KR19980702554A

KR19980702554A - 이소소르비드-5-모노니트레이트의 용도

Info

Publication number: KR19980702554A
Application number: KR1019970705960A
Authority: KR
Inventors: 구나르 니베르크
Original assignee: 틀래스 빌헬름슨; 아스트라 악티에볼라그
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 1998-07-15
Also published as: AU2269495A; MX9706492A; WO1996026722A1; JPH11501026A

Abstract

본 발명은 인체 또는 동물체의 고립성 심장수축성 고혈압 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 이소소르비드-5-모노니트레이트의 신규한 용도, 및 하기 사람에게 유효량의 이소소르비드-5-모노니트레이트를 투여하는 것으로 이루어지는, 고립성 심장수축성 고혈압 환자의 발작 위험을 저하시키기 위한 방법을 기재하고 있다.

Description

이소소르비드-5-모노니트레이트의 용도

본 발명은 제약 화합물에서의 개선에 관한 것이고, 특히 신규한 제형 및 심장약을 위한 용도에 관한 것이다.

1980 년대에 개시되어 여전히 계속되고 있는 조사 작업은 고립성 심장수축성 고혈압(ISH)이 증진된 발작 위험과 연관있다는 것을 나타내었다. 50 내지 79 세 연령군의 남녀 둘다에 대해, ISH 환자의 위험이 정상 혈압인 사람의 위험보다 2 내지 4 배 컸다는 것이 밝혀졌다. ISH는 통상, 160 ㎜Hg를 초과하는 심장수축성 혈압(SBP) 및 95 ㎜Hg 이하의 확장성 혈압(DBP)으로서 정의한다.

1991 년의 한 연구는 SBP가 160 내지 219 ㎜Hg이고 DBP가 90 ㎜Hg 이하인 60 세를 초과하는 연령의 환자에게 항고혈압 치료한 결과, 비처리군과 비교한 처리군에서 비치명적 발작 위험을 36% 저하시켰음을 나타내었다.

상기 타입의 조사와 관련하여, 다양한 연령의 피실험자에서 동맥압 및 흐름 관계를 연구하였고, 다양한 크기의 동맥에 대한 혈관 확장제로서 니트로글리세린의 효과에 대한 임상적 연구가 일부 있었다.

니트로글리세린을 사용한 임상적 시도에서 피실험자 중 한 명은 심장수축성 혈압 저하가 발작 위험 저하에 유리할 것으로 믿어졌을 때 심장수축성 혈압을 선택적으로 저하시킬 수 있었다.

또한, ISH 환자에서 조차 환자가 야간 동안 수면 중일 때 심장수축성 혈압이 저하되는 것은 공지되었다. 따라서 원칙적으로, 상기는 24 시간을 기준한 관련 약물 수준을 유지하는 것이 그다지 중요하지 않을 때, 치료를 보다 간단하도록 할 수 있었다. 그러나, 지금까지는 니트로글리세린의 용도를 근거로 한 만족스러운 ISH 치료가 출현하지 않았다.

이제 본 발명에 이르러서야, 이소소르비드-5-모노니트레이트를 사용하여, ISH 처리를 위한 만족스러운 치료를 제공할 수 있게 되었다. 이소소르비드-5-모노니트레이트(이하, 5-ISMN으로 명명됨)는 종종, 협심증 치료를 위해 임상적으로 사용하지만, 이제 본 발명에 이르러서야, 1일 1회 5-ISMN 투여가 특히 주간에, 심장수축성 혈압의 선택적 저하를 제공할 수 있고, 따라서 위험한 상태의 상기 환자의 발작 위험을 저하시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.

본 발명은 인체 또는 동물체의 고립성 심장수축성 고혈압 치료용 의약 제조를 위한 이소소르비드-5-모노니트레이트의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 고립성 심장수축성 고혈압 환자에게 선택적 심장수축성 혈압 저하를 발생시키기에 충분한 양의 이소소르비드-5-모노니트레이트를 투여함으로써 고립성 심장수축성 고혈압 환자의 발작 위험을 저하시키기 위한 방법을 제공한다.

