ES2290012T3 - Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina. Download PDF

Info

Publication number
ES2290012T3
ES2290012T3 ES00903234T ES00903234T ES2290012T3 ES 2290012 T3 ES2290012 T3 ES 2290012T3 ES 00903234 T ES00903234 T ES 00903234T ES 00903234 T ES00903234 T ES 00903234T ES 2290012 T3 ES2290012 T3 ES 2290012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
release
solid pharmaceutical
cyclodextrin
pharmaceutical formulation
controlled release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00903234T
Other languages
English (en)
Inventor
Valentino J. Stella
Roger A. Rajewski
Venkatramana M. Rao
James W. Mcginity
Gerold L. Mosher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cydex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cydex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cydex Inc filed Critical Cydex Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2290012T3 publication Critical patent/ES2290012T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada que comprende: al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer entorno de utilización, en donde una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización; en donde dichas primera y segunda capas están yuxtapuestas.

Description

Formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada basadas en sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada basadas en ciclodextrinas. Más específicamente, la misma se refiere a formulaciones de liberación controlada basadas en sulfoalquil-éter-ciclodextrina (SAE-CD) en las cuales una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la
SAE-CD.
Antecedentes de la invención
Los complejos ciclodextrina/fármaco se forman típicamente antes de su utilización en formulaciones farmacéuticas. La patente U.S. No. 5.134.127 (la Patente '127) otorgada a Stella et al. se refiere a derivados de sulfoalquil-éter-ciclodextrina (SAE-CD). Los derivados de SAE-CD se han propuesto para utilización como agentes solubilizantes para fármacos poco solubles en agua o insolubles en agua en diversas formas de dosificación farmacéuticas. La Patente '127 se refiere a composiciones y formulaciones que contienen un fármaco complejado a un derivado de SAE-CD para formar complejos clatrato/fármaco o complejos de inclusión de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas contempladas en dicho documento se refieren a aquéllas que incluyen el complejo clatrato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La totalidad de las formulaciones descritas en la patente '127 requieren la preformación de un complejo fármaco/SAE-CD antes de la preparación de la formulación.
Los complejos clatrato de ciclodextrina (CD)/fármaco se preparan generalmente por separado antes de la incorporación en una formulación farmacéutica deseada. Los procesos para preparar tales formulaciones incluyen pasos que requieren monitorización y control del proceso intensivos y, como tales, pueden complicar el proceso de formulación. Se han realizado esfuerzos para formular juntos ciclodextrinas con fármacos poco solubles en agua como mezclas físicas y como complejos de inclusión. Muranushi et al. (Nippon Yakurigaky Zasahi (1988), 91(6), 377-383) compararon los perfiles de disolución para benexato puro, mezcla física benexato/ciclodextrina y complejo benexato-ciclodextrina. Dichos autores consignaron la solubilidad significativamente incrementada del benexato cuando se preparó en la forma complejada frente a la forma de mezcla física o la forma pura.
Resultados similares fueron consignados por J.J. Torres-Labandeira et al. (STP Pharma. Sci. (1994), 4(3), 235-239) en los cuales se encontró que la biodisponibilidad del complejo glibornurida-\beta-ciclodextrina era 2 a 3 veces mejor que la de la mezcla física glibornurida/\beta-ciclodextrina. (D. Peri et al. (Drug. Dev. Ind. Pharm. (USA) (1994), 20(4) 1401-1410) consignaron también que el complejo fármaco-\beta-ciclodextrina exhibía una disolución mejorada con respecto a la mezcla física o al fármaco libre para tolnaftato. Cuando se ensayaron naproxeno y \beta-ciclodextrina, se encontró que el complejo de inclusión respectivo tiene una solubilidad incrementada de 6 a 9 veces a los 5 minutos con respecto a la de la mezcla física. (Otero-Espinar et al., Int. J. Pharm. (Países Bajos) (1991), 75(1), 37-44).
Una prueba adicional de que el complejo de inclusión fármaco-\beta-ciclodextrina posee generalmente un perfil de disolución significativamente mejor que la mezcla física correspondiente fue aportada por Lin et al. (Int. J. Pharm. (Países Bajos) (1989), 56(3), 249-259) cuando se ensayaron complejos de \beta-ciclodextrina y mezclas físicas de acetaminofén, indometacina, piroxicam y warfarina. Esclusa-Díaz et al. (Int. J. Pharm. (Países Bajos) (1996), 142(2) 183-187) consignaron también que el complejo quetoconazol-\beta-ciclodextrina tenía una solubilidad significativamente mejor que la mezcla física correspondiente.
La Patente U.S. 4.946.686 concedida a McClelland et al. describe, pero no ilustra con ejemplos otra aplicación de mezclas físicas fármaco/ciclodextrina. Esta composición estaba diseñada únicamente para la liberación controlada de un fármaco en donde estaban presentes unidades moduladoras de la solubilidad como partículas de liberación lenta dispersadas en una mezcla de excipientes de fármacos. La totalidad de los componentes se rodeaban luego por una pared microporosa insoluble en agua.
Okimoto et al. (Pharmaceutical Research, (1998) 15(10), 1562-1568), describen una tableta de bomba osmótica que contiene prednisolona que es un fármaco deficientemente soluble en agua y la SAE-CD (SBE)_{7M}-\beta-CD. La tableta de bomba osmótica se prepara amasando prednisolona y la ciclodextrina en presencia de agua, dando como resultado la complejación de una porción significativa, si no una porción muy importante, de la prednisolona. Un núcleo que contiene el fármaco y ciclodextrina se recubre con una membrana semipermeable que contiene un formador de poros para proporcionar la tableta de bomba osmótica. Los resultados consignados indican que un perfil de liberación sostenida es proporcionado por la tableta de bomba osmótica siempre que esté presente la membrana semipermeable. Okimoto et al. describen adicionalmente que la SAE-CD puede utilizarse como un agente de solubilización y como agente osmótico.
Giunchedi et al. (J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46: pp. 476-480), describen la preparación de una formulación de liberación de orden cero que contiene el fármaco insoluble en agua naftazona-\beta-ciclodextrina e hipromelosa. El método de preparación de esta formulación daba como resultado la formación de una cantidad importante de complejo fármaco/ciclodextrina preformado que alteraba de manera apreciable la morfología y las características tanto del fármaco como de la ciclodextrina.
Chino et al. (Proceed., Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., (1992) 19: pp. 98-99) describen la preparación de una formulación de liberación sostenida que contiene un fármaco, una ciclodextrina y un hidrogel en donde la ciclodextrina y el hidrogel estaban o bien conjugados mutuamente o mezclados uno con otro antes de la formación de la formulación final. En cada ejemplo, el fármaco 5-FU se complejo con el resto ciclodextrina durante la preparación de la formulación.
Mura et al. (Pharm. Acta Helv., (1992) 67(9-10), 282-288) describen formulaciones que incorporan metil-\beta-ciclodextrina en combinación con clonazepam en una composición sólida en la cual el fármaco y la ciclodextrina están complejados o no complejados antes de dispersarse o disolverse en una matriz de gel. Mura et al. informan que la metil-\beta-ciclodextrina mejora la velocidad de flujo del clonazepam de estos geles a través de una membrana lipófila que comprende nitrato de celulosa impregnado con alcohol laurílico.
Uekama et al. (J. Pharm. Sci., (1990), 79(3n): 244-248) describen una forma de dosificación de liberación lenta de piretanida que es una tableta bi-capa que tiene una primera capa de liberación rápida y una segunda capa de liberación lenta en la cual la primera capa que se libera rápidamente comprende \beta-ciclodextrina complejada con la piretanida.
Corrigan y Stanley (Pharm. Acta Helv. (1981) 56(7): 204-208) describen formulaciones de liberación controlada que comprenden fenobarbitona y \beta-ciclodextrina como un complejo preformado o una mezcla física. Corrigan y Stanley consignan que el complejo preformado se comporta sustancialmente mejor que la mezcla física en términos de proporcionar una disolución razonable controlada del fármaco.
Martini (Proceed. Intern.-Symp. Control. Rel. Biact. Matter., (1993), 20: 304-305, describen la utilización de \beta-ciclodextrina para mejorar la biodisponibilidad de fármacos que tienen una solubilidad muy baja en agua pero una velocidad de absorción satisfactoria a través de membranas biológicas. La formulación de Martini comprende una mezcla física de la \beta-ciclodextrina con el fármaco temazepam como una mezcla física o como un complejo preformado. Solamente en uno de varios ejemplos obtuvieron Martini et al. una formulación de mezcla física que tenía un perfil de disolución comparable al de la formulación del complejo preformado.
Elger et al., en la Solicitud de Patente Europea No. de Serie 251.459A describen una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende un fármaco, una polidextrosa o ciclodextrina soluble en agua, y un alcohol graso o poli(alquilen-glicol) en donde el fármaco y la ciclodextrina pueden estar presentes como una mezcla física o un complejo de inclusión.
El documento WO-A-98/50077 se refiere a formulaciones farmacéuticas basadas en sulfa-alquil-éter-ciclodextrina (SAE-CD) que comprenden un derivado de SAE-CD y un agente terapéutico.
Rao et al. (Pharmaceutical Research (Nueva York) vol. 14, No. 11, suppl., noviembre 1997, p. 708-709) propone una combinación de (SBE)_{7M}-\beta-CD en un núcleo de tableta y un recubrimiento pre-diseñado que incluye permeación de agua impulsada osmóticamente y disolución completa subsiguiente.
Zannon et al. (Pharmaceutical Research (Nueva York), vol. 14, No. 11, suppl., noviembre 1997, p. 713) proponen utilizar SBE-CDs a la vez como agentes solubilizantes y osmóticos en una formulación de liberación sostenida de metil-prednisolona.
Así pues, la técnica propone que un complejo preformado fármaco-ciclodextrina tendrá generalmente solubilidad, perfil de disolución y biodisponibilidad significativamente mejores que su mezcla física respectiva. En la industria farmacéutica se prefieren los procesos simplificados frente a los más complejos y, en lo que se refiere a composiciones que contienen ciclodextrina y, específicamente, que contienen SAE-CD, continúa existiendo necesidad de composiciones simplificadas y procesos para su preparación. Sigue existiendo necesidad en las técnicas farmacéuticas de una formulación farmacéutica que contenga una mezcla física fármaco/ciclodextrina que posea un perfil de disolución, biodisponibilidad y solubilidad similares a las que son características del complejo fármaco-ciclodextrina respectivo.
Sumario de la invención
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "un" o "uno(a)" deben tomarse con el significado de uno o más a no ser que se especifique otra cosa. La presente invención trata de resolver las desventajas inherentes en las formulaciones farmacéuticas sólidas conocidas que contienen una mezcla física agente terapéutico/ciclodextrina. La invención contempla composiciones y formulaciones farmacéuticas sólidas simplificadas que contienen sulfoalquil-éter-ciclodextrina y métodos para su preparación para el suministro sostenido, retardado o controlado de agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas de esta memoria se preparan ventajosamente por procesos simplificados que no requieren la pre-formación de complejos SAE-CD con los agentes terapéuticos antes de la preparación de las formulaciones. Las formulaciones comprenden un recubrimiento de película opcional que rodea un núcleo sólido que comprende un modificador de la velocidad de liberación, una mezcla física agente terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina que, cuando se expone al agua o a los fluidos corporales forma un complejo agente terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina. La formulación farmacéutica que contiene la mezcla física agente terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina poseerá una solubilidad, un perfil de disolución y/o una biodisponibilidad que se aproximan a las del complejo de inclusión respectivo.
Las presentes formulaciones de liberación sostenida pueden comprender un núcleo sin recubrimiento que contiene una matriz de liberación sostenida, un núcleo recubierto por una membrana semipermeable que contiene opcionalmente un formador de poros, y/o una formulación de dispositivo osmótico. En una realización, la liberación de SAE-CD por la formulación es independiente de la relación de agente terapéutico/ciclodextrina en la mezcla física. En otra realización, la liberación del fármaco por la formulación de liberación controlada de la invención es dependiente de la relación de fármaco/ciclodextrina en donde cuanto más pequeña es la relación, tanto más rápida es la liberación del fármaco, y cuanto mayor es la relación, tanto más lenta es la liberación del fármaco por la formulación de la invención. En otra realización, la liberación del fármaco es sustancialmente independiente del tamaño de partícula de la SAE-CD utilizada en la formulación. En otra realización, el modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer la liberación del fármaco por la formulación dependiente del peso molecular o de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. En otra realización, el modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer la liberación del fármaco sustancialmente independiente del peso molecular o de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. En otra realización, el aumento de la relación fármaco: ciclodextrina reduce la velocidad de liberación del fármaco y aumenta la velocidad de liberación de la SAE-CD. En otra realización, la velocidad de liberación del fármaco es sustancialmente igual a la velocidad de liberación de la ciclodextrina por la formulación cuando la relación fármaco/SAE-CD es aproximadamente igual a 1: 1 hasta 3: 1, o aproximadamente 2,3: 1. En otra realización, el aumento de la relación de modificador de la velocidad de liberación a fármaco reduce la velocidad de liberación del fármaco por la formulación. En otra realización, el aumento de la relación de modificador de la velocidad de liberación a ciclodextrina reduce la velocidad de liberación de ciclodextrina.
Una formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada que comprende:
al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer entorno de utilización en donde
una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y
al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización;
en donde,
dichas primera y segunda capas están yuxtapuestas.
Una realización adicional de la presente invención es una formulación farmacéutica sólida de liberación rápida y controlada combinada que comprende una mezcla física de:
un primer grupo de partículas que comprenden una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
un segundo grupo de partículas que comprenden un complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización.
Las formulaciones de la presente invención son composiciones simples producidas por un proceso simplificado. La presente invención permite también la preparación de una extensa gama de formas de dosificación que tienen características exclusivas.
\newpage
En una realización, la sulfoalquil-éter-ciclodextrina es un compuesto de la fórmula (I):
1
en donde:
n es 4, 5 ó 6;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O-(alquileno C_{2}-C_{6})-SO_{3}-, en donde al menos uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un grupo -O-(alquileno C_{2} a C_{6})-SO_{3}-, preferiblemente un grupo -O-(CH_{2})_{m}SO_{3}, en donde m es 4, (v.g. -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}- o -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}-); y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H^{+}, metales alcalinos (v.g. Li^{+}, Na^{+}, K^{+}), metales alcalino-térreos (v.g., Ca^{+2}, Mg^{+2}), iones amonio y cationes amina tales como los cationes de alquilaminas (C_{1}-C_{6}), piperidina, pirazina, alcanolamina (C_{1}-C_{6}) y cicloalcanol-amina (C_{4}-C_{8}).
El recubrimiento de película sirve para controlar la liberación del agente terapéutico y la SAE-CD del núcleo sólido. El agente formador de película es el componente principal del recubrimiento de película y sirve generalmente para ralentizar la liberación del agente terapéutico y/o SAE-CD. Se contempla una extensa diversidad de agentes formadores de película. El agente formador de poros sirve para aumentar la permeabilidad del recubrimiento de película por formación de poros o por proporcionar regiones de permeabilidad mejorada al agua en la película formada por el agente formador de película.
El proceso no requiere que un complejo agente terapéutico/sulfoalquil-éter-ciclodextrina se forme previamente en una forma de dosificación antes de la administración de la forma de dosificación. Así pues, una porción muy importante del agente terapéutico permanecerá sin complejar en la forma de dosificación final. La presencia de un agente formador de poros en el recubrimiento permite que esta formulación suministre un agente terapéutico por difusión a través del recubrimiento.
