DE60036534T2

DE60036534T2 - Feste pharmazeutische formulierungen auf basis von sulfoalkylethern des cyclodextrins zur verzögerten freisetzung

Info

Publication number: DE60036534T2
Application number: DE60036534T
Authority: DE
Inventors: Valentino J. Lawrence STELLA; Roger A. Lawrence RAJEWSKI; Venkatramana M. Lawrence RAO; James W. Austin McGINITY; Gerold L. Kansas City MOSHER
Original assignee: Cydex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2009-01-29
Anticipated expiration: 2020-01-12
Also published as: WO2000041704A1; KR100712941B1; EP1897559A1; CN1370072A; EP1140960B1; PT1140960E; CA2360236A1; EP1859790A2; IL143900A; CA2360236C; EP1897560A1; EP1140960A1; RU2233176C2; NZ512692A; AU2501100A; IL143900A0; KR20010101481A; JP2006316076A; JP2002534472A; CN1202833C

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf feste pharmazeutische Zubereitungen auf Cyclodextrinbasis für regulierte Freisetzung. Insbesondere bezieht sie sich auf Zubereitungen auf der Basis von Sulfoalkylethercyclodextrin (SAE-CD) für regulierte Freisetzung, wobei ein großer Teil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist.
Hintergrund der Erfindung
Cyclodextrin/Wirkstoff-Komplexe werden typischerweise vor ihrer Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen gebildet. Das US-Patent Nr. 5,134,127 (das 127er Patent; Stella et al.) bezieht sich auf Sulfoalkylethercyclodextrin-(SAE-CD)-Derivate. Es wird vorgeschlagen, dass die SAE-CD-Derivate als Lösungsvermittler für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirkstoffe in verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen verwendet wird. Das 127er Patent bezieht sich auf Zusammensetzungen und Zubereitungen, die einen mit einem SAE-CD-Derivat komplexierten Wirkstoff enthalten, wobei Clathrat/Wirkstoff-Komplexe oder Einschlusskomplexe davon entstehen. Pharmazeutische Zubereitungen, die dort in Betracht gezogen werden, sind solche, die den Clathratkomplex und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Alle Zubereitungen, die im 127er Patent offenbart sind, erfordern die vorherige Bildung eines Wirkstoff/SAE-CD-Komplexes, bevor die Zubereitung hergestellt wird.
Cyclodextrin(CD)/Wirkstoff-Clathratkomplexe werden im Allgemeinen getrennt hergestellt, bevor man sie in eine gewünschte pharmazeutische Zubereitung gibt. Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen umfassen Schritte, die viel Verfahrensüberwachung und -kontrolle erfordern und daher den Zubereitungsvorgang komplizieren können. Es wurden Versuche unternommen, Cyclodextrine mit in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen zusammen als physikalische Gemische und als Einschlusskomplexe zuzubereiten. Muranushi et al. (Nippon Yakurigaku Zasshi (1988), 91(6), 377–383) verglichen die Auflösungsprofile für unverdünntes Benexat, ein physikalisches Benexat/Cyclodextrin-Gemisch und einen Benexat-Cyclodextrin-Komplex. Sie berichteten über eine signifikant erhöhte Löslichkeit von Benexat, wenn es in der komplexierten Form zubereitet wird, gegenüber dem physikalischen Gemisch oder der unverdünnten Form.
Ähnliche Ergebnisse wurden von J. J. Torres-Labandeira et al. (STP Pharma. Sci. (1994), 4(3), 235–239) berichtet, wobei sich zeigte, dass die biologische Verfügbarkeit des Glibornurid-β-Cyclodextrin-Komplexes zwei- oder dreimal so gut ist wie die des physikalischen Glibornurid/β-Cyclodextrin-Gemischs. D. Peri et al. (Drug. Dev. Ind. Pharm. (USA) (1994), 20(4) 1401–1410) berichteten auch, dass der Wirkstoff-β-Cyclodextrin-Komplex bei Tolnaftat eine gegenüber dem physikalischen Gemisch oder freien Wirkstoff verbesserte Auflösung zeigt. Als Naproxen und β-Cyclodextrin getestet wurden, zeigte sich, dass der jeweilige Einschlusskomplex nach fünf Minuten eine gegenüber der des physikalischen Gemischs sechs- bis neunfach erhöhte Löslichkeit hat (Otero-Espinar et al., Int. J. Pharm. (Niederlande) (1991), 751(1), 37–44).
Weitere Beweise dafür, dass der Wirkstoff-β-Cyclodextrin-Einschlusskomplex im Allgemeinen ein gegenüber dem entsprechenden physikalischen Gemisch signifikant verbessertes Auflösungsprofil besitzt, wurden von Lin et al. (Int. J. Pharm. (Niederlande) (1989), 56(3), 249–259) berichtet, als β-Cyclodextrin-Komplexe und physikalische Gemische von Acetaminophen, Indomethacin, Piroxicam und Warfarin getestet wurden. Esclusa-Diaz et al. (Int. J. Pharm. (Niederlande) (1996), 142(2) 183–187) berichteten auch, dass der Ketoconazol-β-Cyclodextrin-Komplex eine signifikant bessere Löslichkeit als das entsprechende physikalische Gemisch hatte.
Das US-Patent 4,946,686 (McClelland et al.) offenbart physikalische Wirkstoff/Cyclodextrin-Gemische, ohne eine weitere Anwendung als Beispiel anzugeben. Diese Zusammensetzung war allein für die regulierte Freisetzung eines Wirkstoffs bestimmt, wobei löslichkeitsmodulierende Einheiten als Teilchen mit langsamer Freisetzung vorhanden waren, die in einem gesamten Gemisch von Arzneimittelhilfsstoffen dispergiert waren. Dann wurden alle Komponenten von einer mikroporösen wasserunlöslichen Wand umgeben.
Okimoto et al. (Pharmaceutical Research, (1998) 15(10), 1562–1568) offenbaren eine als osmotische Pumpe wirkende Tablette, die Prednisolon, einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff, und das SAE-CD (SBE)_7M-β-CD enthält. Die als osmotische Pumpe wirkende Tablette wird hergestellt, indem man Prednisolon und das Cyclodextrin in Gegenwart von Wasser miteinander verknetet, was zur Komplexierung eines erheblichen Teils, wenn nicht des größten Teils, des Prednisolons führt. Ein Kern, der den Wirkstoff und Cyclodextrin enthält, wird mit einer semipermeablen Membran, die einen Porenbildner enthält, überzogen, so dass man die als osmotische Pumpe wirkende Tablette erhält. Die berichteten Ergebnisse weisen darauf hin, dass durch die als osmotische Pumpe wirkende Tablette ein nachhaltigtes Freisetzungsprofil erhalten wird, solange die semipermeable Membran vorhanden ist. Okimoto et al. offenbaren weiterhin, dass das SAE-CD als Lösungsvermittler und als Osmosemittel verwendet werden kann.
Giunchedi et al. (R. Pharm. Pharmacol., (1994), 46: S. 476–480) offenbaren die Herstellung einer Zubereitung mit Freisetzung nullter Ordnung, die den wasserunlöslichen Wirkstoff Naftazon, β-Cyclodextrin und Hypromellose enthält. Das Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung führte zur Bildung einer erheblichen Menge an vorgebildetem Wirkstoff/Cyclodextrin-Komplex, der die Morphologie und die Merkmale sowohl des Wirkstoffs als auch des Cyclodextrins messbar veränderte.
Chino et al. (Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., (1992) 19: S. 98–99) offenbaren die Herstellung einer Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung, die einen Wirkstoff, ein Cyclodextrin und ein Hydrogel enthält, wobei das Cyclodextrin und das Hydrogel vor der Bildung der endgültigen Zubereitung entweder miteinander konjugiert oder miteinander gemischt wurden. In jedem Beispiel wurde der Wirkstoff 5-FU während der Herstellung der Zubereitung mit der Cyclodextrin-Struktureinheit komplexiert.
Mura et al. (Pharm. Acta Helv., (1992) 67(9–10), 282–288) offenbaren Zubereitungen, die Methyl-β-cyclodextrin in Kombination mit Clonazepam in einer festen Zusammensetzung enthalten, wobei der Wirkstoff und das Cyclodextrin entweder komplexiert oder unkomplexiert sind, bevor sie in einer Gelmatrix dispergiert oder gelöst werden. Mura et al. berichten, dass das Methyl-β-cyclodextrin die Fließgeschwindigkeit von Clonazepam aus diesen Gelen durch eine lipophile Membran, die mit Laurylalkohol imprägniertes Cellulosenitrat umfasst, verbessert.
Uekama et al. (J. Pharm. Sci., (1990), 79(3n): 244–248) offenbaren eine Darreichungsform von Piretanid mit langsamer Freisetzung, bei der es sich um eine zweischichtige Tablette handelt, die eine erste, schnell freisetzende Schicht und eine zweite, langsam freisetzende Schicht aufweist, wobei die erste, schnell freisetzende Schicht mit dem Piretanid komplexiertes β-Cyclodextrin umfasst.
Corrigan und Stanley (Pharm. Acta Helv. (1981) 56(7): 204–208) offenbaren Zubereitungen mit regulierter Freisetzung, die Phenobarbiton und β-Cyclodextrin entweder als vorgebildeten Komplex oder als physikalisches Gemisch umfassen. Corrigan und Stanley berichten, dass der vorgebildete Komplex wesentlich leistungsfähiger ist als das physikalische Gemisch, wenn es darum geht, für eine vernünftige regulierte Auflösung des Wirkstoffs zu sorgen.
Martini (Proceed. Intern.-Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., (1993), 20: 304–305) offenbaren die Verwendung von β-Cyclodextrin, um die biologische Verfügbarkeit von Wirkstoffen zu verbessern, die eine sehr geringe Wasserlöslichkeit, aber eine gute Resorptionsgeschwindigkeit durch biologische Membranen aufweisen. Die Martini-Zubereitung umfasst ein physikalisches Gemisch des β-Cyclodextrins mit dem Wirkstoff Temazepam entweder als physikalisches Gemisch oder als vorgebildeten Komplex. In nur einem von mehreren Beispielen erhielten Martini et al. eine als physikalisches Gemisch vorliegende Zubereitung mit einem Auflösungsprofil, das mit dem der als vorgebildeter Komplex vorliegenden Zubereitung vergleichbar war.
Elger et al. offenbaren in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 251 459 A eine pharmazeutische Zusammensetzung mit regulierter Freisetzung, die einen Wirkstoff, eine wasserlösliche Polydextrose oder Cyclodextrin und einen Fettalkohol oder Polyalkylenglycol umfasst, wobei der Wirkstoff und Cyclodextrin als physikalisches Gemisch oder Einschlusskomplex vorliegen können.
WO-A-98/50077 bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen auf der Basis von Sulfoalkylethercyclodextrin (SAE-CD), die ein SAE-CD-Derivat und ein Therapeutikum umfassen.
Rao et al. (Pharmaceutical Research (New York) Vol. 14, Nr. 11 Suppl., November 1997, S. 708–709) lehren eine Kombination von (SBE)_7m-β-CD in einem Tablettenkern und einer vorgefertigten Beschichtung mit osmostisch angetriebener Wasserpermeation und anschließender vollständiger Auflösung.
Zannon et al. (Pharmaceutical Research (New York) Vol. 14, Nr. 11 Suppl., November 1997, S. 13) schlagen vor, SBE-CDs sowohl als Lösungsvermittler als auch als Osmosemittel in einer Zubereitung von Methylprednisolon mit nachhaltiger Freisetzung zu verwenden.
Somit lehrt das Fachgebiet, dass ein Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplex im allgemeinen eine signifikant bessere Löslichkeit, biologische Verfügbarkeit und ein signifikant besseres Auflösungsprofil als das betreffende physikalische Gemisch aufweist. In der pharmazeutischen Industrie werden vereinfachte Verfahren gegenüber komplexen bevorzugt, und in Bezug auf Cyclodextrin enthaltende und insbesondere SAE-CD enthaltende Zusammensetzungen besteht weiterhin ein Bedarf an vereinfachten Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Auf dem Gebiet der Pharmazeutik besteht weiterhin ein Bedarf an einer pharmazeutischen Zubereitung, die ein physikalisches Wirkstoff/Cyclodextrin-Gemisch mit einem Auflösungsprofil, einer biologischen Verfügbarkeit und einer Löslichkeit aufweist, die denjenigen ähnlich sind, die für den entsprechenden Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplex charakteristisch sind.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Sofern nichts anderes angegeben ist, sind die Begriffe "ein" oder "eine" so aufzufassen, das eines oder mehrere gemeint sind.
Die vorliegende Erfindung versucht, die Nachteile bekannter fester, ein physikalisches Therapeutikum/Cyclodextrin-Gemisch enthaltender pharmazeutischer Zubereitungen zu überwinden. Die Erfindung betrachtet vereinfachte Sulfoalkylether-Cyclodextrin enthaltende feste pharmazeutische Zusammensetzungen und Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung davon zur nachhaltigen, verzögerten oder regulierten Verabreichung von Therapeutika. Die hier aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen werden vorteilhaft durch vereinfachte Verfahren hergestellt, bei denen die vorherige Bildung von SAE-CD-Komplexen mit den Therapeutika vor der Herstellung der Zubereitungen nicht erforderlich ist. Die Zubereitungen umfassen eine wahlfreie Filmbeschichtung, die einen festen Kern umgibt, der einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator und ein physikalisches Therapeutikum/Sulfoalkylethercyclodextrin-Gemisch umfasst, das bei Einwirkung von Wasser oder Körperflüssigkeiten einen Therapeutikum-Sulfoalkylethercyclodextrin-Komplex bildet. Die das physikalische Therapeutikum/Sulfoalkylethercyclodextrin-Gemisch enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung weist eine Löslichkeit, ein Auflösungsprofil und/oder eine biologische Verfügbarkeit auf, die derjenigen des entsprechenden Einschlusskomplexes nahekommt.
Die vorliegenden Zubereitungen mit nachhaltiger Freisetzung können einen unbeschichteten Kern, der eine Matrix zur nachhaltigen Freisetzung enthält, einen Kern, der mit einer semipermeablen Membran, die gegebenenfalls einen Porenbilder enthält, beschichtet ist, und/oder eine als osmotische Vorrichtung wirkende Zubereitung umfassen. In einer Ausführungsform ist die Freisetzung von SAE-CD aus der Zubereitung unabhängig vom Verhältnis von Therapeutikum zu Cyclodextrin im physikalischen Gemisch. In einer anderen Ausführungsform hängt die Wirkstofffreisetzung aus der erfindungsgemäßen Zubereitung mit regulierter Freisetzung vom Verhältnis von Wirkstoff zu Cyclodextrin ab, wobei gilt: Je kleiner das Verhältnis, desto schneller ist die Wirkstofffreisetzung, und je größer das Verhältnis, desto langsamer ist die Wirkstofffreisetzung aus der Zubereitung der Erfindung. In einer anderen Ausführungsform ist die Wirkstofffreisetzung von der in der Zubereitung verwendeten Teilchengröße des SAE-CD weitgehend unabhängig. In einer anderen Ausführungsform ist der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zubereitung abhängig vom Molekulargewicht oder der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators zu machen. In einer anderen Ausführungsform ist der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zubereitung vom Molekulargewicht oder der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators weitgehend unabhängig zu machen. In einer anderen Ausführungsform bewirkt eine Erhöhung des Wirkstoff:Cyclodextrin-Verhältnisses eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs und eine Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des SAE-CD. In einer anderen Ausführungsform ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs im Wesentlichen gleich der Freisetzungsgeschwindigkeit des Cyclodextrins aus der Zubereitung, wenn das Wirkstoff/SAE-CD-Verhältnis ungefähr gleich 1:1 bis 3:1 oder etwa 2,3:1 ist. In einer anderen Ausführungsform bewirkt eine Erhöhung des Verhältnisses von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Wirkstoff eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Zubereitung. In einer anderen Ausführungsform bewirkt eine Erhöhung des Verhältnisses von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Cyclodextrin eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit von Cyclodextrin.
Eine mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung, die Folgendes umfasst:
wenigstens eine erste Schicht für regulierte Freisetzung, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst, wobei
der Hauptteil des ersten Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist; und
wenigstens eine zweite Schicht für schnelle Freisetzung, die einen vorgebildeten Komplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst;
wobei die ersten und die zweiten Schichten nebeneinander hegen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung, die ein physikalisches Gemisch umfasst von:
einer ersten Gruppe von Teilchen, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst; und
einer zweiten Gruppe von Teilchen, die einen Einschlusskomplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst.
Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung sind einfache Zusammensetzungen, die mittels eines vereinfachten Verfahrens hergestellt werden. Die vorlie gende Erfindung ermöglicht auch die Herstellung eines weiten Bereichs von Darreichungsformen mit einzigartigenen Merkmalen.
