IT8922129A1 - Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dell'angina pectoris - Google Patents
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Description
"Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento dell'angina pectoris"
RIASSUNTO
Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composizioni Farmacetiche in forma atta al trattamento cronico dell'angina pectoris e in forma atta al trattamento acuto dell'angina pectoris.
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche dell'isosorbide 2-mononitrato atte al trattamento dell 'angina pectoris.
TECNICA ANTERIORE
E' noto l'impiego di nitroderivati organici nel trattamento delle principali cardiopatie.
Detti nitroderivati costituiscono i farmaci di primo impiego nel trattamento dell'angina pectoris ed inoltre hanno un ruolo importante nel trattamento vasodilatante dell'insufficienza cardiaca e come agenti capaci di ridurre l'area infartuata dell'infarto miocardico acuto.
I principali nitroderivati attualmente impiegati in terapia sono: la nitroglicerina (trinitrina), che ? stata la prima impiegata in ordine di tempo, il pentaeritritolo tetranitrato, l'isosorbide dinitrato e l'isosorbide 5_mononitrato.
Questi composti sono dotati di notevole efficacia terapeutica quando sono somministrati in forma acuta, ma hanno l'inconveniente che, quando sono somministrati in forma cronica, perdono abbastanza rapidamente la loro attivit? per sviluppo di tolerance.
Rimane quindi aperto il problema della disponibilit? di un farmaco da impiegare in forma cronica nel trattamento delle affezioni cardiache, particolarmente nel trattamento dell'angina pectoris, senza perdere di efficacia nel tempo. Anche la terapia acuta dell'angina pectoris come attualmente realizzata non ? totalmente soddisfacente.
La trinitina, che ? il farmaco pi? usato, ? dotato di un rapido inizio di attivit? che per? si esaurisce in tempi relativamente brevi.
L'isosorbide dinitrato non agisce come tale, ma tramite il prevalente metabolita 5~nitroderivato e il 2-nitroderivato. A parte il fatto che un tale meccanismo d'azione porta inevitabilmente a tempi lunghi d'induzione (non graditi nel trattamento di una forma acuta) , ? anche vero che il metabilita attivo, isosorbide 5~mononitrato, ha tempi d'azione lunghi e livelli ematici persistenti che inducono rapidamente tolerance per saturazione dei recettori. Infatti l'isosorbide 5-mononitrato come tale non viene abitualmente impiegato nel trattamento delle forme acute.
Sommario
E? stato ora trovato che i problemi della tecnica anteriore vengono risolti mediante l'impiego dell'isosorbide 2-mononitrato la quale del tutto inaspettatamente presenta caratteristiche farmacologiche diverse dai nitroderivati della tecnica anteriore, particolarmente per quanto riguarda la tolerance la quale, per questo farmaco, ha uno sviluppo molto pi? lento.
Per questo motivo l'isosorbide 2-mononitrato pu? essere impiegata per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla somministrazione in forma cronica nel trattamento dell'angina pectoris.
Inoltre l'isosorbide 2-mononitrato pu? essere impiegata con successo anche per la preparazione di composizioni atte alla somministrazione per assorbimento perlinguale per il trattamento acuto dell'angina pectoris.
In tale forma di somministrazione l'isosorbide 2-mononitrato agisce rapidamente a dosaggi bassi, ha un effetto pi? persistente della trinitrina e, a differenza dell'isosorbide dinitrato, non sviluppa tolerance.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Le caratteristiche farmacologiche dell'isosorbide 2-mononitrato ed i vantaggi del suo impiego nel trattamento dell'angina pectoris in forma cronica ed in forma acuta saranno maggiormente evidenziate nel corso della seguente descrizione dettagliata.
L'isosorbide 2-mononitrato (2MN) ? stata impiegata in una sperimentazione clinica condotta su tredici pazienti affetti da angina da sforzo stabile.
La sperimentazione prevedeva la valutazione dell'efficacia del 2MN prima e dopo trattamento cronico con dosi attive di 2MN. A tale scopo i pazienti sono stati trattati in doppio cieco con 20 mg di 2MN in compresse da deglutire e con placebo e due ore dopo l'assunzione dei preparati sono stati sottoposti al test da sforzo al cicloergometro valutando il tempo di esercizio (minuti), il carico massimo tollerato (Watt) ed il sottoslivellamento del tratto S-T del tracciato elettrocardiografico (mm).