Otro aspecto adicional es un método de modificación de la biodisponibilidad y/o velocidad de bioabsorción de los agentes terapéuticos. En una realización, se proporciona un método para modificar la biodisponibilidad o velocidad de bioabsorción de un agente terapéutico que comprende los pasos de:
proporcionar una sulfoalquil-éter-ciclodextrina y un agente terapéutico, una porción muy importante del cual no está complejada con la sulfoalquil-éter-ciclodextrina, y
administrar a un paciente el agente terapéutico y la sulfoalquil-éter-ciclodextrina,
modificando dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina la biodisponibilidad o la velocidad de bioabsorción de dicho agente terapéutico.
La sulfoalquil-éter-ciclodextrina y el agente terapéutico se encuentran preferiblemente pero sin carácter necesario en las mismas formas de dosificación. Únicamente es necesario que la SAE-CD y el agente terapéutico lleguen a complejarse después de administración a un paciente. Una forma de dosificación adecuada que comprende a la vez la SAE-CD y el agente terapéutico permitirá la hidratación de la mezcla física agente terapéutico/SAE-CD mientras se encuentran en la forma de dosificación para asegurar la formación apropiada del complejo agente terapéutico: SAE-CD. En algunas realizaciones de las presentes formulaciones se utilizan una extensa gama de agentes terapéuticos, que incluyen agentes terapéuticos hidrófilos solubles en agua, y agentes terapéuticos hidrófobos deficientemente solubles en agua.
Las formulaciones farmacéuticas descritas por la invención pueden incluir adicionalmente uno o más adyuvantes y/o ingredientes activos adicionales seleccionados de los conocidos en la técnica que incluyen saborizantes, diluyentes, colorantes, aglomerantes, cargas, deslizantes, lubricantes, agentes antiestáticos, tampones, antioxidantes, conservantes, agentes tensioactivos, desintegrantes, bioadhesivos, mejoradotes de la penetración, estabilizadores de los inhibidores de proteasas y vehículos de compactación.
Otra realización adicional de la invención proporciona una formulación farmacéutica sólida de liberación controlada que es capaz de suministrar un agente terapéutico a una velocidad controlada incluso en ausencia de una capa modificadora de la velocidad de liberación que rodea el núcleo.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada que comprende:
al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico de modo sustancialmente inmediato en un segundo ambiente de utilización;
en donde,
dichas capas primera y segunda están yuxtapuestas; y
una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
Otro aspecto adicional de la invención proporciona una formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada que comprende una mezcla física de:
un primer grupo de partículas que comprenden una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
un segundo grupo de partículas que comprenden un complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización.
Si bien cada una de las formulaciones farmacéuticas que anteceden de acuerdo con la invención comprenden una composición farmacéutica que contiene una mezcla física de un agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina en donde una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la sulfoalquil-éter-ciclodextrina, las presentes formulaciones comprenden adicionalmente composiciones adicionales que contienen un complejo del agente terapéutico y la sulfoalquil-éter-ciclodextrina. De acuerdo con ello, cada una de las formulaciones que anteceden comprende una primera composición que contiene el fármaco y ciclodextrina en forma no complejada y una segunda composición que contiene el fármaco y ciclodextrina en forma complejada. Los especialistas con experiencia ordinaria comprenderán que la segunda composición que contiene el complejo fármaco/ciclodextrina es o bien una formulación de liberación rápida o de liberación controlada, pero preferiblemente se utilizará como una formulación de liberación rápida para proporcionar la liberación inmediata del agente terapéutico aumentando con ello rápidamente el nivel en plasma del agente terapéutico en un paciente al que se administra la formulación.
Una vez revisada la presente exposición, el especialista con experiencia ordinaria comprenderá que la relación de sulfoalquil-éter-ciclodextrina a fármaco se utiliza también para controlar el suministro del fármaco.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención serán evidentes para las personas con experiencia ordinaria en la técnica a partir de la descripción, ejemplos y reivindicaciones siguientes adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos siguientes forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para ilustrar adicionalmente ciertos aspectos de la invención. La invención puede comprenderse mejor haciendo referencia a uno o más de los dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas presentadas en esta memoria.
Figura 1. Efecto de SBE_{7}\beta-CD sobre la liberación de MP de un núcleo de tableta sin recubrimiento que comprende o bien un complejo liofilizado o la mezcla física. Se representa también un control en el cual SBE_{7}\beta-CD está ausente.
Figuras 2A y 2B. Impacto de la relación molar de MP/SBE_{7}\beta-CD sobre la liberación de MP desde núcleos de tableta recubiertos de película que comprenden una mezcla física o un complejo liofilizado.
Figuras 2C y 2d. Efecto de la relación molar MP/SBE_{7}\beta-CD sobre el perfil de liberación para SBE_{7}\beta-CD a partir de núcleos de tableta recubiertos de película que comprenden una mezcla física o un complejo liofilizado.
Figura 3. Perfil de liberación para formulaciones de tableta de liberación controlada testosterona/SBE_{7}\beta-CD.
Figura 4. Perfil de liberación para una formulación de liberación retardada de dipiridamol (DP) por un núcleo de tableta recubierto de membrana de EUDRAGIT^{TM}-L y urea (120 \mum de espesor) que comprende una mezcla física de DP y SBE_{7}\beta-CD.
Figura 5. Efecto del espesor de película sobre la liberación de DP por una membrana de EUDRAGIT^{TM}-L y urea por un núcleo de tableta que comprende DP y mezcla física SBE_{7}\beta-CD.
Figura 6. Perfil de liberación para DP a través de un recubrimiento de película de EUDRAGIT^{TM}-S y urea de 180 \mum de espesor que rodea un núcleo de tableta que comprende una mezcla física de DP y SBE_{7}\beta-CD.
Figura 7. Perfil de liberación para DP por un núcleo de tableta que comprende una mezcla física de DP y SBE_{7}\beta-CD recubierta con una película de 90 \mum de espesor de acetato de celulosa (CA) y ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP).
Figura 8. Impacto del espesor de película sobre la liberación de DP por una tableta que comprende una mezcla física de DP y SBE_{7}B-CD rodeada por una película de CA y HPMCP (50: 50).
Figura 9. Perfiles de liberación para DP por formulaciones de tableta que tienen un perfil de liberación retardada y controlada combinada y el efecto del espesor de película y la composición de la película sobre ellos.
Figura 10. Perfil de liberación para metilprednisolona (MP) por formulaciones de tableta que comprenden una mezcla física y un complejo preformado de MP y SBE_{7}\beta-CD rodeado por un recubrimiento que comprende una composición de EUDRAGIT^{TM} RS 30D y EUDRAGIT^{TM} RL30D pero sin agente alguno formador de poros.
Figura 11. Perfiles de liberación para prednisolona (PD) por formulaciones de tableta que tienen un núcleo que comprende una mezcla física de PD y SBE_{7}\beta-CD y un modificador de la velocidad, en donde la tableta carece de recubrimiento.
Figura 12. Perfiles de liberación para PD por formulaciones de tableta constituidas esencialmente por núcleos que tienen relaciones diferentes de ciclodextrina a agente terapéutico.
Figura 13. Perfiles de liberación para PD por formulaciones de tableta que comprenden núcleos carentes de recubrimiento que contienen cantidades constantes de ciclodextrina y PD pero cantidades diferentes de modificador de la velocidad.
Figura 13. Perfiles de liberación para PD por formulaciones de tableta que comprenden núcleos carentes de recubrimiento que comprenden modificadores de liberación que tienen características diferentes de viscosidad y solubilidad así como formulaciones que contienen relaciones diferentes de fármaco a polímero modificador de la velocidad.
Figura 14. Perfiles de liberación para PD por formulaciones de tableta que contienen núcleos sin recubrimiento que contienen modificadores de la liberación que tienen características diferentes de viscosidad y solubilidad así como formulaciones que contienen relaciones diferentes de fármaco a polímero modificador de la velocidad.
Figura 15. Perfiles de liberación para PD por formulaciones de tabletas que tienen un núcleo que comprende una mezcla física de PD, un modificador de la velocidad y uno de SBE_{7}\beta-CD, KCl, sacarosa o lactosa, en donde la tableta carece de recubrimiento.
Figura 16. Perfiles de velocidad de liberación para PD por formulaciones de tableta en las cuales la relación fármaco: SBE_{7}\beta-CD es diferente.
La Figura 23A representa una primera realización de una tableta de dos capas de acuerdo con la invención.
La Figura 17A representa una primera realización de una tableta de tres capas de acuerdo con la invención.
La Figura 17B representa una segunda realización de una tableta de liberación controlada de acuerdo con la invención.
La Figura 18 representa perfiles de liberación para testosterona (TS) y excipientes a partir de diversas bombas osmóticas, una de las cuales está preparada de acuerdo con la invención.
\newpage
Descripción detallada de la invención
La presente invención resuelve las desventajas inherentes en las formulaciones farmacéuticas conocidas que contienen mezcla física de agente terapéutico/ciclodextrina proporcionando una formulación que es fácil de preparar y tiene una solubilidad, perfil de disolución y/o biodisponibilidad del agente terapéutico que se aproximan a las de su formulación farmacéutica que contiene el complejo agente terapéutico/ciclodextrina respectivo. La presente invención emplea derivados de sulfoalquil-éter-ciclodextrina (SAE-CD) en la preparación de una extensa gama de formulaciones farmacéuticas como se describen en esta memoria. Las presentes formulaciones se utilizan para suministro rápido, controlado, retardado, a tiempos, pulsante y sostenido de una extensa gama de agentes terapéuticos. Las formulaciones pueden incluirse también en una gran variedad de formas de dosificación como se describen en esta memoria.
Derivados Sulfoalquil-Éter-Ciclodextrina
Los términos "alquileno" y "alquilo", tal como se utilizan en esta memoria (v.g., en el grupo -O-(alquileno C2-C6)SO_{3}- o en las alquilaminas), incluyen grupos alquileno lineales, cíclicos, y ramificados, saturados e insaturados (es decir, que contienen un enlace doble) bivalentes y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. En este contexto, el término "alcanol" en este texto incluye análogamente componentes alquilo lineales, cíclicos y ramificados, saturados e insaturados de los grupos alcanol, en los cuales los grupos hidroxilo pueden estar situados en cualquier posición en el resto alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos insustituidos o sustituidos (v.g., por metilo o etilo).
La presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura expuesta en la fórmula (I), en donde la composición global contiene por término medio al menos 1 y hasta 3n+6 restos de ácido alquilsulfónico por molécula de ciclodextrina. La presente invención proporciona también composiciones que contienen un tipo único de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un tipo único de derivados de ciclodextrina.
Los presentes derivados de ciclodextrina están o bien sustituidos al menos en uno de los grupos hidroxilo primarios (es decir, al menos uno de R_{1} a R_{3} es un sustituyente), o están sustituidos tanto en el grupo hidroxilo primario como en el grupo hidroxilo de la posición 3 (es decir, a la vez al menos uno de R_{1} a R_{3} y al menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son un sustituyente). La sustitución en el grupo hidroxilo de la posición 2, si bien es teóricamente posible, sobre la base de los estudios de los autores de la invención, no parece ser sustancial en los productos de la invención.
Los derivados de ciclodextrina de la presente invención se obtienen como composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos 95% en peso de derivado(s) de ciclodextrina, ocurriendo la sustitución al menos en el grupo hidroxilo primario de la molécula de ciclodextrina (es decir, R_{1}, R_{2}, o R_{3} de la fórmula (I)). En una realización preferida, se obtienen composiciones purificadas que contienen al menos 98% en peso de uno o más derivados de ciclodextrina.
En algunas de las composiciones de la invención, se ha eliminado sustancialmente la ciclodextrina sin reaccionar, siendo las impurezas restantes (a saber, <5% en peso de la composición) carentes de importancia para la eficiencia de la composición que contiene derivado de ciclodextrina.
Los derivados de ciclodextrina utilizados en esta memoria se preparan generalmente como se describe en la Patente U.S. 5.134.127. Este proceso de preparación puede comprender la disolución de la ciclodextrina en base acuosa a una temperatura apropiada, v.g., 70º a 80ºC, a la concentración más alta posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de esta invención, una cantidad de una alquil-sultona apropiada, correspondiente al número de moles de grupos hidroxilo primarios CD presentes, se añade con agitación enérgica a fin de asegurar el contacto máximo de la fase heterogénea.
Los diversos derivados SAE-CD evaluados incluyen SBE_{4}\beta, SBE_{7}\beta, SBE_{11}\beta, y SBE_{4}\gamma, que corresponden a derivados SAE-CD de la fórmula I en donde n = 5, 5, 5 y 6; m es 4; y están presentes 4, 7, 11 y 4 sustituyentes sulfoalquil-éter, respectivamente. Se ha encontrado que estos derivados SAE-CD aumentan la solubilidad de los fármacos deficientemente solubles en agua en grados variables. Por ejemplo, la tabla siguiente resume la constante de enlace y la solubilidad observadas con varias SAE-CDs (0,1M a 25ºC) y metilprednisolona.
2
En otra realización, la presente invención empleó dipiridamol (DP) que es un fármaco básico (pka = 6,28) cuya base libre es poco soluble en agua (3,6 \mug/ml a 25ºC) y tiene una biodisponibilidad baja y variable. Se encontró que SBE_{7}\beta-CD aumenta espectacularmente la solubilidad de DP. La tabla siguiente resume la solubilidad de DP en presencia y ausencia de SBE_{7}\beta-CD a valores de pH diferentes.
3
Si bien las realizaciones anteriores ilustran algunos de los derivados de SAE-CD contemplados por la invención, las mismas no deben considerarse como limitantes del alcance de cobertura total al que tiene derecho la invención.
Formulación Farmacéutica que Contiene Sulfoalquil-Éter-Ciclodextrina
A fin de obtener una formulación farmacéutica de ciclodextrina que tenga características aceptables de solubilidad, perfil de disolución y biodisponibilidad, está aceptado generalmente en la técnica que debe formarse por regla general un clatrato o un complejo de inclusión de una ciclodextrina y un agente terapéutico por separado con anterioridad a la preparación de una formulación farmacéutica que contenga los mismos. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que es innecesaria la formación previa separada del complejo SAE-CD: agente terapéutico.
La formulación farmacéutica que contiene SAE-CD de la invención comprenderá un derivado de SAE-CD de la fórmula (I), como se ha descrito arriba, un vehículo farmacéutico, un agente terapéutico, y, opcionalmente, adyuvantes e ingredientes activos adicionales donde una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con el derivado de SAE-CD.
Dado que se pretende que sólo una porción muy importante del agente terapéutico incluido en la presente formulación no esté complejada con la SAE-CD, estará presente algo de complejo agente terapéutico/SAE-CD.
Por "complejo agente terapéutico/SAE-CD" se entiende generalmente un clatrato o complejo de inclusión de un derivado de sulfoalquil-éter-ciclodextrina de la fórmula (I) y un agente terapéutico. La relación de agente terapéutico: SAE-CD presente en el complejo puede variar y puede estar comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente 1: 2 a aproximadamente 2: 1, sobre una base molar, respectivamente, y con preferencia aproximadamente 1: 1. En otra realización de las formas de dosificación descritas en esta memoria, la relación de agente terapéutico: SAE-CD está comprendida en el intervalo que va desde aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1: 100 sobre una base molar, con preferencia aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 1: 20, y de modo más preferible aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 1: 10 sobre una base molar. Así pues, la SAE-CD estará por regla general, pero sin carácter limitante, presente en exceso referido al agente terapéutico. La cantidad de exceso vendrá determinada por la solubilidad intrínseca del agente, la dosis esperada del agente, y la constante de enlace para formación del complejo de inclusión entre el fármaco específico (agente) y la SAE-CD específica.