In einer Ausführungsform ist das Sulfoalkylethercyclodextrin eine Verbindung der Formel (I) Formel I
wobei n = 4, 5 oder 6 ist;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃-, vorzugsweise -O-(CH₂)_mSO₃-, wobei m = 4 ist, (z. B. -OCH₂CH₂CH₂SO₃- oder -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃-) ist; und
S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind; dazu gehören zum Beispiel H⁺, Alkalimetalle (z. B. Li⁺, Na⁺, K⁺), Erdalkalimetalle (z. B. Ca²⁺, Mg²⁺), Ammoniumionen und Aminkationen, wie die Kationen von (C₁-C₆)-Alkylaminen, Piperidin, Pyrazin, (C₁-C₆)-Alkanolamin und (C₄-C₈)-Cycloalkanolamin.
Die Filmbeschichtung dient zur Steuerung der Freisetzung des Therapeutikums und des SAE-CD aus dem festen Kern. Das filmbildende Mittel stellt die Hauptkomponente der Filmbeschichtung dar und dient im Allgemeinen zur Verlangsamung der Freisetzung des Therapeutikums und/oder des SAE-CD. Eine Vielzahl filmbildender Mittel ist vorgesehen. Der Porenbildner dient zur Erhöhung der Durchlässigkeit der Filmbeschichtung entweder durch die Bildung von Poren oder die Erzeugung von Bereichen mit erhöhter Wasserdurchlässigkeit in dem durch das filmbildende Mittel gebildeten Film.
Für das Verfahren ist die vorherige Bildung eines Therapeutikum/Sulfoalkylethercyclodextrin-Komplexes in einer Darreichungsform vor der Verabreichung der Darreichungsform nicht erforderlich. Somit bleibt ein Hauptteil des Therapeutikums in der fertigen Darreichungsform unkomplexiert. Die Anwesenheit eines Porenbildners in der Beschichtung erlaubt es dieser Zubereitung, ein Therapeutikum mittels Diffusion durch die Beschichtung abzugeben.
Bei noch einem anderen Aspekt handelt es sich um ein Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Geschwindigkeit der Bioresorption von Therapeutika. In einer Ausführungsform wird ein Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit oder der Geschwindigkeit der Bioresorption eines Therapeutikums angegeben, das die folgenden Schritte umfasst:
Bereitstellen eines Sulfoalkylethercyclodextrins und eines Therapeutikums, wovon ein Hauptteil nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist; und
Verabreichen des Therapeutikums und des Sulfoalkylethercyclodextrins an einen Patienten, wobei das Sulfoalkylethercyclodextrin die biologische Verfügbarkeit oder die Geschwindigkeit der Bioresorption des Therapeutikums modifiziert.
Das Sulfoalkylethercyclodextrin und das Therapeutikum liegen vorzugsweise, müssen aber nicht in denselben Darreichungsformen vorliegen. Es ist nur erforderlich, dass das SAE-CD und das Therapeutikum nach der Verabreichung an einen Patienten komplexieren. Eine geeignete Darreichungsform, die sowohl das SAE-CD als auch das Therapeutikum umfasst, ermöglicht die Hydratisierung des physikalischen Therapeutikum-SAE-CD-Gemischs in der Darreichungsform, wodurch die richtige Bildung des Therapeutikum:SAE-CD-Komplexes gewährleistet ist. Ein weiter Bereich von Therapeutika einschließlich wasserlöslicher, hydrophiler und schlecht wasserlöslicher, hydrophober Therapeutika wird in einigen Ausführungsformen der vorliegenden Zubereitungen verwendet.
Durch die Erfindung beschriebene pharmazeutische Zubereitungen können weiterhin ein oder mehrere zusätzliche Hilfsstoffe und/oder Wirkstoffe beinhalten, die aus den in der Technik bekannten ausgewählt sind; dazu gehören Aromen, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Schmiermittel, Antistatikmittel, Puffer, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Tenside, Sprengmittel, Biokleber, Penetrationsverstärker, Protease-Inhibitor-Stabilisatoren und Kompaktierungsträger.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung für die regulierte Freisetzung bereitgestellt, die ein Therapeutikum auch in Abwesenheit einer die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizierenden Beschichtung, die den Kern umgibt, in einer regulierten Geschwindigkeit abgeben kann.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung bereitgestellt, die Folgendes umfasst:
wenigstens eine erste Schicht für regulierte Freisetzung, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst; und
wenigstens eine zweite Schicht für schnelle Freisetzung, die einen vorgebildeten Komplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst;
wobei die ersten und die zweiten Schichten nebeneinander liegen; und
der Hauptteil des ersten Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist.
In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung bereitgestellt, die ein physikalisches Gemisch umfasst von:
einer ersten Gruppe von Teilchen, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst; und
einer zweiten Gruppe von Teilchen, die einen Einschlusskomplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst.
Während jede der obigen pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst, die ein physikalisches Gemisch eines Therapeutikums und eines Sulfoalkylethercyclodextrins enthält, wobei der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist, umfassen die vorliegenden Zubereitungen weiterhin zusätzliche Zusammensetzungen, die einen Komplex des Therapeutikums und des Sulfoalkylethercyclodextrins enthalten. Dementsprechend umfasst jede der obigen Zubereitungen eine erste Zusammensetzung, die den Wirkstoff und Cyclodextrin in unkomplexierter Form enthält, und eine zweite Zusammensetzung, die den Wirkstoff und Cyclodextrin in komplexierter Form enthält. Der Fachmann wird sich darüber im Klaren sein, dass die zweite Zusammensetzung, die den Wirkstoff/Cyclodextrin-Komplex enthält, eine Zubereitung für entweder schnelle Freisetzung oder regulierte Freisetzung ist, aber vorzugsweise als Zubereitung für schnelle Freisetzung verwendet wird, um für die sofortige Freisetzung des Therapeutikums zu sorgen und dadurch den Plasmaspiegel des Therapeutikums in einem Patienten, dem die Zubereitung verabreicht wird, schnell anzuheben.
Nach Durchsicht der vorliegenden Offenbarung wird der Fachmann verstehen, dass das Verhältnis von Sulfoalkylethercyclodextrin zu Wirkstoff auch verwendet wird, um die Abgabe des Wirkstoffs zu steuern.
Weitere Merkmale, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung gehen für die Fachleute aus der folgenden Beschreibung, den folgenden Beispielen und den beiliegenden Ansprüchen hervor.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Die folgenden Zeichnungen stellen einen Teil der vorliegenden Beschreibung dar und sind eingeschlossen, um bestimmte Aspekte der Erfindung weiter zu veranschaulichen. Die Erfindung kann unter Bezugnahme auf eine oder mehrere der Zeichnungen in Kombination mit der ausführlichen Beschreibung der speziellen, hier vorgestellten Ausführungsformen besser verstanden werden.
1: Auswirkung von SBE₇β-CD auf die MP-Freisetzung aus einem unbeschichteten Tablettenkern, der entweder einen gefriergetrockneten Komplex oder das physikalische Gemisch enthält. Eine Kontrolle, bei der SBE₇β-CD fehlt, ist ebenfalls dargestellt.
2a und 2b: Auswirkung des Stoffmengenverhältnisses von MP/SBE₇β-CD auf die Freisetzung von MP aus filmbeschichteten Tablettenkernen, die ein physikalisches Gemisch oder einen gefriergetrockneten Komplex umfassen.
2c und 2d: Auswirkung des Stoffmengenverhältnisses von MP/SBE₇β-CD auf das Freisetzungsprofil für SBE₇β-CD aus filmbeschichteten Tablettenkernen, die ein physikalisches Gemisch oder einen gefriergetrockneten Komplex umfassen.
3: Freisetzungsprofil für Testosteron/SBE₇β-CD-Tablettenzubereitungen mit regulierter Freisetzung.
4: Freisetzungsprofil für eine Zubereitung von Dipyridamol (DP) mit verzögerter Freisetzung aus einem mit einer EUDRAGIT^TM-L- und Harnstoffmembran (Dicke 120 μm) beschichteten Tablettenkern, der ein physikalisches Gemisch von DP und SBE₇β-CD umfasst.
5: Auswirkung der Filmdicke auf die Freisetzung von DP durch eine EUDRAGIT^TM-L- und Harnstoffmembran aus einem Tablettenkern, der ein physikalisches Gemisch aus DP und SBE₇β-CD umfasst.
6: Freisetzungsprofil für DP durch eine 180 μm dicke EUDRAGIT^TM-S- und Harnstoff-Filmbeschichtung, die einen Tablettenkern umgibt, der ein physikalisches Gemisch aus DP und SBE₇β-CD umfasst.
7: Freisetzungsprofil für DP aus einem Tablettenkern, der ein physikalisches Gemisch aus DP und SBE₇β-CD umfasst, der mit einem 90 μm dicken Celluloseacetat-(CA-) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat(HPMCP)-Film beschichtet ist.
8: Auswirkung der Filmdicke auf die Freisetzung von DP aus einer Tablette, die ein physikalisches Gemisch aus DP und SBE₇β-CD umfasst, das mit einem CA- und HPMCP(50:50)-Film umgeben ist.
9: Freisetzungsprofile für DP aus Tablettenzubereitungen mit einem kombinierten Freisetzungsprofil mit Verzögerung und Regulierung und die Auswirkung der Filmdicke und der Filmzusammensetzung auf dieses.
10: Freisetzungsprofil für Methylprednisolon (MP) aus Tablettenzubereitungen, die ein physikalisches Gemisch und einen vorgebildeten Komplex von MP und SBE₇β-CD umfasst, das von einer Beschichtung umgeben ist, die eine Zusammensetzung aus EUDRAGIT^TM RS30D und EUDRAGIT^TM RL30D, aber keinen Porenbildner umfasst.
11: Freisetzungsprofile für Prednisolon (PD) aus Tablettenzubereitungen mit einem Kern, der ein physikalisches Gemisch von PD und SBE₇β-CD und einen Geschwindigkeitsmodifikator umfasst, wobei die Tablette unbeschichtet ist.
12: Freisetzungsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, die im Wesentlichen aus Kernen mit unterschiedlichen Verhältnissen von Cyclodextrin zu Therapeutikum bestehen.
13: Freisetzungsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, die unbeschichtete Kerne umfassen, die konstante Mengen an Cyclodextrin und PD, aber unterschiedliche Mengen an Geschwindigkeitsmodifikator enthalten.
13: Freisetzungsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, die unbeschichtete Kerne enthalten, welche Freisetzungsmodifikatoren mit unterschiedlichen Viskositäts- und Löslichkeitsmerkmalen umfassen, sowie aus Zubereitungen, die unterschiedliche Verhältnisse von Wirkstoff zu geschwindigkeitsmodifizierendem Polymer enthalten.
14: Freisetzungsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, die unbeschichtete Kerne enthalten, welche Freisetzungsmodifikatoren mit unterschiedlichen Viskositäts- und Löslichkeitsmerkmalen umfassen, sowie aus Zubereitungen, die unterschiedliche Verhältnisse von Wirkstoff zu geschwindigkeitsmodifizierendem Polymer enthalten.
15: Freisetzungsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, die einen Kern aufweisen, der ein physikalisches Gemisch aus PD, einem Geschwindigkeitsmodifikator und entweder SBE7β-CD, KCl, Saccharose oder Lactose umfasst, wobei die Tablette unbeschichtet ist.
16: Freisetzungsgeschwindigkeitsprofile für PD aus Tablettenzubereitungen, wobei das Verhältnis von Wirkstoff zu SBE7β-CD variiert ist.
23a zeigt eine erste Ausführungsform einer zweischichtigen Tablette gemäß der Erfindung.
17a zeigt eine erste Ausführungsform einer dreischichtigen Tablette gemäß der Erfindung.
17b zeigt eine zweite Ausführungsform einer Tablette mit regulierter Freisetzung gemäß der Erfindung.
18 zeigt Freisetzungsprofile für Testosteron (TS) und Arzneimittelhilfsstoffe aus verschiedenen osmotischen Pumpen, von denen eine gemäß der Erfindung hergestellt ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile, die bekannten, ein physikalisches Therapeutikum/Cyclodextrin-Gemisch enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen zu eigen sind, indem sie eine Zubereitung bereitstellt, die leicht herzustellen ist und eine Löslichkeit für ein Therapeutikum, ein Auflösungsprofil und/oder eine biologische Verfügbarkeit aufweist, die sich den Werten der betreffenden, einen Therapeutikum/Cyclodextrin-Komplex enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung annähert. Bei der vorliegenden Erfindung werden Sulfoalkylethercyclodextrin(SAE-CD)-Derivate zur Herstellung eines weiten Bereichs hier beschriebener pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet. Die vorliegenden Zubereitungen werden zur schnellen, gesteuerten, verzögerten, zeitlich abgestimmten, gepulsten und nachhaltigen Verabreichung einer Vielzahl von Therapeutika verwendet. Die Zubereitungen können auch in eine Vielzahl hier beschriebener Darreichungsformen eingeschlossen sein.
Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivate
Die hier verwendeten Ausdrücke "Alkylen" und "Alkyl" (z. B. in der Gruppe -O-(C₂-C₅-Alkylen)SO₃- oder in den Alkylamiden) umfassen lineare, cyclische und verzweigte, gesättigte und ungesättigte (d. h. solche, die eine Doppelbindung enthalten), zweiwertige Alkylengruppen bzw. einwertige Alkylgruppen. Der Begriff "Alkanol" schließt in diesem Text in gleicher Weise lineare, cyclische und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylkomponenten der Alkanolgruppen ein, in denen die Hydroxylgruppen sich an jeder Position des Alkylrests befinden können. Der Ausdruck "Cycloalkanol" umfasst unsubstituierte oder substituierte (z. B. durch Methyl oder Ethyl) cyclische Alkohole.
Die vorliegende Erfindung macht Zusammensetzungen verfügbar, die ein Gemisch aus Cyclodextrinderivaten mit der in Formel (I) aufgeführten Struktur enthalten, wobei die Zusammensetzung insgesamt durchschnittlich wenigstens 1 und bis zu 3n + 6 Alkylsulfonsäurereste pro Cyclodextrinmolekül enthält. Die vorliegende Erfindung macht auch Zusammensetzungen verfügbar, die einen einzigen Typ Cyclodextrinderivat oder wenigstens 50% eines einzigen Typs Cyclodextrinderivat enthalten.
Die vorliegenden Cyclodextrinderivate sind entweder wenigstens an einer der primären Hydroxylgruppen substituiert (d. h., dass wenigstens einer der Reste R₁ bis R₃ ein Substituent ist), oder sie sind sowohl an der primären Hydroxylgruppe als auch an der Hydroxylgruppe in Position 3 substituiert (d. h., dass sowohl wenigstens einer der Reste R₁ bis R₃ als auch wenigstens einer der Reste R₄, R₆ und R₈ ein Substituent sind). Eine Substitution an der Hydroxylgruppe in Position 2 scheint, obwohl sie theoretisch möglich ist, auf der Grundlage der Untersuchungen des Erfinders in den Produkten der Erfindung nicht wesentlich zu sein.
Die Cyclodextrinderivate der vorliegenden Erfindung werden als gereinigte Zusammensetzungen erhalten, d. h. als Zusammensetzungen, die wenigstens 95 Gew.-% Cyclodextrinderivat(e) enthalten, wobei die Substitution wenigstens an der primären Hydroxylgruppe des Cyclodextrin-Moleküls (d. h. R₁, R₂ oder R₃ von Formel (I)) erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden gereinigte Zusammensetzungen erhalten, die wenigstens 98 Gew.-% Cyclodextrinderivat(e) enthalten.
Bei einigen der Zusammensetzungen der Erfindung ist nicht umgesetztes Cyclodextrin im Wesentlichen entfernt worden, wobei die verbleibenden Verunreinigungen (d. h. < 5 Gew.-% der Zusammensetzung) keine Auswirkungen auf die Gebrauchseigenschaften der das Cyclodextrinderivat enthaltenden Zusammensetzung haben.
Die hier verwendeten Cyclodextrinderivate werden im Allgemeinen gemäß der Beschreibung in US-Patent 5,134,127 hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren kann das Auflösen des Cyclodextrins in einer wässrigen Base bei einer geeigneten Temperatur, z. B. 70°C bis 80°C, in der höchstmöglichen Konzentration einschließen. Zum Beispiel wird zur Herstellung der Cyclodextrinderivate hier eine Menge eines geeigneten Alkylsulfons, die der Stoffmenge der vorhandenen primären Hydroxylgruppen in CD entspricht, unter heftigem Rühren zugegeben, um einen maximalen Kontakt der heterogenen Phase zu gewährleisten.
Die verschiedenen, ausgewerteten SAE-CD-Derivate umfassen SBE₄β, SBE₇β, SBE₁₁β und SBE₄γ, die den SAE-CD-Derivaten der Formel I entsprechen, wobei n = 5, 5, 5 bzw. 6 ist, m = 4 ist und 4, 7, 11 bzw. 4 Sulfoalkylether-Substituenten vorhanden sind. Es hat sich gezeigt, dass diese SAE-CD-Derivate die Löslichkeit schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe in verschiedenem Ausmaß erhöhen. Zum Beispiel sind in der folgenden Tabelle die Bindungskonstante und die Löslichkeit zusammengefasst, die mit mehreren SAE-CDs (0,1 M bei 25°C) und Methylprednisolon beobachtet wurden.