본 발명에 이르러서야, 지연 방출 제형으로부터 방출된 5-ISMN에 의한 치료가 ISH 처리를 위한 특히 만족스러운 치료 형태라는 것이 밝혀졌다. 복용량 단위당 60 ㎎의 5-ISMN을 포함하고 등록된 상표 임두르(Imdur)로 시판되는 상업적으로 입수가능한 지연 방출 제형 중 하나는 1일 1회 ISH 치료용으로 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 임두르는 경구 투여용으로 고안되며, 통상적으로는 약 12 시간 기간에 걸쳐 실질적으로 60 ㎎의 5-ISMN 모두를 방출한다. 본 발명자의 임상적 시도에 의하면, 임두르 제형은 5-ISMN을 12 내지 16 시간 기간에 걸쳐 혈류로 흡수될 수 있도록 하여, 치료가 통상적으로는 아침 기상 직후에, 1일 1회 투여용으로 이상적이 되도록 한다는 것이 밝혀졌다.

지연 방출 제형의 5-ISMN을 사용함으로써 발생하는 추가의 장점은 5-ISMN에 대한 내성 발전이 배제된다는 것이다. 앙기나 치료시 5-ISMN에 대한 임상적 연구는 이미, 1일 2 회 또는 3 회 복용량의 20 ㎎ 또는 30 ㎎/복용량의 5-ISMN 투여가 시간 주기에 걸쳐 약물 내성 발전을 유도할 수 있다고, 즉 지금까지 증량되는 복용량이 동일한 치료 효과를 유지하는데 필요하게 될 것이라고 확증하였다. 상기 내성 문제는 1일 1회 60 ㎎의 지연 방출 제형 투여에 의해 배제되며, 물론 또한 환자 순응도도 개선하게 된다. 이들 장점은 또한, 5-ISMN을 ISH 치료를 위해 사용하는 경우에도 관찰된다.

지연 방출 제형으로부터 방출된 5-ISMN의 1일 1회 복용량을 사용함으로써 발생하는 여전한 추가의 장점은 투여 직후의 비수면 시간 동안에는 혈장 5-ISMN 농도가 그의 최고치로 되고, 24 시간 주기의 최종 부분인 수면 시간 동안에는 그의 최저치로 되는 경향이 있다는 것이다. 이는 SBP가 주간 수준과 비교하여 보다 낮아지는 경향이 있는 때인 수면 시간 동안 농도가 저하된 SBP의 선택적 저하가 필요한 때인 비수면 시간 동안 혈장 농도가 높아야 한다는 ISH 치료시의 요구에 특히 잘 적합하다.

상업적 입수가능성에 의해, 임두르 지연 방출 제형이 ISH 치료시 사용하기에 특히 편리한 5-ISMN 원료가 되는 동안, 기타 제형도 역시 기술적 관점으로 보아 허용가능하다. 임두르에서는, 활성 5-ISMN 성분이 파라핀 왁스 및 알칼리 금속 규산알루미늄을 기재로 하는 불활성 불용성 다공성 매트릭스 내에 포함되었다. 그러나, 지연 방출 제형은 제약 산업에서 상당히 널리 공지되어 있으며, 기타 타입의 불활성 불용성 다공성 매트릭스를 상이한 비율의 파라핀 왁스 및 나트륨 규산알루미늄, 또는 상이한 타입의 파라핀 왁스 및 나트륨 규산알루미늄을 기재로 하여 사용할 수 있거나, 또는 기타 불활성 불용성 다공성 매트릭스 형성 중합체를 사용하여 사용할 수 있다.

지연 방출 제형의 기재로서 불활성 다공성 매트릭스계의 사용에 대한 별법으로서 또한, 활성 5-ISMN의 코어가 방출 속도 조절 고분자 막에 의해 코팅되는 지연 방출 제형의 ISH 치료용 5-ISMN을 제형할 수 있다. 그러한 코팅된 비드(bead)는 코팅된 비드를 방출하도록 위장에서 용해될 젤라틴 캡슐로 충전시킬 수 있거나, 또는 기타 종래의 부형제와 함께 코팅된 비드를 방출할 신속 분해성 정제로 압축시킬 수 있다. 코팅된 비드는 적합한 시간 기간에 걸쳐 5-ISMN을 방출하는 개별적 운반 단위로서 작용할 수 있다. 방출 속도는 필름 형성 중합체의 도포량 및(또는) 필름 내의 가용성 및 불용성 중합체 및 기타 성분 사이의 비를 변화시킴으로써 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 비드는 그들 자체가 셀룰로스 및 전분과 함께 유당 또는 만니톨을 사용하여 제형된 5-ISMN을 함유할 수 있고, 또한 그러한 제형은 정상 방출 제형으로서 코팅없이도 사용할 수 있다. 이어서, 정상 방출 제형은 수용성 및 수 불용성 셀룰로스 유도체의 혼합물을 기재로 할 수 있는 방출 속도 조절형 필름에 의해 코팅될 수 있다. 당업계에 널리 공지된 공정에 따라, 이들은 생체내 활성 성분의 목적하는 방출 속도를 제공하도록 선택되는 비율의 상품명 유드라짓(Eudragit)으로 시판되는 다양한 등급의 중합체의 혼합물일 수 있다.