Por "complejado" se entiende "que forma parte de un clatrato o complejo de inclusión con", es decir, que un agente terapéutico complejado forma parte de un clatrato o complejo de inclusión con un derivado de sulfoalquil-éter-ciclodextrina. Por "porción muy importante" se entiende al menos aproximadamente 50% en peso del compuesto terapéutico. Así pues, una formulación de acuerdo con la presente invención contendrá un agente terapéutico del cual más de aproximadamente 50% en peso no está complejado con una SAE-CD. En diversas realizaciones, preferiblemente más de 60% en peso, de modo más preferible más de 75% en peso, de modo todavía más preferible más de 90% en peso, y de modo muy preferible más de 95% en peso del agente terapéutico se mantendrá en estado no complejado con una SAE-CD mientras se encuentra en la formulación farmacéutica.
Por "mezcla física" se entiende una mezcla de un fármaco y una SAE-CD que se ha formado por mezcla física del fármaco y la SAE-CD mutuamente de tal modo que se minimice la formulación de un complejo de inclusión fármaco/SAE-CD.
Se cree que el agente terapéutico comenzará a complejarse con la SAE-CD después de la administración de una forma de dosificación que contiene la composición de la invención a un paciente y exposición de la composición a los fluidos corporales. Por ejemplo, cuando una cápsula que contiene polvos del agente terapéutico y SAE-CD se administra por vía oral a un paciente, la cápsula se disolverá, permitiendo así que el jugo gástrico entre en contacto con el agente terapéutico y la SAE-CD, y se formará un complejo agente terapéutico/SAE-CD. Una forma de dosificación adecuada permitirá que la mezcla física llegue a hidratarse antes de la liberación de la forma de dosificación para asegurar una formulación adecuada del complejo.
La relación de agente terapéutico: SAE-CD presente en la formulación dependerá de varios factores, tales como la solubilidad intrínseca del agente, la dosis esperada del agente, y la constante de enlace para la formación de complejos de inclusión entre el fármaco específico (agente) y la SAE-CD específica. Estos factores combinados determinarán la cantidad de SAE-CD necesaria en la forma de dosificación y por consiguiente la relación de SAE-CD: agente terapéutico.
El peso molecular de la mayoría de las SAE-CDs es aproximadamente 2000, y la mayoría de los agentes terapéuticos tienen pesos moleculares comprendidos en el intervalo de 200-500, formando la mayoría de los fármacos complejos de inclusión 1: 1 con SAE-CDs. Debido a estas diferencias de peso molecular, la cantidad de SAE-CD necesaria será por regla general como mínimo aproximadamente 1-10 veces la cantidad de agente sobre una base de peso y puede ser mayor aún. Esto supone que un mol de CD solubilizará un mol de fármaco, y que la constante de enlace entre el agente y la CD es infinitamente alta. Para la mayoría de las formas de dosificación sólidas para administración a humanos, lo mejor es utilizar tabletas que tengan un peso total menor que 1 gramo, y debido a la necesidad de otros excipientes en la formulación de la tableta, la tableta contendrá preferiblemente menos de 500 mg de CD. Por consiguiente, basándose en esta suposición simple, la cantidad de fármaco formulada con la SAE-CD será generalmente menor que 50 mg. Dado que la mayoría de los fármacos no tendrán una constante de enlace infinitamente alta con las SAE-CDs, la dosis total de fármaco que puede formularse generalmente con la SAE-CD es <50 mg.
De modo más específico, los agentes pueden formar complejos de inclusión débiles a muy fuertes con SAE-CDs. Un complejo de inclusión muy débil sería uno en el cual la constante de enlace es menor que aproximadamente 500 M^{-1}; una constante débil sería una en la cual la constante de enlace es aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 M^{-1}; un enlazador moderado tendrá una constante de enlace de aproximadamente 1000 a aproximadamente 5.000 M^{-1}; un enlazador fuerte sería uno con una constante de enlace de aproximadamente 5.000 a aproximadamente 20.000 M^{-1}; y un enlazador muy fuerte tendría una constante de enlace mayor que aproximadamente 20.000 M^{-1}.
El aumento relativo en la solubilidad de un fármaco deficientemente soluble en presencia de SAE-CDs es un producto de la constante de enlace y la concentración molar de la SAE-CD presente. Para un fármaco enlazado muy débilmente, podría ser necesaria una relación de 100: 1, sobre una base molar, entre SAE-CD y el agente. Si sucede esto, la cantidad de fármaco en la formulación podría tener que ser tan baja como 1 mg. Si la constante de enlace entre SAE-CD y el agente es muy fuerte, entonces podría permitirse una relación de aproximadamente 1: 1. En tal caso, puede utilizarse una dosis de fármaco tan alta como 50 mg, con tal que la solubilidad intrínseca del fármaco sea adecuada. Considérese un fármaco con una constante de enlace de 10.000 M^{-1}, una constante de enlace que es realística para numerosos fármacos. En presencia de SAE-CD 0,1 M, la solubilidad del fármaco aumentaría aproximadamente 1000 veces con respecto a la solubilidad en ausencia de la SAE-CD. Si la solubilidad intrínseca del fármaco es aproximadamente 1 ng/ml, entonces sólo será posible una solubilidad de aproximadamente 1 \mug/ml en presencia de SAE-CD 0,1M; en cambio, si la viscosidad intrínseca del fármaco es aproximadamente 10 \mug/ml, entonces sería posible una solubilidad de aproximadamente 10 mg/ml en presencia de SAE-CD aproximadamente 0,1M.
Diversas formulaciones farmacéuticas que contienen mezcla física agente terapéutico/SAE-CD están contempladas por la presente invención: tableta de bomba osmótica, tableta estratificada, tableta recubierta, pelets recubiertos, polvo para reconstitución, cápsulas, gránulos recubiertos y películas extruidas de fusión en caliente.
Las tabletas recubiertas, gránulos y pelets de la invención comprenden un recubrimiento de película opcional y un núcleo sólido. El recubrimiento de película comprende un agente de recubrimiento de película y un agente formador de poros opcional. El recubrimiento de película puede comprender también agentes formadores de película plurales y opcionalmente agentes formadores de poros, v.g. en algunas realizaciones del recubrimiento de película se utilizan combinaciones de agentes formadores de película.
Los términos "agente formador de película" y "agente controlador de la liberación" se utilizan intercambiablemente en esta memoria y tienen por objeto incluir compuestos polímeros (de fuentes naturales, sintéticas, semi-sintéticas o modificadas por ingeniería genética) que formarán un recubrimiento de película alrededor del núcleo sólido de la formulación y controlarán la liberación o ralentización de la velocidad de liberación del agente terapéutico o SAE-CD de dicho núcleo. Los agentes formadores de película contemplados por la invención se describen adicionalmente y, para realizaciones particulares, se ilustran en esta memoria.
El espesor de película no precisa tener un impacto importante sobre el perfil de liberación de una forma de dosificación dada. La Figura 4 representa el efecto que el espesor de película tiene sobre una formulación de liberación retardada que comprende un recubrimiento de película EUDRAGIT^{TM}-L/urea y un núcleo sólido de mezcla física dipiridamol/SBE_{7}\beta-CD. Los resultados indican que, para esta realización, el perfil de liberación para DP es independiente del espesor de película pero dependiente del pH de la solución.
Por cambio de la composición de recubrimiento de película a EUDRAGIT^{TM}-S y urea, puede prepararse una formulación de liberación retardada que libera DP a aproximadamente pH 7,2 en lugar de hacerlo a aproximadamente 6,8 (Figura 5). El pH más básico corresponde al encontrado en el intestino delgado inferior o en el intestino grueso de un paciente. De acuerdo con ello, puede prepararse una formulación de liberación retardada para liberación entérica o colorrectal de un agente terapéutico que comprende un núcleo sólido y un recubrimiento de película, comprendiendo el núcleo sólido un agente terapéutico y una SAE-CD y comprendiendo el recubrimiento de película un agente formador de película que es un polímero con solubilidad dependiente del pH.
La película que rodea el núcleo sólido afectará a la liberación de MP y SBE_{7}\beta-CD. En las realizaciones de la invención en las cuales la película que rodea el núcleo está ausente, el núcleo constituido por una mezcla física de SBE_{7}\beta-CD y MP puede tener las mismas o sustancialmente las mismas características de liberación que un núcleo constituido por un complejo de los mismos. La Figura 1 representa el perfil de liberación de MP por núcleos de sólidos que comprenden el complejo liofilizado (círculos oscuros), una mezcla física (círculos vacíos) y una mezcla física fructosa-lactosa-MP (cuadrados). En este ejemplo, la mezcla fructosa-lactosa sirve como agente osmótico más bien que como solubilizante. La mezcla física exhibe sustancialmente los mismos perfiles de liberación que el complejo.
La relación molar de MP/SBE_{7}\beta-CD puede afectar al perfil de liberación de una forma de dosificación dada. Las Figuras 2a-2d representan el perfil de liberación de MP y SBE_{7}\beta-CD por tabletas recubiertas de película que comprenden MP y SBE_{7}\beta-CD como mezcla física (Figuras 2a y 2c), y un complejo liofilizado (Figura 2b y 2d), donde las relaciones molares MP/SBE_{7}\beta-CD son 1/10, 1/7 y 1/3 (p/p). Los resultados indican que al disminuir la cantidad relativa de SBE_{7}\beta-CD disminuye el perfil de liberación observado para MP. Así, formas de dosificación que tienen perfiles de liberación diferentes se preparan también por control de la relación MP/SBE_{7}\beta-CD. Los resultados indican también que la mezcla física y el complejo liofilizado tienen sustancialmente las mismas características de liberación.
El recubrimiento de película empleado puede comprender un polímero con una solubilidad dependiente del pH. La Figura 9 representa el perfil de liberación para una formulación de liberación retardada que comprende un núcleo de tableta y un recubrimiento de película. El núcleo de tableta comprende una mezcla física de SBE_{7}\beta-CD y dipiridamol (DP). El recubrimiento de película (150 \mum) comprende EUDRAGIT^{tm}-L que exhibe solubilidad dependiente del pH. Cuando el pH de la solución en la cual se sumergió la tableta se elevó desde 1,5 a 6,8 al cabo de 2 horas, la SBE_{7}\beta-CD y DP exhibían sustancialmente el mismo perfil de liberación. El retardo de dos horas corresponde a una forma de dosificación que liberaría una porción muy importante del DP en el íleon o el yeyuno de un paciente.
Los recubrimientos de película o membranas de la invención pueden comprender una combinación de agentes formadores de película. La Figura 6 representa una realización de la invención en la cual el recubrimiento de película comprende una mezcla 1: 1 de acetato de celulosa (CA) y ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP), y el núcleo sólido comprende SBE_{7}\beta-CD y DP. Esta combinación de agentes formadores de película proporciona una formulación que tiene una liberación combinada retardada y controlada de agente terapéutico.
La modificación de los espesores de película desde 90 \mum a 170 \mum no parecía afectar sustancialmente al perfil de liberación de DP utilizando agentes formadores de película que tenían una solubilidad dependiente del pH. Así, en esta realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación retardada y controlada que tiene un perfil de liberación que es sólo marginalmente dependiente del espesor de película (Figura 7).
Se realizan materializaciones particulares de la invención que exhiben liberación retardada, liberación combinada retardada y controlada y/o liberación controlada. En la realización de la Figura 8, un núcleo de tableta que contenía DP/SBE_{7}\beta-CD se recubrió con una CA: HPMCP presente en una diversidad de relaciones y espesores de película. La realización de liberación retardada, indicada por los cuadrados, comprendía un recubrimiento de película de 90 \mum que contenía una relación 1: 1 de CA-HPMCP. La realización de liberación combinada retardada y controlada, indicada por los diamantes, comprendía un recubrimiento de película de 105 \mum que contenía una relación 6: 4 de CA: HPMCP. Así, por alteración de la relación de CA: HPMCP, es posible controlar la contribución relativa de liberación controlada y retardada al perfil de liberación global de la forma de dosificación.
Debe indicarse que en ausencia de una SAE-CD de acuerdo con la presente invención, no se obtendrá un perfil adecuado de liberación de fármaco para los agentes terapéuticos ilustrados en esta memoria. Por ejemplo, un núcleo de tableta que comprende DP, ácido cítrico y fructosa-lactosa rodeado por una película de CA: HPMCP (50: 50) de 120 \mum de espesor, no proporcionó liberación alguna de DP. En un ejemplo adicional en el cual el mismo núcleo de tableta estaba rodeado por una película EUDRAGIT^{TM}-L y urea (50: 50) de 120 \mum de espesor, se observó una liberación de DP incompleta.
Se prepararon tabletas adicionales de bomba osmótica de acuerdo con el Ejemplo 2, y se evaluaron sus características de disolución. Estas tabletas incluían un núcleo de tableta que contenía DP/SAE-CD rodeado por un recubrimiento de película que comprendía uno o más de los siguientes: acetato de celulosa, etil-celulosa, cera, EUDRAGIT^{TM} E100, EUDRAGIT^{TM} RS, y EUDRAGIT^{TM} RL, EUDRAGIT^{TM} L, EUDRAGIT^{TM} S, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y acetato-succinato de HPMC. El agente formador de poros evaluado incluía poli(etilenglicol) 3350 (PEG 3350), sorbitol, sacarosa, polioles, xilitol, manitol, carbohidratos, azúcares, lactosa, maltosa, dextrosa, ciclodextrinas solubles en agua, y urea. Otros compuestos adecuados como agentes formadores de película incluyen acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, propionato de celulosa, HPMC, carragenano, nitrato de celulosa, agentes celulósicos hidrófilos, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, poli(acetato de vinilo) y dispersiones de látex, poli-ácidos, polímeros entéricos, polisacáridos, goma arábiga, tragacanto, goma guar, gelatina, proteínas, albúmina, ácido poliláctico, polímeros biodegradables, ácido poliglutámico y combinaciones de los mismos.
Como se ha mencionado previamente, no se requiere que una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención comprenda un núcleo recubierto en el cual la capa de recubrimiento comprende un agente formador de película y un agente formador de poros. En el ejemplo de Fig. 8, la velocidad de liberación y la cantidad total liberada de DP está controlada a la vez por el espesor de película y la composición de la película, donde el aumento de la cantidad de CA con respecto a la HPMCP daba como resultado una disminución global en la velocidad de liberación de DP y una disminución en la cantidad global de DP liberada. En cambio, en el ejemplo de Fig. 9, MP se libera de una formulación de tabletas que comprenden un recubrimiento constituido por un agente formador de película, un plastificante, y un antiadherente, pero no contienen agente alguno formador de poros. En esta formulación, el recubrimiento comprende una combinación de EUDRAGIT^{TM} RS y EUDRAGIT^{TM} RL en una relación en peso de 9 a 1, y el recubrimiento sobre el núcleo de la tableta comprende aproximadamente 5% en peso del peso total de la tableta. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona también formaciones farmacéuticas de liberación controlada constituidas esencialmente por un núcleo rodeado por una capa que comprende un agente formador de película en el cual el recubrimiento controla la velocidad de liberación del fármaco incluso en ausencia de un agente formador de poros en el recubrimiento.