SAE-CD-Typ Bindungskonstante Löslichkeit (mg/ml)

SBE₄β 700 5,62

SBE₇β 710 5,95

SBE₁₁β 960 6,73

SBE₄γ 2600 14,74
In einer anderen Ausführungsform wurde in der vorliegenden Erfindung Dipyridamol (DP) eingesetzt, bei dem es sich um einen basischen Wirkstoff (pKa = 6,28) handelt, der eine schlechte Wasserlöslichkeit seiner freien Base (3,6 μg/ml bei 25°C) sowie eine geringe und variable Bioverfügbarkeit aufweist. Es zeigte sich, dass SBE₇β-CD die DP-Löslichkeit dramatisch erhöhte. In der folgenden Tabelle ist die Löslichkeit von DP in An- und Abwesenheit von SBE₇β-CD bei unterschiedlichen pH-Werten zusammengefasst.

pH-Wert SBE₇β-CD-Konz. (M) DP-Löslichkeit (μg/ml)

7,0 0 3,56

7,0 0,1 504

4,0 0 1990

4,0 0,1 16000
Obwohl die obigen Ausführungsformen einige der von der Erfindung vorgesehenen SAE-CD-Derivate veranschaulichen, dürfen sie nicht dahingehend aufgefasst werden, als ob sie den vollen Deckungsrahmen einschränken, auf den die Erfindung einen Anspruch hat.
Sulfoalkylethercyclodextrin enthaltende pharmazeutische Zubereitung
Um eine pharmazeutische Cyclodextrin-Zubereitung mit annehmbaren Merkmalen der Löslichkeit, des Auflösungsprofils und der biologischen Verfügbarkeit zu erhalten, ist im Fachgebiet allgemein akzeptiert, dass ein Clathrat oder ein Einschlusskomplex eines Cyclodextrins und eines Therapeutikums gewöhnlich vor der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die dieses enthält, vorher gebildet werden muss. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben jedoch herausgefunden, dass eine getrennte, vorher erfolgende Bildung des SAE-CD:Therapeutikum-Komplexes nicht erforderlich ist.
Eine ein SAE-CD enthaltende pharmazeutische Zubereitung der Erfindung umfasst ein oben beschriebenes SAE-CD-Derivat der Formel (I), einen pharmazeutischen Träger, ein Therapeutikum und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsmittel und Wirkstoffe, wobei der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD-Derivat komplexiert ist.
Weil vorgesehen ist, dass nur ein Hauptteil des in der vorliegenden Zubereitung eingeschlossenen Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist, kann eine gewisse Menge SAE-CD/Therapeutikum-Komplex vorhanden sein.
Mit "Therapeutikum/SAE-CD-Komplex" ist im Allgemeinen ein Clathrat oder ein Einschlusskomplex eines Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivats der Formel (I) und eines Therapeutikums gemeint. Das im Komplex vorhandene Therapeutikum:SAE-CD-Verhältnis kann variieren und kann im Bereich von etwa 1:2 bis etwa 2:1 auf molarer Basis liegen und beträgt vorzugsweise etwa 1:1. In einer anderen Ausführungsform der hier beschriebenen Darreichungsformen liegt das Verhältnis von Therapeutikum zu SAE-CD im Bereich von etwa 2:1 bis etwa 1:100 auf molarer Basis, vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 1:20 und besonders bevorzugt etwa 2:1 bis etwa 1:10 auf molarer Basis. Das SAE-CD wird also im Allgemeinen, muss aber nicht im Überschuss gegenüber dem Therapeutikum vorhanden sein. Das Ausmaß des Überschusses wird durch die intrinsische Löslichkeit des Mittels, die erwartete Dosis des Agens und die Bindungskonstante für die Einschlusskomplexierung zwischen dem spezifischen Wirkstoff (Agens) und dem spezifischen SAE-CD bestimmt.
Mit "komplexiert" ist "ein Teil eines Clathrats oder eines Einschlusskomplexes bildend mit" gemeint, d. h. ein komplexiertes Therapeutikum ist ein Teil eines Clathrats oder eines Einschlusskomplexes mit einem Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivat. Mit "Hauptteil" sind wenigstens etwa 50 Gew.-% des Therapeutikums gemeint. Somit enthält eine Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung ein Therapeutikum, von dem mehr als etwa 50 Gew.-% davon nicht mit einem SAE-CD komplexiert sind. In verschiedenen Ausführungsformen sind vorzugsweise mehr als 60 Gew.-%, besonders bevorzugt mehr als 75 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mehr als 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt mehr als 95 Gew.-% des Therapeutikums nicht mit einem SAE-CD komplexiert, während es sich in der pharmazeutischen Zubereitung befindet.
Mit "physikalisches Gemisch" ist ein Gemisch aus einem Wirkstoff und einem SAE-CD gemeint, das durch physikalisches Mischen des Wirkstoffs mit dem SAE- CD in einer solchen Weise gebildet wird, dass die Bildung eines Wirkstoff/SAE-CD-Einschlusskomplexes minimiert wird.
Es ist vorgesehen, dass die Komplexierung des Therapeutikums mit dem SAE-CD nach der Verabreichung einer die Zusammensetzung der Erfindung enthaltenden Darreichungsform an einen Patienten und der Einwirkung von Körperflüssigkeiten auf die Zusammensetzung beginnt. Wenn beispielsweise eine Kapsel, die Pulver des Therapeutikums und SAE-CD enthält, einem Patienten oral verabreicht wird, löst die Kapsel sich auf, wodurch Magensaft mit dem Therapeutikum und SAE-CD in Kontakt treten kann, und ein Therapeutikum/SAE-CD-Komplex bildet sich. Eine geeignete Darreichungsform ermöglicht eine Hydratisierung des physikalischen Gemischs vor der Freisetzung aus der Darreichungsform, wodurch eine richtige Komplexbildung gewährleistet wird.
Das in der Zubereitung vorhandene Verhältnis von Therapeutikum zu SAE-CD hängt von einer Reihe Faktoren ab, wie der intrinsischen Löslichkeit des Mittels, der erwarteten Dosis des Mittels und der Bindungskonstante der Einschlusskomplexierung zwischen dem spezifischen Wirkstoff (Mittel) und dem spezifischen SAE-CD. Diese kombinierten Faktoren bestimmen die Menge des in der Darreichungsform benötigten SAE-CD und daher das Verhältnis von SAE-CD zu Therapeutikum.
Das Molekulargewicht der meisten SAE-CDs beträgt etwa 2000, die meisten Therapeutika weisen Molekulargewichte im Bereich von 200–500 auf, und die meisten Wirkstoffe bilden mit SAE-CDs 1:1-Einschlusskomplexe. Aufgrund dieser Molekulargewichtsunterschiede beträgt die benötigte Menge des SAE-CD im Allgemeinen mindestens etwa das 1- bis 10-fache der Menge des Mittels auf Gewichtsbasis und kann noch höher liegen. Dabei wird angenommen, dass 1 mol CD 1 mol Wirkstoff löslich macht und dass die Bindungskonstante zwischen dem Mittel und dem CD unendlich hoch ist. Für die meisten festen Darreichungsformen für die Verabreichung an den Menschen ist es am besten, Tabletten mit einem Gesamtgewicht von weniger als 1 g zu haben, und aufgrund der Notwendigkeit anderer Arzneimittelhilfsstoffe innerhalb der Tablettenzubereitung enthält die Tablette vorzugsweise weniger als 500 mg CD. Auf der Grundlage dieser einfachen Annahme beträgt die Menge an Wirkstoff, die mit dem SAE-CD formuliert wird, daher im Allgemeinen weniger als 50 mg. Weil die meisten Wirkstoffe keine unendlich hohe Bindungskonstante mit SAE-CDs aufweisen, ist die Gesamtdosis des Wirkstoffs, die im Allgemeinen mit dem SAE-CD formuliert werden kann, < 50 mg.
Insbesondere können Mittel schwache bis sehr starke Einschlusskomplexe mit SAE-CDs bilden. Bei einem sehr schwachen Einschlusskomplex beträgt die Bindungskonstante weniger als etwa 500 M^–1; bei einem schwachen Komplex beträgt die Bindungskonstante etwa 500 bis etwa 1000 M^–1; ein mäßiges Bindemittel weist eine Bindungskonstante von etwa 1000 bis etwa 5000 M^–1 auf; ein starkes Bindemittel hat eine Bindungskonstante von etwa 5000 bis etwa 20 000 M^–1; und ein sehr starkes Bindemittel hat eine Bindungskonstante von mehr als etwa 20 000 M^–1.
Die relative Erhöhung der Löslichkeit eines schwerlöslichen Wirkstoffs in Gegenwart von SAE-CDs ist ein Produkt der Bindungskonstante und der Stoffmengenkonzentration des vorhandenen SAE-CD. Bei einem sehr schwach gebundenen Wirkstoff kann ein Verhältnis von 100:1 auf Stoffmengenbasis zwischen dem SAE-CD und dem Mittel erforderlich sein. In diesem Fall kann die Menge des Wirkstoffs in der Zubereitung möglicherweise nur 1 mg betragen. Wenn die Bindungskonstante zwischen SAE-CD und dem Mittel sehr stark ist, kann ein Verhältnis von etwa 1:1 erlaubt sein. In einem solchen Fall kann eine Wirkstoffdosierung von bis zu 50 mg verwendet werden, solange die intrinsische Löslichkeit des Wirkstoffs geeignet ist. Man kann einen Wirkstoff mit einer Bindungskonstanten von 10 000 M^–1 in Betracht ziehen, einer Bindungskonstante, die für eine Reihe von Wirkstoffen realistisch ist. In Gegenwart von 0,1 M SAE-CD würde die Löslichkeit des Wirkstoffs gegenüber der Löslichkeit in Abwesenheit von SAE-CD etwa 1000fach erhöht. Wenn die intrinsische Löslichkeit des Wirkstoffs etwa 1 ng/ml beträgt, ist in Gegenwart von 0,1 M SAE-CD nur eine Löslichkeit von etwa 1 μg/ml möglich, doch wenn die intrinsische Löslichkeit des Wirkstoffs etwa 10 μg/ml beträgt, ist eine Löslichkeit von etwa 10 mg/ml in Gegenwart von etwa 0,1 M SAE-CD möglich.
Verschiedene das physikalische Therapeutikum/SAE-CD-Gemisch enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sind von der vorliegenden Erfindung vorgesehen: als osmotische Pumpe wirkende Tablette, Schichttablette, beschichtete Tablette, beschichtete Pellets, Pulver zum Wiederaufbau, Kapseln, beschichtete Körner und durch Heißschmelzen extrudierte Folien.
Die beschichteten Tabletten, Körner und Pellets der Erfindung umfassen eine wahlfreie Filmbeschichtung und einen festen Kern. Die Filmbeschichtung umfasst ein filmbildendes Mittel und einen wahlfreien Porenbildner. Die Filmbeschichtung kann auch mehrere filmbildende Mittel und gegebenenfalls Porenbildner umfassen, zum Beispiel können in einigen Ausführungsformen der Filmbeschichtung Kombinationen von filmbildenden Mitteln verwendet werden.
Die Ausdrücke "filmbildendes Mittel" und "die Freisetzung regulierendes Mittel" werden hier austauschbar verwendet und sollen polymere Compounds (aus natürlichen, synthetischen, halbsynthetischen oder genetisch veränderten Quellen) umfassen, die um den festen Kern der Zubereitung eine Filmbeschichtung bilden und die Freisetzung steuern oder die Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums oder des SAE-CD aus dem Kern verlangsamen. Die von der Erfindung vorgesehenen filmbildenden Mittel werden hier näher beschrieben und für bestimmte Ausführungsformen beispielhaft aufgeführt.
Die Filmdicke braucht keine signifikante Auswirkung auf das Freisetzungsprofil einer gegebenen Darreichungsform zu haben. In 4 ist die Wirkung der Filmdicke auf eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung dargestellt, die eine EUDRAGIT^TM-L/Harnstoff-Filmbeschichtung und einen festen Kern aus einem physikalischen Dipyridamol/SBE₇β-CD-Gemisch umfasst. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei dieser Ausführungsform das Freisetzungsprofil für DP von der Filmdicke unabhängig, aber vom pH-Wert der Lösung abhängig ist.
Durch die Änderung der Filmbeschichtungs-Zusammensetzung zu EUDRAGIT^TM-S und Harnstoff kann eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die DP bei einem pH-Wert von etwa 7,2 statt bei etwa 6,8 freisetzt, hergestellt werden (5). Der basischere pH-Wert entspricht demjenigen, der im unteren Dünndarm oder im Dickdarm eines Patienten gefunden wird. Folglich kann man eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung für die enterische oder kolorektale Freisetzung eines Therapeutikums herstellen, das einen festen Kern und eine Filmbeschichtung umfasst, wobei der feste Kern ein Therapeutikum und ein SAE-CD umfasst und die Filmbeschichtung ein filmbildendes Mittel umfasst, bei dem es sich um ein Polymer mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit handelt.
Der den festen Kern umgebende Film beeinflusst die Freisetzung von MP und SBE₇β-CD. In denjenigen Ausführungsformen der Erfindung, in denen der den Kern umgebende Film fehlt, kann der aus einem physikalischen Gemisch von SBE₇β-CD und MP bestehende Kern dieselben oder im Wesentlichen dieselben Freisetzungsmerkmale wie ein Kern aufweisen, der aus einem Komplex derselben Bestandteile besteht. In 1 ist das Freisetzungsprofil von MP aus festen Kernen dargestellt, die den gefriergetrockneten Komplex (ausgefüllte Kreise), ein physikalisches Gemisch (leere Kreise) und ein physikalisches Fructose-Lactose-MP-Gemisch (Quadrate) umfasst. In diesem Beispiel dient das Fructose-Lactose-Gemisch als osmotisches und nicht als löslichmachendes Mittel. Das physikalische Gemisch weist im Wesentlichen dieselben Freisetzungsprofile wie der Komplex auf.
Das Stoffmengenverhältnis von MP/SBE₇β-CD kann das Freisetzungsprofil einer gegebenen Darreichungsform beeinflussen. In den 2a–2d sind das Freisetzungsprofil von MP und SBE₇β-CD aus filmbeschichteten Tabletten dargestellt, die MP und SBE₇β-CD als physikalisches Gemisch (2a und 2c) und als gefriergetrockneten Komplex (2b und 2d) umfassen, wobei die MP/SBE₇β-CD-Stoffmengenverhältnisse 1/10, 1/7 und 1/3 (w/w) betragen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch eine Verminderung der relativen Menge von SBE₇β-CD das beobachtete Freisetzungsprofil für MP vermindert wird. Somit werden auch Darreichungsformen mit verschiedenen Freisetzungsprofilen durch eine Steuerung des MP/SBE₇β-CD-Verhältnisses hergestellt. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass das physikalische Gemisch und der gefriergetrocknete Komplex im Wesentlichen dieselben Freisetzungsmerkmale aufweisen.
Die verwendete Filmbeschichtung kann ein Polymer mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit umfassen. In 9 ist das Freisetzungsprofil für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung dargestellt, die einen Tablettenkern und eine Filmbeschichtung umfasst. Der Tablettenkern umfasst ein physikalisches Gemisch von SBE₇β-CD und Dipyridamol (DP). Die Filmbeschichtung (150 μm) umfasst EUDRAGIT^TM-L, das eine pH-Wert-abhängige Löslichkeit aufweist. Wenn der pH-Wert der Lösung, in die die Tablette eingetaucht wurde, nach zwei Stunden von 1,5 auf 6,8 erhöht wurde, wiesen SBE₇β-CD und DP im Wesentlichen dasselbe Freisetzungsprofil auf. Die zweistündige Verzögerung entspricht einer Darreichungsform, die einen Hauptteil von DP im Ileum oder Jejunum eines Patienten freisetzt.
Die Filmbeschichtungen oder Membranen der Erfindung können eine Kombination von filmbildenden Mitteln umfassen. In 6 ist eine Ausführungsform der Erfindung dargestellt, in der die Filmbeschichtung ein 1:1-Gemisch von Celluloseacetat (CA) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) umfasst und der feste Kern SBE₇β-CD und DP umfasst. Diese Kombination aus filmbildenden Mitteln ergibt eine Zubereitung mit einer kombinierten verzögerten und regulierten Freisetzung des Therapeutikums.
Eine Abänderung der Filmdicke auf 90 μm bis 170 μm schien das Freisetzungsprofil von DP bei der Verwendung von filmbildenden Mitteln mit einer pH-Wert-abhängigen Löslichkeit nicht wesentlich zu beeinflussen. Somit macht die Erfindung in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zubereitung mit einer verzögerten und regulierten Freisetzung verfügbar, die ein Freisetzungsprofil aufweist, das nur marginal von der Filmdicke abhängt (7).
Spezielle Ausführungsformen der Erfindung werden so hergestellt, dass sie eine verzögerte Freisetzung, eine kombinierte verzögerte und regulierte Freisetzung und/oder eine regulierte Freisetzung aufweisen. In der Ausführungsform von 8 wurde ein DP/SBE₇β-CD enthaltender Tablettenkern mit einem CA:HPMCP beschichtet, das in einer Vielzahl von Verhältnissen und Filmdicken vorhanden war. Die durch die Quadrate gekennzeichnete Ausführungsform mit verzögerter Freisetzung umfasste eine Filmbeschichtung von 90 μm, die ein 1:1-Verhältnis von CA:HPMCP umfasste. Die durch die Rauten gekennzeichnete Ausführungsform mit kombinierter verzögerter und regulierter Freisetzung umfasste eine Filmbeschichtung von 105 μm, die ein 6:4-Verhältnis von CA:HPMCP umfasste. Somit kann man durch eine Änderung des Verhältnisses von CA:HPMCP den relativen Beitrag der regulierten und verzögerten Freisetzung zum gesamten Freisetzungsprofil der Darreichungsform steuern.
Es sei darauf hingewiesen, dass in Abwesenheit eines SAE-CD gemäß der vorliegenden Erfindung für die hier veranschaulichten Therapeutika ein geeignetes Freisetzungsprofil der Wirkstoffe nicht erhalten wird. Zum Beispiel wurde bei einem DP, Zitronensäure und Fructose-Lactose umfassenden Tablettenkern, der von einem CA:HPMCP-Film (50:50) mit einer Dicke von 120 μm umgeben war, keine Freisetzung von DP erhalten. In einem weiteren Beispiel, bei dem der gleiche Tablettenkern von einem Film aus EUDRAGIT^TM-L und Harnstoff (50:50) mit einer Dicke von 120 μm umgeben war, wurde eine unvollständige Freisetzung von DP beobachtet.
Zusätzliche, als osmotische Pumpe wirkende Tabletten wurden gemäß Beispiel 2 hergestellt, und ihre Auflösungsmerkmale wurden ausgewertet. Diese Tabletten umfassten einen DP/SAE-CD enthaltenden Tablettenkern, der von einer Filmbeschichtung umgeben war, die einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfasste: Celluloseacetat, Ethylcellulose, Wachs, EUDRAGIT^TM E100, EUDRAGIT^TM RS und EUDRAGIT^TM RL, EUDRAGIT^TM L, EUDRAGIT^TM S, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und HPMC-Acetatsuccinat. Die ausgewerteten Porenbildner umfassten Polyethylenglycol 3350 (PEG 3350), Sorbit, Saccharose, Polyole, Xylit, Mannit, Kohlenhydrate, Zucker, Lactose, Maltose, Dextrose, wasserlösliche Cyclodextrine und Harnstoff. Weitere Verbindungen, die als Filmbildner geeignet sind, umfassen Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat, HPMC, Carrageen, Cellulosenitrat, hydrophile Cellulosemittel, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylacetat und Latexdispersionen, Polysäuren, enterische Polymere, Polysaccharide, Gummi arabicum, Traganth, Guar-Gum, Gelatine, Proteine, Albumin, Polymilchsäure, biologisch abbaubare Polymere, Polyglutaminsäure und Kombinationen davon.
Wie bereits erwähnt, ist es nicht erforderlich, dass eine pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung einen beschichteten Kern umfasst, wobei die Beschichtung ein filmbildendes Mittel und einen Porenbildner umfasst. Im Beispiel von 8 wird die Freisetzungsgeschwindigkeit und die freigesetzte Gesamtmenge an DP sowohl durch die Filmdicke als auch durch die Filmzusammensetzung gesteuert, wobei eine Erhöhung der Menge an CA in Bezug auf das HPMCP insgesamt zu einer Abnahme der Abgabegeschwindigkeit von DP und einer Abnahme der Gesamtmenge des freigesetzten DP führte. Im Beispiel von 9 wird jedoch MP aus einer Tablettenzubereitung freigesetzt, die eine Beschichtung umfasst, die aus einem filmbildenden Mittel, einem Weichmacher und einem Antiadhärens besteht, aber keinen Porenbildner enthält. In dieser Zubereitung umfasst die Beschichtung eine Kombination von Eudragit^TM RS und Eudragit^TM RL in einem Gewichtsverhältnis von 9 zu 1, und die Beschichtung auf dem Kern der Tablette umfasst ungefähr 5 Gew.-% des Gesamtgewichts der Tablette. Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen mit regulierter Freisetzung bereit, die im Wesentlichen aus einem Kern, der von einer Beschichtung umgeben ist, die ein filmbildendes Mittel umfasst, besteht, wobei die Beschichtung die Geschwindigkeit der Abgabe des Wirkstoffs steuert, auch wenn kein Porenbildner in der Beschichtung vorhanden ist.
In wenigstens einem Aspekt der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zubereitung mit regulierter Freisetzung bereitgestellt, die im Wesentlichen aus einem unbeschichteten Kern besteht, wobei der Kern eine Matrix für die regulierte Freisetzung umfasst, die einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator, ein Therapeutikum und ein Sulfoalkylethercyclodextrin umfasst. Im Unterschied zu anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann diese besondere Ausführungsform für die regulierte Freisetzung des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs Prednisolon (PD) sorgen, ohne dass eine freisetzungsgeschwindigkeitsmodifizierende Beschichtung vorhanden ist. In dem Beispiel von 10 handelt es sich bei dem Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator um Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). In Abwesenheit von Cyclodextrin werden nach elf Stunden nur ungefähr 50 Gew.-% des PD freigesetzt; die Zugabe des SAE-CD bewirkt jedoch eine über 90%ige Freisetzung des Wirkstoffs in ungefähr sechs Stunden und eine im Wesentlichen vollständige Freisetzung des Wirkstoffs in elf Stunden.
Ein Beispiel für die Wirkung der Veränderung des Verhältnisses von Therapeutikum zu Sulfoalkylethercyclodextrin ist in 11 gezeigt, wobei die Menge an Prednisolon und HPMC in einem unbeschichteten Kern konstant gehalten wird, während die Mengen an SBE₇β-CD und Lactosemonohydrat variiert werden. Insbesondere wird das PD konstant auf 5 Gew.-% der Zubereitung gehalten, und das HPMC wird konstant auf ungefähr 25 Gew.-% der Zubereitung gehalten. Die Mengen an Cyclodextrin und Lactose werden in den beispielhaften Zubereitungen von 11 so variiert, dass sie ungefähr 70 Gew.-% der Zubereitung umfassen. Wenn in der Zubereitung die Menge an SAE-CD abnimmt und die Menge an Lactose zunimmt, nehmen die Freisetzungsgeschwindigkeit des PD und die Gesamtmenge des freigesetzten PD im Allgemeinen ab, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des SAE-CD nimmt zu. Anders ausgedrückt, wenn das PD/SAE-CD-Verhältnis zunimmt, nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ab, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des SAE-CD nimmt zu. Dementsprechend umfasst eine Ausführungsform einer pharmazeutischen Zubereitung mit regulierter Freisetzung gemäß der Erfindung einen unbeschichteten Kern, der ein SAE-CD, ein Therapeutikum und einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator umfasst. Beispielhafte Zubereitungen sind solche Zubereitungen, bei denen ungefähr 40% des Wirkstoffs, vorzugsweise 60% des Wirkstoffs, besonders bevorzugt 80% des Wirkstoffs innerhalb von vier Stunden freigesetzt werden und 60% des Wirkstoffs, vorzugsweise 80% des Wirkstoffs und besonders bevorzugt 90% des Wirkstoffs innerhalb von acht Stunden nach der Verabreichung der Zubereitung freigesetzt werden.
