 ml Soluen 350<TM>(PACKARD) natten over.
Radioaktiviteten inneholdt i prøvene oppnådd som tidligere beskrevet ble målt totalt eller i veide prøver ved å bruke en scintillasjonsvæske beta-teller utstyrt med dedikert programvare.
Evalueringen ble utført for standardene (0,5 ml/5 ml picofluor40<TM>), for reseptorvæsken (1,0 ml/10 ml Picofluor40<TM>) og for en prøve nøyaktig oppveid av den etanoliske løsning som inneholdt vaskeløsningene (0,5 ml/5 ml Picofluor40<TM>).
For epidermis og dermis ble etter fordøyelse 15 ml Hionic Fluor 30<TM>(PACKARD) tilsatt. Bakgrunnen til tellingen blir automatisk trukket fra tellegraden på hver prøve i tellinger pr. min. (dpm).
Dataanalyser:
Resultatene ble uttrykt i mengder eller prosentandeler av applisert testosteron, funnet i de forskjellige avdelinger. Appliserte mengder av testosteron ble bestemt fra tellenivåene til fortynnede standarder. Hvert resultat representerer gjennomsnittlig verdi av seks eksperimentelle bestemmelser og er assosiert med dens standard feil av gjennomsnittet.
1. Mengden av testosteron og % av dosen absorbert i reseptorvæsken hver gang ble beregnet som følger:
% = (Qt/Qi) x 100
hvor Qt representerer absorbert mengde på tiden t, og Qi applisert mengde på tiden 0,
2. Den totale mengde og tilsvarende % av den absorberte dose som en funksjon av tiden (kumulerte verdier),
3. Gjennomsnittlig fluks av testosteron gjennomtrengt ble beregnet fra skråningen av den lineære del av Q versus tid plottet og uttrykt som μCi/cm<2>/h,
4. Mengde og prosent av den administrerte dose som ble funnet i huden og i vaskeløsningene.
Validiteten av testen ble undersøkt ved å balansere radioaktiviteten som er funnet i de forskjellige prøver (denne oppsummering burde i hver test omfatte mellom 90 % og 110 % av den appliserte dose).
Resultater og konklusjon
Tabell 14 viser at formuleringene F45, F47, F52, F53, F54 og F55 trenger gjennom signifikant lavere mengde av testosteron enn F56 (P < 0,001). For formuleringer F41, 42, 43, 44, 46, 48, 50, 51 synes den gjennomtrengte mengde å være lavere enn F56. Forskjellen mellom disse formuleringene og F56 var imidlertid ikke statistisk signifikant (P > 0,05). F49 gjennomtrengte imidlertid høyere enn F56 men forskjellen mellom disse to formuleringer var ikke statistisk signifikant (P > 0,05). Massebalansedata angir variable nivåer av hudretensjon av testosteron. Videre viser disse data også at den totale massebalansen er inn mellom 90-110 % av den initielle mengden av<14>C testosteron applisert (tabell 14).
Fluksen av formuleringer F41, F42, 46, F49 og F50, skjønt de synes å være høyere enn F56, var ikke forskjellen statistisk signifikant (P > 0,05). For fluksen av alle de andre formuleringer var forskjellene, skjønt de synes å være lavere enn kontroll, blant formuleringene mot F56 ikke statistisk signifikant med unntak av F45 (P > 0,05).
Fra denne undersøkelsen er det klart at hastighet og utstrekning av gjennomtrengning av testosteron gjennom human hud for alle testformuleringene var lavere (eller lik i noen tilfeller) enn referanseformuleringen og ingen av testformuleringene viste signifikant høyere gjennomtrengning enn referanseformuleringen (F56).
Begrensninger for fluksundersøkelser: Undersøkelsene utført her var basert på en endelig dosekinetikk hvor det hastighetsbegrensende trinn er mengde av gel anvendt. På grunn av at vi brukte en endelig dose ble en ikke-lineær gjennomtrengningsprofil oppnådd for de fleste formuleringer som gjorde det vanskelig å beregne fast tilstandsfluks. Ikke desto mindre ble 2-10 timers tidspunkter brukt for å beregne fluksverdier som er en antagelse av en lineær progresjon av fluks, men i virkeligheten ble ikke konstant tilstand oppnådd i disse eksperimentene. Følgelig er AUC-verdier en bedre representasjon for å sammenligne formuleringene enn fluksverdier.
Tabell 14: Massebalanseundersøkelser DONOR 8127
DONOR 8300
DONOR 8300
DONOR 8300
Eksempel 3: In vitro perkutan absorpsjon av eksperimentelle testosteron gelformuleringer gjennom human hud ved HPLC-metoden
Metoder
Human hud: Human frossen hud ble levert av U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). Hud ble transportert over tørris og med én gang det var mottatt ble det lagret på -80<o>C inntil bruk. Gjennomsnittlig tykkelse av den dermatomiserte var 540 μm. Hvert eksperiment ble utført med seks gjentagelser (n=6) ved å bruke samme donor for enhver gitt formulering. I tillegg ble hver donor testet for gjennomtrengning av 1 % markedsført gel (F56) i triplikat og alle data ble normalisert til denne målingen.
Formuleringer: Formuleringer ble fremstilt og levert av Solvay Pharmaceuticals. Formuleringene var blindet unntagen for kontroll/markedsført produkt formel (F56).
Transportundersøkelser: Perkutan absorpsjon in vitro ble undersøkt kvantitativt med human hud plassert på Franz diffusjonscelle. Huden ble montert horisontalt mellom donor og reseptorhalvdelen. Overflatearealet til huden som var eksponert for formuleringen i donorkammeret var 0,64 cm<2>, og reseptorvolumet var 5,0 ml. Temperaturen ble opprettholdt ved 37<o>C ved hjelp av en dobbel vannsirkulasjonskappe som omgir den lavere del av cellen. Dette gjorde det mulig at hudtemperaturen ble opprettholdt på fysiologisk nivå. Donorkammeret var åpent på toppen.
Reseptoravdelingen ble fylt med reseptorvæske som bestod av fosfatbufret saltløsning, pH 7,4 (PBS) og propylenglykol (1:1). Huden ble montert på cellene ca.
30 min. før applikasjon av formuleringen. Formulering (300 mg 5 % som inneholder 3000 μg av medikamentet basert på 1 % gel) ble applisert over overflaten av epidermis gravimetrisk. Prøver på 0,3 ml ble oppsamlet periodisk (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 og 24 timer) og erstattet med fersk buffer.
Assay: Prøver ble analysert for testosteroninnhold ved å bruke HPLC-assay.
Betingelser/detaljer var som følger:
Mobil fase : Acetonitril:vann (50:50)
Kolonne : C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (nukleosil)
Injeksjonsvolum: 30 μl
Gjennomstrømningshastighet: 1 ml/min.
UV-deteksjon : 239 nm
Resultater
Idet det refereres til tabell 15 ble resultatene uttrykt som kumulative mengder av testosteron gjennomtrengt som en funksjon av tid for de forskjellige formuleringer. Tabellen viser den kumulative mengde trengt gjennom relativt til kontroll/markedsført produktformel ved å bruke samme humane huddonor.
Gjennomsnittlig fluks av testosteron som var trengt gjennom ble beregnet fra skråningen av den lineære del av CAR (kumulativ mengde frigjort) mot tidsplottet og uttrykt som μg/cm<2>/t. Resultatene ble uttrykt som et forhold mellom fluks av testformuleringen og kontrollformuleringen (test/kontroll). Den kumulative mengde av medikament trengt gjennom huden pr. cm<2>areal ble også sammenlignet med den til den markedsførte formulering og uttrykt som et forhold (test/kontroll). Derfor ble hver formulering sammenlignet med den markedsførte produktformel med hensyn på dens kumulative gjennomtrengning og fluksverdi og resultatene er samlet i tabell 15. Sammenligningen av hver formulering og den markedsførte produktformel ble vurdert for statistisk signifikans ved å bruke ANOVA. Gjennomsnittlige forskjeller med p < 0,05 ble vurdert å være statistisk signifikant. Rådata for hver formulering relativt til markedsført produktformel viser forhold fluks og forhold CAR så vel som de statistiske konklusjoner.