Al menos un aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica sólida de liberación controlada constituida esencialmente por un núcleo sin recubrimiento en la cual el núcleo comprende una matriz de liberación controlada que incluye un modificador de la velocidad de liberación, un agente terapéutico, y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina. Al contrario que otras realizaciones de la presente invención, esta realización particular puede proporcionar la liberación controlada del fármaco deficientemente soluble en agua prednisolona (PD) en ausencia de una capa modificadora de la velocidad de liberación. En el Ejemplo de Fig. 10, el modificador de la velocidad de liberación es hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). En ausencia de la ciclodextrina, sólo aproximadamente el 50% en peso de la PD se libera al cabo de 11 horas; en cambio, la adición de la SAE-CD produce un suministro mayor de 90% del fármaco en aproximadamente 6 horas y un suministro sustancialmente completo del fármaco en 11 horas.
El efecto del cambio de la relación de agente terapéutico a sulfoalquil-éter-ciclodextrina se ilustra en Fig. 11, en donde la cantidad de prednisolona y HPMC en el núcleo sin recubrimiento se mantiene constante mientras que la cantidad de SBE_{7}\beta-CD y lactosa monohidratada se modifican. Específicamente, la PD se mantiene constantemente en el 5% en peso de la formulación, y la HPMC se mantiene constante en aproximadamente 25% en peso de la formulación. Las cantidades de ciclodextrina y lactosa se modifican de tal modo que las mismas comprenderán aproximadamente 70% en peso de la formulación en las formulaciones ilustrativas de Fig. 11. Generalmente, a medida que disminuye la cantidad de SAE-CD y aumenta la cantidad de lactosa en la formulación, la velocidad de liberación de la PD y la cantidad global de PD suministrada decrecen, y la velocidad de liberación de la SAE-CD aumenta. Dicho de otro modo, a medida que se incrementa la relación PD/SAE-CD, disminuye la velocidad de liberación del fármaco, y aumenta la velocidad de liberación de la SAE-CD. De acuerdo con ello, una realización de una formulación farmacéutica de liberación controlada de acuerdo con la invención incluye un núcleo no recubierto que comprende una SAE-CD, un agente terapéutico, y un modificador de la velocidad de liberación. Formulaciones ilustrativas incluyen aquellas formulaciones en las cuales aproximadamente 40% del fármaco, preferiblemente 60% del fármaco, de modo más preferible 80% del fármaco se suministra dentro de 4 horas y 60% del fármaco, preferiblemente 80% del fármaco, y de modo más preferible
90% del fármaco, respectivamente, se suministra dentro de 8 horas después de la administración de la formulación.
En la formulación de liberación controlada de acuerdo con la invención en la cual el núcleo carece de recubrimiento, la relación de modificador de la velocidad de liberación a una cualquiera o ambas del agente terapéutico o la SAE-CD tendrá impacto sobre la velocidad de liberación del fármaco y la cantidad global de fármaco suministrada. De acuerdo con ello, Fig. 12 representa perfiles de liberación para diversas formulaciones en las cuales la cantidad de fármaco y ciclodextrina en la formulación se han mantenido constantes y la cantidad de modificador de la velocidad de liberación (HPMMC) y diluyente (lactosa) se han modificado. Generalmente, a medida que se incremente la relación de modificador de la velocidad de liberación a fármaco, la velocidad de liberación del fármaco se reduce, y a medida que se incrementa la relación de modificador de la velocidad de liberación a ciclodextrina, disminuye la velocidad de liberación de la ciclodextrina. En el ejemplo específico de la Figura 12, en esta realización, cuando la relación de modificador de la velocidad de liberación a fármaco es aproximadamente 10: 1, aproximadamente 40-50% del fármaco se liberará en aproximadamente 6 horas después de la administración, y se liberará aproximadamente 55-60% del fármaco 12 horas después de la administración. Cuando la relación de modificador de la velocidad de liberación a fármaco es aproximadamente 5: 1, la formulación liberará aproximadamente 65-75% del fármaco después de aproximadamente 6 horas, y aproximadamente 75-90% del fármaco 12 horas después de la administración. PD comprende 5% en peso de la formulación, SAE-CD comprende 35% en peso de la formulación, y el aumento de la cantidad de HPMC en la formulación varía desde 25% en peso a 50% en peso.
Las realizaciones de la formulación de acuerdo con la invención que comprenden un núcleo sin recubrimiento para liberar un fármaco a una velocidad controlada se ven afectadas generalmente por el peso molecular y/o la viscosidad de un modificador de la velocidad de liberación utilizado para constituir el núcleo. Está aceptado generalmente que un aumento en la viscosidad de un polímero puede corresponder a un aumento en el peso molecular del polímero, un aumento en la ramificación del polímero o un aumento en el grado de sustitución del polímero. Por ejemplo, Fig.13 representa una formulación de núcleo no recubierto en la cual el núcleo comprende 5% en peso de PD, 70% en peso de SAE-CD y 25% en peso de HPMC. La HPMC incluye o bien HPMC K100M (que tiene una viscosidad de 100.000 cps) o HPMC K15M (que tiene una viscosidad de 15.000 cps). A medida que se incrementa la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación, aumenta la velocidad de liberación de la PD. La muestra de control que incluye HPMC K100M y no incluye cantidad alguna de ciclodextrina libera aproximadamente 30% en peso de la PD en 6 horas y aproximadamente 50% en peso de la PD en 11 horas. Sorprendentemente, a medida que la viscosidad de la HPMC aumenta desde 15.000 a 100.000, la velocidad de liberación de la PD y la cantidad global de PD suministrada aumentan; en tanto que la velocidad de liberación de la ciclodextrina y la cantidad global de la ciclodextrina suministrada disminuyen. Este comportamiento es totalmente inesperado, dado que generalmente se espera en la técnica que la velocidad de suministro de los componentes en una matriz de liberación controlada disminuirá a medida que aumenta la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. De acuerdo con ello, esta realización de la invención proporciona una formulación de liberación controlada en la cual el modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer la velocidad de liberación del fármaco dependiente de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación.
La Fig. 14 incluye perfiles de liberación para formulaciones de núcleo de liberación controlada sin recubrimiento que comprenden 5% en peso de PD, 35% en peso de SAE-CD, 50% en peso de HPMC y 10% en peso lactosa en las cuales la viscosidad de la HPMC se ha incrementado desde 15000 a 100000 cps. En este ejemplo particular, que incluye una concentración elevada de HPMC con relación a la ciclodextrina y el fármaco, la velocidad de liberación y la cantidad global suministrada del fármaco y SAE-CD parecen ser sustancialmente independientes de la viscosidad de la HPMC. De acuerdo con ello, la formulación de núcleo sin recubrimiento de liberación controlada de acuerdo con la invención puede proporcionar la liberación de un agente terapéutico en donde aproximadamente 60% del agente terapéutico se ha liberado dentro de aproximadamente 4 horas y aproximadamente 80% del fármaco se ha liberado dentro de aproximadamente 10 horas o en donde aproximadamente el 80% de la formulación se ha liberado dentro de aproximadamente 4 horas y más del 90% de la formulación se ha liberado dentro de aproximadamente 10 horas. La invención puede proporcionar también una formulación no recubierta de liberación controlada en la cual aproximadamente 40% del fármaco se libera dentro de 4 horas y aproximadamente el 50% del fármaco se libera dentro de 8 horas. Dicho de otro modo, una realización de la formulación comprende un modificador de la velocidad de liberación presente en una cantidad suficiente para hacer la velocidad de liberación del fármaco sustancialmente independiente de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación.
Figs. 13 y 14 indican que cuando están presentes en la formulación concentraciones mayores del modificador de la velocidad de liberación, la velocidad de liberación del fármaco en la formulación será sustancialmente independiente de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación; mientras que cuando están presentes en el núcleo concentraciones menores del modificador de la velocidad de liberación, la velocidad de liberación del fármaco del núcleo será sustancialmente dependiente de la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación. Dicho de otro modo, al aumentar la cantidad de modificador de la velocidad de liberación en el núcleo disminuye generalmente la dependencia de la velocidad de liberación del fármaco con respecto al peso molecular o la viscosidad del modificador de la velocidad de liberación.
Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica sólida multicapa de liberación controlada o forma de dosificación que comprende al menos una primera capa que comprende una mezcla física de un agente terapéutico y una SAE-CD y al menos una segunda capa que comprende un modificador de la velocidad de liberación. En esta realización, como ocurre con todas las restantes de la presente invención, una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la SAE-CD. Los componentes de las al menos primera y segunda capas cooperarán para proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico. En la presente realización, la formulación puede comprender dos, tres, cuatro o más capas que están comprimidas individualmente, simultáneamente, secuencialmente o de otro modo para formar una formulación que tiene un perfil de liberación deseado del agente terapéutico. En una realización preferida, la formulación multicapa comprenderá una primera capa intermedia que comprende un agente terapéutico y SAE-CD estratificada entre dos segundas capas, cada una de las cuales comprende un modificador de la velocidad de liberación. Las capas primera y segunda de acuerdo con la invención pueden comprender excipientes farmacéuticos adicionales y componentes conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica.
Si bien es un objeto de la invención proporcionar formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación controlada que comprenden una combinación de una SAE-CD y agente terapéutico en donde una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la SAE-CD, las presentes formulaciones pueden incluir además composiciones adicionales en las cuales el agente terapéutico está complejado con la SAE-CD. Por ejemplo, una realización de la invención puede comprender un núcleo que contiene una primera composición y una segunda composición, en donde la primera composición comprende una mezcla física de una SAE-CD y un agente terapéutico, en donde una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la SAE-CD, y la segunda composición comprende un complejo preformado de la SAE-CD y el agente terapéutico.
El Ejemplo 8 detalla un método de preparación de una realización ilustrativa de una tableta multicapa de acuerdo con la invención que comprende al menos una capa de liberación inmediata adyacente a una capa de liberación controlada. La Figura 17a representa una tableta bicapa (1) que comprende una capa de liberación inmediata (3) y una capa de liberación controlada (2) que contiene una cantidad predeterminada de una mezcla física de un fármaco, una SAE-CD y un modificador de la velocidad de liberación. La capa de liberación inmediata se desintegra fácilmente y libera el fármaco en el medio circundante después de la administración al paciente o adición de la tableta a un medio de disolución. La Figura 17b representa una tableta de tres capas en la cual una capa de liberación controlada (6), preparada como se describe en el Ejemplo 8, está estratificada entre dos capas de liberación inmediata (5a, 5b), preparadas como se describe en el Ejemplo 8. Obsérvese que las capas de liberación inmediata de la Figura 17b comprenden un complejo indometacina/SAE-CD preformado. Las tabletas de dos capas y tres capas pueden estar recubiertas con un recubrimiento de acabado, de liberación entérica o controlada en caso deseado.
En otra realización, la formulación de liberación controlada multicapa comprende al menos primera, segunda y tercera capas en las cuales la primera capa contiene una primera composición que comprende una mezcla física de una SAE-CD y un agente terapéutico, en donde una porción muy importante del agente terapéutico no está complejada con la SAE-CD, la segunda capa contiene una segunda composición que comprende un complejo preformado de la SAE-CD y un agente terapéutico, y la tercera capa comprende un modificador de la velocidad de liberación. En esta realización particular, la tercera capa puede abarcar una de las capas primera y segunda, o ambas.
La Figura 18 representa otra realización de la formulación de liberación controlada (7) de la invención en donde un núcleo de liberación controlada (8), que contiene una mezcla física de fármaco y SAE-CD, está rodeado por un recubrimiento de compresión (9) que contiene un complejo preformado de fármaco y SAE-CD.
Las formulaciones de liberación controlada de la invención incluyen también formulaciones particuladas o granulares de mezcla física en las cuales un primer grupo de partículas contiene una mezcla física de un primer agente terapéutico, una primera sulfoalquil-éter-ciclodextrina y un modificador de la velocidad de liberación, y un segundo grupo de partículas contiene un complejo de inclusión de un primer agente terapéutico y una segunda sulfoalquil-éter-ciclodextrina. El primer grupo de partículas suministrará preferiblemente el primer agente terapéutico de una manera controlada, y el segundo grupo de partículas suministrará preferiblemente el segundo agente terapéutico de una manera rápida. Los agentes terapéuticos primero y segundo pueden ser iguales o diferentes. Análogamente, las sulfoalquil-éter-ciclodextrinas primera y segunda pueden ser iguales o diferentes. Los materiales constituidos por partículas incluirán preferiblemente excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Si se desea un suministro retardado y controlado del segundo agente terapéutico, las partículas del segundo grupo estarán recubiertas con un recubrimiento de liberación retardada. La liberación retardada puede estar controlada por pH, erosión, o solubilidad. Los recubrimientos de liberación retardada incluyen los descritos en esta memoria así como otros recubrimientos conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
Las capas, membranas o recubrimientos en las diversas realizaciones de las presentes composiciones y formulaciones farmacéuticas se aplican generalmente como películas o por compresión. Una película se forma generalmente por aplicación de una solución, suspensión o emulsión a un núcleo o sólido existente y eliminación de la porción líquida para formar una película sustancialmente seca. Un recubrimiento de compresión se produce generalmente comprimiendo una segunda composición farmacéutica sobre una primera composición farmacéutica.
El término "agente formador de poros", tal como se utiliza en esta memoria, describe un agente que contribuye a la formación de poros en el recubrimiento de película de la invención o mejora la permeabilidad al agua de la película. Tales agentes formadores de poros incluyen, por ejemplo, carbohidratos tales como lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa y manosa; \alpha-hidroxiácidos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, combinaciones de los mismos y sus sales; contraiones haluro, tales como bromuro, fluoruro, yoduro y cloruro; cationes de metales bivalentes tales como magnesio y calcio; agentes aniónicos tales como fosfatos, sulfatos, sulfonatos, nitratos, bicarbonatos, combinaciones de los mismos y sus sales; derivados celulósicos tales como HPC, HPMC, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa; poli(óxido de etileno); poli(vinilpirrolidona); gomas y agentes gelificantes tales como guar, goma de xantano, ácido algínico, goma arábiga, goma tragacanto, combinaciones de las mismas y sus sales; arcillas tales como arcilla de montmorillonita, bentonita, Veegum, arcilla caolínica; compuestos diversos tales como diatomita, silicato de magnesio, bentona, hectorita, PLURONICS^{TM}, agentes tensioactivos hidrófilos; polioles tales como sorbitol, manitol y xilitol; proteínas tales como albúmina, colágeno y gelatina; aminoácidos solubles en agua; desintegrantes tales como almidón, almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa; y compuestos orgánicos solubles en agua; y combinaciones de los mismos. Los agentes formadores de poros que son permeables al agua mejoraran generalmente la permeabilidad de la película.
Las formulaciones de la invención tienen por objeto formar un complejo SAE-CD cuando se exponen a los fluidos corporales. En realizaciones particulares, las formas de dosificación de la invención permitirán la hidratación de la mezcla física SAE-CD/agente terapéutico antes de la liberación del agente terapéutico para favorecer la formación del complejo.
Método de Modificación de la Biodisponibilidad y Velocidad de Bioabsorción
Para fármacos hidrófobos poco solubles en agua, con biodisponibilidad deficiente, la presente invención proporciona ventajosamente un método de aumento de la solubilidad en agua y modificación de la biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorción en un paciente. Para fármacos hidrófilos solubles en agua, con biodisponibilidad extremadamente alta, la presente invención proporciona un método de modificación de la velocidad de bioabsorción en un paciente.