In der Zubereitung mit regulierter Freisetzung gemäß der Erfindung, bei der der Kern unbeschichtet ist, hat das Verhältnis des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators zum Therapeutikum und/oder zum SAE-CD eine Auswirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs und die Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs. Dementsprechend zeigt 12 Freisetzungsprofile für verschiedene Zubereitungen, bei denen die Menge an Wirkstoff und Cyclodextrin in der Zubereitung konstant gehalten wurden und die Menge des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators (HPMC) und des Verdünnungsmittels (Lactose) variiert wurden. Wenn das Verhältnis von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Wirkstoff erhöht wird, nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs im Allgemeinen ab, und wenn das Verhältnis von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Cyclodextrin erhöht wird, nimmt die Freisetzungsgeschwindigkeit von Cyclodextrin ab. In dem speziellen Beispiel von 12 gilt: Wenn in dieser Ausführungsform das Verhältnis von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Wirkstoff ungefähr 10:1 beträgt, werden ungefähr 40–50% des Wirkstoffs in etwa sechs Stunden nach der Verabreichung freigesetzt, und ungefähr 55–60% des Wirkstoffs werden 12 Stunden nach der Verabreichung freigesetzt. Wenn das Verhältnis von Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator zu Wirkstoff ungefähr 5:1 beträgt, setzt die Zubereitung ungefähr 65–75% des Wirkstoffs nach etwa sechs Stunden und ungefähr 75–90% des Wirkstoffs 12 Stunden nach der Verabreichung frei. PD umfasst 5 Gew.-% der Zubereitung, SAE-CD umfasst 35 Gew.-% der Zubereitung, und die Erhöhung der Menge an HPMC in der Zubereitung wird von 25 Gew.-% bis 50 Gew.-% variiert.
Die Ausführungsformen der Zubereitung gemäß der Erfindung, die einen unbeschichteten Kern umfassen, um einen Wirkstoff mit einer regulierten Geschwindigkeit freizusetzen, werden im Allgemeinen durch das Molekulargewicht und/oder die Viskosität des im Kern verwendeten Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators beeinflusst. Es ist allgemein anerkannt, dass eine Erhöhung der Viskosität eines Polymers einer Erhöhung des Molekulargewichts des Polymers, einer Zunahme der Verzweigung des Polymers oder einer Zunahme des Substitutionsgrads des Polymers entsprechen kann. Zum Beispiel zeigt 13 eine unbeschichtete Kernzubereitung, wobei der Kern 5 Gew.-% PD, 70 Gew.-% SAE-CD und 25 Gew.-% HPMC umfasst. Die HPMC beinhaltet entweder HPMC K100M (mit einer Viskosität von 100 000 cP) oder HPMC K15M (mit einer Viskosität von 15 000 cP). Mit zunehmender Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators nimmt auch die Freisetzungsgeschwindigkeit des PD zu. Die Kontrollprobe, die HPMC K100M und kein Cyclodextrin enthält, setzt ungefähr 30 Gew.-% des PD in sechs Stunden und ungefähr 50 Gew.-% des PD in elf Stunden frei. Überraschenderweise steigt die Freisetzungsgeschwindigkeit des PD und die Gesamtmenge des freigesetzten PD, während die Viskosität des HPMC von 15 000 auf 100 000 zunimmt, während die Freisetzungsgeschwindigkeit des Cyclodextrins und die Gesamtmenge des freigesetzten Cyclodextrins abnimmt. Dieses Verhalten ist ganz unerwartet, da in der Technik allgemein erwartet wird, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit von Komponenten in einer Matrix für die regulierte Freisetzung mit steigender Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators abnimmt. Dementsprechend stellt diese Ausführungsform der Erfindung eine Zubereitung mit regulierter Freisetzung bereit, in der der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators abhängig zu machen.
14 umfasst Freisetzungsprofile für unbeschichtete Kernzubereitungen mit regulierter Freisetzung, die 5 Gew.-% PD, 35 Gew.-% SAE-CD, 50 Gew.-% HPMC und 10 Gew.-% Lactose umfassen, wobei die HPMC-Viskosität von 15 000 auf 100 000 cP erhöht wurde. In diesem speziellen Beispiel, das eine hohe Konzentration an HPMC relativ zum Cyclodextrin und zum Wirkstoff beinhaltet, scheinen die Freisetzungsgeschwindigkeit und die Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs und SAE-CDs von der Viskosität des HPMC im Wesentlichen unabhängig zu sein. Dementsprechend kann die unbeschichtete Kernzubereitung mit regulierter Freisetzung gemäß der Erfindung für eine Freisetzung eines Therapeutikums sorgen, bei der etwa 60% des Therapeutikums innerhalb von etwa vier Stunden freigesetzt werden und etwa 80% des Wirkstoffs innerhalb von etwa 10 Stunden freigesetzt werden oder bei der etwa 80% der Zubereitung innerhalb von etwa vier Stunden freigesetzt werden und mehr als 90% der Zubereitung innerhalb von etwa 10 Stunden freigesetzt werden. Die Erfindung kann auch eine unbeschichtete Zubereitung mit regulierter Freisetzung bereitstellen, bei der etwa 40% des Wirkstoffs innerhalb von vier Stunden freigesetzt werden und etwa 50% des Wirkstoffs innerhalb von 8 Stunden freigesetzt werden. Anders ausgedrückt, eine Ausführungsform der Zubereitung umfasst einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator, der in einer ausreichenden Menge vorhanden ist, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators im Wesentlichen unabhängig zu machen.
Die 13 und 14 zeigen Folgendes: Wenn höhere Konzentrationen an Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in der Zubereitung vorhanden sind, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in der Zubereitung im Wesentlichen unabhängig von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators, während wenn niedrigere Konzentrationen des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators im Kern vorhanden sind, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem Kern wesentlich von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators abhängt. Anders ausgedrückt, eine Erhöhung der Menge des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators im Kern senkt im Allgemeinen die Abhängigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs vom Molekulargewicht oder der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung oder Darreichungsform für regulierte Freisetzung bereitgestellt, die Folgendes umfasst: wenigstens eine erste Schicht, die ein physikalisches Gemisch aus einem Therapeutikum und einem SAE-CD umfasst, und wenigstens eine zweite Schicht, die einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator umfasst. In dieser Ausführungsform ist wie in all den anderen der vorliegenden Erfindung der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert. Die Komponenten der wenigstens einen ersten und zweiten Schicht wirken zusammen und ergeben eine regulierte Freisetzung des Therapeutikums. In der vorliegenden Ausführungsform kann die Zubereitung zwei, drei, vier oder mehr Schichten umfassen, die einzeln, gleichzeitig, nacheinander oder in sonstiger Weise komprimiert werden, wobei eine Zubereitung entsteht, die ein gewünschtes Freisetzungsprofil für das Therapeutikum aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die mehrschichtige Zubereitung eine mittlere erste Schicht, die ein Therapeutikum und SAE-CD umfasst, die sandwichartig zwischen zwei zweiten Schichten, die jeweils einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator umfassen, eingeschlossen sind. Die ersten und zweiten Schichten gemäß der Erfindung können zusätzliche pharmazeutische Hilfsstoffe und Komponenten umfassen, die dem Fachmann bekannt sind.
Während es ein Ziel der Erfindung ist, eine feste pharmazeutische Zubereitung mit regulierter Freisetzung bereitzustellen, welche eine Kombination aus einem SAE-CD und einem Therapeutikum umfasst, wobei der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist, können die vorliegenden Zubereitungen weiterhin zusätzliche Zusammensetzungen umfassen, bei denen das Therapeutikum mit dem SAE-CD komplexiert ist. Zum Beispiel kann eine Ausführungsform der Erfindung einen Kern umfassen, der eine erste Zusammensetzung und eine zweite Zusammensetzung enthält, wobei die erste Zusammensetzung ein physikalisches Gemisch aus einem SAE-CD und einem Therapeutikum umfasst, wobei der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist, und die zweite Zusammensetzung einen vorgebildeten Komplex aus dem SAE-CD und dem Therapeutikum umfasst.
Beispiel 8 beschreibt ausführlich ein Verfahren zur Herstellung einer beispielhaften Ausführungsform von mehrschichtigen Tabletten gemäß der Erfindung, die wenigstens eine Schicht für sofortige Freisetzung neben einer Schicht für regulierte Freisetzung umfassen. 17a zeigt eine zweischichtige Tablette (1), die eine Schicht (3) für sofortige Freisetzung und eine Schicht (2) für regulierte Freisetzung, welche eine vorbestimmte Menge eines physikalischen Gemischs aus einem Wirkstoff, einem SAE-CD und einem Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator umfasst. Die Schicht für sofortige Freisetzung zerfällt leicht nach der Verabreichung an den Patienten oder Zugabe der Tablette zu einem Auflösungsmedium und setzt den Wirkstoff in das umgebende Medium frei. 17b zeigt eine dreischichtige Tablette, bei der eine Schicht (6) für regulierte Freisetzung, die gemäß der Beschreibung in Beispiel 8 hergestellt wird, sandwichartig zwischen zwei Schichten (5a, 5b) für sofortige Freisetzung, die gemäß der Beschreibung in Beispiel 8 hergestellt werden, eingeschlossen ist. Man beachte, dass die Schichten für sofortige Freisetzung von 17b einen vorgebildeten Indomethacin/SAE-CD-Komplex umfassen. Die zweischichtigen und dreischichtigen Tabletten können gegebenenfalls mit einer Deckschicht, enterischen Beschichtung oder Beschichtung mit regulierter Freisetzung beschichtet werden.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die mehrschichtige Zubereitung mit regulierter Freisetzung wenigstens erste, zweite und dritte Schichten, wobei die erste Schicht eine erste Zusammensetzung enthält, die ein physikalisches Gemisch aus einem SAE-CD und einem Therapeutikum umfasst, wobei der Hauptteil des Therapeutikums nicht mit dem SAE-CD komplexiert ist, die zweite Schicht eine zweite Zusammensetzung enthält, die einen vorgebildeten Komplex aus dem SAE-CD und einem Therapeutikum umfasst, und die dritte Schicht einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator umfasst. In dieser besonderen Ausführungsform kann die dritte Schicht die ersten und/oder die zweiten Schichten bedecken.
18 zeigt eine weitere Ausführungsform der Zubereitung (7) mit regulierter Freisetzung gemäß der Erfindung, wobei ein Kern (8) mit regulierter Freisetzung, der ein physikalisches Gemisch aus Wirkstoff und SAE-CD enthält, von einer Kompressionsbeschichtung (9) umgeben ist, die einen vorgebildeten Komplex aus Wirkstoff und SAE-CD enthält.
Die Zubereitungen für regulierte Freisetzung gemäß der Erfindung umfassen auch als physikalisches Gemisch vorliegende teilchenförmige oder granuläre Zubereitungen, wobei eine erste Gruppe von Teilchen ein physikalisches Gemisch aus einem ersten Therapeutikum, einem ersten Sulfoalkylethercyclo dextrin und einem Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator enthält und eine zweite Gruppe von Teilchen einen Einschlusskomplex aus einem ersten Therapeutikum und einem zweiten Sulfoalkylethercyclodextrin enthält. Die erste Gruppe von Teilchen setzt vorzugsweise das erste Therapeutikum in regulierter Weise frei, und die zweite Gruppe von Teilchen setzt vorzugsweise das zweite Therapeutikum schnell frei. Das erste und das zweite Therapeutikum können gleich oder verschieden sein. Ebenso können das erste und das zweite Sulfoalkylethercyclodextrin gleich oder verschieden sein. Die Teilchen enthalten vorzugsweise zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe. Wenn eine verzögerte und regulierte Freisetzung des zweiten Therapeutikums gewünscht wird, werden die Teilchen der zweiten Gruppe mit einer Beschichtung für verzögerte Freisetzung beschichtet. Die verzögerte Freisetzung kann durch den pH-Wert, durch Erosion oder durch die Löslichkeit gesteuert sein. Beschichtungen für verzögerte Freisetzung umfassen solche, die hier beschrieben sind, sowie andere Beschichtungen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Schichten, Membranen oder Beschichtungen in den verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und Zubereitungen werden im Allgemeinen als Filme oder durch Kompression aufgetragen. Ein Film wird im Allgemeinen durch Auftragen einer Lösung, Suspension oder Emulsion auf einen vorhandenen Kern oder Feststoff und Entfernen des flüssigen Teils unter Bildung eines im Wesentlichen trockenen Films gebildet. Eine Kompressionsbeschichtung wird im Allgemeinen hergestellt, indem man eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung auf eine erste pharmazeutische Zusammensetzung aufpresst.
Der hier verwendete Begriff "Porenbildner" beschreibt ein Mittel, das die Bildung von Poren in der Filmbeschichtung der Erfindung unterstützt oder die Wasserdurchlässigkeit des Films verbessert. Solche Porenbildner können durch Kohlenhydrate wie Lactose, Dextrose, Fruktose, Saccharose, Mannose; α-Hydroxylsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Kombinationen davon und deren Salze; Halogenid-Gegenionen wie Bromid, Fluorid, Iodid und Chlorid; zweiwertige Metallkationen wie Magnesium und Calcium; anionische Mittel wie Phosphate, Sulfate, Sulfonate, Nitrate, Hydrogencarbonate, Kombinationen davon und deren Salze; Cellulosen wie HPC, HPMC; Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose; Poly(ethylenoxid), Poly(vinylpyrrolidon); Gummen und Geliermittel wie Guar, Xanthan-Gummi, Alginsäure, Gummi arabicum, Traganth, Kombinationen davon und deren Salze; Tone wie Montmorillonit-Ton, Bentonit, Veegum, Kaolinlehm; verschiedene Substanzen wie Kieselgur, Magnesiumsilicat, Benton, Hectorit, PLURONICS^TM, hydrophile Tenside; Polyole wie Sorbit, Mannit, Xylit; Proteine wie Albumin, Collagen, Gelatine; wasserlösliche Aminosäuren; zerfallsfördernde Stoffe wie Stärke, Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose und wasserlösliche Verbindungen und Kombinationen davon veranschaulicht werden. Porenbildner, die wasserdurchlässig sind, können zur Verbesserung der Durchlässigkeit des Films verwendet werden.
Die Zubereitungen der Erfindung sind dazu vorgesehen, bei einer Einwirkung von Körperflüssigkeiten einen SAE-CD-Komplex zu bilden. In bestimmten Ausführungsformen ermöglichen die Darreichungsformen der Erfindung die Hydratisierung des physikalischen Gemisch aus SAE-CD/Therapeutikum vor der Freisetzung des Therapeutikums zur Unterstützung der Komplexbildung.
Verfahren zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und der Geschwindigkeit der Bioresorption
Die vorliegende Erfindung macht für schlecht wasserlösliche, hydrophobe Wirkstoffe mit einer schlechten biologischen Verfügbarkeit ein Verfahren zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder Geschwindigkeit der Bioresorption in einem Patienten vorteilhaft verfügbar. Für wasserlösliche, hydrophile Wirkstoffe mit einer extrem hohen biologischen Verfügbarkeit macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Modifizierung der Geschwindigkeit der Bioresorption in einem Patienten verfügbar.
Mit den Begriffen "schlecht wasserlöslich" und "hydrophob" ist gemeint, dass ein Therapeutikum eine Löslichkeit in neutralem Wasser von weniger als etwa 1 mg/ml bei 20°C aufweist. Mit "wasserlöslich" und "hydrophil" ist gemeint, dass ein Therapeutikum in neutralem Wasser eine Löslichkeit von mehr als etwa 1 mg/ml bei 20°C aufweist.
In einigen Ausführungsformen umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit oder der Resorptionsgeschwindigkeit eines Therapeutikums die Schritte der Bereitstellung einer Kombination aus einem Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivat und die Verabreichung der Kombination an einen Patienten. Mit "Modifizierung der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Geschwindigkeit der Bioresorption" ist gemeint, dass die biologische Verfügbarkeit und/oder die Geschwindigkeit der Bioresorption des Therapeutikums bei einer Verabreichung in Kombination mit dem SAE-CD von seiner biologischen Verfügbarkeit und/oder Geschwindigkeit der Bioresorption verschieden (oder mit Hinblick darauf modifiziert) ist, wenn es allein verabreicht wird.
In anderen Ausführungsformen umfasst das vorliegende Verfahren die Schritte des zusammen erfolgenden Formulierens sowohl des Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivats als auch des unkomplexierten Therapeutikums in einer einzigen pharmazeutisch annehmbaren Darreichungsform und die Verabreichung der Darreichungsform an einen Patienten.
Ohne an den Mechanismus gebunden zu sein, wird angenommen, dass das SAE-CD die biologische Verfügbarkeit und/oder die Geschwindigkeit der Resorption des Therapeutikums durch die Bildung eines Clathrats oder eines Einschlusskomplexes damit modifiziert, nachdem Körperflüssigkeiten in einem Patienten darauf einwirken. Die SAE-CD/Therapeutikum-Kombination kann auf eine Vielzahl von Möglichkeiten formuliert werden, die unten ausführlich beschrieben sind. Es ist nur erforderlich, dass das SAE-CD in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Komplexierung mit dem Therapeutikum in einem die Zubereitung aufnehmenden Patienten zu ermöglichen.
Allgemeines
Das Therapeutikum, das in die vorliegende Erfindung eingeschlossen werden kann, weist einen weiten Bereich von Werten für die Wasserlöslichkeit, die biologische Verfügbarkeit und die Hydrophilie auf. Somit sieht die vorliegende Erfindung jedes Therapeutikum vor, das mit einem SAE-CD-Derivat der Formel a) ein Clathrat oder einen Einschlusskomplex bildet. Therapeutika, für die die vorliegende Erfindung besonders geeignet ist, umfassen schlecht wasserlösliche, hydrophobe Therapeutika und wasserlösliche, hydrophile Therapeutika. Die vorliegende Erfindung kann für Zubereitungen in Dosiseinheiten verwendet werden, die weniger als etwa 500 mg, insbesondere weniger als etwa 150 mg und noch spezieller weniger als etwa 50 mg des Therapeutikums umfassen. Der Fachmann wird sich darüber im Klaren sein, dass ein Therapeutikum, das in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, jedes Mal, wenn es vorkommt, unabhängig aus jedem der hier offenbarten Therapeutika ausgewählt wird.
Die Menge der in die vorliegenden Zubereitungen eingearbeiteten therapeutischen Verbindung kann nach bekannten Prinzipien der Pharmazie, klinischen Medizin und Pharmakologie ausgewählt werden. Insbesondere ist eine therapeutisch wirksame Menge einer therapeutischen Verbindung vorgesehen. Mit dem Begriff "therapeutisch wirksame Menge" ist gemeint, dass hinsichtlich beispielsweise von Pharmazeutika eine pharmazeutisch wirksame Menge vorgesehen ist. Eine pharmazeutisch wirksame Menge ist diejenige Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch wirksamen Wirkstoffs, die ausreichend ist, um die erforderliche oder gewünschte therapeutische Reaktion hervorzurufen, oder anders ausgedrückt die Menge, die ausreichend ist, um bei einer Verabreichung an einen Patienten eine annehmbare biologische Reaktion hervorzurufen. Wenn der Begriff "wirksame Menge" unter Bezugnahme auf ein Vitamin oder Mineral verwendet wird, bedeutet er eine Menge, die wenigstens etwa 10% der United States Recommended Daily Allowance ("RDA") dieses speziellen Bestandteils für einen Patienten beträgt. Wenn es sich beispielsweise bei einem vorgesehenen Bestandteil um Vitamin C handelt, würde eine wirksame Menge an Vitamin C eine Menge an Vitamin C einschließen, die ausreichend ist, um 10% oder mehr des RDA zu ergeben. Wenn die Tablette ein Mineral oder Vitamin einschließt, umfasst sie normalerweise höhere Mengen, vorzugsweise etwa 100% oder mehr der anwendbaren RDA. Die therapeutische Verbindung wird gewöhnlich in fein zerteilter Form, d. h. als Pulver oder Granulat verwendet, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Es ist bevorzugt, ein fein zerteiltes Therapeutikum zu verwenden, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen, noch mehr bevorzugt sollten nicht weniger als 80%, vorzugsweise nicht weniger als 90% der therapeutischen Verbindung durch ein Sieb von 100 mesh (150 μm) gelangen können. Die Menge der einzuarbeitenden therapeutischen Verbindung reicht gewöhnlich von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und das Verhältnis kann in Abhängigkeit von der verwendeten therapeutischen Verbindung auf geeignete Weise variiert werden.