Konklusjoner
Gjennomtrengning av testosteron gjennom den dermatomiserte humane hud ble observert med alle formuleringer og gjennomtrengningen varierte fra 1-7 % med forskjellige formuleringer.
Idet det igjen refereres til tabell 15 er det vist at forbedret gjennomtrengning i relasjon til markedsført produktformulering som bestemt av en sammenligning av kumulativ mengde av medikament trengt gjennom etter 24 timer og/eller fluks i statistisk signifikante nivåer ble observert for formuleringer F48, F49 og F53.
Tabell 15
Eksempel 4: In vitro perkutan absorpsjon av tre testosterongelformuleringer gjennom human hud med HPLC-metoden
Metoder
Human hud: Human frossen hud ble levert av U.S. Tissue and Cell (Cincinnati, OH). Hud ble transportert over tørris og øyeblikkelig ved mottakelse ble det lagret ved -80<o>C inntil bruk. Gjennomsnittlig tykkelse av den dermatomiserte hud var ca.
700 μm. Hvert eksperiment ble utført i seks gjentagelser (n=6) ved å bruke samme donor for enhver gitt formulering. Gjennomtrengning av markedsført formel testosterongel (1 %, F56) ble også utført i seks gjentagelser (n=6) og alle dataene ble normalisert i forhold til denne måling.
Formuleringer: Formuleringer ble fremstilt og levert av Solvay Pharmaceuticals. Formuleringene ble blindet unntagen for kontroll/markedsført produktformulering (F56).
Transportundersøkelser: Perkutan absorpsjon in vitro ble undersøkt kvantitativt med human hud plassert på Franz diffusjonscelle. Huden ble montert horisontalt mellom donorhalvdelen og reseptorhalvdelen. Overflatearealet til huden eksponert til formuleringen i donorkammeret var 0,64 cm<2>, og reseptorvolumet var 5,0 ml. Temperaturen ble opprettholdt ved 37<o>C ved hjelp av en dobbel vannsirkuleringskappe som omga den nedre del av cellen. Dette gjorde det mulig at hudtemperaturen ble opprettholdt på fysiologisk nivå. Donorkammeret var åpent på toppen.
Reseptoravdelingen ble fylt med reseptorvæske som bestod av fosfatbufret saltløsning, pH 7,4 (PBS) og propylenglykol (1:1). Huden ble montert på cellen ca.
30 min. før applikasjon av formuleringene. Formuleringen (300 mg 5 % som inneholder 3000 μg av medikamentet basert på 1 % gel) ble applisert over overflaten av epidermis gravimetrisk. Prøver på 0,3 ml ble innsamlet periodisk (0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 22 og 24 timer) og erstattet med fersk buffer.
Assay: Prøver ble analysert for testosteroninnhold ved å bruke HPLC-assay.
Betingelsene/detaljene var som følger:
Mobil fase : Acetonitril:vann (50:50)
Kolonne : C18, 3 μ, 150 mm Phenomenex (nukleosil)
Injeksjonsvolum: 30 μl
Gjennomstrømningshastighet: 1 ml/min.
UV-deteksjon: 239 nm
Resultater
Idet det refereres til fig. 7-9 og tabeller 17-20 ble resultatene uttrykt som kumulative mengder av testosteron trengt igjennom som en funksjon av tid for de forskjellige formuleringer. Hver tabell viser den kumulative mengde trengt igjennom relativt til kontroll/markedsført produktformel ved å bruke samme human huddonor. Gjennomsnittlig fluks av testosteron trengt igjennom ble beregnet fra skråningen av den lineære del av CAR (kumulativ mengde frigjort) mot tidsplottet og uttrykt som μg/cm<2>/t. Resultatet ble uttrykt som et forhold mellom fluks av testformuleringen og kontrollformuleringen (test/kontroll). Den kumulative mengde av medikament trengt igjennom huden pr. cm<2>areal ble også sammenlignet med dem til markedsført formulering og uttrykt som et forhold (test/kontroll). Derfor ble hver formulering sammenlignet med markedsført produktformel for sin kumulative gjennomtrengning og fluksverdi og resultatene er samlet i tabell 16. Sammenligning av hver formulering til den markedsførte produktformel ble vurdert for statistisk signifikans ved å bruke (ANOVA). Gjennomsnittlige forskjeller med p < 0,05 ble vurdert å være statistisk signifikant.
Konklusjoner
Gjennomtrengning av testosteron gjennom den dermatomiserte humane hud ble observert med tre formuleringer og gjennomtrengningen var ca. 3 % (CAR).
Forbedret gjennomstrømning i forhold til markedsført produktformulering som bestemt av en sammenligning av kumulativ mengde av medikament trengt gjennom etter 24 timer og/eller fluks på statistisk signifikante nivåer ble observert for alle testformuleringer F57, F58 og F59.
Følgelig, ved å bruke læren i den foreliggende beskrivelse kan en hydroalkoholisk gel som omfatter testosteron, isopropylmyristat, etanol, vann og en tilstrekkelig mengde av et fortykningsmiddel for å gi en gel med en viskositet i overskudd av ca.
9000 cps fremstilles slik at når den appliseres på human hud montert i en Franz celle i en mengde på ca. 300 mg, vil etter 24 timer fluksforholdet være over 1, e ller fortrinnsvis over 1,5, hvor fluksforholdet er forholdet mellom fluks av testosteron uttrykt i mengde pr. enhet areal og pr. enhet tid som trenger gjennom huden når gelen blir slik testet i forhold til fluks at testosteron som trenger gjennom huden når en gel med lik viskositet som omfatter 1 vekt% testosteron, 0,5 vekt% isopropylmyristat og 72,5 vekt% alkohol 95 % vol/vol blir slik testet. Den hydroalkoholiske gel inneholder mellom 1,15 og 1,8 % (vekt/vekt) testosteron; mellom 0,6 og 1,2 % (vekt/vekt) isopropylmyristat, og mellom ca. 72,0 og 78,0 % (vekt/vekt) alkohol 95 % vol/vol.
Tabell 16: Oppsummering av testosteron hudgjennomtrengningsdata etter 24 timer av testformuleringer (F57, F58 og F59) og kontroll (F56)
Tabell 17: Testosteron hudgjennomtrengningsdata fra kontrollformulering (F56)
Tabell 18: Testosteron hudgjennomtrengningsdata fra testformulering F57
Tabell 19: Testosteron hudgjennomtrengningsdata for testformulering F58
Tabell 20: Testosteron hudgjennomtrengningsdata for testformulering F59
Eksempel 5: Enkel og multippel dose farmakokinetikk til testosteron etter administrering av 1,62 % hydroalkoholisk gel i dosenivåer på 1,25, 2,50, 3,75, 5,00 og 6,25 g i hypogonadale menn
Mål
Å bestemme farmakokinetikken til enkle og multiple doser av testosteron etter administrering av testosterongel 1,62 % i doser på 1,25 g (20,3 mg), 2,50 g (40,5 mg), 3,75 g (60,8 mg), 5,00 g (81,0 mg) og 6,25 g (101,3 mg).
Å vurdere doseproporsjonaliteten og akkumulering av testosteron over doseområdene til 1,25 g (20,3 mg) til 6,25 g (101,1 mg) av testosterongel 1,62 %.
Metoder
Formuleringer: Formuleringer ble fremstilt og levert av Solvay Pharmaceuticals. Formuleringene ble blindet under dagen for kontroll/markedsført produktformel.