Por los términos "poco soluble en agua" y "hidrófobo" se entiende un agente terapéutico que tiene una solubilidad en agua neutra menor que aproximadamente 1 mg/ml a 20ºC. Por "soluble en agua" e "hidrófilo" se entiende un agente terapéutico que tiene una solubilidad en agua neutra mayor que aproximadamente 1 mg/ml a 20ºC.
En algunas realizaciones, el método de la presente invención para modificar la biodisponibilidad o velocidad de absorción de un agente terapéutico comprende los pasos de proporcionar una combinación de un agente terapéutico y un derivado de sulfoalquil-éter-ciclodextrina, y administrar la formulación a un paciente. Por "modificación de la biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorción" se entiende que la biodisponibilidad y/o la velocidad de bioabsorción del agente terapéutico cuando se administra en combinación con la SAE-CD será diferente de (o estará modificada con respecto a) su biodisponibilidad y/o velocidad de bioabsorción cuando se administra solo.
En otras realizaciones, el presente método comprende los pasos de formular juntos el derivado de sulfoalquil-éter-ciclodextrina y el agente terapéutico no complejado, en una sola forma de dosificación farmacéuticamente aceptable) y administrar la forma de dosificación a un paciente.
Sin quedar ligados por el mecanismo, se cree que la SAE-CD modifica la biodisponibilidad y/o la velocidad de absorción del agente terapéutico por formación de un clatrato o complejo de inclusión con el mismo después de verse expuesta a los fluidos corporales de un paciente. La combinación agente terapéutico/SAE-CD puede formularse de una diversidad de modos como se describe en detalle más adelante. Únicamente es necesario que la SAE-CD esté presente en una cantidad suficiente para permitir la formación del complejo con el agente terapéutico en un paciente que recibe la formulación.
Generalidades
El agente terapéutico que se incluye en la presente invención puede poseer una extensa gama de valores en cuanto a solubilidad en agua, biodisponibilidad y carácter hidrófilo. Así, la presente invención contempla cualquier agente terapéutico que sea capaz de formar un clatrato o complejo de inclusión con un derivado de SAE-CD de la fórmula a). Los agentes terapéuticos para los cuales es particularmente adecuada la presente invención incluyen agentes terapéuticos hidrófobos poco solubles en agua, y agentes terapéuticos hidrófilos solubles en agua,. Las formulaciones de la presente invención están disponibles generalmente en dosis unitarias que comprenden menos de aproximadamente 500 mg, en particular menos de aproximadamente 150 mg, y de modo más particular menos de aproximadamente 50 mg de agente terapéutico. Será comprendido por el especialista con experiencia ordinaria que un agente terapéutico utilizado en las formulaciones de la presente invención se selecciona independientemente en cada caso de cualquiera de los agentes terapéuticos descritos en esta memoria.
La cantidad de compuesto terapéutico incorporada en las presentes formulaciones se selecciona de acuerdo con principios conocidos de farmacia, medicina clínica y farmacología. Se contempla específicamente una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto terapéutico. Por el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que, con respecto a, por ejemplo, los productos farmacéuticos, se contempla una cantidad farmacéuticamente eficaz. Una cantidad farmacéuticamente eficaz es la magnitud o cantidad de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada, o dicho de otro modo, aquella cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. Tal como se utiliza con referencia a una vitamina o mineral, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad al menos aproximadamente 10% de la Tolerancia Diaria Recomendada en los Estados Unidos ("RDA") de dicho ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente propuesto es vitamina C, entonces una cantidad eficaz de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar el 10% o más de la RDA. Típicamente, donde la tableta incluye un mineral o una vitamina, la misma incorporará cantidades mayores, con preferencia aproximadamente 100% o más de la RDA aplicable. El compuesto terapéutico se utiliza por lo general en forma finamente dividida, a saber, en forma de polvo o granulado a fin de aumentar la velocidad de disolución. Es preferible utilizar un compuesto terapéutico finamente pulverizado para aumentar la velocidad de disolución, siendo, de modo más preferible el compuesto terapéutico capaz de permitir que no menos de 80%, deseablemente no menos de 90%, del mismo pase a través de un tamiz de malla 100 (150 micrómetros). La cantidad de compuesto terapéutico a incorporar varía por lo general desde aproximadamente 0,1 a 50%, con preferencia aproximadamente 1 a 25% en peso basada en la composición, y la relación puede modificarse adecuadamente dependiendo del compuesto terapéutico empleado.
Agentes terapéuticos ilustrativos incluyen agentes antibacterianos sintéticos de tipo escasamente soluble en agua piridona-ácido carboxílico tales como benofloxacín, ácido nalidíxico, enoxacín, ofloxacín, amilofloxacín, flumequina, tosfloxacín, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacín, ácido oxolínico, cinoxacín, norfloxacín, ciprofloxacín, perfloxacín, lomefloxacín, enrofloxacín, danofoxacín, binfloxacín, sarafloxacín, ibafloxacín, difloxacin y sus sales. Otros agentes terapéuticos incluyen penicilina, tetraciclina, cefalosporinas y otros antibióticos, sustancias antibacterianas, antihistaminas y descongestivos, antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, anestésicos locales, antifúngicos, amebicidas, o agentes tricomonocidas, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásticos, antipsicóticos, antihipertensivos y relajantes musculares. Sustancias antibacterianas representativas son antibióticos de betalactama, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, nitrofurazona, ácido nalidíxico y análogos, y la combinación antimicrobiana de fludalanina/pentizidona. Antihistaminas y descongestivos representativos son perilamina, clorfeniramina, tetrahidrozolina y antazolina.
Fármacos anti-inflamatorios representativos son cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindac y sus sales y sulfuros correspondientes. Un compuesto antiparasitario representativo es ivervectina.
Compuestos antivirales representativos son aciclovir e interferón. Fármacos analgésicos representativos son diflunisal, aspirina o acetaminofén. Antiartríticos representativos son fenilbutazona, indometacina, silindac, sus sales y sulfuros correspondientes, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol, oxifenbutazona o probenecid. Fármacos antiasmáticos representativos son teofilina, efedrina, beclometasona dipropionato y epinefrina. Anticoagulantes representativos son bishidroxicumarina, y warfarina. Anticonvulsivos representativos son difenilhidantoína y diazepam. Antidepresivos representativos son amipriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, protriptilina, imipramina y doxepina. Antidiabéticos representativos son insulina, somatostatina y sus análogos, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida. Antineoplásticos representativos son adriamicina, fluorouracil, metotrexato y asparaginasa. Antipsicóticos representativos son proclorperazina, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, armitriptilina y trifluopromazina. Antihipertensivos representativos son espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, hidrocloruro de prazoxina y reserpina. Relajantes musculares representativos son cloruro de succinilcolina, dambroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol y diazepam.
Algunos otros ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero sin carácter limitante, adifenina, alobarbital, ácido aminobenzoico, amobarbital, ampicilina, anetol, aspirina, azopropazona, azuleno, ácido barbitúrico, beclometasona, beclometasona-dipropionato, benciclano, benzaldehido, benzocaína, benzodiazepinas, benzotiazidas, betametasona, betametasona-17-valerato, ácido bromobenzoico, bromoisovalerilurea, p-aminobenzoato de butilo, hidrato de cloral, clorambucil, cloranfenicol, ácido clorobenzoico, clorpromazina, ácido cinámico, clofibrato, coenzima A, cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, antranilato de ciclohexilo, ácido desoxicólico, dexametasona, acetato de dexametasona, diazepam, digitoxina, digoxina, estradiol, ácido flufenámico, fluocinolona-acetónido, 5-fluorouracilo, flurbiprofén, griseofulvina, guayazuleno, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, ibuprofeno, indicán, indometacina, yodo, quetoprofén, antibióticos del grupo de la lankacidina, ácido mefenámico, menadiona, mefobarbital, metarbital, meticilina, metronidazol, mitomicina, nitracepam, nitroglicerina, nitrosureas, parametasona, penicilina, pentobarbital, fenobarbital, fenobarbitona, ácido fenil-butírico, ácido fenil-valérico, fenitoína, prednisolona, acetato de prednisolona, progesterona, propilparabén, prostillaridina, prostaglandinas de la serie A, prostaglandinas de la serie B, prostaglandinas de la serie E, prostaglandinas de la serie F, antimicrobianos de quinolona, reserpina, espironolactona, sulfacetamida sódica, sulfonamida, testosterona, talidomida, dilaurilsulfato de tiamina, palmitato de tiamfenicol, tiopental, triamcinolona, VIAGRA^{TM}, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K3, y warfarina.
El o los compuestos terapéuticos contenidos en la formulación farmacéutica se formulan como sus sales farmacéuticamente aceptables en caso necesario. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto terapéutico está modificado por fabricación de sales de ácido o base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin carácter limitante, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y análogas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto originario formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, y ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico, isetiónico, y análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se sintetizan a partir del compuesto terapéutico originario que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan por ejemplo por reacción de las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad predeterminada de la base o ácido apropiada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, cap. 40, cuya descripción se incorpora en esta memoria por referencia.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable, adecuadas para utilización en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas, u otro problema o complicación, conmensurable con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "ingrediente activo" puede definirse también como un agente saborizante, un agente edulcorante, una vitamina, un mineral y otros compuestos de este tipo para aplicaciones farmacéuticas. La presente formulación puede contener también adyuvantes tales como agentes colorantes, desintegrantes, lubricantes, bioadhesivos, y otros conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
Los desintegrantes incluyen almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, agentes celulósicos tales como Ac-di-sol, arcillas de montmorillonita, PVP reticulada, edulcorantes, bentonita y VEEGUM^{TM}, celulosa microcristalina, alginatos, almidón-glicolato de sodio, gomas tales como agar, guar, goma de algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto. En realizaciones particulares, una tableta de la invención no se disolverá demasiado rápidamente a fin de permitir la hidratación de la mezcla física SAE-CD/agente terapéutico en ella.
Los inhibidores de proteasas que pueden incluirse en las presentes formulaciones incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, antipaína, leupeptina, quimostatina, amistatina y puromicina.
Los mejoradores de la penetración que pueden incluirse en las presentes formulaciones incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, formadores de quelatos con calcio tales como EDTA, \beta-ciclodextrina metilada, y ácidos policarboxílicos; agentes tensioactivos tales como lauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, carnitina, ésteres de carnitina, y Tweens; sales biliares tales como taurocolato de sodio; ácidos grasos tales como los ácidos oleico y linoleico; y agentes no tensioactivos tales como AZONE^{TM} y sulfóxidos de dialquilo.
Los sabores incorporados en la composición pueden seleccionarse de aceites saborizantes sintéticos y compuestos aromáticos saborizantes y/o aceites neutros, extractos de plantas, hojas, flores, frutos, etcétera, y combinaciones de los mismos. Éstos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de timo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. También son útiles como saborizantes vainilla, aceite de cítricos, con inclusión de limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutos, con inclusión de manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. Sabores que se han encontrado particularmente útiles incluyen sobres de naranja, uva, cereza, y chicle comercialmente disponibles, y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de cierto número de factores, que incluyen el efecto organoléptico deseado. Sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza, y sabores cítricos tales como naranja.
Los materiales a incorporar en la presente formulación pueden pretratarse para formar gránulos. Este proceso se conoce como granulación. Tal como se define comúnmente, la "granulación" es cualquier proceso de aumento de tamaño por el cual partículas pequeñas se reúnen en agregados permanentes mayores para producir una composición que fluye libremente y que tiene una consistencia adecuada. Tales composiciones granuladas pueden tener una consistencia similar a la de la arena seca. La granulación puede realizarse por agitación en un equipo de mezcla o por compactación, extrusión o aglomeración.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "vitamina" hace referencia a sustancias orgánicas traza que son necesarias en la dieta. Para los propósitos de la presente invención, el término "vitamina(s)" incluye, sin limitación, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. Se incluyen también dentro del término "vitamina" las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de vitaminas, Las coenzimas incluyen pirofosfatos de tiamina (TPP), flavina-mononucleótido (FMM), flavina-adenina-dinucleótido (FAD), nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD), nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (NADP), Coenzima A (CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B12, lipolisina, 11-cis-retinal, y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El término "vitamina(s)" incluye también colina, carnitina, y alfa, beta, y gamma-carotenos.
Tal como se utiliza en esta exposición, el término "mineral" hace referencia a sustancias inorgánicas, metales, y análogos requeridos en la dieta humana. Así, el término "mineral" tal como se utiliza en esta memoria incluye, sin limitación, calcio, hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y análogos, y mezclas de los mismos.
El término "suplemento dietético" tal como se utiliza en esta memoria, significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas cantidades. Suplementos dietéticos incluyen, sin limitación, ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo, kelp, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites de pescados, aminoácidos, proteínas y mezclas de los mismos. Como será apreciado, los suplementos dietéticos pueden incorporar vitaminas y minerales.
Un bioadhesivo puede incluirse también en la presente formulación. Un bioadhesivo se define como un material que se adhiere a una superficie biológica tal como una membrana mucosa o tejido de la piel. Un bioadhesivo localizará adherentemente una forma de dosificación sobre una membrana mucosa. El bioadhesivo preferido es fibroso o particulado, hinchable en agua pero insoluble en agua. La relación apropiada de bioadhesivo a otros componentes proporcionará una bioadhesión fuerte. Los polímeros bioadhesivos utilizados en esta invención incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos y dispersables en agua, tienen grupos carboxílicos libres y una capacidad de fijación de base relativamente alta. Estos polímeros, así como los compuestos celulósicos hidrófilos, son polímeros vinílicos policarboxilados y polímeros de ácidos poliacrílicos. Algunas gomas hidrófilas de polisacáridos tales como goma guar, goma de algarrobilla, goma de semilla de psyllium, y análogas son también adecuadas para utilización en la fórmula. La relación en peso de bioadhesivo a ingrediente activo puede ser muy amplia. En la práctica, la relación en peso de bioadhesivo a ingrediente activo es por regla general aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 10: 1.
La formulación farmacéutica que contiene SAE-CD de la invención puede requerir aglomerantes hidrófobos o hidrófilos particulares a fin de obtener un producto adecuado. Aglomerantes hidrófobos adecuados incluyen acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, propionato de celulosa de peso molecular alto (200.000), propionato de celulosa de peso molecular medio (75.000), propionato de celulosa de peso molecular bajo (25.000), acetato de celulosa, nitrato de celulosa, etil-celulosa, poli(acetato de vinilo), y análogos. Aglomerantes hidrófilos adecuados incluyen polivinilpirrolidona, polímero de alcohol vinílico, poli(óxido de etileno), celulosa soluble en agua o hinchable en agua y derivados de almidón y otros conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
Ejemplos de otros aglomerantes que pueden añadirse a la formulación incluyen, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metil-celulosa y carboximetil-celulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC^{TM} F68, PLURONIC^{TM} F127), colágeno, albúmina, gelatina, materiales celulósicos en disolventes no acuosos, almidón pre-gelatinizado, engrudo de almidón y combinaciones de los anteriores y análogos. Otros aglomerantes incluyen, por ejemplo, propilenglicol, copolímero polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, polietilenglicol, éster de polietilen-sorbitán, poli(óxido de etileno) o combinaciones de los mismos y otros conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
Las temperaturas de fusión y/o punto de reblandecimiento de estos aglomerantes aumentan usualmente con el aumento de sus pesos moleculares. Los aglomerantes que tienen una temperatura de fusión o punto de reblandecimiento mayor que aproximadamente 150ºC pueden requerir la utilización de un plastificante durante la preparación de una forma de dosificación adecuada de tal modo que la temperatura de fusión o punto de reblandecimiento del aglomerante descienda por debajo de 150ºC. El aglomerante se encuentra generalmente en la forma de un polvo, gránulos, copos o líquido fundido por calentamiento.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "modificador de la velocidad de liberación" hace referencia a una sustancia que modificará la velocidad de liberación del agente terapéutico de la formulación farmacéutica de acuerdo con la invención. El modificador de la velocidad de liberación contribuirá a proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico y puede cooperar con otros componentes de la formulación para proporcionar un suministro retardado, sostenido, a tiempos, dependiente del pH, direccionado, o controlado de otro modo del agente terapéutico. Se comprenderá que algunos de los aglomerantes mencionados en esta memoria pueden considerarse también como modificadores de la velocidad de liberación.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar un aglomerante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de rebajar la temperatura de fusión o temperatura de transición vítrea (temperatura del punto de reblandecimiento) del aglomerante. Los plastificantes, tales como PEG de peso molecular bajo, amplían generalmente el peso molecular medio del aglomerante rebajando con ello su temperatura de transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los plastificantes reducen también generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante imparta algunas propiedades físicas particularmente ventajosas a la formulación de la invención.
Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de peso molecular bajo, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de peso molecular bajo que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, glicol-éteres, poli(propilen-glicol), polímeros multibloque, polímeros monobloque, poli(etilen-glicol) de peso molecular bajo, ésteres citrato, triacetina, ésteres ftalato de propilen-glicol, ésteres fosfato, ésteres sebacato, derivados de glicol, ésteres de ácidos grasos, y glicerina.
Tales plastificantes pueden ser también etilenglicol, 1,2-butilen-glicol, 2,3-butilen-glicol, glicol estirénico, dietilen-glicol, dipropilen-glicol, trietilen-glicol, tetraetilen-glicol, y otros compuestos de poli(etilen-glicol), monoisopropil-éter de monopropilen-glicol, monoetil-éter de propilenglicol, monoetil-éter de etilenglicol, monoetil-éter de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dimetilo, sebacato de di-2-etilhexilo, fosfato de tricresilo, fosfato de trietilo, fosfato de trifenilo, monoglicéridos acetilados, aceites minerales, aceite de ricino, triacetato de glicerilo, estearato de butilo, monoestearato de glicerol, estearato de butoxietileno, alcohol estearílico, ftalato de ciclohexil-etilo, dibutilftalato de ciclohexil-etilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diisopropilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, citrato de acetil-tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. La totalidad de dichos plastificantes están disponibles comercialmente de fuentes tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. o Morflex, Inc. Se contempla dentro del alcance de la invención que puede utilizarse en la presente formulación una combinación de plastificantes.
Las presentes formulaciones farmacéuticas comprenden generalmente un núcleo sólido que comprende sulfoalquil-éter de ciclodextrina de la fórmula I, como se describe arriba, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, una porción muy importante del cual no está complejada con la sulfo-alquil-éter-ciclodextrina. El núcleo sólido estará rodeado por un recubrimiento de película. Estas formulaciones pueden incluirse en formas de dosificación sólidas tales como, a modo de ejemplo y sin limitación, barrita masticable, cápsula, fibra, película, gel, gránulo, goma de mascar, implante, inserción, pelet, polvo, tableta, cinta, trocisco, píldora, varilla, tira, y pastilla.
Las rutas de administración propuestas incluyen oral, peroral, bucal, nasal, implante, rectal, vaginal, sublingual, auricular y uretral. La presente formulación se administra generalmente con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, cuyas proporción y naturaleza están determinadas por la solubilidad y propiedades químicas del agente terapéutico seleccionado, la forma de dosificación elegida, y la práctica farmacéutica estándar. Las formas orales sólidas pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo: lactosa, sacarosa, estearato de magnesio, resinas y materiales análogos, agentes saborizantes, colorantes, tampones, conservantes, o estabilizadores. Estas formulaciones pueden contener también agentes higroscópicos que pueden aspirar el agua contenida en el interior de un núcleo de tableta. Dichos agentes higroscópicos pueden incluir: electrólitos solubles en agua, compuestos orgánicos de peso molecular bajo, agentes de ajuste osmótico para aumentar la presión osmótica en una forma de dosificación y atraer el agua.
Como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" debe entenderse que significa animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo gatos, perros, ratones, cobayos, caballos, ganado bovino, ovejas y humanos.
El término "forma de dosificación unitaria" se utiliza en esta memoria para significar una forma de dosificación simple o múltiple que contiene una cantidad del ingrediente activo y el diluyente o vehículo, siendo dicha cantidad tal que se requieren normalmente una o más unidades predeterminadas para una administración terapéutica simple. En el caso de formas de dosificación múltiples, tales como líquidos o tabletas ranuradas, dicha unidad predeterminada será una fracción tal como una mitad o una cuarta parte de una tableta ranurada de la forma de dosificación múltiple. Se comprenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una diversidad de factores que incluyen la indicación de que se trate, el agente terapéutico empleado, la actividad del agente terapéutico, la gravedad de la indicación, salud, edad, sexo, peso, dieta y respuesta farmacológica del paciente, la forma de dosificación específica empleada y otros factores de este tipo.
Una diversidad de componentes o compuestos pueden utilizarse para ayudar a la preparación de formas de dosificación adecuadas para la presente invención. Tales componentes o compuestos incluyen, sin limitación, un agente de acidificación, agente de alcalinización, adsorbente, conservante antifúngico, antioxidante, agente tampón, colorante, agente encapsulante, saborizante, agente endurecedor, base de supositorios, agente edulcorante, antiadherente de tabletas, aglomerante de tabletas, diluyente de tabletas y cápsulas, agente de recubrimiento de tabletas, excipiente de compresión directa de tabletas, desintegrante de tabletas, deslizante de tabletas, lubricante de tabletas, opacificador de tabletas/cápsulas y agente abrillantador de tabletas.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente acidificante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para proporcionar medio ácido para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente de alcalinización" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para proporcionar medio alcalino para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "adsorbente" tiene por objeto significar un agente capaz de retener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, carbón vegetal pulverizado y activado, y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "conservante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timerosal y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "antioxidante" tiene por objeto significar un agente que inhibe la oxidación y se utiliza por tanto para prevenir el deterioro de las preparaciones por el proceso de oxidación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente tampón" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para resistir el cambio de pH por dilución o adición de ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, citrato de sodio anhidro y dihidratado, y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "colorante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para impartir color a las preparaciones farmacéuticas sólidas (v.g., tabletas y cápsulas). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, FD&C Anaranjado No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, óxido férrico rojo y análogos. Los agentes colorantes pueden incluir también dióxido de titanio, agentes colorantes naturales tales como extracto de piel de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, ají, carmín, cúrcuma, pimienta y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente encapsulante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para formar vainas delgadas para el propósito de encerrar una sustancia fármaco o formulación de fármaco para facilidad de administración. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, gelatina, nailon, poliésteres biodegradables, ácido D,L-poliláctico, polilactida-co-10-ácido glicólico, acetato-ftalato de celulosa y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "saborizante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para impartir un sabor y a menudo un olor agradables a un preparación farmacéutica. Además de los saborizantes naturales, se utilizan también muchos saborizantes sintéticos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, esencia de naranja, esencia de menta, vainillina y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente edulcorante" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para impartir dulzor a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarosa y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "anti-adherentes de tabletas" tiene por objeto significar agentes que impiden el pegado de los ingredientes de formulación de tabletas a los troqueles y las matrices en una máquina de fabricación de tabletas durante la producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio, almidón de maíz, sílice, talco y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "aglomerantes de tabletas" tiene por objeto significar sustancias utilizadas para causar la adhesión de las partículas de polvo en las granulaciones de tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible (v.g., NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona, almidón pregelatinizado y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "diluyente de tabletas y cápsulas" tiene por objeto significar sustancias inertes utilizadas como cargas para crear el volumen deseado, las propiedades de flujo, y las características de compresión en la preparación de tabletas y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico, arcilla caolínica, fructosa, sacarosa, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, sulfato de calcio, almidón y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente de recubrimiento de tabletas" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para recubrir una tableta formada con el propósito de conferir protección contra la descomposición del fármaco por el oxígeno atmosférico o la humedad, a fin de proporcionar un patrón de liberación deseado para la sustancia fármaco después de la administración, para enmascarar el sabor u olor de la sustancia fármaco, o para propósitos estéticos. El recubrimiento puede ser de diversos tipos, que incluyen recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, o recubrimiento entérico. El recubrimiento de azúcar es de base acuosa y da como resultado un recubrimiento espesado alrededor de una tableta formada. Las tabletas recubiertas de azúcar se disuelven generalmente a los valores de pH más altos del intestino. Un recubrimiento de película es un recubrimiento delgado alrededor de una tableta o bolita formada. A no ser que se trate de un recubrimiento entérico, el recubrimiento de película se disolverá en el estómago. Una tableta o bolita provista de recubrimiento entérico pasará a través del estómago y se disgregará en los intestinos. Algunos recubrimientos que son insolubles en agua (v.g., etilcelulosa) pueden utilizarse para recubrir tabletas y bolitas a fin de ralentizar la liberación del fármaco a medida que la tableta pasa a lo largo del tracto gastrointestinal. Tales compuestos para recubrimientos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, glucosa y sacarosa líquidas, como ejemplos de agentes de recubrimiento de azúcar; hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa (v.g., Methocel) y etilcelulosa (v.g., Ethocel) son ejemplos de recubrimiento de película; y acetato-ftalato de celulosa y laca (35% en alcohol, "barniz farmacéutico") son ejemplos de recubrimiento entérico y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "excipiente de compresión directa de tabletas" tiene por objeto significar un compuesto utilizado en la compresión directa de las formulaciones de tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico (v.g., Ditab), fosfo-lactosa, lactosa secada por pulverización o anhidra, celulosa microcristalina, (AVICEL^{TM}), dextrano (EMDEX^{TM}), sacarosa (NUTAB^{TM}) y otros conocidos por quienes poseen experiencia ordinaria en la técnica.
Como se utiliza en esta memoria, el término "deslizante de tabletas" tiene por objeto significar agentes utilizados en las formulaciones de tabletas y cápsulas para reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal o de combustión, estearato de magnesio, almidón de maíz, talco y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "lubricante de tabletas" tiene por objeto significar sustancias utilizadas en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, ácido benzoico, poli(etilen-glicol), NaCl, PRUV^{TM}, estearato de cinc y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "opacificador de tabletas/cápsulas" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para hacer opaco un recubrimiento de una cápsula o una tableta. Puede utilizarse solo o en combinación con un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, dióxido de titanio y análogos.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente abrillantador de tabletas" tiene por objeto significar un compuesto utilizado para impartir un lustre atractivo a las tabletas recubiertas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cera de carnauba, cera de abejas y análogos.
Se ha encontrado que la presente formulación que incluye mezclas físicas agente terapéutico/SAE-CD es particularmente adecuada para agentes terapéuticos que incluyen sinvastatina, criptoficina, jaspamida, ambrosina, busulfán, propranolol, etoposido, taxol, brefeldina A, profármaco de brefeldina A (NSC#D656202), 9-amino-20(S)-camptotecina, camptotecina, acetato de prednisolona, prednisolona, pancreastatina, rizoxina, briostatina 1, taxotere O_{6}-bencilguanina, androstano, guanina, cloranfenicol, dapsona, sulfacona, dipropionato de beclometasona, menadiona, citrato de tamoxifén, colesterol, estrona, verapamil.HCl, equilina, warfarina, indometacina, fenitoína, cinnarizina, amiodarona\cdotHCl, naproxeno, piroxicam, tiabendazol, papaverina, miconazol (base libre), nifedipina, testosterona, progesterona, carbamazepina, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona y nitrato de miconazol.
Lo que antecede se comprenderá mejor con referencia a los ejemplos siguientes que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a estos Ejemplos tienen por objeto servir de ilustración. Los mismos no deben considerarse como limitantes en cuanto al alcance y naturaleza de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 1
Testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD Formulación de Liberación Sostenida
El presente ejemplo demuestra la preparación de formulaciones de liberación sostenida con agente farmacológicamente activo, proporcionando la testosterona un ejemplo de un agente de este tipo.
Estudios de Solubilidad de Fase
Se añadieron cantidades en exceso de testosterona a 0,25 ml de soluciones de (SBE)_{7}-\beta-CD comprendidas entre 0,0 y 0,05 mol/l. Se dejó que las dispersiones alcanzaran el equilibrio durante un mínimo de 24 horas en un baño de agua con sacudidas (100 spm, 25ºC). Las dispersiones se centrifugaron 10 min a 2500 rpm, se muestrearon 20 \mul del sobrenadante con una jeringuilla de 100 \mul hermética a los gases (Hamilton Co., NV), se diluyeron con fase móvil y se analizaron por HPLC respecto a la concentración de testosterona en solución. Se determinó luego la constante de enlace K_{i: i} de la testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD por el método de Higuchi y Connors para un diagrama de Tipo A_{L}.
Preparación del Núcleo de la Tableta
El núcleo de la tableta se preparó con una relación molar 1/1 de testosterona/(SBE)_{7}-\beta-CD. El núcleo de la tableta estaba constituido por el complejo testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD o la mezcla física de los dos compuestos. El complejo se preparó por liofilización de una solución testosterona-(SBE)_{7}-\beta-CD (5-15% en (SBE)_{7n}-\beta-CD). Se prepararon también tabletas que no contenían (SBE)_{7}-\beta-CD. Las mismas estaban constituidas por una relación 1/1 de testosterona a una mezcla 50: 50 (p/p) de fructosa y lactosa (Fischer Scientific, NJ). Las mezclas se trituraron en un mortero y se tamizaron a través de un tamiz de malla 200 (75 \mum) en condiciones de humedad baja. Las mezclas se guardaron en un desecador mientras no se utilizaron. Se comprimieron tabletas de aproximadamente 120 mg en la matriz de tabletas utilizando una Prensa de Laboratorio Carver (Fred. S. Carver Inc., NJ) a 1 tonelada durante 1 min.
Estudios de Liberación in Vitro
Los estudios se liberación se realizaron poniendo la matriz de disolución en un aparato de disolución USP II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) que contenía 900 ml de agua a 37ºC, 100 rpm. Se tomaron muestras en diversos momentos. Se determinó el 100% de liberación retirando la membrana de la matriz y dejando que el fármaco se disolviera completamente. Las muestras se analizaron por HPLC para la concentración de testosterona.
Detección de Testosterona por HPLC
Se detectó la testosterona utilizando una columna ODS Hypersil de 15 cm seguida por detección UV a 238 nm (Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japón). La base móvil estaba compuesta por 60% de acetonitrilo y 40% de agua bidestilada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 2
DIPIRIDAMOL – (SBE)_{7}-\beta-CD Formulación de Liberación Retardada Procedimientos Analíticos
Se analizó dipiridamol utilizando una columna Hypersil ODS de 15 cm. El volumen de muestra era 20 \mul y la longitud de onda de detección UV era 285 nm (Shimadzu 6A, Shimadzu, Japón). Se pasó una fase móvil constituida por 70% de metanol y 30% de tampón de fosfato de amonio (pH 5,0) a través de la columna a un caudal de 1,5 ml/min. Se detectó (SBE)_{7m}-\beta-CD utilizando un ensayo fluorimétrico, 0,2 ml de una solución 1 mM de 2,6-toluidino-naftaleno-sulfonato para 0,8 ml de la muestra. Esta solución se excitó luego a 325 nm y se detectó la fluorescencia emitida a 455 nm utilizando un detector de fluorescencia Perkin 25 Elmer (Perkin-Elmer, CT).