Als Therapeutikum können synthetische antibakterielle Mittel des kaum wasserlöslichen Pyridon-Carbonsäuretyps, wie Benofloxacin, Nalidixinsäure, Enoxacin, Ofloxacin, Amifloxacin, Flumechin, Tosfloxacin, Piromidinsäure, Pipemidinsäure, Miloxacin, Oxolininsäure, Cinoxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Enrofloxacin, Danofloxacin, Binfloxacin, Sarafloxacin, Ibafloxacin, Difloxacin und Salze davon. Andere Therapeutika umfassen Penicillin, Tetracyclin, Cephalosporine und andere Antibiotika, antibakterielle Substanzen, Antihistamine und Dekongestiva, entzündungshemmende Mittel, Antiparasitika, Antivirusmittel, Lokalanästhetika, Fungizide, Amöbizide oder Trichomonasmittel, Analgetika, Antiarthritica, Antiasthmatika, Antikoagulantien, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antineoplastika, Antipsychotika, Antihypertonika und Muskelrelaxantia. Repräsentative antibakterielle Substanzen sind β-Lactam-Antibiotika, Tetracycline, Chloramphenicol, Neomycin, Gramicidin, Bacitracin, Sulfonamide, Nitrofurazon, Nalidixinsäure und Analoga und die antimikrobielle Kombination Fludalanin/Pentizidon. Repräsentative Antihistaminika und Dekongestiva sind Perilamin, Chlorpheniramin, Tetrahydrozolin und Antazolin. Repräsentative entzündungshemmende Wirkstoffe sind Cortison, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Fluocortolon, Prednisolon, Triamcinolon, Indo methacin, Sulindac und deren Salze und das entsprechende Sulfid. Eine repräsentative Antiparasitikum-Verbindung ist Ivermectin.
Repräsentative antivirale Verbindungen sind Acyclovir und Interferon. Repräsentative analgetische Wirkstoffe sind Diflunisal, Aspirin oder Acetaminophen. Repräsentative Antiarthritika sind Phenylbutazon, Indomethacin, Silindac, deren Salze und das entsprechende Sulfid, Dexamethason, Ibuprofen, Allopurinol, Oxyphenbutazon oder Probenecid. Repräsentative antiasthmatische Wirkstoffe sind Theophyllin, Ephedrin, Beclomethasondipropionat und Epinephrin. Repräsentative Anticoagulantia sind Bishydroxycumarin und Warfarin. Repräsentative Anticonvulsantia sind Diphenylhydantoin und Diazepam. Repräsentative Antidepressiva sind Amitriptylin, Chlordiazepoxidperphenazin, Protriptylin, Imipramin und Doxepin. Repräsentative Antidiabetika sind Insulin, Somatostatin und deren Analoga, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid und Chlorpropamid. Repräsentative Antineoplastica sind Adriamycin, Fluoruracil, Methotrexat und Asparaginase. Repräsentative Antipsychotika sind Prochlorperazin, Thioridazin, Molindon, Fluphenazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Amitriptylin und Trifluopromazin. Repräsentative Antihypertonika sind Spironolacton, Methyldopa, Hydralazin, Clonidin, Chlorthiazid, Deserpidin, Timolol, Propanolol, Metoprolol, Paszosinhydrochlorid und Reserpin. Repräsentative Muskelrelaxantien sind Succinylcholinchlorid, Danbrolen, Cyclobenzaprin, Methocarbamol und Diazepam.
Einige andere Beispiele für Therapeutika umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Adiphenin, Allobarbital, Aminobenzoesäure, Amobarbital, Ampicillin, Anethol, Aspirin, Azopropazon, Azulenbarbitursäure, Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Bencyclan, Benzaldehyd, Benzocain, Benzodiazepine, Benzothiazid, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Brombenzoesäure, Bromisovalerylharnstoff, Butyl-p-aminobenzoat, Chloralhydrat, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlorbenzoesäure, Chlorpromazin, Zimtsäure, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonacetat, Cyclobarbital, Cyclohexylanthranilat, Deoxycholsäure, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxin, Digoxin, Estradiol, Flufenaminsäure, Fluocinolonacetonid, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Guaiazulen, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibupro fen, Indican, Indomethacin, Iod, Ketoprofen, Antibiotika der Lankacidin-Gruppe, Mefenaminsäure, Menadion, Mephobarbital, Metharbital, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Nitroharnstoffe, Paramethason, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure, Phenyltoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Propylparaben, Proscillaridin, Prostaglandin der Serie A, Prostaglandin der Serie B, Prostaglandin der Serie E, Prostaglandin der Serie F, antimikrobielle Chinolon-Mittel, Reserpin, Spironolacton, Sulfacetamidnatrium, Sulfonamid, Testosteron, Thalidomid, Thiamindilaurylsulphat, Thiamphenicolpalmitat, Thiopental, Triamcinolon, VIAGRA^TM, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin.
Die in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltenen therapeutischen Verbindungen können nötigenfalls als ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze zubereitet werden. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die therapeutische Verbindung durch Herstellung von Säure- oder Basesalzen davon modifiziert wird. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind unter anderem mineralische oder organische Säuresalze von basischen Resten, wie Aminen, Alkali- oder organische Salze von Säureresten, wie Carbonsäuren, und dergleichen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der gebildeten Stammverbindung, zum Beispiel aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren. Zu diesen herkömmlichen nichttoxischen Salzen gehören solche, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfon-, Sulfam-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie Aminosäuren, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können nach herkömmlichen chemischen Verfahren aus der therapeutischen Stamm verbindung, die eine basische oder saure Struktureinheit enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können solche Salze hergestellt werden, indem man die freie Säure- oder Baseform dieser Verbindungen mit einer vorbestimmten Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden umsetzt. Im Allgemeinen werden nichtwässrige Medien bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, Kapitel 40, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hier so verwendet, dass er sich auf diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen bezieht, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Mensch und Tier ohne übermäßige Giftigkeit, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation geeignet sind und die mit einem vertretbaren Verhältnis von Nutzen zu Risiken behaftet sind.
Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" kann auch als Aromastoff, Süßungsmittel, Vitamin, Mineral und andere solche Verbindungen für pharmazeutische Anwendungen definiert sein. Die vorliegende Zubereitung kann auch dem Fachmann bekannte Hilfsmittel, wie Färbemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Bioklebstoffe und dergleichen, enthalten.
Zu den Sprengmitteln gehören Stärken, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, vorgelatinisierte und modifizierte Stärken davon, cellulosehaltige Mittel, wie Ac-di-sol, Montmorillonit-Tone, vernetztes PVP, Süßungsmittel, Bentonit und Veegum^TM, mikrokristalline Cellulose, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Gummen, wie Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pectin und Traganth. In besonderen Ausführungsformen löst sich eine Tablette der Erfindung nicht zu schnell auf, so dass eine Hydratisierung des darin enthaltenen physikalischen Gemischs von SAE-CD/therapeutischem Wirkstoff ermöglicht wird.
Zu den Protease-Inhibitoren, die in den vorliegenden Zubereitungen enthalten sein können, gehören beispielsweise unter anderem Antipain, Leupeptin, Chymostatin, Amistatin und Puromycin.
Zu den Penetrationsverstärkern, die in den vorliegenden Zubereitungen enthalten sein können, gehören beispielsweise unter anderem Calcium-Chelatbildner, wie EDTA, methyliertes β-Cyclodextrin und Polycarbonsäuren, Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Carnitin, Carnitinester und Tween, Gallensalze, wie Natriumtaurocholat, Fettsäuren, wie Olein- und Linoleinsäure, und Nicht-Tenside, wie AZONE und Dialkylsulfoxide.
Aromen, die in die Zusammensetzung eingebaut sind, können aus synthetischen Aromaölen und aromatischen Aromastoffen und/oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzen, Blättern, Blumen, Früchten und so weiter sowie Kombinationen davon ausgewählt werden. Diese können Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptusöl, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatöl, Salbeiöl, Bittermandelöl und Cassiaöl umfassen. Ebenfalls als Aromastoffe geeignet sind Vanille, Zitrusöl, einschließlich Zitrone, Orange, Weintraube, Limette und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und so weiter. Zu den Aromen, die sich als besonders gut geeignet erwiesen haben, gehören kommerziell erhältliche Orangen-, Weintrauben-, Kirschen- und Kaugummiaromen sowie Gemische davon. Die Menge des Aromastoffs kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich der gewünschten organoleptischen Wirkung. Besonders bevorzugte Aromen sind Weintrauben- und Kirscharoma sowie Zitrusaromen, wie Orange.
Materialien, die in die vorliegende Zubereitung eingebaut werden sollen, können unter Bildung eines Granulats vorbehandelt werden. Dieses Verfahren ist als Granulation bekannt. Wie der Ausdruck gewöhnlich definiert wird, ist "Granulation" irgendein Verfahren der Vergrößerung, wodurch kleine Teilchen zu größeren permanenten Aggregaten zusammengefügt werden, wobei man eine rieselfähige Zusammensetzung der geeigneten Konsistenz erhält. Solche granulierten Zusammensetzungen können eine ähnliche Konsistenz wie trockener Sand haben. Die Granulation kann durch Bewegung in Mischgeräten oder durch Kompaktierung, Extrusion oder Agglomeration erreicht werden.
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Vitamin" bezieht sich auf organische Spurensubstanzen, die in der Nahrung erforderlich sind. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "Vitamin(e)" unter anderem Thiamin, Riboflavin, Nicotinsäure, Pantothensäure, Pyridoxin, Biotin, Folsäure, Vitamin B12, Liponsäure, Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K. Ebenfalls mitumfasst in dem Ausdruck "Vitamin" sind die Coenzyme davon. Coenzyme sind spezielle chemische Formen von Vitaminen. Zu den Coenzymen gehören Thiaminpyrophosphate (TPP), Flavinmononucleotid (FMM), Flavinadenindinucleotid (FAD), Nicotinamidadenindinucleotid (NAD), Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP), Coenzym A (CoA), Pyridoxalphosphat, Biocytin, Tetrahydrofolsäure, Coenzym B12, Lipoyllysin, 11-cis-Retinal und 1,25-Dihydroxycholecalciferol. Der Ausdruck "Vitamin(e)" umfasst auch Cholin, Carnitin sowie α-, β- und γ-Carotin.
Der in dieser Offenbarung verwendete Ausdruck "Mineral" bezieht sich auf anorganische Substanzen, Metalle und dergleichen, die in der menschlichen Nahrung erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck "Mineral" umfasst also unter anderem Calcium, Eisen, Zink, Selen, Kupfer, Iod, Magnesium, Phosphor, Chrom und dergleichen sowie Gemische davon.
Der hier verwendete Ausdruck "Nahrungsergänzungsmittel" bedeutet eine Substanz, die eine merkliche Ernährungswirkung hat, wenn sie in kleinen Mengen verabreicht wird. Nahrungsergänzungsmittel umfassen unter anderem solche Bestandteile wie Bienenpollen, Kleie, Weizenkeime, Kelp, Lebertran, Ginseng und Fischöle, Aminosäuren, Proteine und Gemische davon. Man wird sich darüber im Klaren sein, dass Nahrungsergänzungsmittel Vitamine und Minerale enthalten können.
Ein Bioklebstoff kann in der vorliegenden Zubereitung ebenfalls enthalten sein. Ein Bioklebstoff ist als Material definiert, das an einer biologischen Oberfläche, wie einer Schleimhaut oder Hautgewebe, haftet. Ein Bioklebstoff lokalisiert eine Darreichungsform fest haftend auf einer Schleimhaut. Der bevorzugte Bioklebstoff ist faserig oder teilchenförmig, in Wasser quellbar, aber unlöslich. Das geeignete Verhältnis von Biokleber zu anderen Komponenten ergibt eine starke Biohaftung. Zu den Bioklebstoffpolymeren, die in dieser Erfindung verwendet werden können, gehören hydrophile und wasserdispergierbare Polymere; sie haben freie Carbonsäuregruppen und eine relativ hohe Basenbindungskapazität. Diese Polymere sowie hydrophile Cellulosestoffe sind polycarboxylierte Vinylpolymere und Polyacrylsäurepolymere. Einige hydrophile Polysaccharidgummen, wie Guar-Gum, Johannisbrotgummi, Flohsamengummi und dergleichen, sind ebenfalls zur Verwendung in der Formel geeignet. Das Gewichtsverhältnis von Bioklebstoff zu Wirkstoff kann sehr breit sein. In der Praxis beträgt das Gewichtsverhältnis von Bioklebstoff zu Wirkstoff im Allgemeinen etwa 1:10 bis etwa 10:1.
Die SAE-CD enthaltende pharmazeutische Zubereitung der Erfindung kann besondere hydrophobe oder hydrophile Bindemittel erfordern, um ein geeignetes Produkt zu erhalten. Zu den geeigneten hydrophoben Bindemitteln gehören Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat mit hohem Molekulargewicht (200 000), Cellulosepropionat mit mittlerem Molekulargewicht (75 000), Cellulosepropionat mit niedrigem Molekulargewicht (25 000), Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat und dergleichen. Zu den geeigneten hydrophilen Bindemitteln gehören Polyvinylpyrrolidon, Vinylalkoholpolymer, Polyethylenoxid, wasserlösliche oder wasserquellbare Cellulose sowie Stärkederivate und andere dem Fachmann bekannte Substanzen.
Beispiele für andere Bindemittel, die zu der Zubereitung gegeben werden können, sind zum Beispiel Akaziengummi, Traganth, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien, wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäuren und Salze davon, Polyethylenglycol, Guar-Gum, Polysaccharid, Zucker, Invertzucker, Poloxomere (Pluronic^TM F68, Pluronic^TM F127), Collagen, Albumin, Gelatine, Cellulosestoffe in nichtwässrigen Lösungsmitteln, vorgelatinisierte Stärke, Stärkenpaste und Kombinationen der obigen und dergleichen. Andere Bindemittel sind zum Beispiel Polypropylenglycol, Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester, Polyethylenglycol, Polyethylensorbitanester, Polyethylenoxid oder Kombinationen davon und andere dem Fachmann bekannte Substanzen.
Die Schmelz- und/oder Erweichungspunkttemperaturen dieser Bindemittel steigen gewöhnlich mit zunehmendem Molekulargewicht. Bindemittel mit einer Schmelz- oder Erweichungspunkttemperatur, die größer als etwa 150°C ist, können während der Herstellung einer geeigneten Darreichungsform die Verwendung eines Weichmachers erfordern, so dass die Schmelz- oder Erweichungspunkttemperatur des Bindemittels auf unter 150°C gesenkt wird. Das Bindemittel kann in einer beliebigen Form, wie Pulver, Granulat, Flocken oder heißgeschmolzene Flüssigkeit, verwendet werden.
Der hier verwendete Ausdruck "Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator" bezieht sich auf eine Substanz, die die Geschwindigkeit der Freisetzung des Therapeutikums aus der phartmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung modifiziert. Der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator unterstützt die Erreichung einer regulierten Freisetzung des Therapeutikums und kann mit anderen Komponenten in der Zubereitung zusammenwirken, so dass man entweder eine verzögerte, nachhaltige, zeitlich abgestimmte, pH-abhängige, zielgesteuerte oder weiterhin gesteuerte Freisetzung des Therapeutikums erhält. Man wird sich darüber im Klaren sein, dass einige der hier genannten Bindemittel auch als Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikatoren angesehen werden können.
Der hier verwendete Ausdruck "Weichmacher" umfasst alle Verbindungen, die in der Lage sind, ein in der Erfindung verwendetes Bindemittel weichzumachen. Der Weichmacher sollte in der Lage sein, die Schmelztemperatur oder Glasübergangstemperatur (Erweichungspunkttemperatur) des Bindemittels zu senken. Weichmacher, wie PEG mit niedrigem Molekulargewicht, verbreitern im Allgemeinen das mittlere Molekulargewicht des Bindemittels, wodurch seine Glas übergangstemperatur oder sein Erweichungspunkt gesenkt wird. Weichmacher reduzieren auch im Allgemeinen die Viskosität eines Polymers. Es ist möglich, dass der Weichmacher der Zubereitung der Erfindung einige besonders vorteilhafte physikalische Eigenschaften verleiht.
Weichmacher, die für die Erfindung geeignet sind, können zum Beispiel unter anderem niedermolekulare Polymere, Oligomere, Copolymere, Öle, kleine organische Moleküle, niedermolekulare Polyole mit aliphatischen Hydroxygruppen, Weichmacher des Estertyps, Glycolether, Polypropylenglycol, Multiblockpolymere, Einzelblockpolymere, niedermolekulares Polyethylenglycol, Citratester, Triacetin, Propylenglycolphthalsäureester, Phosphorsäureester, Sebacinsäureester, Glycolderivate, Fettsäureester und Glycerin umfassen.
Solche Weichmacher können auch folgende sein: Ethylenglycol, 1,2-Butylenglycol, 2,3-Butylenglycol, Styrolglycol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol und andere Polyethylenglycolverbindungen, Monopropylenglycolmonoisopropylether, Propylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycolmonoethylether, Sorbitlactat, Ethyllactat, Butyllactat, Ethylglycolat, Dibutylsebacat, Dimethylsebacat, Di-2-ethylhexylsebacat, Tricresylphosphat, Triethylphosphat, Triphenylphosphat, acetylierte Monoglyceride, Mineralöl, Ricinusöl, Glyceryltriacetat, Butylstearat, Glycerinmonostearat, Butoxyethylstearat, Stearylalkohol, Cyclohexylethylphthalat, Cyclohexylmethyldibutylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Diisopropylphthalat, Dimethylphthalat, Dioctylphthalat, Acetyltributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat und Allylglycolat. Alle diese Weichmacher sind aus Quellen wie Aldrich oder Sigma Chemical Co. oder Morflex Inc. kommerziell erhältlich. Es wird in Betracht gezogen und liegt im Umfang der Erfindung, dass in der vorliegenden Zubereitung eine Kombination von Weichmachern verwendet werden kann.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zubereitungen umfassen im Allgemeinen einen festen Kern, der Sulfoalkylethercyclodextrin der oben beschriebenen Formel I umfasst, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine thera peutisch effektive Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, von dem der größte Teil nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist. Der feste Kern ist von einer Filmbeschichtung umgeben. Diese Zubereitungen können in festen Darreichungsformen enthalten sein, wie beispielsweise unter anderem kaubarer Riegel, Kapsel, Faser, Film, Gel, Granulat, Kaugummi, Implantat, Einsatz, Pellet, Pulver, Tablette, Band, Pastillen, Pillen, Stäbchen, Streifen und Waffel.
Zu den beabsichtigten Verabreichungswegen gehören der orale, perorale, buccale, nasale, Implantations-, rektale, vaginale, sublinguale, otische und urethrale Weg. Die vorliegende Zubereitung kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden, deren Anteil und Natur durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften des gewählten therapeutischen Wirkstoffs, die gewählte Darreichungsform und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Feste orale Formen können herkömmliche Arzneimittelhilfsstoffe, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Harze und dergleichen Materialien, Aromastoffe, Farbstoffe, Puffer, Konservierungsmittel oder Stabilisatoren, enthalten. Diese Zubereitungen können auch hygroskopische Mittel enthalten, die Wasser in einen Tablettenkern ziehen können. Solche hygroskopischen Mittel können wasserlösliche Elektrolyte, kleine organische Verbindungen, osmotische Regulatoren umfassen, um den osmotischen Druck in einer Darreichungsform zu erhöhen und Wasser anzuziehen.
Der hier verwendete Ausdruck "Patient" soll warmblütige Tiere, wie Säuger, zum Beispiel Katzen, Hunde, Mäuse, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen, bedeuten.
Der hier verwendete Ausdruck "Darreichungsformeinheit" soll eine einzelne oder mehrfache Darreichungsform bedeuten, die eine Menge des Wirkstoffs und des Verdünnungsmittels oder Trägers enthält, wobei die Menge so groß ist, dass für eine einzige therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere vorbestimmte Einheiten erforderlich sind. Im Falle von mehrfachen Darreichungsformen, wie Flüssigkeiten oder gekerbten Tabletten, ist die vorbestimmte Einheit ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel einer gekerbten Tablette, der mehrfachen Darreichungsform. Man wird sich darüber im Klaren sein, dass das spezielle Dosisniveau für jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der behandelten Indikation, des eingesetzten therapeutischen Wirkstoffs, der Aktivität des therapeutischen Wirkstoffs, der Schwere der Indikation, der Gesundheit, dem Alter, Geschlecht, Gewicht, Ernährung und dem pharmakologischen Ansprechverhalten des Patienten, der speziellen eingesetzten Darreichungsform und anderer solcher Faktoren.
Eine Vielzahl von Komponenten oder Verbindungen kann verwendet werden, um die Herstellung geeigneter Darreichungsformen für die vorliegende Erfindung zu unterstützen. Zu diesen Komponenten oder Verbindungen gehören unter anderem ein Säuerungsmittel, Alkalisierungsmittel, Adsorbens, fungizides Konservierungsmittel, Antioxidans, Puffermittel, Farbstoff, Einkapselungsmittel, Aromastoff, Versteifungsmittel, Suppositoriengrundlage, Süßungsmittel, Tablettenantiadhärens, Tablettenbindemittel, Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel, Tablettenbeschichtungsmittel, Tablettendirektkompressionshilfsmittel, Tablettensprengmittel, Tablettengleitmittel, Tablettenschmiermittel, Tabletten/Kapsel-Opaker und Tablettenpoliermittel.
