JP2009256237A - 固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】顔面のほてり感、紅潮、かゆみを抑制し、服薬コンプライアンスが向上したニコチン酸含有固形製剤を提供すること。
【解決手段】ニコチン酸を、中心核及び外層中に含有する固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、同一の生理活性物質を中心核及び外層中に含有する固形製剤に関する。より詳しくは、ニコチン酸を中心核と外層中に含有させることにより、該ニコチン酸の急激な血中濃度上昇にもとづく副作用を軽減して服薬コンプライアンス向上を実現した固形製剤に関する。

徐放性製剤は、投与回数を減らして服薬コンプライアンスを向上させる目的で使用される場合と、薬物の血中濃度を維持することで薬効を維持させる目的や副作用を軽減させる目的で使用される場合とがある。

特に、代謝速度の速い薬物や薬剤の併用によって急激な血中濃度の増加が起こり有害事象を惹起する薬剤や、一定の血中濃度に維持することで効率的な薬理作用が得られる薬剤には極めて有用な製剤技術である。このような薬剤の例として、水溶性ビタミンが挙げられ、中でも、ニコチン酸が好適な例と言える。

しかし、医薬品徐放製剤の承認を得るには、既存の通常製剤と比べて申請の難易度（例えば、非特許文献１参照）が高くなるとともに開発費用も高額になってしまうという問題がある。

経口投与におけるニコチン酸の効能・効果として、（１）ニコチン酸欠乏症の予防および治療、（２）ニコチン酸の需要が増大し、食事からの摂取が不十分な際の補給、（３）次の疾患のうちニコチン酸の欠乏または代謝障害が関与すると推定される場合の治療：１）口角炎、口内炎、舌炎、２）接触性皮膚炎、急・慢性湿疹、光線過敏性皮膚炎、３）メニエル症候群、４）末梢循環障害（レイノー病、四肢冷感、凍瘡、凍傷）、５）耳鳴、難聴、等が認められている（例えば、非特許文献２参照）。

ニコチン酸の薬効・薬理として、ヒトへの投与で明らかな末梢血管拡張作用を有する。従来の製剤におけるニコチン酸の経口投与では、消化管からの吸収が早く摂取後１時間で血中濃度がピークに達することが知られている。この血中濃度の急激な上昇はある種のプロスタグランジンの生成を促進させて発熱を起こすとともに（非特許文献３参照）、末梢血管の拡張作用自体による紅潮・熱感（非特許文献２参照）により、フラッシング（顔面・皮膚の紅潮）、頭部・四肢の熱感、蟻走感等の感覚異常、掻痒感、発汗亢進などの副作用が発現する。

１日量２〜３ｇという高用量のニコチン酸には血中のＬＤＬコレステロールや中性脂肪を低下させる作用も知られているが、このような高用量では激しいフラッシング、四肢の火傷感覚等の重大な副作用が知られている。この副作用は高頻度で発現するため、抗高脂血症用途での服薬コンプライアンスは低い（以上、例えば、非特許文献４参照）。

上記ニコチン酸の副作用は、投与量を減らすか徐放性製剤にすればある程度解決可能かも知れないが（例えば、特許文献１参照）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）との併用で横紋筋融解症が発現しやすくなることもあり、本邦においてはニコチン酸の高脂血症の適用症は認められていない（例えば、非特許文献２参照）。また、当然ながら、ニコチン酸を血管拡張作用のないニコチン酸アミドに変更すればフラッッシング等の有害な副作用は発現しないが、ニコチン酸の長所にもなりうるマイルドな温感（心地よいほてり感）も得られなくなってしまうことになる。

一方、特許文献２には、薬剤非含有か又は非ステロイド性の薬剤を含有させた素錠に、ステロイドホルモンと微結晶セルロースを配合した糖衣層を有する糖衣錠が開示され、ステロイドホルモンの放出速度が微結晶セルロースの濃度によって調節できることが記載されているが、本発明とは関係なく、本発明を示唆するものでもない。