Successivamente i pazienti sono stati trattati con 20 mg di 2MN in compresse per via orale alla posologia di tre somministrazioni al giorno per due mesi, tempo largamente sufficiente per dare origine alla tolerance.
Durante questo periodo sono stati sospesi tutti gli altri farmaci ad eccezione della trinitrina per gli attacchi acuti. Alla fine dei due mesi di trattamento cronico i pazienti sono stati sottoposti ad un'altra prova acuta in doppio cieco con test al cicloergometro condotto nelle stesse condizioni della prova iniziale.
I risultati della sperimentazione sono riportati nella tabella 1.
I dati della tabella f dimostrano che il 2MN fa aumentare in modo significativo, rispetto al placebo, il tempo di esercizio ed il massimo lavoro tollerato mentre fa diminuire il sottoslive11amento del tratto S-T ed inoltre dimostrano che gli effetti del 2MN sono praticamente eguali nella prova effettuata prima del trattamento cronico e nella prova effettuata dopo il trattamento cronico.
Ci? dimostra che l'attivit? del 2MN rimane inalterata nel tempo e che, quindi, il 2MN non d? origine a tolerance.
D'altra parte in controlli periodici effettuati durante il trattamento cronico ? stata notata una diminuzione degli attacchi anginosi, del consumo di trinitrina e della pressione arteriosa e ci? sta a dimostrare che il trattamento cronico ? stato effettuato con dosi sicuramente attive.
Risultati simili a quelli descritti sono stati ottenuti in un'altra sperimentazione in cui sono state somministrate cronicamente compresse da deglutire contenenti 10 mg di 2 MN. II 2 MN risulta pertanto un farmaco che risolve il problema del trattamento cronico dell'angina pectoris in quanto conserva l'attivit? nel tempo senza sviluppare tolerance, con una posologia accettabile per il paziente.
E' stato trovato inoltre che l'isosorbide 2-mononitrato ? efficace anche nel trattamento acuto dell'angina pectoris quando ? somministrato in composizioni ad assorbimento perlinguale.
L'isosorbide 2-mononitrato, somministrata alla dose di 5 mS in compresse per assorbimento perlinguale in sette pazienti con cardiopatia ischemica studiati con cateterismo cardiaco, porta ad una diminuzione della pressione nell'arteria polmonare.
L?attivit? inizia 3-4 minuti dopo l'assunzione del farmaco e dura mediamente 80 minuti.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella 2.
TABELLA 2: Trattamento acuto di pazienti con isosorbide 2-mononitrato
Pazienti Decremento max Inizio Durata
pressione arte attivit? attivit?
ria polmonare % (secondi) (minuti)
1 20 180 75
2 38 250 96
3 30 230 70
4 27 160 80
5 31 200 86
6 40 210 70
7 29 200 87
M 30.7 204.2 80.6
Questa attivit? ha trovato conferma in prove cliniche su pazienti con angina pectoris nei quali la somministrazione per assorbimento perlinguale dell? isosorbide 2-mononitrato ? stata in grado di prevenire l'attacco anginoso o di farlo prontamente regredire. I dosaggi impiegati sono stati di 5 mS di 2MN in compresse per assorbimento perlinguale somministrate all'insorgenza dell'attacco anginoso.
Risultati analoghi sono stati ottenuti anche mediante somministrazione di 2MN sotto forma di soluzioni spray per uso perlinguale .
Questi risultati dimostrano che l'isosorbide 2-mononitrato in composizioni per assorbimento perlinguale costituisce un farmaco molto utile nella terapia acuta dell'angina pectoris. Le composizioni secondo l'invenzione possono essere preparate sotto varie forme e preferibilmente sotto forma di compresse o di soluzioni spray.
Come eccipienti per le composizioni in forma di compresse vengono impiegate sostanze come carboidrati, stearato di magnesio, talco, silice in polvere fine. I carboidrati preferiti sono il lattosio, l'amido, la cellulosa microcristallina, il mannitolo e la carbossimetilcellulosa di calcio.
Questi composti, e particolarmente il lattosio e la cellulosa microcristallina, migliorano la stabilit? dell'isosorbide 2-mononitrato e quindi anche delle compresse proteggendole dalla disgregazione che pu? avvenire a causa della bassa temperatura di fusione dell'isosorbide 2-mononitrato.