Der hier verwendete Ausdruck "Säuerungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um ein saures Medium für die Produktstabilität bereitzustellen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Chlorwasserstoffsäure und Salpetersäure und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkalisierungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um ein alkalisches Medium für die Produktstabilität bereitzustellen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Ammoniaklösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Trolamin und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Adsorbens" soll ein Mittel bedeuten, das in der Lage ist, andere Moleküle mit physikalischen oder chemischen (Chemisorption) Mitteln auf seiner Oberfläche zu halten. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem gepulverte Aktivkohle und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Konservierungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilber(II)nitrat und Thimerosal und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Antioxidans" soll ein Mittel bedeuten, das die Oxidation hemmt und daher verwendet wird, um die Verschlechterung von Präparaten durch den Oxidationsvorgang zu verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Phosphinsäure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat und Natriummetabisulfit und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Puffermittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einer Änderung des pH-Werts bei Verdünnung oder Zugabe von Säure oder Alkali zu widerstehen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Kaliummetaphosphat, Kaliumphosphat, einbasiges Natriumacetat und wasserfreies Natriumcitrat, Natriumcitrat-Dihydrat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Farbstoff" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um festen (z. B. Tabletten und Kapseln) pharmazeutischen Präparaten Farbe zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, Karamell und rotes Eisenoxid und dergleichen. Farbstoffe können auch Titandioxid, natürliche Farbstoffe, wie Traubenhautextrakt, Rote-Bete-Pulver, beta-Carotin, Annatto, Karmin, Kurkuma, Paprika und dergleichen, umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Einkapselungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die zur Bildung von dünnen Schalen verwendet wird, um einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffzubereitung zur leichteren Verabreichung einzuschließen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Gelatine, Nylon, biologisch abbaubare Polyester, D,L-Polymilchsäure, Polylactid-co-glycolsäure, Celluloseacetatphthalat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Aromastoff" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einem pharmazeutischen Präparat ein angenehmes Aroma und häufig einen angenehmen Geruch zu verleihen. Neben den natürlichen Aromastoffen werden auch viele synthetische Aromastoffe verwendet. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Anisöl, Zimtöl, Kakao, Menthol, Orangenöl, Pfefferminzöl und Vanillin und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Süßungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um einem Präparat Süße zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Aspartam, Dextrose, Glycerin, Mannit, Saccharin-Natrium, Sorbit und Saccharose und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenantiadhärentien" soll Mittel bedeuten, die das Klebenbleiben von Bestandteilen der Tablettenzubereitung an Stempeln und Stanzwerkzeugen einer Tablettiermaschine während der Herstellung verhindern. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Magnesiumstearat, Maisstärke, Siliciumdioxid, Talk und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenbindemittel" soll Substanzen bedeuten, die verwendet werden, um das Anhaften von Pulverteilchen bei Tablettengranulaten zu bewirken. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Akaziengummi, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Natrium, kompri mierbarer Zucker (z. B. NuTab), Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose, Methylcellulose, Povidon und prägelatinisierte Stärke und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tabletten- und Kapselverdünnungsmittel" soll inerte Substanzen bedeuten, die als Füllstoffe verwendet werden, um die gewünschten makroskopischen Rieseleigenschaften und Kompressionseigenschaften bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln zu erzeugen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem dibasisches Calciumphosphat, Kaolinton, Fructose, Saccharose, Dextrose, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, gefälltes Calciumcarbonat, Sorbit, Calciumsulfat, Stärke und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenbeschichtungsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um eine geformte Tablette zu überziehen, damit sie vor Wirkstoffzersetzung durch Luftsauerstoff oder -feuchtigkeit geschützt wird, damit man ein gewünschtes Freisetzungsmuster für die Wirkstoffsubstanz nach der Verabreichung erhält, damit der Geschmack oder Geruch der Wirkstoffsubstanz maskiert werden, oder zu ästhetischen Zwecken. Die Beschichtung kann verschiedener Art sein, einschließlich Zuckerbeschichtung, Filmbeschichtung oder enterische Beschichtung. Die Zuckerbeschichtung ist auf wässriger Basis und führt zu einem verdickten Belag um eine geformte Tablette herum. Zuckerbeschichtete Tabletten lösen sich im Allgemeinen bei den höheren pH-Werten im Darm auf. Eine Filmbeschichtung ist ein dünner Belag um eine geformte Tablette oder ein Bead herum. Wenn es keine enterische Beschichtung ist, löst sich die Filmbeschichtung im Magen auf. Eine enterisch beschichtete Tablette oder ein enterisch beschichtetes Bead tritt durch den Magen und bricht erst im Darm auf. Einige Beschichtungen, die wasserunlöslich sind (z. B. Ethylcellulose), können verwendet werden, um Tabletten und Beads so zu beschichten, dass die Wirkstofffreisetzung verlangsamt wird, während die Tablette durch den Magen-Darm-Trakt tritt. Zu diesen Verbindungen für Beschichtungen gehören beispielsweise unter anderem flüssige Glucose und Saccharose, die Beispiele für Zuckerbeschichtungsmittel sind, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose (z. B. Methocel) und Ethylcellulose (z. B. Ethocel), die Beispiele für Filmbeschichtungen sind, und Celluloseacetatphthalat und Schellack (35% in Alkohol, "pharmazeutische Glasur"), die Beispiele für enterische Beschichtungen sind, und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettendirektkompressionshilfsmittel" soll eine Verbindung bedeuten, die bei der direkten Kompression von Tablettenzubereitungen verwendet wird. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem dibasisches Calciumphosphat (z. B. Ditab), Phospho-, sprühgetrocknete oder wasserfreie Lactose, mikrokristalline Cellulose, Avicel^TM, Dextran (Emdex^TM), Saccharose (Nutab^TM) und andere dem Fachmann bekannte Substanzen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettengleitmittel" soll Mittel bedeuten, die in Tabletten- und Kapselzubereitungen verwendet werden, um die Reibung während der Kompression der Tablette zu reduzieren. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem kolloidale Kieselsäure oder Quarzstaub, Magnesiumstearat, Maisstärke und Talk und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenschmiermittel" soll Substanzen bedeuten, die in Tablettenzubereitungen verwendet werden, um die Reibung während der Kompression der Tablette zu reduzieren. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure, hydriertes Pflanzenöl, Benzoesäure, Polyethylenglycol, NaCl, PRUV^TM, Zinkstearat und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tabletten/Kapsel-Opaker" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um eine Kapsel oder eine Tablettenbeschichtung undurchsichtig zu machen. Sie kann allein oder in Kombination mit einem Farbstoff verwendet werden. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Titandioxid und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Tablettenpoliermittel" soll eine Verbindung bedeuten, die verwendet wird, um beschichteten Tabletten einen attraktiven Glanz zu verleihen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise unter anderem Carnaubawachs und weißer Wachs und dergleichen.
Die vorliegende Zubereitung, die physikalische Gemische aus therapeutischem Wirkstoff/SAE-CD enthält, hat sich als besonders gut geeignet erwiesen für therapeutische Wirkstoffe einschließlich Simvastatin, Cryptophycin, Jaspamid, Ambrosin, Busulfan, Propanolol, Etoposid, Taxol, Brefeldin A, Brefeldin-A-Vorstufe (NSC#D656202), 9-Amino-20(S)-camptothecin, Camptothecin, Prednisolonacetat, Prednisolon, Pancreastatin, Rhizoxin, Bryostatin 1, Taxotere, O₆-Benzylguanin, Androstan, Guanin, Chloramphenicol, Dapson, Sulfacon, Benclomethasondipropionat, Menadion, Tamoxifencitrat, Cholesterin, Estron, Verapmil-HCl, Equilin, Warfarin, Indomethacin, Phenytoin, Cinnarizin, Amiodaron-HCl, Naproxen, Piroxicam, Thiabendazol, Papaverin, Miconazol (freie Base), Nifedipin, Testosteron, Progesteron, Carbamazepin, Methylprednisolon, Dexamethason, Hydrocortison und Miconazolnitrat.
Das oben Gesagte wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verständlich, die bestimmte Verfahren für die Herstellung von Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail beschreiben. Alle Bezugnahmen auf diese Beispiele dienen nur der Veranschaulichung. Sie sollen nicht als den Umfang und das Wesen der vorliegenden Erfindung einschränkend angesehen werden.
Bezugsbeispiel 1
Testosteron-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung
Das vorliegende Beispiel zeigt die Herstellung von Zubereitungen mit nachhaltiger Freisetzung mit einem pharmakologischen Wirkstoff, wobei Testosteron ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist.
Phasenlöslichkeitsstudien
Überschüssige Mengen an Testosteron wurden zu 0,25 ml (SBE)₇-β-CD-Lösungen gegeben, die im Bereich von 0,0 bis 0,05 mol/l lagen. Man ließ die Dispersionen mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad (100 min^–1, 25°C) äquilibrieren. Die Dispersionen wurden 10 min lang bei 2500 U/min zentrifugiert, 20 μl des Überstands wurden mit einer gasdichten 100-μl-Spritze (Hamilton Co., NV) als Probe genommen, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC auf die Testosteronkonzentration in Lösung analysiert. Dann wurde die Testosteron-(SBE)₇-β-CD-Bindungskonstante K_1:1 nach dem Verfahren von Higuchi und Connors für ein Diagramm des Typs A_L bestimmt.
Tablettenkernherstellung
Der Tablettenkern wurde mit einem 1/1-Stoffmengenverhältnis von Testosteron/(SBE)₇-β-CD- hergestellt. Der Tablettenkern bestand entweder aus dem Testosteron-(SBE)₇-β-CD-Komplex oder aus dem physikalischen Gemisch der beiden Verbindungen. Der Komplex wurde hergestellt, indem man eine Testosteron-(SBE)₇-β-CD-Lösung (5–15% in (SBE)_7m-β-CD) gefriertrocknete. Tabletten, die kein (SBE)₇-β-CD enthielten, wurden ebenfalls hergestellt. Sie bestanden aus einem 1/1-Verhältnis von Testosteron zu einem 50:50-(w/w)-Gemisch von Fructose und Lactose (Fischer Scientific, NJ). Die Gemische wurden in einem Mörser gemahlen und unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durch ein Sieb von 200 mesh (75 μm) gesiebt. Die Gemische wurden in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn sie nicht verwendet wurden. Tabletten von etwa 120 mg wurden mit 1 Tonne während 1 min in die Auflösungsform gepresst, wobei man eine Carver Laboratory Press (Fred S. Carver Inc., NJ) verwendete.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 900 ml Wasser von 37°C enthielt, 100 U/min. Proben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen. Die 100%-Freisetzung wurde bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Proben wurden durch HPLC auf Testosteronkonzentration analysiert.
Testosteron-HPLC-Nachweis
Testosteron wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule mit anschließendem UV-Nachweis bei 238 nm (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan) nachgewiesen. Die mobile Phase bestand aus 60% Acetonitril und 40% doppelt destilliertem Wasser.
Bezugsbeispiel 2
Dipyridamol-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
Analyseverfahren
Dipyridamol wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule analysiert. Das Probenvolumen betrug 20 μl, und die UV-Nachweiswellenlänge betrug 285 nm (Shimadzu 6A, Shimadzu, Japan). Eine mobile Phase, die aus 70% Methanol und 30% Ammoniumphosphat-Puffer bestand (pH 5,0) wurde mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min durch die Säule gegeben. (SBE)_7m-β-CD wurde unter Verwendung eines fluorimetrischen Assays nachgewiesen. Es wurden 0,2 ml einer 1 mM Lösung von 2,6-Toluidinonaphthalinsulfonat auf 0,8 ml der Probe verwendet. Diese Lösung wurde dann bei 325 nm angeregt, und die emittierte Fluoreszenz wurde bei 455 nm unter Verwendung eines Perkin-Elmer-Fluoreszenzdetektors (Perkin-Elmer, CT) nachgewiesen.
Phasenlöslichkeitsexperimente
(SBE)₇-β-CD-Lösungen (0–0,1 M) wurden in verschiedenen Pufferlösungen bei pH-Werten im Bereich von 4,0 bis 7,0 (Citrat für 4 und 5; Phosphat für 6 und 7) hergestellt. Ein Überschuss an Dipyridamol wurde zu 0,25 ml dieser Lösungen gegeben, und man ließ sie mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad bei 25°C äquilibrieren (vorläufige Experimente zeigten an, dass die Gleichgewichtslöslichkeit innerhalb von 24 h erreicht war). Die Lösungen wurden 10 min lang mit 2500 U/min zentrifugiert. 20 μl des Überstands wurden vorsichtig als Probe entnommen, wobei man eine gasdichte 100-μl-Hamilton-Spritze (Hamilton, NV) verwendete, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC analysiert. Dann wurden die Löslichkeitsdaten verwendet, um die Bindungskonstante zu bestimmen, wobei man das Verfahren von Higuchi und Connors für das Phasenverhalten des A_L-Typs verwendete.
Herstellung von physikalischen Gemischen
Dipyridamol (Sigma, MO), (SBE)₇-β-CD und Zitronensäure (Sigma, MO) (Stoffmengenverhältnis 1:9:3) wurden physikalisch gemischt und mit Hilfe von Mörser und Pistill manuell gemahlen. Dann wurde das gemahlene physikalische Gemisch durch ein Sieb mit 200 mesh (75 μm) gesiebt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Das Gemisch wurde stets in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn es nicht verwendet wurde.
Beschreibung der Auflösungsstanze und der Tablettenherstellung
Die Auflösungsstanze besteht aus einem zylindrischen Edelstahl-Mittelstück, einer Edelstahlplattform, einer Edelstahlabdeckung, zwei Teflon-Platten (oben und unten) und Teflon-Einsätzen. Das zylindrische Mittelstück hat ein Loch (Radius = 7,5 mm) in der Mitte, in dem die Tablette gepresst wird. Sowohl die Edelstahlabdeckung als auch die obere Teflonplatte haben Löcher mit demselben Radius in der Mitte. Das Mittelstück wurde umgedreht und auf die Plattform aufgeschraubt. Ungefähr 120 mg physikalisches Gemisch, das Wirkstoff, (SBE)₇-β-CD und Zitronensäure enthielt, wurden in das zylindrische Loch gegossen, und ein Stempel wurde fest hineingesteckt. Der Tablettenkern wurde eine Minute lang mit einer Kraft von einer Tonne unter Verwendung einer Carver-Presse (Fred Carver Inc., NJ) gepresst. Der Stempel wurde vorsichtig aus dem Mittelstück entfernt.
Filmbeschichtungen
Herstellung von polymeren Lösungen
Eudragit^TM-Beschichtungen wurden hergestellt, indem man 5 Gew.-% Eudragit^TM R oder S (Huls America, NJ), 5% Harnstoff (Sigma, MO) oder Polyethylenglycol (PEG 3350, Sigma, MO) und 0,75% Triethylcitrat (TEC, Sigma, MO) in 89,25% Ethanol auflöste. Dies wurde so lange durchgeführt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Polymerlösungen von Celluloseacetat (CA-320S, Eastman Chemical Co., TN) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Eastman Chemical Co., TN) wurden hergestellt, indem man 5% Polymere und 1% TEC in 94% Lösungsmittel auflöste, das gleiche Mengen an Methylenchlorid und Methanol enthielt. Das Verhältnis von CA zu HPMCP wurde von 50:50 bis 75:25 variiert, aber die Gesamtmenge an Polymer wurde stets auf 5% gehalten. Die Auflösung wurde durchgeführt, bis klare Lösungen erhalten wurden.
Tablettenbeschichtung
Die Beschichtungslösung wurde dann unter einem konstanten Luftstrom (ungefähr 70°C) direkt auf die Tablettenoberfläche gesprüht. Die beschichteten Tabletten wurden zusätzlich 15 Minuten lang unter demselben Luftstrom getrocknet. Die Tabletten wurden zusätzlich 12–16 h lang bei Raumtemperatur getrocknet. Als Dicke der Membran wurde die Differenz der Dicke der Tablette nach und vor der Beschichtung angenommen. Die Dickenmessungen wurden unter Verwendung eines Screwgauge-Mikrometers durchgeführt.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien für Tabletten, die mit Eudragit L und CA:HPMCP beschichtet sind, wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 450 ml HCl enthielt (pH 1,5, 37°C und 100 U/min). Nach 2 h wurde die Form sorgfältig entnommen und in 450 ml Phosphatpuffer (pH 1,5, 37°C und 100 U/min) gegeben, und das Auflösungsexperiment wurde fortgesetzt. 1,5 ml-Proben wurden periodisch entnommen, und gleiche Mengen an Auflösungsmedium wurden in das Auflösungsgefäß zurückgegeben. Bei der mit CA:HPMCP beschichteten Tablette wurden 100% Freisetzung bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Freisetzungsexperimente für Tabletten, die mit Eudragit beschichtet waren, wurden in ähnlicher Weise für die ersten 2 Stunden in 450 ml HCl durchgeführt, dann weitere 5 h in einen Phosphatpuffer (pH 6,4) gelegt und dann in einen Phosphatpuffer (pH 7,2) gelegt. Die Freisetzungsbedingungen und Verfahren waren so, wie es oben beschrieben ist.
0,5 ml der Probe wurden in der mobilen Phase auf die Hälfte verdünnt, und die verdünnten Proben wurden dann mit Hilfe eines HPLC-Assays analysiert, um die Wirkstoffkonzentrationen zu bestimmen, wie es in einem späteren Abschnitt beschrieben ist. Der Rest der Probe wurde durch PVDF-Membran (Fischer Scientific, NJ) filtriert, und dann wurden wirkstofffreie Proben auf (SBE)₇-β-CD analysiert, wobei man den unten beschriebenen fluorimetrischen Assay verwendete.
Bezugsbeispiel 3
Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD
Zubereitung mit nachhaltiger Freisetzung
Phasenlöslichkeitsstudien
Überschüssige Mengen an Methylprednisolon (MP) wurden zu 0,25 ml (SBE)₇-β-CD-Lösungen gegeben, die im Bereich von 0,0 bis 0,2 mol/l lagen. Man ließ die Dispersionen mindestens 24 Stunden lang in einem Schüttelwasserbad (100 min^–1, 25°C) äquilibrieren. Die Dispersionen wurden 10 min lang bei 2500 U/min zentrifugiert, 20 μl des Überstands wurden mit einer gasdichten 100-μl-Spritze (Hamilton Co., NV) als Probe genommen, mit mobiler Phase verdünnt und durch HPLC auf die Methylprednisolonkonzentration in Lösung analysiert. Dann wurde die Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Bindungskonstante K_1:1 nach dem Verfahren von Higuchi und Connors für ein Diagramm des Typs A_L bestimmt.
Tablettenkernherstellung
Der Tablettenkern wurde mit einem 1/7-Stoffmengenverhältnis von Methylprednisolon/(SBE)₇-β-CD hergestellt. Dieses Verhältnis wurde unter Verwendung der zuvor bestimmten Bindungskonstante berechnet, um ausreichend (SBE)₇-β-CD im Tablettenkern zu haben, um alles vorhandene Methylprednisolon in Lösung zu bringen. Tablettenkerne mit Verhältnissen von 1/3 und 1/10 wurden ebenfalls hergestellt, um den Einfluss des Methylprednisolon/(SBE)₇-β-CD-Verhältnisses auf die Freisetzung zu untersuchen (vgl. Ergebnisse 4). Der Tablettenkern bestand entweder aus dem Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Komplex oder aus dem physikalischen Gemisch der beiden Verbindungen. Der Komplex wurde hergestellt, indem man eine Methylprednisolon-(SBE)₇-β-CD-Lösung (5–15% in (SBE)_7m-β-CD) gefriertrocknete. Tabletten, die kein (SBE)₇-β-CD enthielten, wurden ebenfalls hergestellt. Sie bestanden aus einem 1/7-Verhältnis von Methylprednisolon zu einem 50:50-(w/w)-Gemisch von Fructose und Lactose (Fischer Scientific, NJ). Die Gemische wurden in einem Mörser gemahlen und unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durch ein Sieb von 200 mesh (75 μm) gesiebt. Die Gemische wurden in einem Exsiccator aufbewahrt, wenn sie nicht verwendet wurden. Tabletten von etwa 150 mg wurden mit 1 Tonne während 1 min in die Auflösungsform gepresst, wobei man eine Carver Laborstory Press (Fred S. Carver Inc., NJ) verwendete.
In-vitro-Freisetzungsstudien
Die Freisetzungsstudien wurden durchgeführt, indem man die Auflösungsform in eine USP-Auflösungsapparatur II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) einsetzte, die 350 ml Wasser von 37°C enthielt, 100 U/min. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben entnommen. Die 100% Freisetzung wurde bestimmt, indem man die Membran von der Form entfernte und die Wirkstoffauflösung zu Ende laufen ließ. Die Proben wurden durch HPLC und fluorimetrische Assays für die Konzentrationen an Methylprednisolon bzw. (SBE)₇-β-CD analysiert.
Methylprednisolon-HPLC-Nachweis
Methylprednisolon wurde unter Verwendung einer 15-cm-ODS-Hypersil-Säule mit anschließendem UV-Nachweis bei 254 nm (LC-10AT, Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japan) nachgewiesen. Die mobile Phase bestand aus 30% Acetonitril und 70% Acetatpuffer mit pH 4,7.
Fluorimetrischer (SBE)₇-β-CD-Nachweis
(SBE)₇-β-CD wurde nachgewiesen, indem man 0,2 ml einer 10^–3 mol/l Lösung von 2,6-Toluidinonaphthalinsulfonat zu 0,8 ml der Probe gab. Die Lösung wurde bei 325 nm angeregt, und die emittierte Fluoreszenz wurde bei 455 nm nachgewiesen (65040 Fluorescence Spectrophotometer, Perkin-Elmer, CT).
Bezugsbeispiel 4
Tablette mit (SBE)₇-β-CD und einem Therapeutikum

