MXPA01003063A - Composicion de fentanilo para el tratamiento de dolor agudo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor agudo mediante la administración sublingual. La composición comprende una mezcla ordenada o regulada, esencialmente libre de agua de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartículas las cuales son adheridas a la superficie de las partículas portadoras las cuales son substancialmente más grandes que las partículas de fentanilo, y son esencialmente solubles en agua. En una modalidad preferida, la composición también contiene un agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión. La invención también se refiere a la preparación de la composición, y al uso de la composición para el tratamiento de dolor agudo.

Description

COMPOSICIÓN DE FENTANILO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de desintegración rápida para la administración sublingual de fentanilo, a un método para el tratamiento de dolor agudo y a un método para producir un medicamento correspondiente . Antecedentes de la Invención El dolor agudo y/o severo es una causa común de tratamiento de emergencia u hospitalización. En pacientes con cáncer, el dolor usualmente es tratado con fármacos antiinflamatorios no esteroides (por sus siglas en inglés NSAIDs) y opioides solos o en combinación. A los pacientes con dolor por cáncer que requieren opioides usualmente se les proporcionan opioides de lenta liberación (morfina de lenta liberación o cetobemidona o fentanilo transdérmico) . Un rasgo característico del dolor por cáncer son periodos de analgesia inadecuada (dolor penetrante) . De manera más frecuente los mismos son debido a la actividad física incrementada del paciente. Sin embargo, el tratamiento de dolor penetrante por administración de dosis contingentes de tiempo incrementado de analgésicos de acción prolongada Ref. : 128396 causa los efectos laterales adversos tales como sedación en exceso, náusea, y constipación. Las formulaciones de analgésicos orales, rectales o sublinguales, presentemente disponibles, tienen periodos de comienzo relativamente largos o características de absorción errática que no son adecuadas para controlar el dolor penetrante o agudo. Las condiciones de dolor agudo operatorio/postoperatorio o traumático/postraumático así como también dolor debido a enfermedades severas (por ejemplo, infarto al miocardio, nefrolitiasis, etc.) es tratado usualmente con analgésicos opioides los cuales se administran parentéricamente (por administración intravenosa o intramuscular) para obtener un comienzo rápido de la analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo rápido son de interés terapéutico considerable. Fentanilo, N- ( 1-fenetil-l, -piperidil) -propioanilida, es un agonista opioide y forma muchos de los efectos farmacodinámicos de opioides tales como morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opioides, el fentanilo exhibe poca actividad hipnótica, raramente induce la liberación de histamina, y la depresión respiratoria es más corta. Fentanilo está disponible comercialmente para la administración intravenosa, intrabucal (tableta-transmucosal) y transdérmica. Siguiendo la administración parentérica de fentanilo, la acción analgésica es más pronta y menos prolongada que aquella de morfina y meperidina. El principio de la analgesia siguiendo la administración intravenosa es rápido. El máximo o pico de analgesia se obtiene dentro de unos pocos minutos. Siguiendo la administración transbucal mediante una tableta, el consumo de la tableta se completa usualmente dentro de 30 minutos y el máximo o pico de las concentraciones del plasma aparece alrededor de 20 minutos, como se describió por, por ejemplo Farrar et al., J. Nati. Cáncer Inst. 1998, 90(8). p 611-616. La analgesia es aparente dentro de 5-15 minutos y los máximos o picos a aproximadamente 20-50 minutos. Mientras esto es un mejoramiento sobre la administración oral para la captación gastrointestinal, el principio más rápido de analgesia podría ser de un beneficio substancial al paciente. Además las cantidades substanciales de fentanilo administrado en tableta son ingeridas por el paciente. Esto no es deseable y resulta en la administración de cantidades excesivas del fármaco, los cual puede dar elevados efectos laterales.

El fentanilo comparte o distribuye el potencial tóxico de agonistas del opioide o narcótico, y las precauciones usuales en este campo se deben observar. La depresión respiratoria es el evento más serio adverso, que ocurre después de la administración transdérmica así como también parentérica, bucal. En pacientes que reciben el fentanilo transmucosal, la hinchazón y picazón facial es relativamente común. Las nauseas y vomito también son frecuentes después de la terapia bucal.