지연 방출 제형이 통상적으로 바람직한 반면, 따라서 1일 1회 투여할 수 있어서 상기에서 언급한 바와 같이 내성 발전 및 불량한 환자 순응도 문제를 배제시켜, 5-ISMN의 즉석 방출이 가치있을 수 있었던 상황이 존재하며, 그러한 제형은 통상적으로 종래의 타정 부형제를 사용하여, 예를 들면 정제 형태로 제조될 것이다. 예를 들면, 5-ISMN은 충전재로서 유당 및(또는) 셀룰로스와 함께, 붕해제로서 전분과 함께, 및 통상의 윤활제 및 결합제와 함께 제형할 수 있다. 그러한 즉석 방출 정제는 통상적으로 시험관내 시험한지 30 분 이내에 제형된 약물 하중의 80% 이상을 방출할 것이고, 그들의 생체내 거동은 유사할 것이다.

5-ISMN의 양이 관심있는 한은 본 발명에 이르러서야, 생체내 방출 속도를 처음 1 시간 이내에는 약 40% 이하로, 처음 2 시간 이내에는 약 55% 이하로, 처음 6 시간 이내에는 약 85% 이하로 제공할 것이지만, 실질적으로는 12 내지 16 시간 이내에 활성 성분 모두를 제공할 지연 방출 제형을 통한 1일 1회 기준을 기준하여 입수가능하게 제조된 1일 5-ISMN 60 ㎎의 복용량이 ISH 치료용으로 적합한 의약을 제공하는 것이 밝혀졌다. 보다 소량 또는 보다 다량, 예를 들면 30 ㎎ 또는 120 ㎎의 5-ISMN을 포함하는 제형을 또한 사용할 수 있지만, 본원에서는 적절한 5-ISMN 혈장 수준의 달성을 위한 고려가 필요할 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공한다.

실시예 1

본 실시예는 하기 성분을 포함하는 즉석 방출 정제를 기술한다.

5-ISMN 20 ㎎

유당(충전제) 270 ㎎

미세결정 셀룰로스(충전제) 60 ㎎

옥수수 전분(붕해제) 10 ㎎

스테아르산마그네슘(윤활제) 3.6 ㎎

폴리비닐피롤리돈(결합제) 3 ㎎

에탄올 충분량

실시예 2

본 실시예는 방출 속도 조절 고분자 막에 의해 코팅된 즉석 방출 비드를 기술한다.

비드:

5-ISMN 30 중량%

유당 또는 만니톨(충전제) 25 중량%

미세결정 셀룰로스(충전제) 30 중량%

옥수수 전분(붕해제) 15 중량%

물 충분량

정제용 성분을 물의 도움을 받아 함께 제형한 다음, 이것을 성분의 타정 후에 증발시킨다.

이어서, 생성된 정제는 50 중량%의 에틸 셀룰로스 및 50 중량%의 유드라짓 RL의 염화메틸렌/이소프로필 알콜 용액을 함유하는 필름에 의해 종래의 방법으로 코팅된다. 필름 코팅은 5-ISMN의 시험관내 방출 속도를 처음 1 시간 이내에는 40% 이하로, 처음 2 시간 이내에는 55% 이하로, 처음 6 시간 이내에는 85% 이하로 제공하지만, 실질적으로는 12 시간 이내에 100%로 제공하도록 하는 두께로 도포한다.

실시예 3

본 실시예는 지연 방출 임두르 제형을 사용하는 임상적 작업을 기술하며, 심장수축성 혈압(SBP)의 선택적 저하가 유의한 것으로 나타낸다.

상기 특별 연구는 70 명의 앙기나 환자군으로부터 선택된 11 명 환자군에 대하여 수행하였다. 11 명 환자군은 기준선에서 착석 또는 기립 위치로 주간 심장수축성 혈압이 160 ㎜Hg 이상인 환자로서 선택하였다. 임두르 제형의 지연 방출 5-ISMN 60 ㎎을 사용하여 시도하였다. 환자가 기상 직후 1일 1회 경구 임두르 또는 플라시보 투여된 이중 맹검 교차 연구를 시도하였다. 각 처리 기간은 2 주 동안의 플라시보 준비(run-in) 기간이 선행된 2 주 동안 계속하였다. 이들 환자는 모두 또한 연구 내내 만성 β-안드레노-수용체 차단 치료에 의해 치료되어 왔던 앙기나 환자이었다. 혈압은 임두르 또는 플라시보 투여 후에 각각 3 시간 동안 측정하였다. 심장수축성 및 확장성 혈압은 통상의 방법으로 소맷부리(cuff)를 사용하여 측정하였다. 심장수축성 혈압은 기립 또는 착석 상태로 측정하였다.