Konstruksjon: En enkel senter, åpen merket, randomisert, enkel eller multippel dose, parallellgruppeundersøkelse i hypogonadale mannlige individer. Individene ble randomisert til én av fem behandlingsgrupper. Hver gruppe var sammensatt av 12 individer, totalt 60 individer.
Individene som var enige i å delta i undersøkelsen og møtte inklusjons/eksklusjonskriterier ble randomisert til én av følgende
behandlingsgrupper:
Tabell 21: Behandlingsgrupper
Hvert individ mottok enkle (dag 1) og multiple (dag 2-14) doser av testosterongel 1,62 % over en 14 dages behandlingsperiode. Undersøkelsesmedikamentet ble applisert topisk én gang daglig om morgenen. Den totale varigheten av undersøkelsen var 17 dager ikke inkludert screeningsperioden. Individene ble innlagt på klinikken i hele 17 dagers undersøkelsesperiode. Den følgende tabellen lister opp ingredienser kombinert for å gi undersøkelsesformuleringen som ble anvendt.
Tabell 22: Ingredienser kombinert for å gi undersøkelsesformuleringen (% vekt/vekt)
*Ekvivalent til ca. 68,1 % av absolutt alkohol i formuleringen.
Individer: Femtiseks (56) hypogonadale menn.
Hovedkriterier for inklusjon: Mannlige individer 18-35 års alder, inklusiv serum totalkolesterol < 300 ng/dl ved screening som målt av laboratoriet på klinikken; og individer med en kroppsmasseindeks (BMI) på 20-35 kg/m<2>, inkludert.
Fremgangsmåter og vurderinger
Doseadministrering: Testosterongel 1,62 % ble applisert topisk én gang daglig om morgenen på dagene 1-14. Applikasjonsstedet var enten skulder/øvre armområde eller abdomen. Undersøkelsesmedikamentet ble applisert i 1,25 g økninger inntil den totale måldose ble nådd ved å bruke maksimalt mulige overflateareal.
Tjue (20) min. før målbestemt tid for doseapplikasjon dusjet individene og vasket applikasjonsstedet med såpe og vann. Individene var ikke tillatt å være lenger i dusjen enn 10 min. Det utpekte området for gelapplikasjon ble grundig tørket.
Lokalt personell direkte involvert i doseringsfremgangsmåtene var hansker når undersøkelsesgelen ble behandlet. Et nytt par hansker ble brukt for hvert individ. Hver økende geldose på 1,25 g /- 0,02 g ble veid på et ark av veid papir på en vekt. Øyeblikkelig etter oppmåling av den egnede mengde gel ble veiepapiret med den oppmålte geldose tørket direkte på individets utpekte applikasjonssted av undersøkelsespersonell. Individet gned deretter produktet inn i huden på det utpekte applikasjonsstedet ved å bruke hånden. Denne prosessen ble gjentatt inntil den totale måldose (1,25 g til 6,25 g) ble oppnådd.
Farmakokinetisk prøvetaking: Helblodprøver (10 ml hver) ble oppnådd fra hvert individ for å bestemme total testosteron, dihydrotestosteron, og østradiol på følgende tidspunkter:
• Dag 1: Fordose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer relativt til den prosjekterte tid for gelapplikasjon på påfølgende undersøkelsesdager;
• Dag 1: Fordose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 16 timer etter dosen;
• Dager 2-13: predose;
• Dag 14: predose, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 og 24 timer postdose.
Bioanalyse: Serumkonsentrasjoner av total testosteron, dihydrotestosteron og østradiol ble bestemt ved å bruke validert LC-MS/MS-metode.
Evalueringskriterier
Sikkerhet: Vitale tegn, EKG, fysisk undersøkelse, kliniske laboratoriebestemmelser (inkludert PSA-målinger), DRE og IPSS, sikkerhetstestosteron og hematokritt måling.
Farmakokinetikk: For denne preliminære rapport, farmakokinetiske parametere (AUC(0-24), Cmax, Cgjsn., Cmin, topp til gjennomfluktuering, Tminog Tmax) avledet fra både observerte og basislinjejusterte serumkonsentrasjoner for testosteron.
Statistiske metoder: Deskriptiv statistikk (n, gjennomsnitt, SD, CV, median, geometrisk gjennomsnitt, minimum, maksimum) og grafiske representasjoner.
Tabell 23: Individets demografiske data (gjennomsnitt (område))
Tabell 24: Individenes etnisitet (N (%))
Screening testosteron basislinjeverdier
Alle individene hadde ved screening testosteronkonsentrasjoner < 300 ng/dl, noe som konfirmerte den hypogonadale status til alle individene før eksponering til undersøkelsesmedikamentet. Det lokale kliniske laboratoriet brukte kjemiluminescensmetode for denne evaluering. Gjennomsnittlig screening basislinje serumtotal testosteronkonsentrasjoner i området 215-232 ng/dl for de fem individuelle dosegruppene. Tabell 25 tilveiebringer screening basislinjegjennomsnitt (område) for behandlingsgruppe.
Tabell 25: Gjennomsnittlig screening testosteron basislinjeverdier
Testosteronkonsentrasjon-tidsdata
Gjennomsnittlig konsentrasjon-tid profil for observert testosteron på dag 1 og dag 14 er tilveiebrakt i henholdsvis fig. 10 og 11.
Idet det refereres til fig. 10 på dag 1 skjedde en kontinuerlig økning i testosteronkonsentrasjoner ved alle behandlinger ca. 8 timer etter dosen.
Testosteronkonsentrasjonen forble deretter ensartet over den gjenværende del av 24 timers doseringsintervall. Basert på gjennomsnittlig konsentrasjon-tid-profiler tilveiebrakte alle behandlinger tilstrekkelig testosteroneksponering til å øke nivåene over den lave grense av det eugonadale området (> 300 ng/dl) etter en enkel dose på dag 1.
Ensartede testosteronnivåer ble observert gjennom hoveddelen av 24 timers konsentrasjon-tid-profiler etter multippel dosering av testosterongel 1,62 %.
Unntaket til dette er behandling D, 5,00 g, hvor en signifikant topp ble observert 6 timer etter dosen. Denne økningen i gjennomsnittlig profil skyldes resultatet av et individ som hadde en rapportert testosteronkonsentrasjon på 4980 ng/dl 6 timer etter dosen.
Idet det nå refereres til fig. 11 viser gjennomsnittlige profiler på dag 14 at testosteronkonsentrasjoner forble over den lavere grense for eugonadalt område (> 300 ng/dl) over 24 timers doseintervall for alle fem doser. En økning i testosteroneksponering ble observert med øket dose over 1,25 g til 6,25 g området, med unntak av den andre profiltoppen i behandling D, 5,00 g.
Testosteron farmakokinetiske resultater
De farmakokinetiske resultater for observert og basislinjejustert testosteron er tilveiebrakt i tabell 26 nedenfor etter at individene mottok en enkel dose av 1,62 % testosterongel på dag 1.
Tabell 26: Enkeltdose farmakokinetiske parametere for testosterongel 1,62 % på dag 1
3 4
Observert gjennomsnittlig Cgjsn. på dag 1 var i det eugonadale området på 300-1000 ng/dl for alle dosenivåer. Gjennomsnittlig AUC og Cgjsn. øket generelt over 1,25 g til 6,25 g doseområdet, med lignende verdier for henholdsvis behandlinger B og C og D og E. Gjennomsnittlig Cmax øket med dosen fra 1,25 g til 5,00 g, og flatet deretter av. Median Tmax for alle grupper, unntagen 5,00 g, var 12 timer og varierte fra 2-24 timer.