Experimentos de Solubilidad de Fase
Se prepararon soluciones de (SBE)_{7}-\beta-CD (0-0,1M) en soluciones tampón diferentes a valores de pH comprendidos entre 4,0 y 7,0 (citrato para 4 y 5); fosfato para 6 y 7). Se añadió un exceso de dipiridamol a 0,25 ml de estas soluciones y se dejó que las mismas alcanzaran el equilibrio durante un mínimo de 24 horas en un baño de agua con sacudidas a 25ºC (experimentos preliminares indicaron que la solubilidad en equilibrio se alcanzaba en el transcurso de 24 h). Las soluciones se centrifugaron durante 10 min a 2500 rpm. Se muestrearon cuidadosamente 20 \mul del sobrenadante utilizando una Jeringuilla Hamilton de 100 \mul hermética a los gases (Hamilton, NV), se diluyeron con fase móvil y se analizaron por HPLC. Los datos de solubilidad se utilizaron luego para determinar la constante de enlace utilizando el método de Higuchi y Connors para el comportamiento de fase tipo AL.
Preparación de Mezcla Física
Se mezclaron físicamente dipiridamol (SIGMA, MO), (SBE)_{7}-\beta-CD y ácido cítrico (SIGMA, MO) (relación molar 1: 9: 3) y se trituraron manualmente utilizando un mortero. La mezcla física triturada se tamizó luego a través de un tamiz de malla 200 (75 \mum). Este proceso se repitió dos veces. Esta mezcla se guardó siempre en un desecador mientras no se utilizó.
Descripción de la Matriz de Disolución y Preparación de las Tabletas
La matriz de disolución está constituida por una pieza central cilíndrica de acero inoxidable, una plataforma de acero inoxidable, una cubierta superior de acero inoxidable, dos hojas de Teflón (superior e inferior) e inserciones de Teflón. La pieza cilíndrica central tiene un orificio (radio = 7,5 mm) en cuyo centro se comprime la tableta. Tanto la cubierta superior de acero inoxidable como la hoja superior de Teflón tienen orificios del mismo radio en el centro. La pieza central se invirtió y se enroscó sobre la plataforma. Se vertieron aproximadamente 120 mg de la mezcla física que contenía fármaco, (SBE)_{7}-\beta-CD y ácido cítrico en el orificio cilíndrico y se colocó firmemente sobre el mismo un troquel. Se comprimió el núcleo de la tableta con una fuerza de 1 tonelada durante 1 minuto utilizando una prensa Carver (Fred Carver Inc., NJ). El troquel se retiró cuidadosamente de la pieza central.
Recubrimientos de Película Preparación de las Soluciones de Polímero
Se prepararon recubrimientos de EUDRAGIT^{TM} disolviendo 5% (p/p) de EUDRAGIT^{TM} R o S (Huls America, NJ), 5% de urea (SiGMA, MO) o polietilen-glicol (PEG 3350, SIGMA, MO) y 0,75% de citrato de trietilo (TEC, SIGMA, MO) en 89,25% de etanol. Esto se llevó a cabo hasta que se obtuvo una solución clara. Se prepararon soluciones de polímeros de acetato de celulosa (CA-320S7 Eastman Chemical Co., TN) y ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP, Eastman Chemical Co., TN) por disolución de 5% de 5 polímeros y 1% de TEC en 94% de un disolvente que contenía cantidades iguales de cloruro de metileno y metanol. La relación de CA a HPMCP se hizo variar desde 50: 50 a 75: 25, pero la cantidad total de polímero se mantuvo siempre en 5%. La disolución se llevó a cabo hasta que se obtuvieron soluciones claras.
Recubrimiento de las Tabletas
Esta solución de recubrimiento se pulverizó luego directamente al aire sobre la superficie de las tabletas bajo flujo constante de aire (aprox. 70ºC). Las tabletas recubiertas se secaron adicionalmente durante un periodo de 15 minutos bajo el mismo flujo de aire. Las tabletas se secaron adicionalmente durante un periodo de 12-16 horas a la temperatura ambiente. Se supuso que el espesor de la membrana era la diferencia de espesor de la tableta antes y después del recubrimiento. Las medidas de espesor se llevaron a cabo utilizando un micrómetro Screw-gauge.
Estudios de Liberación in Vitro
Los estudios de liberación para tabletas recubiertas con Eudragit L y CA: HPMCP se realizaron poniendo la matriz de disolución en un aparato de disolución USP II (Vanderkamp 600, Vankel Industries Inc.) que contenía 450 ml de HCl (pH 1,5, 37ºC y 100 rpm). Después de 2 horas, se retiró cuidadosamente la matriz y se puso en 450 ml de tampón de fosfato (pH 1,5, 37ºC y 100 rpm) y se continuó el experimento de disolución. Se recogieron periódicamente muestras de 1,5 ml y se devolvieron cantidades iguales de medio de disolución al recipiente de disolución. Para la tableta recubierta de CA: HPMCP, se determinó 100% de liberación retirando la membrana de la matriz y dejando que el fármaco se disolviera completamente. Los experimentos de liberación para tabletas recubiertas con Eudragit se condujeron análogamente en 450 ml de HCl durante las dos primeras horas, se pusieron luego en un tampón de fosfato (pH 6,4) durante 5 horas adicionales, y se pusieron después en un tampón de fosfato (pH 7,2). Las condiciones y los procedimientos de liberación fueron como se ha descrito arriba.
Se diluyeron 0,5 ml de la muestra a la mitad en la fase móvil y las muestras diluidas se analizaron luego utilizando un ensayo HPLC para determinar las concentraciones de fármaco como se describe en una sección posterior. El resto de la muestra se filtró a través de una membrana de PVDF (Fischer Scientific, NJ) y las muestras exentas de fármaco se analizaron luego respecto a (SBE)_{7}-\beta-CD utilizando el ensayo fluorimétrico descrito más adelante.
\newpage
Ejemplo de Referencia 3
Metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD Formulación de Liberación Sostenida Estudios de Solubilidad de Fase
Se añadieron cantidades en exceso de metilprednisolona (MP) a 0,25 ml de soluciones de (SBE)_{7}-\beta-CD comprendidas entre 0,0 y 0,2 mol/l. Se dejó que las dispersiones alcanzaran el equilibrio durante un mínimo de 24 horas en un baño de agua con sacudidas (100 spm , 25ºC). Las dispersiones se centrifugaron durante 10 min a 2500 rpm, se muestrearon 20 \mul del sobrenadante con una jeringuilla de 100 \mul hermética a los gases (Hamilton Co., NV), se diluyeron con fase móvil y se analizaron por HPLC respecto a la concentración de metilprednisolona en solución. Se determinó luego la constante de enlace metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD K_{1: 1} por el método de Higuchi y Connors para un diagrama de Tipo A_{L}.
Preparación del Núcleo de las Tabletas
Se preparó el núcleo de las tabletas con una relación molar 1/7 de metilprednisolona/(SBE)_{7}-\beta-CD. Se calculó esta relación utilizando la constante de enlace determinada previamente a fin de tener suficiente (SBE)_{7}-\beta-CD en el núcleo de la tableta para solubilizar la totalidad de la metilprednisolona presente. Se prepararon también núcleos de tableta con relaciones 1/3 y 1/10 a fin de estudiar la influencia de la relación metilprednisolona/(SBE)_{7}-\beta-CD sobre la liberación (véanse los resultados 4). El núcleo de la tableta estaba constituido por el complejo metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD o la mezcla física de los dos compuestos. El complejo se preparó por liofilización de una solución metilprednisolona-(SBE)_{7}-\beta-CD (5-15% en (SBE)_{7}-\beta-CD). Se prepararon también tabletas que no contenían (SBE)_{7}-\beta-CD. Las mismas estaban constituidas por una relación 1/7 de metilprednisolona a una mezcla 50: 50 (p/p) de fructosa y lactosa (Fischer Scientific, NJ). Las mezclas se trituraron en un mortero y se tamizaron a través de un tamiz de malla 200 (75 \mum) en condiciones de humedad baja. Las mezclas se guardaron en un desecador mientras no se utilizaban. Se comprimieron tabletas de aproximadamente 150 mg en la matriz de disolución utilizando una prensa de Laboratorio Carver (Fred S. Carver Inc., NJ) a 1 tonelada durante 1 min.
Estudios de Liberación in Vitro
Los estudios de liberación se realizaron poniendo la matriz de disolución en un aparato de disolución USP II (Vanderkamp 600, VanKel Industries Inc.) que contenía 350 ml de agua a 37ºC, 100 rpm. Se recogieron muestras en diversos momentos. Se determinó el 100% de liberación retirando la membrana de la matriz y dejando que el fármaco se disolviera completamente. Se analizaron las muestras por HPLC y ensayos fluorimétricos para las concentraciones de metilprednisolona y (SBE)_{7}-\beta-CD respectivamente.
Detección de metilprednisolona por HPLC
Se detectó la metilprednisolona utilizando una columna Hypersil ODS de 15 cm seguida por detección UV a 254 nm (LC-10AT, Shimadzu Scientific Instruments, Inc., Japón). La fase móvil estaba compuesta de 30% de acetonitrilo y 70% de tampón de acetato de pH 4,7.
Detección fluorimétrica de (SBE)_{7}-\beta-CD
Se detectó (SBE)_{7}-\beta-CD añadiendo 0,2 ml de una solución 1E-3 mol/l de 2,6-10-toluidino-naftaleno-sulfonato a 0,8 ml de la muestra. La solución se excitó a 325 nm y la fluorescencia emitida se detectó a 455 nm (65040 Fluorescence Spectrophotometer, Perkin-Elmer, CT).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 4
Tableta que comprende: SBE_{7}-\beta-CD y un Agente Terapéutico
Pueden prepararse formas de dosificación de tableta generalmente como sigue. Se mezclan en seco un agente terapéutico y SBE_{7}-\beta-CD durante aproximadamente 10 min. Se añaden los ingredientes restantes y la mixtura se mezcla en seco durante aproximadamente 10 min. Se comprimen luego las tabletas a una dureza de aproximadamente 8-10 kg. Se utilizan las formulaciones ilustrativas siguientes para preparar las formas de dosificación de la
invención.
Formulación de indometacina
Ingediente Cantida (mg)
1: indometacina 25
1: SBE_{7}-\beta-CD 300
2: EMDEX^{TM} 160
2: poliox-0,4M (poli(óxido de etileno)) 20
2: sacarosa 55
3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) 12
3: estearato de magnesio 3
3: almidón de maíz 25
Total \overline{600}
Los ingredientes anteriores se utilizan para fabricar un núcleo de tableta de 600 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM}, estearato de magnesio y almidón de maíz por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade al procedimiento general un paso adicional de 5 min de mezcla en seco.
Formulación de dipiridamol
Ingrediente Cantidad (mg)
Dipiridamol 25
1: SBE_{7}-\beta-CD 300
2: ácido cítrico 53
2: PEG 3550 25
2: dextrosa 125
2: Cabosil M5P 2
3: PRUV^{TM} 10
3: estearato de magnesio 5
3: Ac-Di-Sol^{TM} 10
Total \overline{555}
Se utilizan los ingredientes anteriores para fabricar un núcleo de tableta de 555 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. El PRUV^{TM}, estearato de magnesio, y Ac-Di-Sol^{TM} se añaden por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade al procedimiento general un paso adicional de 5 min de mezcla en seco.
Formulación de piroxicam
Ingrediente Cantidad (mg)
1: piroxicam 10,0
1: SBE_{4}-\beta-CD 77,0
2: sorbitol 45,0
Ingrediente Cantidad (mg)
2: dextrosa 50,0
2: ácido cítrico 10,0
2: xilitol 47,5
2: PEG 3350 9,0
3: estearato de magnesio 1,5
3: sílice de combustión 1,5
3: croscarmelosa sódica 5,5
Total \overline{257.0}
Se utilizan los ingredientes anteriores para fabricar un núcleo de tableta de 500 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. El estearato de magnesio, la sílice de combustión (CABOSIL^{TM} M5P) y la croscarmelosa sódica se añaden por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
Formulación de diltiazem
Ingrediente Cantidad (mg)
1: diltiazem 10
1: SBE_{7}-\beta-CD 270
2: ácido cítrico 19
2: PEG 6000 5
2: dextrosa 246
2: sorbitol 40
3: PRUV^{TM} 5
3: CABOSIL^{TM} M5P 3
3: almidón-glicolato de sodio 2
Total \overline{600}
Los ingredientes anteriores se utilizan para fabricar una tableta de 600 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM}, CABOSIL^{TM} M5P y almidón-glicolato de sodio (paso 3) por separado de los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
Formulación de warfarina
Ingrediente Cantidad (mg)
1: warfarina 2,0
1: SBE_{7}-\beta-CD 150,0
2: EMDEX^{TM} 138,5
2: NaHCO_{3} 20,0
2: lauril-sulfato de sodio 2,0
3: estearato de magnesio 2,5
Total \overline{315.0}
Los ingredientes anteriores se utilizan para fabricar un núcleo de tableta de 315 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añade el estearato de magnesio por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
Formulación de metilprednisolona: A
Ingrediente Cantidad (mg)
1: MP 10
1: SBE_{4}-\gamma-CD 200
2: xilitol 151
2: almidón pregelatinizado 150
2: sacarosa 33
3: CABOSIL^{TM} M5P 4
3: PRUV^{TM} 12
Total \overline{560}
Se utilizan los ingredientes anteriores para fabricar un núcleo de tableta de 560 mg que tiene un perfil de liberación rápida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM} y el CABOSIL^{TM} M5P por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
Formulación de metil-prednisolona: B
Ingrediente Cantidad (mg)
MP 4
Lactosa monohidratada secada por pulverización (SUPERTAB^{TM}, FMC Corp.) 96
Celulosa microcristalina (CEOLUS^{TM}, FMC Corp.) 32
Estearil-fumarato de sodio (PRUV^{TM}, Mendel) 2
SBE_{7}-\beta-CD (CAPTISOL^{TM}, Cydex, Inc.) 116
Total \overline{250}
Se preparó la formulación anterior reduciendo primeramente el tamaño de partícula de la SBE_{7}-\beta-CD en un mortero de madera de cuña y pasando luego el polvo a través de un tamiz de malla 100. Se tamizó también el estearil-fumarato de sodio a través de un tamiz de malla 100 antes de su utilización. Se mezclaron la SBE_{7}-\beta-CD y la MP geométricamente en un mortero de vidrio. Se añadieron luego los componentes CEOLUS^{TM}, SUPERTAB^{TM}, PRUV^{TM} por este orden en pasos sucesivos mientras se mezclaba. Se comprimieron manualmente tabletas que tenían un peso aproximado de 250 mg cada una, en una prensa de tabletas Stokes B2 utilizando troqueladoras cóncavas de copa estándar de 7 mm. Las tabletas se comprimieron hasta una dureza de aproximadamente 14 kp.