Gli altri eccipienti conferiscono le opportune caratteristiche farmaco-tecniche richieste per l'impiego delle composizioni ed in particolare il mannitolo e la carbossimetilcellulosa conferiscono caratteristiche adatte alla disgregazione istantanea delle compresse per uso perlinguale.
Per la preparazione delle compresse i vari componenti vengono setacciati, miscelati e sottoposti a compressione per ottenere grosse compresse che vengono macinate in modo da ottenere un prodotto granulare uniforme il quale viene impiegato per preparare, mediante una seconda compressione, le compresse definitive.
Le compresse ottenute hanno buone caratteristiche organolettiche, uniformit? di peso e buona resistenza alla disgregazione e possono essere preparate con dosaggio per uso deglutizione e con dosaggio per uso perlinguale.Cos? vengono preparate compresse per deglutizione contenenti 10 mg oppure 20 mg di isosorbide 2-mononitrato per il trattamento cronico dell?angina pectoris e compresse contenenti 5 mg di isosorbide 2-mononitrato per assorbimento perlinguale per il trattamento acuto dell'angina pectoris.
Le composizioni secondo l'invenzione vengono preparate anche sotto forma di soluzione per somministrazione mediante spray. Per la preparazione di queste composizioni 1'isosorbide 2-mononitrato viene sciolto in alcool, preferibilmente in alcool etilico, e viene aggiunta della glicerina. Si ottiene cos? una soluzione adatta per essere caricata in flaconi per l'impiego come spray a somministrazione perlinguale.
Queste composizioni presentano numerosi vantaggi come rapidit? e comodit? dell'applicazione, eliminazione del pericolo della contaminazione, risposta istantanea del farmaco, ridotta possibilit? di decomposizione della sostanza attiva ad elevata concentrazione del farmaco in un'area ristretta.
A scopo illustrativo ma non limitativo vengono riportati i seguenti esempi di composizioni contenenti come sostanza attiva l'isosorbide 2-mononitrato atte al trattamento cronico e al trattamento acuto dell'angina pectoris.
Esempio 1
Compresse contenenti 20 mg di isosorbide 2-mononitrato
Ciascuna compressa da 210 mg contiene:
Isosorbide 2-mononitrato 20 mg
Lattosio 44 "
Amido 55 "
Avicel pH 102 (cellulosa microcristallina) 75 "
Stearato di magnesio 6 "
Talco 4 "
Aerosil 200 6 "
Per la preparazione delle compresse i vari componenti vengono setacciati allo scopo di eliminare le parti agglomerate e quindi vengono miscelati in un miscelatore per 30 minuti in modo da ottenere una miscela omogenea.
La miscela viene sottoposta ad una prima compressione in una macchina automatica a compressione rotativa nella quale la miscela viene trasformata in grosse compresse.
Successivamente queste compresse vengono macinate in modo da ottenere un prodotto granulare uniforme ed infine questo prodotto viene sottoposto alla compressione finale con una macchina automatica rotativa munita di adatti punzoni.
Le compresse ottenute hanno buone caratteristiche organolettiche, uniformit? di peso e buona resistenza alla disgregazione.
ESEMPIO 2
Compresse contenenti 10 mg di isosorbide 2-mononitrato
Ciascuna compressa da 210 mg contiene:
Isosorbide 2-mononitrato 10 mg
Lattosio 54 "
Amido 55 "
Avicel pH 102 (cellulosa microcristallina) 75 "
Stearato di magnesio 6 "
Talco 4 "
Aerosil 200 6 "
Le compresse vengono preparate mediante il procedimento descritto nell'esempio 1 e si ottengono compresse aventi le stesse caratteristiche delle compresse dell'esempio 1.
Esempio 3
Compresse contenenti 5 mg di isosorbide 2-mononitrato per uso perlinguale
Ciascuna compressa da 80 mg contiene:
Isosorbide 2-mononitrato 5 mg
Amido di mais 25 "
Lattosio 25 "
Mannitolo 19 mg Carbossimetilcellulosa di calcio H ?
Stearato di magnesio 2 "
Le compresse vengono preparate mediante il procedimento descritto nell'esempio 1 e le caratteristiche farmaco-tecniche delle compresse ottenute sono tali da ottenere alla somministrazione una disgregazione istantanea.