Observerte Cmax-verdier på dag 1 for 1,25 g, 2,50 g og 3,75 g forble under den øvre grense for det eugonadale området (< 1000 ng/dl). I behandling D, 5,00 g, hadde ett individ en Tmax-verdi på 1007 ng/dl. I behandling E, 6,25 g, hadde et individ en Cmax-verdi på 1020 ng/dl. Alle andre dag 1 Cmax-verdier var mindre enn 1000 ng/dl i behandlingsgrupper D og E.
Basislinje justert gjennomsnittlig AUC og Cgjsn.parameterverdier øket med dosen over alle fem behandlingsnivåer. Basislinje justert gjennomsnitt Cgjsn.indikerte at testosteronkonsentrasjoner øket fra 81-232 ng/dl over 1,25 g til 6,25 g doseområdet etter enkeldoseadministrering av testosterongel 1,62 %.
Multippel dose farmakokinetiske resultater for observerte og basislinjejustert testosteron er tilveiebrakt i tabell 27 nedenfor for testosterongel 1,62 % på dag 14.
Tabell 27: Multippel dose farmakokinetiske parametere for testosterongel 1,62 % på dag 1
W
Q
J
[
Observerte AUC, CgjSn.og Cmaxparameterverdier på dag 14 øket over doseområdet fra 1,25 g til 5,00 g, med en tilsynelatende utflating på 6,25 g dose. I 5 g dosenivågruppen hadde et individ (#25791) på dag 14 Cmax og Cgjsn. verdier på henholdsvis 4980 ng/dl og 1801 ng/dl. Disse verdiene var ca. fire ganger høyere enn de andre individene i samme behandlingsgruppe. Årsaken til forhøyede nivåer i dette individet er ukjent. Når dette individets verdier er fjernet fra gruppegjennomsnittet presentert i tabellen ovenfor blir de farmakokinetiske parametere for 5,00 g dosen redusert fra 1422 til 914 ng/dl for Cmaxog 671 til 510 ng/dl for CgjSn.. Ved å bruke disse reviderte gjennomsnittlige verdier er det observert en tendens til øket CgjSn.- og Cmax-verdier over hele doseområdet fra 1,25 g til 6,25 g-Observerte gjennomsnittlig Cmin-verdier forble over nedre grense til det eugonadale området (> 300 ng/dl) med multippel dosering på 3,75 g, 5,00 g og 6,25 g dosenivåer. Observert gjennomsnittlig Cgjen.for alle dosenivåer varierte fra 322-671 ng/dl og var i det eugonadale testosteronområdet på 300-1000 ng/dl.
Observerte Cmax-verdier på dag 14 for 1,25 g dosenivå forble under den øvre grense for det eugonadale området (< 1000 ng/dl). I de andre dosegrupper hadde totalt 12 individer Cmax-verdier over 1000 ng/dl. På 2,50 g dosenivå hadde ett individ en Cmax-verdi på 1010 ng/dl. På 3,75 g dosenivå hadde et individ en Cmax-verdi på 1070 ng/dl. På 5,00 g dosenivå hadde fire individer Cmax-verdier større enn 1000 ng/dl som varierte fra 1050-4980 ng/dl. På 6,25 g dosenivå hadde seks individer Cmax-verdier større enn 1000 ng/dl, som varierte fra 1110-2080 ng/dl. Disse observasjoner er basert på de bioanalytiske resultatene fra LC-MS/MS-assayet. Disse verdier ble ikke identifisert under predose testosteronsikkerhetstestingen utført på klinikken.
Basislinjejustert gjennomsnittlig Cgjsn.-verdier øket med dosen over hele doseområdet. Basislinje justert gjennomsnittlig Cgjsn.indikerer at endogene testosteronkonsentrasjoner økes fra 131-413 ng/dl over 1,25 g til 6,25 g doseområde etter 14 dager med multippel doseadministrering av testosterongel (1,62 %).
Konklusjoner
Basert på en preliminær gjennomgang av negative hendelsesdata, sikkerhetstestosteron og hematokrittlaboratoriemålinger, og evaluering av applikasjonsstedet, var testosterongel 1,62 % sikker og godt tolerert på dosenivåer som varierte fra 1,25-6.25 g av gel (20,3-101,1 mg testosteron). Etter enkel og multippel doseadministrering av testosterongel 1,62 % på dosenivåer som varierte fra 1,25 g til 6,25 g (20,3-101,1 mg testosteron), ble gjennomsnittlig Cgjsn.-verdier i det eugonadale området på 300-1000 ng/dl oppnådd.
På de høyeste dosenivåer på 5,00 g og 6,25 g (henholdsvis 81,0 og 101,3 mg testosteron) ble en større innsidens av Cmax-verdier som overskred øvre grense for normale eugonadale menn observert. Egnet overvåking i fase 3 klinisk utvikling er indikert.
Claims (10)
1. Hydroalkoholisk gel farmasøytisk sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter:
i. fra 1,50 % til 1,70 % (vekt/vekt) testosteron;
ii. fra 0,6 % til 1,2 % (vekt/vekt) isopropylmyristat;
iii. fra 60 % til 80 % (vekt/vekt) av en alkohol valgt fra gruppen som består av etanol og isopropanol;
iv. en tilstrekkelig mengde fortykningsmiddel for å gi sammensetningen en viskositet i overkant av ca. 9000 cps; og
v. vann.
2. Sammensetning som angitt i krav 1,
k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen omfatter fra 67,0 % til 74,0 % (vekt/vekt) av en alkohol valgt fra gruppen som består av etanol og isopropanol.
3. Sammensetning som angitt i krav 1,
k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen omfatter ca. 1,62 % (vekt/vekt) testosteron.
4. Sammensetning som angitt i ethvert av kravene 1-3,
k a r a k t e r i s e r t v e d at fortykningsmidlet er en nøytralisert karbomer.
5. Sammensetning som angitt i ethvert av kravene 1-4,
k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen har en viskositet på 13000 cps til 33000 cps.
6. Sammensetning som angitt i ethvert av kravene 1-5,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den oppnås ved å kombinere de følgende ingrediensene:
- 1,62 % (vekt/vekt) testosteron;
- 73, 5 % (velt/vekt) alkohol (95 % v/v)*
- 1,0 % (vekt/vekt) isopropylmyristat;
- 1,0 % (vekt/vekt) karbopol ® 980
- 7,0 % (vekt/vekt) 0,1 N natriumhydroksid
- 15,9 % (vekt/vekt) renset vann.
* tilsvarer ca. 68,1 % absolutt alkohol i formuleringen.
7. Sammensetning som angitt i ethvert av kravene 1-6,
k a r a k t e r i s e r t v e d at sammensetningen er til å behandle hypogonadisme i et mannlig individ.
8. Anvendelse av testosteron til fremstilling av en sammensetning som er angitt i ethvert av kravene 1-6 for å behandle hypogonadisme i et mannlig individ.
9. Sammensetning for anvendelse ifølge krav 7 eller anvendelse som angitt i krav 8, hvori individet har en serum testosteronkonsentrasjon før behandlingen på mindre enn 300 ng/dl.