Tabletten-Darreichungsformen können im Allgemeinen wie folgt hergestellt werden. Ein therapeutisches Mittel und (SBE)₇-β-CD werden etwa 10 min lang trocken gemischt. Die übrigen Bestandteile werden hinzugefügt, und das Gemisch wird etwa 10 min lang trocken gemischt. Dann werden die Tabletten bis zu einer Härte von etwa 8–10 kg komprimiert. Die folgenden beispielhaften Zubereitungen können verwendet werden, um die Darreichungsformen der Erfindung herzustellen. Indomethacin-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Indomethacin	25
1: (SBE)₇-β-CD	300
2: Emdex^TM	160
2: Polyox-0,4 M Polyethylenoxid	20
2: Saccharose	55
3: PRUV^TM (Natriumstearylfumarat)	12
3: Magnesiumstearat	3
3: Maisstärke	25
insgesamt:	600

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 600-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM, Magnesiumstearat und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Dipyridamol-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
Dipyridamol	25
1: (SBE)₇-β-CD	300
2: Zitronensäure	53
2: PEG 3350	25
2: Dextrose	125
2: Cabosil M5P	2
3: PRUV^TM	10
3: Magnesiumstearat	5
3: Ac-Di-Sol^TM	10
insgesamt:	555

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 555-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM, Magnesiumstearat und Ac-Di-Sol^TM werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Piroxicam-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Piroxicam	10
1: SBE₄-β-CD	77
2: Sorbit	45
2: Dextrose	50
2: Zitronensäure	10
2: Xylit	47,5
2: PEG 3350	9
3: Magnesiumstearat	1,5
3: Quarzstaub	1,5
3: Croscarmellose-Natrium	5,5
insgesamt:	257

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 500-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. Das Magnesiumstearat, Quarzstaub (CARBOSIL^TM M5P) und Croscarmellose-Natrium werden getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Diltiazem-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Diltiazem	10
1: SBE₇-β-CD	270
2: Zitronensäure	19
2: PEG 6000	5
2: Dextrose	246
2: Sorbit	40
3: PRUV^TM	5
3: CARBOSIL^TM M5P	3
3: Natriumstärkeglycolat	2
insgesamt:	600

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um eine 600-mg-Tablette mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM, CARBOSIL^TM M5P und Natriumstärkeglycolat werden getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Warfarin-Zubereitung

Bestandteil Menge (mg)

1: Warfarin 2

1: (SBE)₇-β-CD 150

2: Emdex^TM 138,5

2: NaHCO₃ 20

2: Natriumlaurylsulfat 2,0

3: Magnesiumstearat 2,5

insgesamt: 315
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 315-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. Das Magnesiumstearat wird getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Methylprednisolon-Zubereitung: A

Bestandteil Menge (mg)

1: MP 10

1: SBE₄-γ-CD 200

2: Xylit 151

2: Prägelatinisierte Stärke 150

2: Saccharose 33

3: CARBOSIL^TM M5P 4

3: PRUV^TM 12

insgesamt: 560

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 560-mg-Tablettenkern mit einem schnellen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM und CARBOSIL^TM M5P werden getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Methylprednisolon-Zubereitung: B

Bestandteil	Menge (mg)
MP	4
sprühgetrocknetes Lactosemonohydrat (SUPERTAB^TM, FMC Corp.)	96
mikrokristalline Cellulose (CEOLUS^TM, FMC Corp.)	32
Natriumstearylfumarat (PRUV^TM, Mendell)	2
SBE-β-CD (CAPTISOL^TM, Cydex, Inc.)	116
insgesamt:	250

Die obige Zubereitung wurde hergestellt, indem man zuerst die Teilchengröße des SBE₇-β-CD mit einem Wedgwood-Mörser und Pistill reduzierte und dann das Pulver durch ein 100-mesh-Sieb passierte. Das Natriumstearylfumarat wurde vor der Verwendung ebenfalls durch ein 100-mesh-Sieb passiert. Das SBE₇-β-CD und MP wurden in einem Glasmörser geometrisch miteinander gemischt. Die Komponenten CEOLUS^TM, SUPERTAB^TM und PRUV^TM wurden dann in aufeinanderfolgenden Schritten in dieser Reihenfolge unter Mischen hinzugefügt. Tabletten, die jeweils ungefähr 250 mg wogen, wurden von Hand auf einer Stokes-B2-Tablettenpresse gepresst, wobei man 7-mm-Standardnapf-Konkavformen verwendete. Die Tabletten wurden auf eine Härte von ungefähr 14 kp komprimiert. Indomethacin-Minitabletten-Gelatinekapsel-Zubereitung

Bestandteil	Menge (mg)
1: Indomethacin	25
1: (SBE)₇-β-CD	300
2: Emdex^TM	155
2: Polyox-0,4 M Polyethylenoxid	20
2: Saccharose	55
3: PRUV^TM (Natriumstearylfumarat)	20
3: Maisstärke	25
insgesamt:	600

Die obigen Bestandteile werden verwendet, um eine 600-mg-Hartgelatinekapsel herzustellen, die 3 × 200 mg filmbeschichtete Minitabletten gemäß der Erfindung enthält. Die unbeschichteten Minitablettenkerne haben schnelle Freisetzungsprofile. Die Minitabletten werden wie folgt hergestellt. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Dann wird das Gemisch in drei gleiche Teile aufgeteilt, und jeder Teil wird zu einer Minitablette gepresst. Nach der Beschichtung des Tablettenkerns mit einem Filmbildungsmittel der Erfindung gemäß dem folgenden Beispiel werden die beschichteten Minitabletten in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.
Es sei angemerkt, dass in mehreren der obigen Beispiele Bindemittel wie Emdex^TM und Polyox-0,4 M durch Freisetzungsregulatoren oder Freisetzungsgeschwindigkeitsregulatoren wie HPMC, HPC, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Cellulosepropionat, Carrageen, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Latexdispersionen, Akaziengummi, Traganth, Guar-Gum, Gelatine und dergleichen ersetzt werden kann.
Unbeschichtete Tablettenkerne mit einem gesteuerten oder nachhaltigen Freiset zungsprofil können also hergestellt und weiter mit den filmbildenden Mitteln der Erfindung beschichtet werden, so dass man eine Tablettenzubereitung mit einem kombinierten verzögerten und gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsprofil erhält, d. h. beim Erreichen eines vorbestimmten Teils des Magen-Darm-Trakts wird der Film der Tablette porös und ermöglicht die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs aus dem Tablettenkern in einem gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsmodus. Ein Tablettenkern mit nachhaltiger oder gesteuerter Freisetzung wird für Tablettenzubereitungen geeignet sein, die ein sehr stark wasserlösliches Filmbildungsmittel, einen sehr porösen Film, eine große Menge osmotischer oder solubilisierender Mittel und andere solche Bedingungen umfassen.
Alternative Verfahren zur Herstellung des Tablettenkerns umfassen zum Beispiel Trockengranulation, Nassgranulation, Heißschmelzgranulation, Heißschmelzextrusion und Kompression-Mahlen-Rekompression. Dementsprechend kann das Trockengranulationsverfahren die Vorbildung einer Tablette oder Rohtablette mit allen Tablettenbestandteilen außer dem SAE-CD, das Mahlen der vorgeformten Tablette oder Rohtablette, das Mischen des gemahlenen Materials mit einem SAE-CD und das erneute Pressen des Gemischs unter Bildung der gewünschten Tablettenzubereitung umfassen. Indomethacin-Tablettenkernzubereitung mit gesteuerter oder nachhaltiger Freisetzung

Bestandteil Menge (mg)

1: Indomethacin 25

1: SBE₇-β-CD 300

2: HPMC 100

2: Saccharose 55

3: PRUV^TM (Natriumstearylfumarat) 20

3: Maisstärke 25

insgesamt: 525
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 525-mg-Tablettenkern mit einem gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzungsprofil herzustellen. Die Zahlen neben den Bestandteilen geben die allgemeine Reihenfolge der Zugabe an. Nachdem jede Gruppe von Bestandteilen hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch 5–10 min lang trocken gemischt. PRUV^TM und Maisstärke werden also getrennt (Schritt 3) von anderen Bestandteilen hinzugefügt, und ein zusätzlicher 5-min-Trockenmischschritt wird dem allgemeinen Verfahren hinzugefügt. Prednisolon-Tablettenkernzubereitung mit gesteuerter Freisetzung

Bestandteil Menge (mg)

Prednisolon 15

SBE₇-β-CD 210

HPMC K100M 75

insgesamt: 300
Die obigen Bestandteile werden verwendet, um einen 300-mg-Tablettenkern mit einem gesteuerten Freisetzungsprofil herzustellen. Die Bestandteile wurden von Hand miteinander gemischt, und einzelne Tabletten wurden auf einer Craver Press unter einem Druck von 1 Tonne während 7 Sekunden hergestellt. Die Tabletten wurden unter Verwendung von 5/16''-Standardnapf-Konkavformen hergestellt. Die Bestimmung des Freisetzungsprofils durch Auflösung wurde gemäß USP-Verfahren 2 bei 37°C, 100 U/min mit Flügeln in einem 900-ml-Wasserbad durchgeführt. Die Mengen des freigesetzten Prednisolons (PD) wurden durch HPLC bestimmt, und die Menge des freigesetzten SBE₇-βCD wurde durch TNS bestimmt, wie es hier beschrieben ist.
Weitere Tablettenkerne für regulierte Freisetzung, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden, enthalten die unten beschriebenen Bestandteile und entsprechenden Mengen.

Bestandteil Menge (mg)

Prednisolon 5–30

SBE₇-β-CD 50–210

Lactose 0–210

HPMC K100M 50–200
Eine als unbeschichteter Kern vorliegende pharmazeutische Zubereitung für regulierte Freisetzung kann ein Therapeutikum, ein SAE-CD, einen Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator und gegebenenfalls einen oder mehrere andere pharmazeutische Hilfsstoffe umfassen.
Bezugsbeispiel 5
Tablettenkern, hergestellt aus Granulat mit SBE₇-βCD und einem Therapeutikum
Tabletten-Darreichungsformen können Granulat enthalten und im Allgemeinen wie folgt durch Nassgranulation hergestellt werden. Die angegebenen Prozentwerte entsprechen Gewichtsprozentwerten auf der Basis des endgültigen Beschichtungsgewichts. Dieses Beispiel beruht auf einer 10-mg-Dosis Methylprednisolon (MP). Der therapeutische Wirkstoff (20%) und SBE₇-βCD werden trocken gemischt, so dass ein physikalisches Gemisch entsteht. Lactose (40%) und Dextrose (8%) werden nass mit wässriger PVP-Suspension (4%) granuliert, bis eine Erhöhung von 2 Gew.-% erhalten wird, wobei das gewünschte Granulat entsteht. NaHCO₃ (3,5%), PRUV^TM (4,5%), SiO₂ (0,5%) und Xylit (2%) werden trocken mit dem Granulat und dem physikalischen Gemisch gemischt, und das endgültige Gemisch wird bis zu einer Härte von etwa 8–10 kg zu Tabletten gepresst.
Bezugsbeispiel 6
Tablettenfilmbeschichtungen
Tablettenfilmbeschichtungen werden im Allgemeinen unter Verwendung der folgenden Bestandteile und Bedingungen hergestellt. Die Filmbeschichtungen können wässrig und/oder auf Lösungsmittelbasis, z. B. Alkoholbasis, sein. Im Allgemeinen wird das Filmbildungsmittel in etwa der Hälfte des geplanten Lösungsvolumens gelöst oder suspendiert, und die anderen Bestandteile werden hinzugefügt. Dann wird das Gemisch durch weitere Zugabe von, je nach Wunsch, Wasser oder Lösungsmittel auf das endgültige Volumen gebracht. Die resultierende Lösung oder Suspension wird gemäß Beispiel 7 verwendet, um die wie oben beschrieben hergestellten Tablettenkerne zu beschichten. Die Filmzusammensetzungen, die unten im Einzelnen dargelegt sind, beruhen auf 100 ml endgültigem Lösungs- oder Suspensionsvolumen. Eudragit^TM-RS-30D-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM RS 30D 15 (Trockengewicht)

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5
Das Eudragit^TM RS 30D wird als 30-Gew.-%ige wässrige Latexdispersion vom Hersteller erhalten. Eudragit^TM RS 30D (Filmbildungsmittel) wird unter Rühren in Wasser (50 ml) dispergiert, und anschließend werden das TEC, Talk und HPMC (Porenbildner) hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf 100 ml gebracht. Es können weitere Porenbildner und Filmbildungsmittel verwendet werden. Eudragit^TM-RL-100-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM RL 100 15 (Trockengewicht)