Objetos de la Invención Es un objeto de la invención proporcionar para el tratamiento de dolor agudo o penetrante mediante la administración peroralmente de fentanilo de una manera dada para elevar los niveles de plasma efectivos faramacológicamente de fentanilo dentro de un corto tiempo después de la administración. Es un objeto adicional de la invención proporcionar una composición farmacéutica adecuada para este propósito. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de producción de tal composición. Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método de elaboración o fabricación de un medicamento para administración sublingual que contiene una dosis fisiológicamente efectiva de fentanilo útil en el tratamiento del dolor agudo.

Descripción del dibujo La única figura 1 muestra el resultado de una prueba de la biodisponibilidad del agente activo en una composición de acuerdo con la invención. Es un diagrama que muestra la concentración de plasma del agente contra el tiempo o periodo después de la administración.

Breve descripción de la invención De acuerdo con la invención, el tratamiento por vía oral de dolor agudo o anticipado comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada o regulada que comprende una cantidad de fentanilo farmacológicamente efectiva o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, el fentanilo o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra sublingualmente en combinación con un compuesto promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión. De acuerdo con la invención, también se proporciona una composición farmacéutica de dosis única para la administración sublingual, que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de fentanilo o una o más de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida, la composición también contiene un compuesto promotor de la bioadhesión o mucoadhesión. Esta composición reduce la absorción del fármaco errática vía la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de fentanilo. Por consiguiente, se reduce substancialmente el riesgo de efectos laterales e intrapacientes así como también la variación de respuesta terapéutica del interpaciente. Por lo cual, el riesgo de acumulación de fármaco se reduce, haciendo la preparación farmacéutica muy adecuada para la dosificación repetida en pacientes con cáncer que sufren de dolor agudo. La composición de la invención debería contener desde 0.05 hasta 20 por ciento en peso de fentanilo. En forma más preferida, las composiciones contienen desde 0.05 a 5 por ciento en peso de fentanilo, y especialmente desde 0.1 a 1 por ciento en peso. Los contenidos también se pueden expresar como la cantidad de fentanilo en una unidad dosificada de la composición, tal como una tableta. En este caso, una unidad dosificada debería contener desde 0.05 a 20 mg, y preferiblemente de 0.1 a 5 mg de fentanilo. Cuando el fentanilo se usa en la forma de una sal, estos porcentajes y cantidades, en consecuencia, deberían volverse a calcular. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la composición sublingual comprende una mezcla ordenada o regulada de una o más substancias portadoras bioadhesivas y/o mucoadhesivas revestidas con fentanilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Es preferido formular la composición de acuerdo con la invención por medio del uso de la tecnología para la formulación de composiciones de mezcla ordenada o regulada que se disuelven rápidamente descritas en la patente Europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el fármaco en un estado finamente dispersado cubre la superficie de las partículas portadoras substancialmente más grandes. Tales composiciones se desintegran rápidamente en agua, por lo tanto dispersando sus contenidos de partículas de fármaco microscópico . Sin embargo, esta técnica del arte previo de usar una mezcla ordenada o regulada para la rápida disolución del fármaco solo hasta ahora ha sido reportaaa por ser adecuada para la terapia con fármaco oral convencional, es decir para formas de dosificación sólidas las cuales están para ser ingeridas. Para tales preparaciones, la disolución de las partículas del fármaco toma lugar en el estómago, es decir en un ambiente en donde ahí existe un volumen relativamente grande de líquido el cual disuelve las partículas de fármaco. En la literatura de la técnica previa completa, la disolución de prueba de mezclas ordenadas o reguladas se ha conducido con un volumen grande de agua, típicamente 1 litro. La posibilidad para usar mezclas ordenadas o reguladas para la administración sublingual, en donde el volumen de liquido disponible como un solvente está limitado a unos pocos mililitros, no se ha considerado como una propuesta factible. Fue por lo tanto inesperado que la presente forma de una preparación de forma de dosificación sólida y ruta de administración de resultados útiles y positivos . En tal mezcla ordenada o regulada, el fentanilo o sal del mismo tiene un tamaño de partícula medio inferior de 10 µm. Este tamaño se determina sobre unas bases de peso, cuando se obtiene directamente, por ejemplo el análisis de tamizado en seco, como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Preferiblemente, un agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión es de manera adicional agregado a las partículas portadoras de acuerdo con la invención. El agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión es efectivo en hacer que el fentanilo se adhiera a la mucosa oral y puede, además, poseer propiedades para dilatarse y expandirse en contacto con el agua y así hacer que la tableta o las partículas portadoras se desintegren cuando se humedezcan con saliva. El agente promotor de la bio/mucoadhesión debe luego estar presente en la superficie de las partículas portadoras, pero puede opcionalmente también estar presente dentro de estas partículas, como se describe posteriormente. La expresión "mucoadhesión" está propuesta para indicar una adhesión a las membranas mucosas las cuales están cubiertas por mucus, tal como aquellas en la cavidad oral, mientras la expresión "bioadhesión" está propuesta para indicar una adhesión a las superficies biológicas más en general, que incluyen membranas mucosas las cuales no están cubiertas por mucus. Estas expresiones generalmente se sobreponen como definiciones, y pueden usualmente ser usadas de una manera intercambiable, aunque la expresión "bioadhesivo" tiene un alcance un tanto amplio. En la presente especificación y reivindicaciones, las dos expresiones sirven para el mismo propósito con respecto a los objetos de la invención, y esto se ha expresado por el uso del término común "bio/mucoadhesión" .