10. Sammensetning for anvendelse ifølge krav 7 eller 9 eller anvendelse som angitt i krav 8 eller 9, hvori den terapeutisk effektive dose blir administrert én gang, to ganger eller tre ganger daglig over minst ca. 7 dager.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72527605P | 2005-10-12 | 2005-10-12 | |
PCT/US2006/040481 WO2007044976A2 (en) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Improved testosterone gel and method of use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20082170L NO20082170L (no) | 2008-05-09 |
NO344564B1 true NO344564B1 (no) | 2020-02-03 |
Family
ID=37943593
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20200014A NO346660B1 (no) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse |
NO20082170A NO344564B1 (no) | 2005-10-12 | 2008-05-09 | Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20200014A NO346660B1 (no) | 2005-10-12 | 2006-10-12 | Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US20070237822A1 (no) |
EP (3) | EP3456329A1 (no) |
JP (2) | JP5584415B2 (no) |
KR (1) | KR101342357B1 (no) |
CN (1) | CN101287470B (no) |
AU (1) | AU2006299833B2 (no) |
BR (1) | BRPI0617294B8 (no) |
CA (1) | CA2624788C (no) |
CY (1) | CY1120904T1 (no) |
DK (2) | DK2450041T3 (no) |
EA (1) | EA012754B1 (no) |
EC (1) | ECSP088363A (no) |
ES (2) | ES2693745T3 (no) |
GE (1) | GEP20125432B (no) |
HK (1) | HK1117417A1 (no) |
HR (1) | HRP20130071T1 (no) |
IL (1) | IL190522A (no) |
LT (1) | LT2450041T (no) |
MA (1) | MA29941B1 (no) |
NO (2) | NO346660B1 (no) |
NZ (1) | NZ567056A (no) |
PL (2) | PL1937276T3 (no) |
PT (2) | PT1937276E (no) |
RS (1) | RS52671B (no) |
SI (2) | SI2450041T1 (no) |
TN (1) | TNSN08167A1 (no) |
TR (1) | TR201815853T4 (no) |
UA (1) | UA87627C2 (no) |
WO (1) | WO2007044976A2 (no) |
ZA (1) | ZA200803087B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
OA12856A (en) * | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression. |
EP1634583A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-15 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
GEP20125432B (en) | 2005-10-12 | 2012-03-26 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and use thereof |
MX2009008995A (es) * | 2007-03-23 | 2009-09-03 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Composiciones y metodos para tratar hipogonadismo pediatrico. |
US20100279988A1 (en) * | 2007-11-02 | 2010-11-04 | Acrux Dds Pty Ltd. | Transdermal delivery system for hormones and steroids |
US8962649B2 (en) * | 2009-04-01 | 2015-02-24 | iNova Pharmaceuticals (Australia) Pty Limited | Multidose package, course and method of treatment for delivering predetermined multiple doses of a pharmaceutical |
US20130045958A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-21 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
US20130040923A1 (en) * | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Trimel Pharmaceuticals Corporation | Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder |
US9757388B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-09-12 | Acerus Pharmaceuticals Srl | Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels |
US9987213B2 (en) * | 2012-06-13 | 2018-06-05 | Edward Dunne Corboy, JR. | Topical dihydrotestosterone (DHT) for promoting hair growth—containing formulations |
US20140058339A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Mark L. Baum | Method and apparatus for self-dosing and self-administering pharmaceutical compositions |
US11744838B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-09-05 | Acerus Biopharma Inc. | Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event |
EP3653213B1 (en) * | 2013-10-07 | 2024-02-21 | Antares Pharma, Inc. | Hematocrit modulation through needle assisted jet injection of testosterone |
US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
US20160361321A1 (en) * | 2014-02-25 | 2016-12-15 | Intas Pharmaceuticals Limited | Stable transdermal testosterone gel |
US20170014417A1 (en) | 2015-07-14 | 2017-01-19 | Lipp Life Sciences Llc | Pharmaceutical administration system for the transdermal application of vardenafil |
EP3332787A4 (en) * | 2015-09-30 | 2018-08-01 | Fujifilm Corporation | Transdermally absorbable composition |
JP6838952B2 (ja) * | 2016-12-07 | 2021-03-03 | 川崎重工業株式会社 | ロボット及びロボットに使用される袋体 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002017926A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
WO2004037173A2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
WO2006027278A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
Family Cites Families (291)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2155658A (en) | 1936-01-08 | 1939-04-25 | Chemische Forschungs Gmbh | Surgical and medical preparations |
US2232508A (en) | 1938-10-21 | 1941-02-18 | Lionel Corp | Accessory control circuits for toy electric railroads and apparatus therefor |
BE565269A (no) | 1957-03-27 | |||
US3121042A (en) | 1959-05-04 | 1964-02-11 | Ercoli Alberto | Oral compositions containing 3-enolethers of methyltestosterone |
GB916778A (en) | 1959-10-15 | 1963-01-30 | Vismara Francesco Spa | Oral compositions containing 3-substituted 17-ª--methyl testosterones |
GB941634A (en) | 1960-11-16 | 1963-11-13 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
US3218283A (en) | 1962-07-26 | 1965-11-16 | Monsanto Co | Novel solutions of poly-(acrylic anhydride) and poly-(methacrylic anhydride) polymers |
US3164520A (en) | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
GB1158283A (en) | 1965-10-21 | 1969-07-16 | Foster Milburn Company | Composition to be Applied to Skin and Process for Preparing Same. |
US3888995A (en) | 1968-07-19 | 1975-06-10 | Syntex Corp | Fatty alcohol-propylene glycol vehicle |
US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
US3913789A (en) | 1974-02-13 | 1975-10-21 | United States Banknote Corp | Fluid container of the flexible wall capsule type |
US4009254A (en) | 1974-05-06 | 1977-02-22 | Colgate-Palmolive Company | Topical compositions |
US3939111A (en) | 1974-07-01 | 1976-02-17 | The B. F. Goodrich Company | Stable polyurethane solutions |
US3989816A (en) | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4197316A (en) | 1975-07-23 | 1980-04-08 | Scott Eugene J Van | Treatment of dry skin |
NL7510104A (nl) | 1975-08-27 | 1977-03-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam farmaceutisch preparaat. |
US4078060A (en) | 1976-05-10 | 1978-03-07 | Richardson-Merrell Inc. | Method of inducing an estrogenic response |
CH625702A5 (no) | 1977-01-18 | 1981-10-15 | Delalande Sa | |
DE2747531A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-04-26 | Basf Ag | Substituierte 3-aminopyrazole |
US4954487A (en) | 1979-01-08 | 1990-09-04 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
US4299826A (en) | 1979-10-12 | 1981-11-10 | The Procter & Gamble Company | Anti-acne composition |
CA1165240A (en) | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
US4442094A (en) | 1980-12-23 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | (3-Aralkylamino-2-or-propoxy)heterocyclic compounds |
US4440777A (en) | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
US4447562A (en) | 1981-07-15 | 1984-05-08 | Ivani Edward J | Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions |
FR2515041A1 (fr) | 1981-10-26 | 1983-04-29 | Besins Jean | Medicament a base de progesterone pour le traitement des affections mammaires |
FR2518879A1 (fr) | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Besins Jean | Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique |
FR2519252A1 (fr) | 1982-01-07 | 1983-07-08 | Besins Jean | Medicament a base de dihydrotestosterone pour le traitement des deficits des secretions androgeniques testiculaires |
US4496556A (en) | 1982-08-16 | 1985-01-29 | Norman Orentreich | Topical applications for preventing dry skin |
DE3315654A1 (de) | 1983-04-29 | 1984-10-31 | Bosch Gmbh Robert | Polarographischer messfuehler fuer die bestimmung des sauerstoff-gehaltes in gasen |
NL8301550A (nl) | 1983-05-03 | 1984-12-03 | Gist Brocades Nv | Imidazolethanol esters. |
US4478822A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
US4631188A (en) | 1983-08-31 | 1986-12-23 | S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) | Injectable physiologically-acceptable polymeric composition |
DE3333240A1 (de) | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
US4690775A (en) | 1983-09-30 | 1987-09-01 | Research Corporation | Emulsion-based gel and process for preparing same |
US4615697A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
FR2558373B1 (fr) | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
GB8508404D0 (en) | 1985-03-30 | 1985-05-09 | Baylor College Medicine | Therapeutic compositions |
CA1248450A (en) | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
US4704282A (en) | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
US4725439A (en) | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
US4791099A (en) | 1984-10-29 | 1988-12-13 | Chaovanee Aroonsakul | Method of treatment for central nervous system diseases such as Alzheimer's's disease |
GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
EP0189861A3 (en) | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