TEC 3

Talk 7,5

HPC 1,5
Das Eudragit^TM RL 100 wird in Isopropanol (IPA) zubereitet. Eudragit^TM RL 100 wird unter Rühren in IPA (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, Talk und HPC hinzugefügt. Das endgültige Lösungsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem IPA auf 100 ml gebracht. Eudragit^TM-RS-30D/Eudragit^TM-RL-30D-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM RS 30D 13,5 (Trockengewicht)

Eudragit^TM RL 30D 1,5 (Trockengewicht)

TEC 3

Talk 7,5

HPC 1,5
Das Eudragit^TM RL 30D und Eudragit^TM RS 30D werden unter Rühren in Wasser (50 ml) gelöst, und anschließend werden das TEC, Talk und HPC hinzugefügt. Das endgültige Volumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser wie gewünscht eingestellt. Das Eudragit^TM RL 30D dient dazu, die Wasserpermeabilität des Eurodragit^TM-Films zu verbessern. Eudragit^TM-RS-30D- und Eudragit^TM-L-100-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM RS 30D 15 (Trockengewicht)

mikronisiertes Eudragit^TM L 100 1 (Trockengewicht)

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5
Das TEC und der Talk werden unter Rühren zu einer Eudragit^TM-RS-30D-Dispersion gegeben. Das mikronisierte Eudragit^TM-L-100-Pulver wird unter Rühren hinzugefügt, und das Dispersionsvolumen wird durch die Zugabe von weiterem Wasser auf das endgültige Volumen gebracht. In diesen Kombinationsfilmzubereitungen können im Allgemeinen auch andere Filmbildungsmittel, wie Celluloseacetat und HPMCP, verwendet werden. Eudragit^TM-L-100-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM L 100 15 (Trockengewicht)

Triethylcitrat (TEC) 3

Talk 7,5

Das Eudragit^TM L 100 wird unter Rühren in Isopropanol bzw. Wasser gelöst oder suspendiert, und anschließend werden das TEC und Talk hinzugefügt. Das endgültige Volumen wird durch die Zugabe von weiterem Lösungsmittel oder Wasser nach Wunsch eingestellt. In einigen Ausführungsformen wird dieser Film verwendet, um eine Tablettenzubereitung mit enterischer Freisetzung zu erhalten, oder verwendet, um Tabletten zu beschichten, die bereits mit anderen Filmbeschichtungen der Erfindung beschichtet sind. Die resultierende Tablettenzubereitung ergibt eine Zubereitung mit einer verzögerten gesteuerten oder nachhaltigen Freisetzung eines therapeutischen Wirkstoffs aus dem Tablettenkern. Eudragit^TM-RS30D- und Eudragit^TM-RL30D-Filmzubereitung:

Bestandteil	Menge (q)
Eudragit^TM RS30D	15,0 (Trockengewicht)
Eudragit^TM RL30D	1,67 (Trockengewicht)
Weichmacher (Triethylcitrat)	2,8
Antiadhärens (Glycerylmonostearat,	1,5
Imwittor^TM 900)
entionisiertes Wasser	q. s.

Das Wasser, Triethylcitrat und Imwittor^TM 900 wurden in einem Becherglas miteinander kombiniert, wobei eine Dispersion entstand, die mit Hilfe eines Powergen^TM-Mischers homogenisiert wurde, bis die Temperatur kleiner als 35°C war. Dann wurde die Dispersion durch ein 60-mesh-Sieb gesiebt, zurückgewonnen und gerührt, bis die Temperatur kleiner als 30°C war. Die Eudragit^TM-Dispersionen, die Eudragit^TM RS30D (30 Gew.-% wässrige Dispersion) und Eudragit^TM RL30D (30 Gew.-% wässrige Dispersion) enthielten, wurden durch ein 60-mesh-Sieb passiert, dann mit der ersten Dispersion kombiniert und 30 Minuten lang äquilibrieren gelassen, bevor man die fertige Dispersion auf die Tablettenkerne sprühte. Diese besondere Zubereitung ergab eine semipermeable Membran, die keinen Porenbildner enthielt. Eudragit^TM-RS30D- und Eudragit^TM-RL30D-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

Eudragit^TM RS30D 40

Eudragit^TM RL30D 3

Weichmacher (Triethylcitrat) 2,5

Talk 6

entionisiertes Wasser q. s. 100
Diese Filmzubereitung enthält keinen Porenbildner, ermöglicht aber dennoch das Eindringen von Feuchtigkeit in den Tablettenkern. Die Dispersionen werden eine Stunde lang mit dem TEC weichgemacht, bevor man sie auf Tablettenkerne sprüht. AQUACOAT^TM-Filmzubereitung:

Bestandteil Menge (g)

AQUACOAT^TM ECD 50

Dibutylsebacat (DBS) 3

Wasser q. s. 100
Diese Dispersionen werden wenigstens acht Stunden lang mit dem DBS weichgemacht, bevor man sie auf Tablettenkerne sprüht.
Weitere Ethylcellulose-Dispersionen, wie die SURELEASE^TM-Produkte von Colorcon, sind ebenfalls geeignete Filmbeschichtungen für die regulierte Freisetzung.
Bezugsbeispiel 7
Beschichtung von Tablettenkern mit Filmbildungsmitteln
Eine filmbeschichtete Tablettenzubereitung kann im Allgemeinen wie folgt hergestellt werden. Bei der Herstellung der vorliegenden Zubereitungen sind auch andere äquivalente Bedingungen und Geräte, wie sie dem Fachmann bekannt sind, im Allgemeinen brauchbar.
Ein Vector Hi-Coater (perforierte Dragierpfanne) wird unter den folgenden Bedingungen verwendet:

Einlasstemperatur: 45–75°C

Auslasstemperatur: 28–38°C

Sprühgeschwindigkeit: 2–3 g/min

Tablettenbeladung: 300 g

Rotationsgeschwindigkeit: 20 U/min
Nach der Herstellung einer Lösung oder Suspension, die das Filmbildungsmittel und andere Bestandteile (gemäß Beispiel 6) enthält, werden Tablettenkerne in den Hi-Coater gegeben, und die Filmbeschichtung wird durchgeführt, bis ein etwa 100–125 μm dicker Film gebildet wird. Die beschichteten Tabletten werden über Nacht bei etwa 40°C getrocknet. Die Tablettendicke und Filmzusammensetzung können nach Wunsch variiert werden. Das vorliegende Verfahren kann mit wässrigen Filmbeschichtungszusammensetzungen oder solchen auf Lösungsmittelbasis verwendet werden.
Beispiel 8
Mehrschichtige Tabletten
Zweischichtige und mehrschichtige Tabletten, die das physikalische Gemisch und den vorgebildeten Komplex aus einem Wirkstoff und dem SBE₇-β-CD in einer Matrixzubereitung für verzögerte Freisetzung enthalten, werden auf einer Stokes-D-Presse oder einem ähnlichen Gerät hergestellt.
Bezugsverfahren A: Zweischichtige Tablette
Eine Schicht für sofortige Freisetzung, die ein physikalisches Gemisch von Indomethacin und SBE₇-β-CD-Komplex umfasst, wird gemäß Beispiel 4 hergestellt. Insbesondere werden 240 mg Granulat, das 10 mg des Indomethacins enthält, in einer Stokes-D-Presse unter Bildung der Schicht für sofortige Freisetzung verpresst.
Eine Schicht für regulierte Freisetzung wird hergestellt, indem man die folgenden Bestandteile miteinander mischt, wobei das Indomethacin und das Cyclodextrin als physikalisches Gemisch vorliegen:

Indomethacin 15 mg

SBE₇-β-CD 180 mg

HPMC K15M 80 mg

sprühgetrocknete Lactose 85 mg

MCC PH 101 48 mg

Magnesiumstearat 2 mg
Das Indomethacin und das SBE₇-β-CD werden zu einem physikalischen Gemisch miteinander kombiniert und zu dem HPMC, der sprühgetrockneten Lactose und dem MCC gegeben und 15 Minuten lang in einem Twin-Shell-Mischer gemischt.
Dann wird Magnesiumstearat zu dem Pulver gegeben und weitere 5 Minuten lang gemischt. Dieses Gemisch wird dann auf die Schicht für sofortige Freisetzung aufgepresst. Tabletten, die 650 mg wiegen, werden auf eine Härte von ungefähr 10 kg verpresst. Die Tabletten können dann mit einem leicht wasserlöslichen Polymer, wie HPMC E5, oder mit enterischen Beschichtungen oder Beschichtungen für regulierte Freisetzung beschichtet werden.
Bezugsverfahren B: Dreischichtige Tablette
Eine erste Zusammensetzung für sofortige Freisetzung wird so hergestellt, wie es soeben beschrieben wurde, außer dass das Indomethacin unter wohlbekann ten Bedingungen mit dem SBE₇-β-CD komplexiert wird, wobei ein Wirkstoff/SAE-CD-Komplex entsteht, der anstelle des entsprechenden physikalischen Gemischs in die Zusammensetzung für sofortige Freisetzung aufgenommen wird. Die erste Zusammensetzung für sofortige Freisetzung wird unter Bildung einer ersten Schicht für sofortige Freisetzung verpresst. Eine Zusammensetzung für regulierte Freisetzung wird so hergestellt, wie es in Verfahren A beschrieben wurde, und auf eine Seite der ersten Schicht für sofortige Freisetzung gepresst, wobei eine Schicht für regulierte Freisetzung entsteht. Eine zweite Zusammensetzung für sofortige Freisetzung wird nach dem Verfahren hergestellt, das zur Herstellung der ersten Zusammensetzung für sofortige Freisetzung verwendet wurde. Dann wird die zweite Zusammensetzung für sofortige Freisetzung auf einer Fläche, die der ersten Schicht für sofortige Freisetzung gegenüberliegt, auf die Schicht für regulierte Freisetzung gepresst. In dieser beispielhaften Ausführungsform wird das Indomethacin wie folgt zwischen den drei Schichten der Zubereitung verteilt: 25 Gew.-% des Wirkstoffs befinden sich jeweils in der ersten und zweiten Schicht für sofortige Freisetzung, und die übrigen 50 Gew.-% des Wirkstoffs befinden sich in der Schicht für regulierte Freisetzung. Dann kann die Tablette mit einem leicht wasserlöslichen Polymer, wie HPMC E5, oder mit enterischen Beschichtungen oder Beschichtungen für regulierte Freisetzung beschichtet werden.
Beispiel 9
Tabletten, die einen Kern für regulierte Freisetzung mit einer Kompressionsbeschichtung umfassen
Tablettenkerne, die ein physikalisches Gemisch von Indomethacin mit dem Cyclodextrin in Gegenwart von HPMC K15M und anderen Hilfsstoffen enthalten, wie es im vorigen Beispiel beschrieben ist, können zu Tabletten mit einer Matrix für langsame Freisetzung verpresst werden. Mit Hilfe von geeigneten Tablettiergeräten, wie sie in der Technik bekannt sind, wird ein Granulat für sofortige Freisetzung, das den vorgebildeten Komplex enthält, auf die Kerne für langsame Freisetzung aufgepresst. Der schnelle Zerfall des Granulats in der aufgepressten Beschichtung setzt den vorgebildeten Komplex in das Auflösungsmedium oder in die GI-Fluide frei, um eine schnelle Auflösung des Indomethacins zu ermöglichen. Eine langsame Erosion und Hydratisierung des Tablettenkerns, der mit dem physikalischen Gemisch beschichtet ist, fördert die Bildung des Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes und steuert die Freisetzung des Komplexes in das umgebende Medium.
Bezugsbeispiel 10
Durch Schmelztechniken hergestellte Granulate
Granulate, die ein physikalisches Gemisch aus Wirkstoff, Cyclodextrin und hydrophilen Polymeren zusammen mit den anderen funktionellen Arzneimittelhilfstoffen enthalten, können durch Schmelzgranulierung oder Heißschmelzextrusion hergestellt werden. Ein physikalisches Gemisch wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Diltiazem 10 mg

SBE₇-β-CD 270 mg

Zitronensäure 19 mg

PEG 6000 42 mg

HPMC K15M 50 mg

insgesamt 400 mg
Dieses Material wird dann bei 60°C durch einen Extruder geleitet oder bei derselben Temperatur schmelzgranuliert, wobei ein Granulat entsteht, das dann durch ein Sieb Nr. 20 klassiert und mit 75 mg MCC PH101, 10 mg Magnesiumstearat und 15 mg Talk gemischt wird, wobei Tabletten hergestellt werden, die 500 mg wiegen. Diese Tabletten, die Wirkstoff in Form eines physikalischen Gemischs enthalten, werden in einem Auflösungsmedium oder im Magen-Darm-Trakt hydratisiert, wobei das Diltiazem durch Diffusions- und Erosionsmechanismen langsam freigesetzt wird.

Claims

Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung, umfassend: wenigstens eine erste Schicht für regulierte Freisetzung, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst, wobei der Hauptteil des ersten Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist; und wenigstens eine zweite Schicht für schnelle Freisetzung, die einen vorgebildeten Komplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst; wobei die ersten und die zweiten Schichten nebeneinander liegen.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Sulfoalkylether eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I)
Formel I ist, wobei n = 4, 5 oder 6 ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- ist; und S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung von einem Überzug umgeben ist, der ein filmbildendes Mittel umfasst.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die wenigstens eine zweite Schicht für schnelle Freisetzung die wenigstens eine erste Schicht für regulierte Freisetzung umgibt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zubereitung eine Tablette, Minitablette, ein Granulat, Pellet oder Mikropellet ist.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei etwa 5% bis 75% des Therapeutikums innerhalb von etwa 6 Stunden freigesetzt werden.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei mehr als 75% des Therapeutikums nicht mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung, umfassend ein physikalisches Gemisch von: einer ersten Gruppe von Teilchen, die ein physikalisches Gemisch eines ersten Therapeutikums, eines Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators und eines Sulfoalkylethercyclodextrins zur Freisetzung des ersten Therapeutikums mit einer regulierten Geschwindigkeit in eine erste Verwendungsumgebung umfasst; und einer zweiten Gruppe von Teilchen, die einen Einschlusskomplex aus einem zweiten Therapeutikum und einem Sulfoalkylethercyclodextrin zur schnellen Freisetzung des zweiten Therapeutikums in eine zweite Verwendungsumgebung umfasst.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Sulfoalkylether eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I)
Formel I ist, wobei n = 4, 5 oder 6 ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig -O- oder -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- sind, wobei wenigstens einer der Reste R₁ und R₂ unabhängig -O-(C₂-C₆-alkylen)-SO₃- ist; und S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig ein pharmazeutisch annehmbares Kation sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Zubereitung eine Tablette, Kapsel, Mikrokapsel oder Minitablette ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in der ersten Gruppe von Teilchen auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem Therapeutikum und dem Sulfoalkylethercyclodextrin vorliegt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in der ersten Gruppe von Teilchen in einer ausreichenden Menge vorliegt, um eine erste Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums und eine zweite Freisetzungsgeschwindigkeit des Sulfoalkylethercyclodextrins unabhängig von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators zu machen.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei eine Senkung der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators in der ersten Gruppe von Teilchen zu einer Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums und einer Zunahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Sulfoalkylethercyclodextrins aus der Zubereitung führt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in der ersten Gruppe von Teilchen in einer ausreichenden Menge vorliegt, um eine erste Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums und eine zweite Freisetzungsgeschwindigkeit des Sulfoalkylethercyclodextrins von der Viskosität des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators abhängig zu machen.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 14, wobei das Sulfoalkylethercyclodextrin in der ersten Gruppe von Teilchen auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem Therapeutikum und dem Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator vorliegt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Freisetzung des Sulfoalkylethercyclodextrins aus der Zubereitung in der ersten Gruppe von Teilchen unabhängig von dem Verhältnis der Menge des Therapeutikums zur Menge des Sulfoalkylethercyclodextrins ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Freisetzung des Therapeutikums aus der Zubereitung in der ersten Gruppe von Teilchen annähernd gleich der Freisetzung des Therapeutikums aus einer zweiten Zubereitung ist, die der pharmazeutischen Zubereitung gleicht, außer dass in der zweiten Zubereitung das gesamte Therapeutikum mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, die so zubereitet ist, dass in der ersten Gruppe von Teilchen eine Erhöhung der Menge des Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikators in Bezug auf die Menge des Therapeutikums eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums und eine Ab nahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Sulfoalkylethercyclodextrins bewirkt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, die so zubereitet ist, dass in der ersten Gruppe von Teilchen eine Erhöhung der Menge des Therapeutikums in Bezug auf die Menge des Sulfoalkylethercyclodextrins eine Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit des Therapeutikums bewirkt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei das physikalische Gemisch in der ersten Gruppe von Teilchen auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem Einschlusskomplex in der zweiten Gruppe von Teilchen vorliegt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei der Einschlusskomplex in der zweiten Gruppe von Teilchen auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem physikalischen Gemisch in der ersten Gruppe von Teilchen vorliegt.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die erste und die zweite Verwendungsumgebung dieselben sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei das erste und das zweite Therapeutikum dieselben sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei das erste und das zweite Therapeutikum verschieden sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die erste und die zweite Verwendungsumgebung verschieden sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei Teilchen in einer oder mehreren der ersten und zweiten Gruppe von Teilchen mit einer Membran überzogen sind, die ein filmbildendes Mittel umfasst.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 26, wobei die Membran weiterhin einen Porenbildner umfasst.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das physikalische Gemisch in der ersten Schicht auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem Einschlusskomplex in der zweiten Schicht vorliegt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Einschlusskomplex in der zweiten Schicht auf Gewichtsbasis im Überschuss gegenüber dem physikalischen Gemisch in der ersten Schicht vorliegt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die erste und die zweite Verwendungsumgebung dieselben sind.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die erste und die zweite Verwendungsumgebung verschieden sind.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das erste und das zweite Therapeutikum dieselben sind.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das erste und das zweite Therapeutikum verschieden sind.
Feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Freisetzung des Sulfoalkylethercyclodextrins aus der Zubereitung in der ersten Gruppe von Teilchen von dem Verhältnis der Menge des Therapeutikums zur Menge des Sulfoalkylethercyclodextrins abhängt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Therapeutikums zu dem Sulfoalkylethercyclodextrin auf einer molaren Basis 1:1 bis 1:20 beträgt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Sulfoalkylethercyclodextrin im Überschuss gegenüber dem Therapeutikum in der ersten Schicht vorliegt.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifikator in einer Verwendungsumgebung quellfähig ist.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Freisetzung des Therapeutikums aus der ersten Schicht annähernd gleich der Freisetzung des Therapeutikums aus einer zweiten Zubereitung ist, die der ersten Schicht gleicht, außer dass in der zweiten Zubereitung das gesamte Therapeutikum mit dem Sulfoalkylethercyclodextrin komplexiert ist.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Wirkstoff zu Cyclodextrin die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs reduziert und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Cyclodextrins erhöht.
Mehrschichtige feste pharmazeutische Zubereitung für kombinierte schnelle und regulierte Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei in der ersten Schicht das Stoffmengenverhältnis des Therapeutikums zu dem Sulfoalkylethercyclodextrin im Bereich von 2:1 bis 1:10 liegt.