하기 결과는 11 명 환자군에 대해 수득하였다. 심장수축성 혈압은 표 Ⅰ에서 나타나고, 확장성 혈압은 표 Ⅱ에서 나타난다.

심장수축성 혈압

	착석	기립
	기준선	플라시보	임두르	기준선	플라시보	임두르
평균	168	160	140	163	155	136
표준 편차	8	20	23	11	16	22

확장성 혈압

	착석	기립
	기준선	플라시보	임두르	기준선	플라시보	임두르
평균	92	88	81	86	87	83
표준 편차	9	10.3	13	12	9	12

표 Ⅰ에서 심장수축성 혈압을 참조하면, 플라시보와 비교한 임두르 치료에 대한 저하는 착석 환자에 대하여는 20 ㎜(표준 편차 17 ㎜ 및 p0.01)인 반면, 기립 측정에 대한 저하는 19 ㎜(표준 편차 16 ㎜ 및 p0.01)이다. 이들 결과는 임두르 투여 후 3 시간의 상기 고혈압 환자의 유의한 심장수축성 혈압 저하를 나타낸다.

표 Ⅱ를 참조하면, 이들은 착석 위치로 6 ㎜(표준 편차 10 ㎜ 및 p0.05)의 차이를 나타내는 반면, 기립 측정에 대한 저하는 3 ㎜(표준 편차 10 ㎜)이다. 단지 비교할 목적을 위해 포함된 확장성 결과는 지연 방출 임두르 제형의 투여 후 3 시간에 측정된 선택적 심장수축성 혈압 저하를 나타낸다.

상기에서 언급한 대조군은 플라시보와 비교한 임두르 치료의 것이다. 플라시보군 중에서 조차 심장수축성 혈압이 다소 저하되지만, 상기 환자군에 대하여 임두르 치료군 및 기준선 측정군 사이에서 비교하는 경우, 임두르 투여 후 3 시간에서의 선택성 심장수축성 혈압 저하가 보다 현저해지기 조차 한다.

이들 결과는 심장수축성 혈압 저하가 확장성 혈압을 유지시키는 교감 반응을 유도한다는 이론과 일치한다. 상기는 보다 고령의 ISH 환자에서 뿐만 아니라 협심증 환자에서도, 심장으로의 순환이 확장성 압력에 의존적이기 때문에 장점이며, 확장성 압력이 너무 서서히 저하하는 경우 상기는 손상될 수 있다. 이는 아마도, 종래의 항고혈압제, 특히 혈관계에 대해 작용하여 확장성 압력 뿐만 아니라 심장수축성 압력도 저하시키도록 하는 항고혈압제가 ISH 치료시 덜 효과적일 수 있는 이유이다.

실시예 4

본 실시예는 이들 중 일부도 역시 연구 내내 β-차단제 처리되었던 상이한 앙기나 환자군에 대하여 수행한 유사한 연구를 기술한다. 한꺼번에 β-차단제 치료군 환자 및 β-차단제 비치료군 환자 사이에서 관찰된 심장수축성 혈압 저하가 유의하게 차이나지 않았다는 것이 밝혀졌다.

상기 시도는 이들 중 거의 모두의 기준선 심장수축성 혈압이 적어도 160 ㎜인 44 명의 앙기나 환자군에 대하여 수행하였다. 임의 추출한 이중 맹검, 이중 더미(dummy) 교차 섭생으로 임두르 제형 및 플라시보에 5-ISMN 60 ㎎을 사용하여 시도하였다. 약물은 기상 직후 1일 1회 투여하였다. 2 주 동안의 플라시보 준비 기간 후에 2회의 활성 처리 4 주 기간을 수행하였다. 환자의 연령 범위는 50 내지 83 세이었다. 심장수축성 혈압은 투약 후 5 분의 앙와(仰臥) 위치로 측정하였고, 기립 심장수축성 혈압은 투약 후 6 분에 측정하였다. 혈압은 통상의 팔 소맷부리로 측정하였다. 결과를 하기 표 Ⅲ에서 수은압의 ㎜로 기술한다.