Esempio 4
Isosorbide 2-mononitrato spray
La composizione di questo esempio ? una soluzione in flacone polverizzatore per uso perlinguale.
Ciascun flacone contiene:
Isosorbide 2-mononitrato 200 mg
Glicerina 3 S
Etanolo q.b.a 20 mi
Per la preparazione della composizione si scioglie 1'isosorbide 2-mononitrato in 15 mi di etanolo e si aggiunge gradualmente la glicerina. Si porta a volume di 20 mi con altro etanolo ottenendo una soluzione limpida adatta per l'impiego in flacone per spray.
RIVENDICAZIONI
1. Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento cronico ed al
Claims (11)
- Amido di mais 25 " Lattosio 25 " Mannitolo 19 mg Carbossimetilcellulosa di calcio H ? Stearato di magnesio 2 Le compresse vengono preparate mediante il procedimento descritto nell'esempio 1 e le caratteristiche farmaco-tecniche delle compresse ottenute sono tali da ottenere alla somministrazione una disgregazione istantanea. Esempio 4 Isosorbide 2-mononitrato spray La composizione di questo esempio ? una soluzione in flacone polverizzatore per uso perlinguale. Ciascun flacone contiene: Isosorbide 2-mononitrato 200 mg Glicerina 3 S Etanolo q.b.a 20 mi Per la preparazione della composizione si scioglie 1'isosorbide 2-mononitrato in 15 mi di etanolo e si aggiunge gradualmente la glicerina. Si porta a volume di 20 mi con altro etanolo ottenendo una soluzione limpida adatta per l'impiego in flacone per spray. RIVENDICAZIONI 1. Impiego dell'isosorbide 2-mononitrato per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento cronico ed al trattamento acuto dell'angina pectoris.
- 2. Impiego dell 'isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dette composizioni per il trattamento cronico dell'angina pectoris sono sotto forma di compresse contenenti 10 o 20 mg di sostanza attiva e comprendenti eccipienti atti a stabilizzare 1'isosorbide 2-mononitrato.
- 3. Impiego dell 'isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal Fatto che detti eccipienti atti a stabilizzare 1'isosorbide 2-mononitrato sono il lattosio e la cellulosa microcristallina.
- Impiego dell 1isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dette composizioni per il trattamento acuto dell'angina pectoris, sono sotto forma di compresse per assorbimento perlinguale contenenti 5 mg di sostanza attiva e comprendenti eccipienti atti a stabilizzare 1'isosorbide 2-mononitrato.
- 5. Impiego dell 'isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che come eccipiente atto a stabilizzare 1'isosorbide 2-mononitrato ? impiegato il lattosio.
- 6. Impiego dell 'isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dette composizioni per il trattamento acuto dell'angina pectoris sono sotto forma di soluzioni alcooliche per spray per uso perlinguale.
- 7. Impiego dell 'isosorbide 2-mononitrato secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che dette soluzioni alcooliche sono soluzioni etanoliche comprendenti glicerina.
- 8. Composizione farmaceutica per il trattamento cronico dell'angina pectoris sotto forma di compressa costituita da 20 mg di isosorbide 2-mononitrato, 44 mg di lattosio, 55 mg di amido, 75 mg di cellulosa microcristallina, 6 mg di stearato di magnesio, 4 mg di talco, 6 mg di aerosil.
- 9. Composizione farmaceutica per il trattamento cronico dell'angina pectoris sotto forma di compressa costituita da 10 mg di isosorbide 2-mononitrato, 54 mg di lattosio, 55 mg di amido, 75 mg di cellulosa microcristallina , 6 mg di stearato di magnesio, 4 mg di talco, 6 mg di aerosil.
- 10. Composizione farmaceutica per il trattamento acuto dell'angina pectoris mediante impiego perlinguale sotto forma di compressa costituita da 5 mg di isosorbide 2-mononitrato, 25 mg di amido di mais, 25 mg di lattosio, 19 mg di mannitolo, 4 mg di carbossimetilcellulosa di calcio, 2 mg di stearato di magnesio.
- 11. Composizione farmaceutica per il trattamento acuto dell'angina pectoris mediante trattamento spray sublinguale sotto forma di soluzione comprendente 200 mg di isosorbide 2-mononitrato, 20 mi di etanolo, 3 g di glicerina.
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