Adecuadamente, las partículas portadoras contienen desde 0.1 hasta 25 por ciento en peso del compuesto promotor de la bio/mucoadhesión, basado en la composición total. En la práctica, los contenidos inferiores a 1 por ciento en peso se han encontrado que da un efecto bio/mucoadhesivo insuficiente. El rango preferido del agente promotor de la bio/mucoadhesión contenido es desde 1 a 15 por ciento en peso . Se prefiere que el agente promotor de la bio/mucoadhesión sea una substancia polimérica, preferiblemente una substancia con un peso molecular promedio superior a 5,000 (promedio en peso) . El nivel de hidratación de la interface del agente promotor de adhesión de mucosas es de importancia en el desarrollo de las fuerzas bio/mucoadhesivas. Por lo tanto, el más rápido el crecimiento del polímero, el más rápido es la iniciación de la bio/mucoadhesión. La hidratación de agentes bioadhesivos también los hace útiles como intensificadores de la absorción de acuerdo con la invención. Preferiblemente, el tamaño de partícula portadora es desde 50 a 750 µm, en forma más preferida desde 100 a 600 µm. Aunque los tamaños de partícula fuera del rango indicado se pueden usar, las dificultades prácticas son experimentadas cuando se formulan las preparaciones farmacéuticas a partir de partículas que tienen tales tamaños. El portador usado puede comprender cualquier substancia la cual es farmacéuticamente aceptable, es altamente soluble en agua, y la cual se puede formular en partículas adecuadas para incorporar un agente promotor de la bio/mucoadhesión. Un número de tales substancias es conocido para el experto en esta técnica. Como ejemplos adecuados se pueden mencionar carbohidratos, tales como azúcar, manitol y lactosa, o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como cloruro de sodio y fosfato de calcio. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la invención, el portador también comprende un agente promotor de la fragmentación. Por un agente promotor de fragmentación se entiende un material frágil el cual fácilmente se fracciona o rompe cuando una composición farmacéutica del cual forma una parte, está compactada en tabletas. Si un agente promotor de la bio/mucoadhesión también se incorpora dentro del portador así como también se adiciona a la superficie portadora, las superficies adicionales del agente promotor de la bio/mucoadhesión se pueden exponer entonces para la hidratación. Este efecto es pronunciado especialmente cuando el agente promotor de la bio/mucoadhesión también sirve como un desintegrante. El manitol y la lactosa se han encontrado ser particularmente adecuados como agentes de promotores de la fragmentación. La adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable a la composición también es una característica preferida de la invención. El efecto de humectación incrementada del tensioactivo mejora la hidratación de las partículas portadoras, lo cual resulta en una iniciación más rápida de la bio/mucoadhesión. El tensioactivo debería estar en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el fentanilo. La cantidad de tensioactivo debería ser desde 0.5 a 5 por ciento en peso de la composición, y preferiblemente entonces desde 0.5 a 3 por ciento en peso. Como ejemplos de tensioactivos adecuados pueden ser mencionados lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del ácido bilial y mezcla de estos. Una variedad de polimeros conocidos en la técnica se pueden usar como agentes promotores de la bio/mucoadhesión.