심장수축성 혈압

	앙와	기립
	기준선	임두르	기준선	임두르
평균	172	165	165	158
표준 편차	15	17	18	20

이들 결과는 앙와 심장수축성 혈압에 대해서는 임두르가 약 8 ㎜의 저하(표준 편차 14 ㎜ 및 p=0.002)를 유도한 반면, 기립 측정시 임두르 처리가 약 7 ㎜의 저하(표준 편차 20 ㎜ 및 p0.03)를 유도하였다는 것을 나타낸다.

다시 한번, 이들 결과는 임두르 처리군에 대하여 기립 및 앙와 측정시 둘다의 심장수축성 혈압이 통계적으로 유의하게 저하되는 것을 나타낸다.

결과는 또한, 상기에서 언급한 44 명의 환자를 포함하는 109 명의 환자군에 대한 유사한 임상적 시도로부터 분석하였다. 혈압은 또한, 투약 후 5 분에 앙와 위치로, 및 투약 후 1 분 및 6 분에 기립 위치로 측정하였다. 수은의 ㎜로 수득한 결과는 하기 표 Ⅳ에 기술된다.

	플라시보	임두르
앙와
SBP	156	151
DBP	85	84
1 분 후의 기립
SBP	150	140
DBP	89	85
6 분 후의 기립
SBP	152	144
DBP	90	87
SBP = 심장수축성 혈압
DPB = 확장성 혈압

이들 결과는 앙와 및 기립 측정시 둘다에서 임두르로부터 기인될 수 있는 심장수축성 혈압의 유의한 저하를 나타내고, 또한 확장성 혈압에서보다 훨씬 현저한 심장수축성 혈압인 선택적 저하 특징을 나타낸다.

Claims

고립성 심장수축성 고혈압 치료용 의약을 제조하기 위한 이소소르비드-5-모노니트레이트(5-ISMN)의 용도.
고립성 심장수축성 고혈압 환자의 발작 위험 저하용 의약을 제조하기 위한 이소소르비드-5-모노니트레이트(5-ISMN)의 용도.
고립성 심장수축성 고혈압 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 이소소르비드-5-모노니트레이트(5-ISMN) 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 인간 또는 동물 환자의 고립성 심장수축성 고혈압 치료 방법.
고립성 심장수축성 고혈압의 발작 위험의 저하를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 이소소르비드-5-모노니트레이트(5-ISMN) 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는, 인간 또는 동물에서의 고립성 심장수축성 고혈압 환자의 발작 위험 저하 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN을 24 시간 기간 내에 1회만 투여하는 용도 또는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN을 지연 방출 제형으로서 경구 투여하는 용도 또는 방법.
제6항에 있어서, 지연 방출 제형이 단위 복용량당 60 ㎎의 5-ISMN을 포함하는 것인 용도 또는 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 지연 방출 제형이 적어도 60 ㎎의 5-ISMN을 약 12 시간 기간에 걸쳐 방출하는 것인 용도 또는 방법.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 지연 방출 제형이 5-ISMN을 12 내지 16 시간 기간에 걸쳐 혈류로 흡수될 수 있도록 하는 것인 용도 또는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN이 파라핀 왁스 및 알칼리 금속 규산알루미늄을 기재로 하는 불활성 불용성 다공성 매트릭스를 갖는 지연 방출 제형으로부터 경구 투여되는 용도 또는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN이 방출 속도 조절 고분자 막에 의해 코팅된 5-ISMN의 코어를 갖는 지연 방출 제형으로부터 경구 투여되는 용도 또는 방법.
제11항에 있어서, 고분자 막이 수용성 및 수 불용성 셀룰로스 유도체의 혼합물로 이루어지는 것인 용도 또는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN이 환자가 비수면 시간 동안에는 최대 5-ISMN 혈장 농도를 가지며, 그의 수면 시간 동안에는 최소 5-ISMN 혈장 농도를 갖도록 24 시간 기간 내에 한꺼번에 1회만 투여되는 용도 또는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 5-ISMN이 생체내 5-ISMN 방출 속도를 처음 1 시간 이내에는 약 40% 이하로, 처음 2 시간 이내에는 약 55% 이하로, 처음 6 시간 이내에는 약 85% 이하로 제공하며, 실질적으로는 12 내지 16 시간 이내에 100%로 제공하는 지연 방출 제형으로 경구 투여되는 용도 또는 방법.