また、特許文献３には、非生分解性で不活性な多孔質ポリマー中に薬剤１を分散させた徐放（持続的放出）層と、賦形剤に薬剤２を分散させた急速崩壊（即時放出）層を有する錠剤が開示され、薬剤１と薬剤２が同一の場合や、薬剤例にニコチン酸の記載もあるが、本発明と技術思想を異にするものであり、本発明を示唆するものではない。
特表２００８−５０１０１４号公報 特開平９−２９１０２７号公報 特表２００１−５２７０３４号公報 医薬品製造販売指針 ２００６年版 じほう ２００６ ｐ.５８６ 日本医薬品集 医療薬 ２００８年版、じほう、２００７ Andersson,RG et al, Acta. Pharmacol. Toxicol., Vol.41 No.1 1977 p.1-10 Farmer,JA and Gotto Jr.AM, Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., Vol.9 No.4 1995 p.825-847

本発明者らは、長年にわたってニコチン酸をはじめとする生理活性物質等を含有する製剤について鋭意研究を継続して行ってきた。その研究の中で、ニコチン酸を血管拡張作用のないニコチン酸アミドに変更すれば顔面紅潮等の有害な副作用は発現しないが、ニコチン酸の長所にもなりうるマイルドな温感も得られなくなってしまうことがわかってきた。また、本発明者らは、ニコチン酸１回あたり３０ｍｇ程度という低用量の服用においても顔面紅潮、手足や首筋のかゆみなどの不快な副作用がかなりの頻度で発現する事実を見出した。さらに、この技術はニコチン酸以外の生理活性物質を含有する製剤にも利用可能であることがわかってきた。

本発明の課題は、低〜中用量の経口ニコチン酸製剤で、しかも通常製剤（非徐放性製剤）で、当該副作用がなく、且つ、マイルドな手足の温感作用を維持させた製剤を実現し提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく製剤の試行錯誤を重ねた結果、固形製剤において、生理活性物質を中心核と外層の両方に配合することにより、上記課題が解決することを見出し、本発明を完成させた。

より詳しくは、ニコチン酸総量の３０〜７０％を外層に配合し、残りを中心核に配合することにより、製剤からのニコチン酸の溶出が２段階に分けて溶出されるため、フラッシング等のニコチン酸の副作用を軽減しつつ手足の温感を維持することができることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
１．同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有する固形製剤であり、好適には、
２．同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有させて、該生理活性物質を２段階に分けて溶出させることを特徴とする固形製剤、
３．同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有させて、該生理活性物質を即溶出と通常溶出の２段階に分けて溶出させることを特徴とする固形製剤、
４．外層中に生理活性物質総量の３０〜７０重量％を含有する１〜３のいずれか１に記載の固形製剤、
５．生理活性物質が投与後の急激な血中濃度の上昇により副作用の発現頻度が高まる生理活性物質である１〜４のいずれか１に記載の固形製剤、
６．生理活性物質がニコチン酸である１〜４のいずれか１に記載の固形製剤、
７．中心核と外層の間に中間層を有する１〜６のいずれか１に記載の固形製剤、
８．非徐放性である１〜７のいずれか１に記載の固形製剤、
９．ニコチン酸の副作用であるフラッシングを抑制することを特徴とする１〜８のいずれか１に記載の固形製剤、
１０． ニコチン酸の副作用であるフラッシングを抑制し、且つ、ニコチン酸のもつ温感作用を維持させることを特徴とする１〜９のいずれか１に記載の固形製剤、
１１． 固形製剤の剤形が、糖衣錠、又は糖衣顆粒である１〜１０のいずれか１に記載の固形製剤、
１２． 固形製剤の剤形が、フィルムコーティング錠、又はフィルムコーティング顆粒である１〜１０のいずれか１に記載の固形製剤及び
１３． 医薬用又は食品用である１〜１２のいずれか１に記載の固形製剤である。また、本発明は、
１４． ニコチン酸を、固形製剤の中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の２段階に溶出させることにより、血中濃度の急激な上昇にもとづく有害作用を軽減させる方法、
１５． ニコチン酸を、中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の固形製剤の２段階に溶出させることにより、ニコチン酸によるフラッシングを軽減させる方法及び
１６． ニコチン酸を、固形製剤の中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の固形製剤の２段階に溶出させることにより、ニコチン酸によるフラッシングを軽減させるとともに、ニコチン酸のもつ温感作用を維持させる方法、
を提供する。

本発明により、通常製剤（非徐放性製剤）で、ニコチン酸などの生理活性物質の急激な血中濃度上昇を抑制することにより、有害作用（副作用）の軽減、服薬コンプライアンスの向上、バイオアベイラビリティの改善を実現した。より詳しくは、本発明によって、心地よい温感作用（ほてり感）を保持しつつ、不快な副作用であるフラッシングを起こさせないか軽減させることが可能なニコチン酸含有製剤が実現した。