Además a su naturaleza polimérica, su capacidad para expandirse es importante. De otra manera, también es importante que los mismos sean substancialmente insolubles en agua. Su factor de expansión mediante el volumen cuando se lleva en contacto con agua o saliva debería preferiblemente ser al menos 10, mientras que un factor de al menos 20 es más preferido. Los ejemplos de tales agentes promotores de la bio/mucoadhesión incluyen derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , hidroxietil celulosa (HEC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , metil celulosa, hidroxietil celulosa de etilo, carboximetil celulosa y carboximetil celulosa de sodio (NaCMC, por sus siglas en inglés) , derivados de almidón tal como almidón reticulado moderadamente; polímeros acrílicos tal como carbomero y sus derivados (Policarbofilo, Carbopol(R), etc.); óxido de polietileno (PEO, por sus siglas en inglés); quitosan (poli- (D-glucosamina) ) ; polímeros naturales tal como gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guar; poli co- (metilvinil éter/anhídrido maleico) ; celulosa microcristalina (Avicel(R)); y croscaramelosa. Las combinaciones de dos o más polímeros bio/mucoadhesivos también se pueden usar. ¡Más generalmente, cualquier agente fisiológicamente aceptable que muestre características bio/mucoadhesivas se pueden usar con buen resultado para ser incorporado en el portador. La bio/mucoadhesividad se puede determinar in vitro, por ejemplo de acuerdo a G. Sala et al., Proceed. Int. Symp.

Contr. Reléase. Bioact. Mat. 16:420, 1989. Algunas fuentes comerciales adecuadas para los polímeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen: Copolímeros acrílicos Carbopol® - BF Goodrich Co.

Clevaland, 08, USA; HPMC - Dow Chemical Co., Midland,), MI.