ATE77962T1 (de) | 1985-02-25 | 1992-07-15 | Univ Rutgers | Dosierungssystem fuer transdermale absorption von arzneimittelwirkstoffen. |
US4663157A (en) | 1985-02-28 | 1987-05-05 | The Proctor & Gamble Company | Sunscreen compositions |
US4767627A (en) | 1985-05-29 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time |
US4994265A (en) | 1985-09-06 | 1991-02-19 | Aloe Scientific Labs | Shaving composition |
US4683242A (en) | 1985-10-28 | 1987-07-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
JPS62201819A (ja) | 1985-11-13 | 1987-09-05 | Res Dev Corp Of Japan | 免疫不全症処置剤 |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5731303A (en) | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
DE3690626C2 (de) | 1985-12-04 | 1997-05-15 | Dean Hsieh | Arzneimittel, enthaltend neben einer wirksamen Arzneistoffmenge ein Lacton oder cyclisches Keton |
US4699779A (en) | 1986-02-18 | 1987-10-13 | Victor Palinczar | Waterproof sunscreen compositions |
US4820724A (en) | 1986-03-31 | 1989-04-11 | University Of Southern California | Dual phase solvent carrier system |
US4780320A (en) | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
US4863911A (en) | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
MY102980A (en) | 1986-10-31 | 1993-03-31 | Pfizer | Transdermal flux enhancing compositions |
US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
US4861764A (en) | 1986-11-17 | 1989-08-29 | Macro Chem. Corp. | Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use |
US5326790A (en) | 1986-11-19 | 1994-07-05 | Dermatologic Research Corporation | Administration of skin medications by use of dicarboxylic acids and derivatives |
AU601528B2 (en) | 1986-12-22 | 1990-09-13 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers |
US4981696A (en) | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
US4906169A (en) | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US4788062A (en) | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
BE1000381A4 (fr) | 1987-03-13 | 1988-11-16 | Pharlyse Sa | Preparation pharmaceutique a base d'indometacine. |
US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
JPS6479103A (en) | 1987-06-09 | 1989-03-24 | Lion Corp | External preparation |
US5013553A (en) | 1987-06-30 | 1991-05-07 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Drug delivery devices |
US5256652A (en) | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
US4920203A (en) | 1987-12-17 | 1990-04-24 | Allied-Signal Inc. | Medical devices fabricated from homopolymers and copolymers having recurring carbonate units |
US5223261A (en) | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
US5719197A (en) | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5446070A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
IE62871B1 (en) | 1988-03-08 | 1995-03-08 | Warner Lambert Co | Compositions with enhanced penetration |
US5231087A (en) | 1988-03-16 | 1993-07-27 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of skin diseases and tumors with esters and amides of monocarboxylic acids |
US5641504A (en) | 1988-06-09 | 1997-06-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolinoleate |
CA2000401C (en) | 1988-10-11 | 1996-05-28 | Masato Azuma | Percutaneous pharmaceutical preparation |
JP3238389B2 (ja) | 1988-10-27 | 2001-12-10 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤 |
DE3836862A1 (de) | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5332577A (en) | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
CA2011423A1 (en) | 1989-03-07 | 1990-09-07 | Peter M. Taylor | Pharmaceutical compositions useful as drug delivery vehicles and/or as wound dressings |
WO1990010462A1 (en) | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases |
US4917882A (en) | 1989-03-16 | 1990-04-17 | Amway Corporation | Gel-type sunscreen composition |
US5053227A (en) | 1989-03-22 | 1991-10-01 | Cygnus Therapeutic Systems | Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith |
US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
EP0399432B1 (en) | 1989-05-25 | 1994-06-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transdermal therapeutic composition |
US5059603A (en) | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
US5122519A (en) | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
JP3350048B2 (ja) | 1989-07-07 | 2002-11-25 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | アンドロゲン関連疾患の治療方法 |
US5232703A (en) | 1989-07-21 | 1993-08-03 | Izhak Blank | Estradiol compositions and methods for topical application |
US5116828A (en) | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
US5324521A (en) | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
JP2893803B2 (ja) | 1990-02-27 | 1999-05-24 | 日本電気株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
DK0754456T3 (da) | 1990-06-01 | 2002-11-11 | Population Council Inc | Forberedelse af sammensætninger der omfatter ST1435 til topisk anvendelse |
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
US5202125A (en) | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
EP0491076A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-06-24 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with multi-component system of N-aliphatic pyrrolidones with lower alcohols |
JPH04261119A (ja) | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Lintec Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
US5340586A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
US5211952A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
US5326566A (en) | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
TW218849B (no) | 1991-05-17 | 1994-01-11 | Bristol Myers Squibb Co | |
US5208013A (en) | 1991-06-03 | 1993-05-04 | Olympus International, Inc. | Composition for skin care and protection |
US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US5487898A (en) | 1991-08-26 | 1996-01-30 | Abbott Laboratories | Compositions and method for the sublingual or buccal administration therapeutic agents |
US5238933A (en) | 1991-10-28 | 1993-08-24 | Sri International | Skin permeation enhancer compositions |
JP3202777B2 (ja) | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
US5629019A (en) | 1992-02-27 | 1997-05-13 | Alza Corporation | Formulations with hydrophobic permeation enhancers |
TW224048B (no) | 1992-03-30 | 1994-05-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
JP2960832B2 (ja) | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
US5446025A (en) | 1992-06-12 | 1995-08-29 | Abbott Laboratories | Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide |
US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
BR9306564A (pt) | 1992-06-19 | 1999-01-12 | Univ California | Processo para o tratamento da epiderme de um mamífero terrestre sofrendo de uma condição constitída por uma função de barreira epidérmica perturbada |
DE4223004A1 (de) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Liedtke Pharmed Gmbh | Einzeldosierte halbfeste topische Arzneiform zur Transdermaltherapie |
CN1076972C (zh) | 1992-07-23 | 2002-01-02 | 久光制药株式会社 | 经皮肤给药的基剂组合物及其药剂组合物 |
JP3276406B2 (ja) | 1992-07-24 | 2002-04-22 | 富士通株式会社 | プラズマディスプレイの駆動方法 |
CA2101496A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-01 | Masao Kobayashi | Base for transdermal administration |
DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
US5883115A (en) | 1992-11-09 | 1999-03-16 | Pharmetrix Division Technical Chemicals & Products, Inc. | Transdermal delivery of the eutomer of a chiral drug |
US5639743A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-17 | University Of Georgia Research Foundation | Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy |
WO1994013257A1 (en) | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
AU5855794A (en) | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Endorecherche Inc. | Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone |
US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
US5881926A (en) | 1993-03-11 | 1999-03-16 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof |
US5885565A (en) | 1993-03-19 | 1999-03-23 | Cellegy Pharmaceuticals Inc. | Methods for inducing phase separation of epithelial lipid bilayers |
WO1994022460A1 (en) | 1993-04-05 | 1994-10-13 | University Patents, Inc. | Diagnosis and treatment of erectile dysfunction |
EP0698393B1 (en) | 1993-05-19 | 2002-07-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL AS SOLUBILIZING AGENT AND EXTERNAL PREPARATION CONTAINING THE SAME |
US5648350A (en) | 1993-05-25 | 1997-07-15 | Laboratoires Besins Iscovesco | Dihydrotestosterone for use in androgenotherapy |
US5460820B1 (en) | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
AU692504B2 (en) | 1993-12-27 | 1998-06-11 | Akzo Nobel N.V. | Percutaneously absorbable preparation |
US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
CN1106259A (zh) | 1994-02-05 | 1995-08-09 | 日东制药株式会社 | 含有作为有效成分的丙酸类非类固醇性药物的新颖消炎镇痛外用凝胶制剂 |
FR2718372B1 (fr) | 1994-04-08 | 1996-06-28 | Sofab | Dispensateur de produits fluides. |
US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
DE69534693T2 (de) | 1994-04-22 | 2006-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc., Wheeling | Sublinguale Zusammensetzung enthaltend Apomorphine zur Diagnose der funktionellen Impotenz |