本発明の固形製剤とは、第１５改正日本薬局方に記載されている、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、坐剤などをいい、顆粒剤または錠剤が好ましく、糖衣顆粒剤、フィルムコーティング顆粒剤、糖衣錠剤またはフィルムコーティング錠剤がより好ましい。

本発明にかかる「生理活性物質」は、体内に投与したときに何らかの生理活性をもつ物質であれば特に限定されるものではないが、好適には、投与後の急激な血中濃度の上昇により副作用の発現頻度が高まる生理活性物質である。このような生理活性物質としては、例えば、通常、吸収性がよいとされているビタミン類等であり、特に、ニコチン酸が挙げられる。

本発明の「ニコチン酸」は、第１５改正日本薬局方に収載されている。

本発明における「中心核」とは、裸顆粒又は裸錠をいう。ここで、裸顆粒とは、フィルムコーティング又は糖衣コーティングを施されていない顆粒をいい、裸錠とは、フィルムコーティング又は糖衣コーティングを施されていない錠剤をいう。

本発明における「外層」とは、本発明の固形製剤において上記中心核の外側に位置する層であって、ニコチン酸等の生理活性物質を含有する層をいう。本発明においては、外層が、糖衣層やフィルムコーティング層であることが好ましい。

本発明における「中間層」とは、上記外層と上記中心核との間に位置する層をいい、単層であっても、複数層であってもよい。

本発明における中心核は、第１５改正日本薬局方製剤総則に規定の方法に準じて製造することができる。該中心核には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等、必要に応じて医薬品添加物を配合することができる。

本発明における外層又は中間層は、糖衣又はフィルムコーティングとして通常の製剤技術を用いて形成することができる。糖衣層には、精製白糖等の糖衣用成分を、フィルムコーティング層には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒプロメロース等のコーティング剤を配合することができる。

本発明の固形製剤は、中心核及び外層にニコチン酸等の生理活性物質を含有しており、中間層には該生理活性物質を含有していない。外層中の生理活性物質の含有量は、該固形製剤における生理活性物質の総重量あたり、好ましくは、３０〜７０重量％であり、より好ましくは、４０〜６０重量％である。

本発明の固形製剤において、生理活性物質がニコチン酸の場合、ニコチン酸の１回あたりの服用又は摂取量は、適応症、目的、年齢、体重等により異なるが、通常１０ｍｇ〜３００ｍｇであり、これを１日に１〜３回服用又は摂取する。

本発明の固形製剤には、必要に応じて、各種ビタミン剤、生薬類又は各種健康食品素材等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

本発明の固形製剤は、生理活性物質を２段階で溶出することを特徴とする。この２段階の溶出は、少なくとも、外層中に含まれる生理活性物質が速やかに溶出される「即溶出」と、中心核に含まれる生理活性物質が非徐放的に溶出される「通常溶出」に分かれて溶出されるものである。かかる生理活性物質がニコチン酸の場合、本発明の固形製剤は、この２段階の溶出により、フラッシング等の副作用を軽減しつつ、ニコチン酸の効果である心地よい温感作用を維持できる。

本発明の固形製剤は、医薬用又は食品用として使用できる。

以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を記載する。
（実施例１）
ニコチン酸１８ｍｇを、賦形剤（乳糖等適量）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム３ｍｇ）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム１２ｍｇ）とともに打錠して中心核となる裸錠を製造した後、中間層として、コーティング剤により裸錠表面を被覆した。さらに、ニコチン酸１４ｍｇを含有した糖衣剤（精製白糖等適量）で外層を形成した後、光沢化剤（カルナウバロウ微量）にて糖衣錠の表面を仕上げて、本発明の製剤を製造した。
（比較例１）
実施例１において、中心核及び外層に使用したニコチン酸の総量である３２ｍｇを、賦形剤（乳糖等適量）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム３ｍｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム１２ｍｇ）とともに打錠して中心核となる裸錠を製造した後、中間層として、コーティング剤により裸錠表面を被覆した。さらに、ニコチン酸を含有しない糖衣剤（精製白糖等適量）で外層を形成した後、光沢化剤（カルナウバロウ微量）にて糖衣錠の表面を仕上げて、本発明の比較となる製剤を製造した。
（実施例２）
ニコチン酸１８ｍｇを、賦形剤（乳糖等適量）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム３ｍｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム１２ｍｇ）とともに用いて、通常の顆粒製造方法にて中心核となる裸顆粒を製造した後、中間層として、コーティング剤により裸顆粒表面を被覆した。さらに、ニコチン酸１４ｍｇを含有した糖衣剤（精製白糖等適量）で外層を形成して、本発明の製剤を製造した。
（実施例３）
ニコチン酸１８ｍｇを、賦形剤（乳糖等適量）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム３ｍｇ）および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム１２ｍｇ）とともに打錠して中心核となる裸錠を製造した後、中間層として、コーティング剤により裸錠表面を被覆した。さらに、ニコチン酸１４ｍｇを含有したコーティング剤で外層を形成して、本発明のコーティング製剤を製造した。
（試験例１）
（１）試験方法
実施例１および比較例１を各々第１５改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に準じてニコチン酸の溶出試験を行った。
（２）試験結果
ニコチン酸溶出率の試験結果を図１に示す。