USA; NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co . , Midland, MI, USA; NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE., USA; PEO - Aldrich Chemicals, USA; Alginato de Sodio, - Edward Mandell Co . , Inc., Carmel, NY, USA; Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA; Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con una alta característica de crecimiento) - FMP Corp., USA; Actigoma, - Metro-Rousselot-Satia, Baupte, Francia; Satiaxano - Sanofi Biolndustries, Paris, Francia; Gantrez® - ISP, Milán, Italia; Quitosan - Sigma, St Louis, MS, USA; Dependiendo del tipo y la proporción del agente promotor de la bio/mucoadhesión utilizado, se puede variar la proporción e intensidad de la bio/mucoadhesión. De acuerdo con uno de los aspectos de la invención, se prefieren las substancias con capacidad alta y rápida para hincharse o crecer. Para que la composición farmacéutica de la invención funcione apropiadamente cuando un agente promotor de la bio/mucoadhesión se adicione a ésta, este agente se debe colocar en las superficies de las partículas portadoras. El agente promotor de la bio/mucoadhesión se puede mezclar con las partículas portadoras en varias formas. En una modalidad preferida de la invención, una calidad de partícula fina del agente promotor de la bio/mucoadhesión se mezcla junto con el portador basto o grueso por un periodo suficiente para producir una mezcla ordenada o regulada, en donde las partículas más finas salen como partículas primarias discretas adheridas a las superficies de las partículas portadoras. Así, el agente promotor de la bio/mucoadhesión se mezcla en la misma forma como el compuesto activo descrito en la patente Europea No. 0 324 725. En todavía otra modalidad de la invención, el agente promotor de la bio/mucoadhesión, a pesar de su orientación periférica sobre las superficies de las partículas portadoras, también se puede incorporar en las partículas portadoras en varias formas. Por ejemplo, el portador finamente dispersado se puede granular junto con el bio/mucoadhesivo finamente dispersado en un líquido el cual no disuelve el bio/mucoadhesivo o causa esto para expanderse. En este caso, primero son mezclado los constituyentes secos, y la mezcla resultante luego se humedece con un líquido no disolvente/no expansivo, tal como etanol absoluto. La. masa resultante se granula, por ejemplo forzando esta a través de un filtro. Luego esta se seca y se muele finamente. Alternativamente, la masa húmeda se puede secar y luego granular. Otra vía de producción de las partículas portadoras de acuerdo con la invención es disolviendo el agente portador en un solvente el cual no disolverá el agente promotor de bio/mucoadhesión o causa esto para expanderse, seguido por la adición o el agente promotor de mucoadhesión a la solución, evaporación del solvente, y granulación del residuo. Otros métodos también son concebibles para la persona experta en esta técnica. Sin consideración del método aplicado, una fracción del tamaño del grano adecuada del agente portador que contiene el agente promotor de la bio/mucoadhesión se prepara en una etapa final, por ejemplo, pasando las mezclas particuladas a través de una criba o tamiz de un tamaño de malla apropiado, por ejemplo un tamaño de malla U.S. de 35 a 170.

El agente promotor de la bio/mucoadhesión preferiblemente tiene un tamaño de partícula entre 1 y 100 µm. Cuando las partículas de este agente están para ser mezcladas con las partículas portadoras para formar una mezcla ordenada o regulada, su tamaño cae dentro de la parte más baja del intervalo de tamaño, y adecuadamente su tamaño luego es inferior de 10 µm. Cuando el agente promotor de la bio/mucoadhesión está para ser incorporado en las partículas portadoras, su tamaño de partícula puede estar dentro de la parte más alta del intervalo de tamaño. La invención está particularmente dirigida a la administración de fentanilo y sus sales farmacológicamente aceptables, tal como el citrato o maleato, los cuales no son fácilmente solubles en agua. Las partículas de fentanilo o sal de este adecuadamente tendrán un tamaño de partícula máximo de alrededor de 24 µm pero preferiblemente no serán más grandes que alrededor de 10 µm. El fentanilo es motivado para adherirse a las partículas portadoras mezclando en seco los ingredientes durante un período de tiempo de suficiente lapso. Este período de tiempo puede variar de acuerdo con el equipamiento de mezclado usado. Una persona experta en la técnica no tendrá dificultad en la determinación de la experimentación de un tiempo de mezclado adecuado para una combinación dada de substancia activa, agente promotor de la bio/mucoadhesión, y portador, usando un equipamiento de mezclado particular. Otro aspecto preferido de la invención comprende la incorporación de un agente desintegrante en la composición de la invención. Tal agente el cual acelerará la dispersión de las partículas portadoras. Los ejemplos de agentes desintegrantes de acuerdo con la invención incluyen polivinilpirrolidona reticulada, almidón de carboximetilo, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de estos. Un contenido preferido del agente desintegrante es desde 1% al 10% de la composición. Como se puede observar, las definiciones del agente desintegrante y el agente promotor de la bio/mucoadhesión se superponen algo, y se puede preferir que ambas funciones sean severas por la misma substancia. Sin embargo, es importante señalar que estas dos categorías de excipientes no son equivalentes, y estos son desintegrantes que funcionan eficientemente los cuales no poseen propiedades bio/mucoadhesivas, y viceversa. Las mezclas ordenadas o reguladas preparadas de acuerdo con la presente invención se pueden incorporar en varias clases de preparaciones farmacéuticas propuestas para la administración sublingual. Independientemente de la forma dada para la preparación, es importante para la preparación que esté esencialmente libre de agua, puesto que su carácter promotor de la bio/mucoadhesión resulta de su hidratación prácticamente instantánea cuando se llevó en contacto con agua y saliva. La hidratación prematura podría disminuir drásticamente las propiedades promotoras de mucoadhesión y resultar en una disolución prematura de la substancia activa . Una composición farmacéutica para la vía de administración sublingual preferida se puede obtener combinando una mezcla ordenada o regulada, anteriormente mencionada, con aditivos y excipientes farmacéuticos, convencionales, utilizados para las preparaciones sublinguales. Los métodos de formulación apropiada son bien conocidos para el experto en la técnica; véase, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volumen 1, 2a Edición, Lieberman H A et al.; Eds.; Marcel Dekker, New York and Basel 1989, p 354-356, y literatura citada aquí. Los aditivos adecuados comprenden agentes portadores adicionales, preservativos, lubricantes, agentes de deslizamiento, desintegrantes, saborizantes, y colorantes.