US5540934A (en) | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
NZ293849A (en) | 1994-09-14 | 1998-10-28 | Minnesota Mining & Mfg | Transdermal delivery matrix comprising a macromonomer containing acrylate or metacrylate copolymer, a softener and a drug |
EP0799029A1 (en) | 1994-12-21 | 1997-10-08 | Theratech, Inc. | Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc |
US5807568A (en) | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
US6024974A (en) | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
US5629021A (en) | 1995-01-31 | 1997-05-13 | Novavax, Inc. | Micellar nanoparticles |
AT408067B (de) | 1995-03-17 | 2001-08-27 | Gebro Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen applizierung und verfahren zu ihrer herstellung |
US5844103A (en) | 1995-03-24 | 1998-12-01 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Anionic glycasuccinamide sufactants and a process for their manufacture |
US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
FR2732223B1 (fr) | 1995-03-30 | 1997-06-13 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration transdermique |
US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
DE19517145C2 (de) | 1995-05-10 | 2000-02-24 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron |
US5882676A (en) | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
IL122432A (en) | 1995-06-07 | 2000-07-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal patch for preventing ovulation |
US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
GB9512670D0 (en) | 1995-06-21 | 1995-08-23 | Sod Conseils Rech Applic | Camptothecin analogues |
US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
WO1997004752A1 (en) | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US6036977A (en) | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US5849729A (en) | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
US5643587A (en) | 1996-02-15 | 1997-07-01 | Avon Products, Inc. | Composition and method for under-eye skin lightening |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
US5898038A (en) | 1996-03-19 | 1999-04-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors |
DE19619045C1 (de) | 1996-05-02 | 1997-11-13 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen |
IT1283102B1 (it) | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
US5730987A (en) | 1996-06-10 | 1998-03-24 | Omar; Lotfy Ismail | Medication for impotence containing lyophilized roe and a powdered extract of Ginkgo biloba |
US5708038A (en) | 1996-06-13 | 1998-01-13 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Method of using aloe vera as a biological vehicle |
US6007837A (en) | 1996-07-03 | 1999-12-28 | Alza Corporation | Drug delivery devices and process of manufacture |
US6139873A (en) | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
US5770226A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Wake Forest University | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive |
US6228852B1 (en) | 1996-07-12 | 2001-05-08 | Carolyn V. Shaak | Transdermal application of naturally occurring steroid hormones |
RU2122396C1 (ru) | 1996-07-12 | 1998-11-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Биологически-активная добавка в косметические изделия |
US5783208A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
US6225299B1 (en) | 1996-09-16 | 2001-05-01 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Hormonal agent for skin treatment |
US5760096A (en) | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
CN1231592A (zh) | 1996-10-30 | 1999-10-13 | 瑟垃技术有限公司 | 作为渗透促进剂的羟乙酸及其盐的脂肪酸酯 |
US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
US6019988A (en) | 1996-11-18 | 2000-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods and compositions for enhancing skin permeation of drugs using permeation enhancers, when drugs and/or permeation enhancers are unstable in combination during long-term storage |
US5855920A (en) | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
US5807957A (en) | 1996-12-23 | 1998-09-15 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
US5908619A (en) | 1997-01-09 | 1999-06-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hydroalcoholic compositions thickened using surfactant/polymer complexes |
US6019997A (en) | 1997-01-09 | 2000-02-01 | Minnesota Mining And Manufacturing | Hydroalcoholic compositions for transdermal penetration of pharmaceutical agents |
DE19701949A1 (de) | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
GB9700878D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20010023261A1 (en) | 1997-01-27 | 2001-09-20 | Lg Chemical Limited. | Novel composition for the transdermal administration of drugs |
SK116199A3 (en) | 1997-02-28 | 2000-01-18 | Minnesota Mining & Mfg | Transdermal device for the delivery of testosterone |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
US6342250B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
US5968919A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-19 | Macrochem Corporation | Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin |
US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US5877216A (en) | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
US20020013304A1 (en) | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
US6037346A (en) | 1997-10-28 | 2000-03-14 | Vivus, Inc. | Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
AU740758B2 (en) | 1997-10-28 | 2001-11-15 | Vivus, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
US6046244A (en) | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
US6319913B1 (en) * | 1997-11-10 | 2001-11-20 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Penetration enhancing and irritation reducing systems |
JP2004515446A (ja) | 1997-11-24 | 2004-05-27 | ユニバーシティ・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド | テストステロン阻害剤及びニューロンの保護のためのその用途 |
AU1728099A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
EP1043020A1 (en) | 1997-12-25 | 2000-10-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal composition for percutaneous administration |
US5935949A (en) | 1998-03-20 | 1999-08-10 | Trustees Of Dartmouth College | Use of androgen therapy in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
CA2522761C (en) | 1998-04-17 | 2010-07-06 | Michael E. Kafrissen | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
FR2777784B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
US6124461A (en) | 1998-05-26 | 2000-09-26 | Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration | Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction |
US5847128A (en) | 1998-05-29 | 1998-12-08 | Virginia Commonwealth University | Water soluble derivatives of cannabinoids |
US6277884B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-21 | Nitromed, Inc. | Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds |
US6087368A (en) | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
DE19825856A1 (de) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Labtec Gmbh | Topische Arzneimittelzubereitung |
US5942545A (en) | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
WO1999065563A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Genetronics, Inc. | Electrically assisted transdermal method and apparatus for the treatment of erectile dysfunction |
US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
US5880117A (en) | 1998-07-13 | 1999-03-09 | Arnold; Patrick | Use of 4-androstenediol to increase testosterone levels in humans |
US6207694B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-03-27 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing scalp conditions |
US6284234B1 (en) | 1998-08-04 | 2001-09-04 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical delivery systems for active agents |
US6436950B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
DK1109814T3 (da) | 1998-09-04 | 2004-08-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion |
US6323242B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-11-27 | Peter Sterling Mueller | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
EP1005831A3 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-30 | Eisai Co., Ltd. | A method for measurement of a penile diameter |
US6224573B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-05-01 | Nexmed Holdings, Inc. | Medicament dispenser |
JP2000212080A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Hiroshi Azuma | 勃起機能不全改善剤 |
US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
DE19903087A1 (de) | 1999-01-27 | 2000-08-10 | Forssmann Wolf Georg | Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
US6187750B1 (en) | 1999-08-25 | 2001-02-13 | Everyoung Technologies, Inc. | Method of hormone treatment for patients with symptoms consistent with multiple sclerosis |
US6075028A (en) | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
US6980566B2 (en) | 2000-03-10 | 2005-12-27 | Lightwaves Systems, Inc. | Method for routing data packets using an IP address based in GEO position |
US6562370B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
US6562369B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