この結果から、比較例１におけるニコチン酸の溶出率は２０分後にほぼ１００％であったのに対し、実施例１では、溶出試験開始後５分以内に、ニコチン酸の溶出率が２０〜４０％まで速やかに溶出し、試験開始後５０分以降に溶出率１００％に達した。このように実施例１の製剤は、２段階に分けてニコチン酸を溶出するような溶出動態をとることがわかった。
（試験例２）
（１）試験方法
被験者（８人）に対して、比較例１の製剤を投与して、その効果を表１の評価基準に基づいて判断した。その翌日に、同一の被験者（８人）に対して、実施例１の製剤を投与して、上述と同様の評価基準で、その効果を確認した。

（２）試験結果
表中の数値はスコアの平均値である。本発明の製剤におけるニコチン酸の効果として、実施例１の顔面におけるほてり感が、０．９と“心地よい”ほてり感を感じることができ、しかも、紅潮やかゆみといった副作用については、比較例１と比べて、著しく改善することがわかった。

本発明により、通常製剤（非徐放性製剤）で、ニコチン酸の急激な血中濃度の上昇を抑制することにより、副作用の低減、服薬コンプライアンスの向上、バイオアベイラビリティの改善を実現した。より詳しくは、本発明によって、心地よい温感（ほてり感）を保持しつつ、不快な副作用であるフラッシングを起こさせないか軽減させることが可能なニコチン製剤が実現した。本発明の製剤は、ニコチン酸を含有する医薬または食品に用いる製剤技術として有用である。

実施例１の製剤と比較例１の製剤についてニコチン酸の溶出試験の結果を比較したグラフである。

Claims (16)

1. 同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有する固形製剤。
2. 同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有させて、該生理活性物質を２段階に分けて溶出させることを特徴とする固形製剤。
3. 同一の生理活性物質を、中心核及び外層中に含有させて、該生理活性物質を即溶出と通常溶出の２段階に分けて溶出させることを特徴とする固形製剤。
4. 外層中に生理活性物質総量の３０〜７０重量％を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
5. 生理活性物質が投与後の急激な血中濃度の上昇により副作用の発現頻度が高まる生理活性物質である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
6. 生理活性物質がニコチン酸である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
7. 中心核と外層の間に中間層を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
8. 非徐放性である請求項１〜７のいずれか１項に記載の固形製剤。
9. ニコチン酸の副作用であるフラッシングを抑制することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形製剤。
10. ニコチン酸の副作用であるフラッシングを抑制し、且つ、ニコチン酸のもつ温感作用を維持させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の固形製剤。
11. 固形製剤の剤形が、糖衣錠、又は糖衣顆粒である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
12. 固形製剤の剤形が、フィルムコーティング錠、又はフィルムコーティング顆粒である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
13. 医薬用又は食品用である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固形製剤。
14. ニコチン酸を、固形製剤の中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の２段階に溶出させることにより、血中濃度の急激な上昇にもとづく有害作用を軽減させる方法。
15. ニコチン酸を、中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の固形製剤の２段階に溶出させることにより、ニコチン酸によるフラッシングを軽減させる方法。
16. ニコチン酸を、固形製剤の中心核及び外層中に含有させて、即溶出と通常溶出の固形製剤の２段階に溶出させることにより、ニコチン酸によるフラッシングを軽減させるとともに、ニコチン酸のもつ温感作用を維持させる方法。

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