Así, la invención proporciona una forma de dosificación la cual es fácil y económica de fabricar, permite la rápida liberación de la substancia activa, y promueve la absorción de fentanilo a través de la mucosa oral. El uso de una baja dosis de fentanilo se proporciona para, soportar una corta duración de acción mientras que se permite un horario o cuadro de dosificación repetida para pacientes con necesidad de tratamiento del dolor agudo o penetrante recurrente. La invención será ilustrada ahora con más detalle con referencia a los ejemplos mostrados preferidos pero sin limitar las modalidades.

Ejemplo 1. Preparación de una tableta que rápidamente se desintegra con propiedades de promoción de la bio/mucoadhesión . Un lote de 1000 tabletas se produjo a partir de las siguientes composiciones: 81.5 g de manitol y 2.0 g de Ac-Di-Sol(R) (agente promotor de la bio/mucoadhesión y desintegrante) se mezclaron con alrededor de 170 ml de etanol absoluto. La mezcla secada se presionó a través de un tamiz metálico de malla de 1 mm de ancho y la fracción resultante, que tiene un tamaño de partícula desde alrededor de 250 a 450 mieras, se mezcló con 500 mg de fentanilo micronizado y con 1.0 g de lauril sulfato de sodio finamente molido (tensioactivo) durante un período de 50 horas. La mezcla resultante se mezcló con 5.0 g de Avicel(R) PhlOl y 10.0 g de alginato de sodio (agente de bio/mucoadhesión y desintegrante) durante un período de 60 minutos. La mezcla resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 Mpa, cada tableta teniendo un peso de 100 mg y conteniendo 0.5 mg de fentanilo. La velocidad de disolución de las tabletas así producidas de acuerdo con USP XXII (Paddle Method) en dos diferentes velocidades de agitación, 25 y 100 rpm.

E emplo 2. Preparación de una tableta que rápidamente se desintegra con propiedades de promoción de la bio/mucoadhesión . Un lote de 1000 tabletas se produjo a partir de la siguiente composición: 91.0 g de manitol (calidad granular de un tamaño de partícula desde 250 a 450 µm) y 1.0 g de lauril sulfato de sodio y 500 mg de fentanilo micronizado se mezclaron en un mezclador en V durante un período de 24 horas. Subsecuentemente, 5.0 g de Avicel <R) PH101 y 2.0 g de Ac-Di-Sol(R> (usado aquí tanto como un desintegrante como un agente promotor de la bio/mucoadhesión) se mezclaron por unas 2 horas adicionales. Finalmente, 0.5 g de estearato de magnesio se mezclaron por 2 minutos. La masa para tableta resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 130 Mpa, cada tableta conteniendo 0.5 mg de fentanilo . El tiempo de dispersión se probó con el uso del aparato descrito en Ph.Eur. (última edición). Se encontró que el tiempo de desintegración fue menos de 15 segundos. Por comparación, también son producidas las tabletas de disolución rápida, convencionales. El manitol seco que tiene tamaños de partícula de 250-450 mieras se mezcló en seco con fentanilo micronizado sin ninguna adición más de excipientes. El periodo de mezclado fue de 50 horas. La mezcla resultante se compactó en tabletas a una presión de compactación de 200 Mpa, cada tableta contiene 0.5 mg de fentanilo. Los resultados de esta investigación muestran que la mezcla ordenada o regulada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) tiene una velocidad de disolución igual a aquella de una formulación de tabletas de disolución rápida, convencionales. La tableta completa se disolvió dentro de 2 minutos. Además, la desintegración rápida encontrada para las tabletas del Ejemplo 2 fue igual a o mejor que para las tabletas convencionales.