WO2001052823A2 (en) | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs |
JP3596464B2 (ja) * | 2000-02-10 | 2004-12-02 | セイコーエプソン株式会社 | 計時装置および計時装置の制御方法 |
DE10015783C2 (de) | 2000-03-30 | 2003-12-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung |
CZ20023637A3 (cs) | 2000-04-07 | 2003-02-12 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Deriváty apomorfinu a způsoby jejich použití |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
IL154693A0 (en) | 2000-08-30 | 2003-09-17 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
WO2002017927A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
JP5039252B2 (ja) | 2000-08-31 | 2012-10-03 | ユニメッド ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 性機能低下を治療するための医薬組成物及び方法 |
FR2814074B1 (fr) | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
ES2283446T3 (es) | 2000-12-22 | 2007-11-01 | DR. AUGUST WOLFF GMBH & CO. KG ARZNEIMITTEL | Composicion de gel basada en alcohol para el tratamiento del hipogonadismo por administracion transescrotal. |
JP2002212105A (ja) | 2001-01-22 | 2002-07-31 | Lion Corp | 水性皮膚外用剤組成物 |
US20030018085A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-01-23 | Raoof Araz A. | Isostearic acid salts as permeation enhancers |
US20030027804A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-02-06 | Van Der Hoop Roland Gerritsen | Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies |
WO2003028667A2 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment |
US20040072810A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-04-15 | Besins International Belgique | Pharmaceutical composition in the form of a gel or a solution based on dihydrotestosterone, process for preparing it and uses thereof |
PT1317921E (pt) | 2001-12-07 | 2009-11-06 | Besins Mfg Belgium | Composição farmacêutica sob a forma de gel ou de solução à base de di-hidrotestosterona, seu processo de preparação e suas utilizações |
US20060088579A1 (en) | 2002-02-07 | 2006-04-27 | Shastri Venkatram P | Transdermal drug delivery systems |
OA12856A (en) | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Unimed Pharmaceuticals Inc | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression. |
MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
CN1470239A (zh) | 2002-07-28 | 2004-01-28 | 王怀秀 | 睾酮经皮缓释制剂 |
FR2848112B1 (fr) | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
US20050042268A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050025833A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US7968532B2 (en) | 2003-12-15 | 2011-06-28 | Besins Healthcare Luxembourg | Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen |
RU2275930C2 (ru) | 2004-04-26 | 2006-05-10 | ООО "РусГен" | Композиция для коррекции возрастных изменений эндокринной системы человека (варианты) и способ получения фармацевтической формы на основе такой композиции |
US20070190124A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
US20070189977A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Spray-on formulations and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196323A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Polyvinyl alcohol-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196453A1 (en) | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070082039A1 (en) | 2004-10-18 | 2007-04-12 | Jones Gerald S Jr | Synthesis of fatty alcohol esters of alpha-hydroxy carboxylic acids, the use of the same as percutaneous permeation enhancers, and topical gels for the transdermal delivery of steroids |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
CA2604400A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing bone deterioration or osteoporosis |
KR20080016552A (ko) | 2005-04-13 | 2008-02-21 | 유니메드 파마슈티칼스, 인크. | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 |
DK2985026T3 (da) | 2005-04-15 | 2022-10-31 | Clarus Therapeutics Inc | Farmaceutiske leveringssystemer til hydrofobe lægemidler og sammensætninger dermed |
NZ563946A (en) | 2005-06-03 | 2012-02-24 | Acrux Dds Pty Ltd | Testosterone containing non-occlusive transdermal drug delivery composition for application to the arm pit / axilla |
US20070065494A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-03-22 | Watson Laboratories, Inc. | Formulations and Methods for Enhancing the Transdermal Penetration of a Drug |
GEP20125432B (en) | 2005-10-12 | 2012-03-26 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and use thereof |
US20070254036A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Besins Healthcare Sa | Treatment of menopause associated symptoms |
US20080220068A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-09-11 | Laboratories Besins International | Treatment and prevention of excessive scarring |
US20090258063A1 (en) | 2006-09-11 | 2009-10-15 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Transdermal patch |
US20080261937A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-23 | Dudley Robert E | Pharmaceutical compositions and method for treating pediatric hypogonadism |
-
2006
- 2006-10-12 GE GEAP200610611A patent/GEP20125432B/en unknown
- 2006-10-12 EP EP18195634.3A patent/EP3456329A1/en active Pending
- 2006-10-12 TR TR2018/15853T patent/TR201815853T4/tr unknown
- 2006-10-12 CN CN2006800381261A patent/CN101287470B/zh active Active
- 2006-10-12 NO NO20200014A patent/NO346660B1/no unknown
- 2006-10-12 AU AU2006299833A patent/AU2006299833B2/en active Active
- 2006-10-12 CA CA2624788A patent/CA2624788C/en active Active
- 2006-10-12 US US11/549,083 patent/US20070237822A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-12 PL PL06836341T patent/PL1937276T3/pl unknown
- 2006-10-12 NZ NZ567056A patent/NZ567056A/en unknown
- 2006-10-12 SI SI200632295T patent/SI2450041T1/sl unknown
- 2006-10-12 BR BRPI0617294A patent/BRPI0617294B8/pt active IP Right Grant
- 2006-10-12 EA EA200801049A patent/EA012754B1/ru unknown
- 2006-10-12 SI SI200631518T patent/SI1937276T1/sl unknown
- 2006-10-12 PL PL11181638T patent/PL2450041T3/pl unknown
- 2006-10-12 EP EP11181638.5A patent/EP2450041B1/en active Active
- 2006-10-12 ZA ZA200803087A patent/ZA200803087B/xx unknown
- 2006-10-12 DK DK11181638.5T patent/DK2450041T3/en active
- 2006-10-12 LT LTEP11181638.5T patent/LT2450041T/lt unknown
- 2006-10-12 EP EP06836341A patent/EP1937276B1/en active Active
- 2006-10-12 RS RS20130059A patent/RS52671B/en unknown
- 2006-10-12 WO PCT/US2006/040481 patent/WO2007044976A2/en active Application Filing
- 2006-10-12 ES ES11181638.5T patent/ES2693745T3/es active Active
- 2006-10-12 JP JP2008535781A patent/JP5584415B2/ja active Active
- 2006-10-12 PT PT68363415T patent/PT1937276E/pt unknown
- 2006-10-12 DK DK06836341.5T patent/DK1937276T3/da active
- 2006-10-12 PT PT11181638T patent/PT2450041T/pt unknown
- 2006-10-12 ES ES06836341T patent/ES2399763T3/es active Active
- 2006-12-10 UA UAA200805981A patent/UA87627C2/ru unknown
-
2008
- 2008-03-31 IL IL190522A patent/IL190522A/en active IP Right Grant
- 2008-04-11 TN TNP2008000167A patent/TNSN08167A1/fr unknown
- 2008-04-11 KR KR1020087008787A patent/KR101342357B1/ko active IP Right Grant
- 2008-04-11 EC EC2008008363A patent/ECSP088363A/es unknown
- 2008-05-08 MA MA30911A patent/MA29941B1/fr unknown
- 2008-05-09 NO NO20082170A patent/NO344564B1/no unknown
- 2008-10-10 HK HK08111228.3A patent/HK1117417A1/xx unknown
-
2011
- 2011-07-11 US US13/180,327 patent/US8466137B2/en active Active
- 2011-07-11 US US13/180,316 patent/US8466136B2/en active Active
- 2011-10-05 US US13/253,848 patent/US8466138B2/en active Active
- 2011-10-05 US US13/253,867 patent/US8486925B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-18 JP JP2013007527A patent/JP5728508B2/ja active Active
- 2013-01-28 HR HRP20130071TT patent/HRP20130071T1/hr unknown
- 2013-03-14 US US13/831,189 patent/US8759329B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,217 patent/US8754070B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,207 patent/US8729057B2/en active Active
- 2013-03-14 US US13/831,231 patent/US8741881B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-31 US US14/231,002 patent/US20140329788A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-04-06 US US15/092,440 patent/US20160228355A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-11-13 CY CY181101199T patent/CY1120904T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002017926A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
WO2004037173A2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
WO2006027278A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Laboratoires Besins International | Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer |
NO20071823L (no) * | 2004-09-09 | 2007-06-11 | Besins Healthcare Lu Sarl | Testosterongeler omfattende polypropylenglykol som gjennomtrengningsforsterker |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20200014A1 (no) | Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse | |
US10080760B2 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents | |
NO340565B1 (no) | Fremgangsmåte til å behandle eller forhindre type-2 diabetes | |
RU2699674C1 (ru) | Композиция для чрескожной абсорбции |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: UNIMED PHARMACEUTICALS LLC, LU |