Ejemplo 3. Evaluación de la captación o absorción en la administración sublingual Para un paciente que sufre de dolor penetrante debido al cáncer se le administraron 400 µg de fentanilo como una tableta sublingual formulada como se describe en el Ejemplo 1. La concentración de plasma de fentanilo se observó por un periodo de 240 minutos después de la administración, y los resultados se muestran en la figura adjunta. Se observará que la absorción de fentanilo fue rápida, con el valor máximo alcanzado ya después de 5 minutos. Esto muestra que una preparación sublingual de acuerdo con la invención proporciona una rápida absorción del agente activo, incluso aunque un volumen muy pequeño de líquido esté disponible para la disolución en esta vía de administración.

Ejemplo 4. Evaluación de las propiedades bio/mucoadhesivas. Para una evaluación in vitro de las propiedades bio/mucoadhesivas de la formulación de acuerdo con la presente invención, se utilizó un método que permite la evaluación de propiedades promotoras bio/mucoadhesivas directamente sobre las formas de dosificación terminadas (Sala, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Reléase Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluación se basó en las mediciones del flujo de agua requeridas para remover la substancia activa de una membrana del intestino de conejo. Una tira de mucosa del conejo se colocó horizontalmente en una cámara de temperatura controlada, adecuada, ajustada a 37°C. El tejido se lavó primero con volúmenes predeterminados de agua por medio de una bomba peristáltica. Las composiciones precomprimidas de acuerdo con el Ejemplo 1 (5-15 mg) se colocaron entonces sobre el tejido y se les permitió permanecer a estas por 2 minutos para asegurar las disoluciones apropiadas. A esto sigue una elución con agua alimentada por una bomba peristáltica durante 10 minutos. El fentanilo retirado por enjuague fue colectado, y su cantidad se determinó por radioinmunoensayo (RÍA, por sus siglas en inglés) para establecer el porcentaje de fentanilo removido. Las pruebas subsecuentes se realizaron usando velocidades de flujo de elución incrementadas. Los resultados son mostrados en la Tabla; los porcentajes de remoción a una velocidad de flujo alta son listados para: A Mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) B Mezcla bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invención (Ejemplo 2) C Mezcla convencional para disolución rápida que no contiene agente promotor de bio/mucoadhesión.

Tabla 2: Velocidad de flujo % de fentanilo removido (ml/min) A B C >15 <50 <50 >95 En la especificación anterior, la presente invención se ha descrito con referencia a varios ejemplos y modalidades preferidas. Sin embargo, para una persona experta en la técnica, es claro que el alcance de la invención no está limitado a estos ejemplos y modalidades, y que modificaciones y variaciones adicionales son posibles sin que partan de la idea inventiva. El alcance de la invención es por consiguiente limitado por las reivindicaciones anexadas.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor agudo mediante la administración sublingual, caracterizada porque comprende una mezcla ordenada o regulada, esencialmente libre de agua de micropartículas de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adherida a las superficies de las partículas portadoras, dichas partículas portadoras siendo subs t anc i a lmt e más grandes que las micropartículas de fentanilo y siendo esencialmente solubles en agua., y un agente de promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión principalmente adherido a las superficies de las partículas portadoras.
2. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende desde 0.05 a 20 por ciento en peso de fentanilo.
3. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende desde 0.05 a 5 por ciento en peso de fentanilo, preferiblemente entonces de 0.1 a 1 por ciento en peso.
4. 4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque las partículas de fentanilo tienen un peso en base al diámetro medio de menos de 10 µm .
5. 5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el diámetro de tamiz medio de las partículas portadoras es menos de 750 µm, preferiblemente entonces de 100 a 600 µm .
6. 6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el portador comprende un material frágil el cual se fragmentará fácilmente cuando se comprima.
7. 7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque las partículas portadoras contienen desde 0.1 a 25 por ciento en peso del agente de bio/mucoadhesión, preferiblemente entonces de 1 a 15 por ciento en peso, basado en la composición total.
8. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente promotor de la bio/mucoadhesión se selecciona a partir del grupo que consiste de polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades mucoadhe s i va s , y mezclas de los mismos.
9. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente promotor de la bio/mucoadhesión se selecciona a partir del grupo que consiste de derivados de celulosa y que comprende h i drox iprop i lme t i 1 celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, caboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietil celulosa de etilo, carboximetil celulosa, celulosa microcristalina y goma de celulosa modificada; crosocaramelosa; fécula modificada; polímeros acrílicos que comprenden carbomero y sus derivados; óxido de polietileno; quitosano; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guar; poli-co- (metil vinil éter-anhídrido maleico) ; y mezclas de los mismos.
10. 10. Una composición de acuerdo con cualquiera de' las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque comprende adicionalmente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclada con el fentanilo.
11. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el t en si oa c t i vo está presente en una cantidad desde 0.5 a 5 por ciento en peso de la composición, preferiblemente entonces 0.5 a 3 por ciento en peso.
12. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, caracterizada porque el tensioactivo se selecciona a partir del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio, polisorbato.s, sales de ácido biliar y mezclas del mismo.
13. 13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las r e i vi ndi ca c ipone s 1-12, caracterizada porque las partículas portadoras comprenden una sal inorgánica y/o carbohidrato farmacéuticamente aceptable, soluble en agua.
14. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque las partículas portadoras comprende uno o más de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azúcar .
15. 15. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque las partículas portadoras contienen al menos un agente de desintegración farmacéutico que promueve la dispersión de las micropartículas de fentanilo soore la mucosa sublingual .
16. 16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente de desintegración se selecciona a partir del grupo que consiste de polivinilpirrolidona reticulada, fécula de carboximetilo, fécula natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de las mismas.
17. 17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, caracterizada porque el agente de desintegración está presente en una cantidad desde 1 a 10 por ciento en peso de la c ompo s i c i ón .
18. 18. El uso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartícula para la preparación de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua para el tratamiento de dolor agudo mediante la administración sublingual, en donde las micropartículas son adheridas a las superficies de las partículas portadoras las cuales son substancialmente más grandes que las micropartículas y son esencialmente solubles en agua, y un agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión principalmente se adhiere a las superficies de las partículas portadoras.
19. 19. Un método para el tratamiento de dolor agudo, caracterizado porque a un individuo afligido con dolor agudo se administra s ub 1 i ngua lme nt e al menos una dosis única de una composición farmacéutica libre de agua que contiene una cantidad efectiva de fentanilo o una sal farmacé ticamente aceptable del mismo en la forma de micropartículas adheridas a las superficies de las partículas portadoras, las cuales son substancialmente más grandes que las micropartículas y son esencialmente solubles en agua, y un agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión principalmente adherido a las superficies de las partículas portadoras.
20. 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el fentanilo se administra en una cantidad desde 0.05 a 20 mg, preferiblemente entonces de 0.1 a 5 mg por dosis unitaria. f^ jA /ioo i /oo SO S 3 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor agudo mediante la administración sublingual. La composición comprende una mezcla ordenada o regulada, esencialmente libre de agua de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de micropartículas las cuales son adheridas a la superficie de las partículas portadoras las cuales son s ub s t anc i a lmt e más grandes que las partículas de fentanilo, y son esencialmente solubles en agua. En una modalidad preferida, la composición también contiene un agente promotor de la bioadhesión y/o mucoadhesión. La invención también se refiere a la preparación de la composición, y al uso de la composición para el tratamiento de dolor agudo.