Formulación de cápsulas de gelatina con minitabletas de indometacina
Ingrediente Cantidad (mg)
1: indometacina 25
1: SBE_{7}-\beta-CD 300
2: EMDEX^{TM} 155
2: Poliox-0,4M(poli(óxido de etileno)) 20
2: sacarosa 55
3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) 20
3: almidón de maíz 25
Total \overline{600}
Se utilizan los ingredientes anteriores para fabricar una cápsula de gelatina dura de 600 mg que comprende 3 mini-tabletas de 200 mg recubiertas de película de acuerdo con la invención. Los núcleos de las minitabletas sin recubrir tienen perfiles de liberación rápida. Las mini-tabletas se preparan como sigue. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añaden el PRUV^{TM} y el almidón de maíz por separado (paso 3) de los otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general. La mixtura se divide luego en tres partes iguales y cada parte se comprime en una minitableta. Después del recubrimiento del núcleo de la tableta con un agente formador de película de la invención de acuerdo con el ejemplo siguiente, se introducen las minitabletas recubiertas en una cápsula de gelatina dura.
Debe indicarse que en varios de los ejemplos anteriores, aglomerantes tales como EMDEX^{TM} y POLIOX-0,4 M son reemplazables por agentes controladores de la liberación, o modificadores de la velocidad de liberación, tales como HPMC, HPC, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, propionato de celulosa, carragenano, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, metilcelulosa, hidroxietil-celulosa, etilcelulosa, poli(acetato de vinilo), dispersiones de látex, goma arábiga, tragacanto, goma guar, gelatina, y análogos. De este modo, se preparan núcleos de tabletas sin recubrimiento que tienen un perfil de liberación controlada o sostenida y se recubren luego opcionalmente con los agentes formadores de película de la invención a fin de proporcionar una formulación de tableta que tiene un perfil combinado de liberación retardada y controlada o sostenida, es decir que después de alcanzar una parte predeterminada del tracto GI, la película de la tableta se volverá porosa y permitirá que el agente terapéutico se libere del núcleo de la tableta en una modalidad de liberación controlada o sostenida. Un núcleo de tableta de liberación sostenida o controlada será adecuado para formulaciones de tableta que comprenden un agente formador de película muy soluble en agua, una película muy porosa, una gran cantidad de agentes osmóticos o solubilizantes y otras condiciones de este tipo.
Métodos alternativos para la preparación del núcleo de la tableta incluyen, por ejemplo, granulación seca, granulación húmeda, granulación con fusión en caliente, extrusión con fusión en caliente y compresión-trituración-recompresión. De acuerdo con ello, el método de granulación seca puede comprender preformación de una tableta o disco con todos los ingredientes excepto la SAE-CD, trituración de la tableta o disco preformada(o), mezcla del material triturado con una SAE-CD, y recompresión de la mixtura para formar la formulación de tableta deseada.
Formulación de núcleo de tableta de indometacina de liberación controlada o sostenida
Ingrediente Cantidad (mg)
1: indometacina 25
1: SBE_{7}-\beta-CD 300
2: HPMC 100
2: sacarosa 55
3: PRUV^{TM} (estearil-fumarato de sodio) 20
3: almidón de maíz 25
Total \overline{525}
Los ingredientes anteriores se utilizan para fabricar un núcleo de tableta de 525 mg que tiene un perfil de liberación controlada o sostenida. Los números al lado de los ingredientes indican el orden general de adición. Después de añadir cada grupo de ingredientes, la mixtura se mezcla en seco durante 5-10 min. Se añaden por separado el PRUV^{TM} y el almidón de maíz (paso 3) de otros ingredientes y se añade un paso adicional de 5 min de mezcla en seco al procedimiento general.
Formulación de Núcleo de Tableta de Prednisolona de Liberación Controlada
Ingrediente Cantidad (mg)
Prednisolona 15
SBE_{7}-\beta-CD 210
HPMC K100M 75
Total \overline{300}
Los ingredientes anteriores se utilizan para fabricar un núcleo de tableta de 300 mg que tiene un perfil de liberación controlada. Los ingredientes se mezclaron a mano y se prepararon tabletas individuales en una prensa Carver bajo una presión de 1 tonelada durante 7 segundos. Las tabletas se prepararon utilizando una troqueladora cóncava de copa estándar de 7,9 mm. La determinación del perfil de liberación por disolución se realizó de acuerdo con el método USP 2 a 37º, 100 rpm con paletas en un baño de agua de 900 ml. Las cantidades de prednisolona (PD) liberadas se determinaron por HPLC, y la cantidad de SBE_{7}-\beta-CD liberada se determinó por TNS como se describe en esta memoria.
Los núcleos de tableta de liberación controlada adicionales preparados de acuerdo con la invención contienen los ingredientes y cantidades correspondientes descritos más adelante.
Ingrediente Cantidad (mg)
Prednisolona 5-30
SBE_{7}-\beta-CD 50-210
Lactosa 0-210
HPMC K100M 50-200
Una formulación farmacéutica de liberación controlada con núcleo sin recubrimiento puede comprender un agente terapéutico, una SAE-CD, un modificador de la velocidad de liberación, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos distintos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
Núcleo de Tableta Fabricado a Partir de Gránulos que Comprenden: SBE_{7}-\beta-CD y un Agente Terapéutico
Las formas de dosificación de tableta pueden contener gránulos y fabricarse por granulación húmeda generalmente como sigue. Los porcentajes indicados corresponden a porcentajes en peso basados en el peso de la formulación final. Este ejemplo esta basado en una dosis de 10 mg de metilprednisolona (MP). El agente terapéutico (20%) y la SBE7-\beta-CD se mezclan en seco para formar una mezcla física. Se granulan en húmedo lactosa (40%) y dextrosa (8%) con una suspensión acuosa de PVP (4%) hasta que se obtiene un aumento de peso de 2% para formar los gránulos deseados. Se mezclan en seco NaHCO_{3} (3,5%), PRUV^{TM} (4,5%), SiO_{2} (0,5%) y xilitol (2%) con los gránulos y la mezcla física, y se comprime la mezcla final en tabletas hasta una dureza de aproximadamente 8-10 kg.
\newpage
Ejemplo de Referencia 6
Recubrimientos de Película de Tabletas
Los recubrimientos de película de tabletas se preparan generalmente utilizando los ingredientes y condiciones siguientes. Los recubrimientos de película están basados generalmente en agua, agua/disolvente y/o disolvente, v.g. alcohol. Generalmente, el agente formador de película se disuelve o suspende en aproximadamente la mitad del volumen de solución proyectado, y se añaden los otros ingredientes. La mixtura se lleva luego al volumen final por adición ulterior de agua o disolvente según se desee. La solución o suspensión resultante se utiliza de acuerdo con el Ejemplo 7 para recubrir los núcleos de las tabletas preparados como se ha descrito arriba. Las composiciones de película detalladas a continuación están basadas en un volumen final de 100 ml de solución o suspensión.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Película de EUDRAGIT^{TM} RS 30D
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} RS 30D 15 (peso seco)
Citrato de trietilo (TEC) 3
Talco 7,5 
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RS 30D se obtiene del fabricante como una dispersión acuosa de látex al 30% en peso. Se dispersa EUDRAGIT^{TM}RS 30D (agente formador de película) en agua (50 ml) mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC, talco y HPMC (formador de poros). El volumen final de la solución se lleva a 100 ml por adición de más agua. Por regla general serán útiles otros formadores de poro y agentes formadores de película.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de película de EUDRAGIT^{TM} RL 100
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} RL 100 15 (peso seco)
TEC 3
Talco 7,5
HPC 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RL 100 se formula en isopropanol (IPA). Se disuelve EUDRAGIT^{TM} RL 100 en IPA (5 ml) mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC, talco y HPC. El volumen final de la solución se lleva a 100 ml por adición de más IPA.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de película de EUDRAGIT^{TM} RS 30D/EUDRAGIT^{TM} RL30D
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} RS 30D 13,5 (peso seco)
EUDRAGIT^{TM} RL30D 1,5 (peso seco)
TEC 3
Talco 7,5
HPC 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT^{TM} RL30D y el EUDRAGIT^{TM} RS 30D se diluyen en agua mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC, talco y HPC. El volumen final se ajusta en caso deseado por adición de más agua. El EUDRAGIT^{TM} RL30D sirve para mejorar la permeabilidad al agua de la película de EUDRAGIT^{TM}.
Formulación de película de EUDRAGIT^{TM} RS 30D y EUDRAGIT^{TM} L 100
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} RS 30D 15 (peso seco)
EUDRAGIT^{TM} L 100 micronizado 1 (peso seco)
Ingrediente Cantidad (g)
Citrato de trietilo (TEC) 3
Talco 7,5
Se añaden el TEC y el talco a la dispersión de EUDRAGIT^{TM} RS 30D mientras se agita. Se añade con agitación el polvo de EUDRAGIT^{TM} L 100 micronizado y se ajusta el volumen de la dispersión en caso deseado al volumen final por adición de más agua. Otros agentes formadores de película tales como acetato de celulosa y HPMCP serán útiles generalmente en estas formulaciones de película de combinación.
Formación de película de EUDRAGIT^{TM} L 100
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} L 100 15 (peso seco)
Citrato de trietilo (TEC) 3
Talco 7,5
Se disuelve o suspende el EUDRAGIT^{TM} L 100 en isopropanol o agua, respectivamente, mientras se agita y se añaden subsiguientemente el TEC y el talco. El volumen final se ajusta en caso deseado por adición de más disolvente o agua. En algunas realizaciones, esta película se utilizará para proporcionar una formulación de tableta de recubrimiento entérico o se utilizará para recubrir tabletas ya recubiertas con otros recubrimientos de película de la invención. La formulación de tabletas resultante proporcionará una formulación que tiene una liberación retardada, controlada o sostenida de un agente terapéutico del núcleo de la tableta.
Formulación de película de EUDRAGIT^{TM} RS 30D y EUDRAGIT^{TM} RL30D
Ingrediente Cantidad (g)
EUDRAGIT^{TM} RS 30D 15,0 (peso seco)
EUDRAGIT^{TM} RL30D 1,67 (peso seco)
Plastificante (citrato de trietilo) 2,8
Antiadherente (monoestearato de glicerilo, Imwittor^{TM} 900) 1,5
Agua desionizada c.s.
El agua, citrato de trietilo e Imwittor^{TM} 900 se combinaron en un vaso de precipitados para formar una dispersión que se homogeneizó utilizando un mezclador Powergen^{TM} hasta que la temperatura fue inferior a 35ºC. Se tamizó luego la dispersión a través de un tamiz de malla 60, se recuperó y se agitó hasta que la temperatura fue inferior a 30ºC. Las dispersiones de EUDRAGIT^{TM} que incluían EUDRAGIT^{TM} RS 30D (dispersión acuosa al 30% en peso) y EUDRAGIT^{TM} RL30D (dispersión acuosa al 30% en peso) se pasaron a través de un tamiz de malla 60, se combinaron luego con la primera dispersión y se dejó que alcanzaran el equilibrio durante 30 minutos antes de pulverizar la dispersión final sobre los núcleos de las tabletas. Esta formulación particular proporcionaba una membrana semi-permeable que no contenía agente alguno de formación de poros.
Formulación de película de EUDRAGIT^{TM} RS 30D y EUDRAGIT^{TM} RL30D
Ingrediente Cantidad (% peso)
EUDRAGIT^{TM} RS 30D 40
EUDRAGIT^{TM} RL30D 3
Plastificante (citrato de trietilo) 2,5
Talco 6
Agua desionizada c.s. 100
Esta formulación de película no contiene un formador de poros, pero sin embargo permite que la humedad penetre en el núcleo de la tableta. Las dispersiones se plastifican con el TEC durante 1 hora antes de la pulverización sobre los núcleos de las tabletas.
Formulación de Película AQUACOAT^{TM}
Ingrediente Cantidad (% peso)
AQUACOAT^{TM} ECD 50
Sebacato de dibutilo (DBS) 3
Agua c.s. 100
Estas dispersiones se plastifican con el DBS durante al menos 8 horas antes de pulverizarlas sobre los núcleos de las tabletas.
Otras dispersiones de etilcelulosa tales como los productos SURELEASE^{TM} de Colorcon son también recubrimientos adecuados de película para liberación controlada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 7
Recubrimiento del Núcleo de la Tableta con Agentes Formadores de Película
Una formulación de tabletas recubierta de película se preparará por regla general como sigue. Otras condiciones y equipos equivalentes, como son conocidas por el profesional experto, serán útiles generalmente en la preparación de las presentes formulaciones.
Se utiliza un equipo Vector Hi-Coater (aplicador de recubrimiento de tabletas de bandeja perforada) en las condiciones siguientes:
Temperatura de entrada 45-75ºC
Temperatura de salida: 28-38ºC
Velocidad de pulverización: 2-3 g/min
Carga de la tableta: 300 g
Velocidad de rotación: 20 rpm 
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la preparación de una solución o suspensión que contiene el agente formador de película y otros ingredientes (de acuerdo con el Ejemplo 6), se ponen los núcleos de las tabletas en el interior del Hi-Coater y se realiza el recubrimiento de película hasta que se forma una película de aproximadamente 100-125 \mum de espesor. Las tabletas recubiertas se secan a aproximadamente 40ºC durante una noche. El espesor de la tableta y la composición de la película se modifican a voluntad. El método presente se utiliza generalmente sobre composiciones de recubrimiento de película basadas en agua o disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Tabletas Multicapa
Tabletas bicapa y multicapa que contienen la mezcla física y el complejo preformado de un fármaco y la SBE_{7}-\beta-CD en una formulación de matriz retardante, se fabrican en una prensa Stoke's D o equipo similar.
Método de Referencia A
Tableta Bicapa
Se prepara una capa de liberación inmediata que comprende una mezcla física de indometacina y complejo SBE_{7}-\beta-CD de acuerdo con el Ejemplo 4. Específicamente, se comprimen 240 mg de granulado que contiene 10 mg de la indometacina en una prensa Stoke's D para formar la capa de liberación inmediata.
Se prepara una capa de liberación controlada por mezcla de los ingredientes siguientes, en donde la indometacina y la ciclodextrina están presentes como mezcla física.
\newpage
Indometacina 15 mg
SBE_{7}-\beta-CD 180 mg
HPMC K15M 80 mg
Lactosa Secada por Pulverización 85 mg
MCC PH 101 48 mg
Estearato de magnesio 2 mg
La indometacina y la SBE_{7}-\beta-CD se combinan en una mezcla física y se añaden a la HPMC, lactosa secada por pulverización, y MCC, y se mezclan durante 15 minutos en un mezclador Twin Shell. Se añade luego el estearato de magnesio al polvo y se mezcla durante 5 minutos más. Se comprime luego la mezcla sobre la capa de liberación inmediata. Se comprimen tabletas que pesan 650 mg hasta aproximadamente 10 kg de dureza. Las tabletas pueden recubrirse luego con un polímero fácilmente soluble en agua tal como HPMC E5 o con recubrimientos entéricos o de liberación controlada.
Método B
Tableta de Tres Capas
Se prepara una primera composición de liberación inmediata como se ha descrito arriba excepto que la indometacina se compleja con la SBE_{7}-\beta-CD utilizando condiciones bien conocidas para formar un complejo fármaco/SAE-CD que se incluye en la composición de liberación inmediata en lugar de la mezcla física correspondiente. La primera composición de liberación inmediata se comprime para formar una primera capa de liberación inmediata. Se prepara una composición de liberación controlada como se describe en el Método A y se comprime sobre un lado de la primera capa de liberación inmediata para formar una capa de liberación controlada. Se prepara una segunda composición de liberación inmediata de acuerdo con el método utilizado para preparar la primera composición de liberación inmediata. La segunda composición de liberación inmediata se comprime luego sobre la capa de liberación controlada en una superficie opuesta a la primera capa de liberación inmediata. En esta realización ilustrativa, la indometacina esta distribuida entre las tres capas de la formulación como sigue: 25% en peso del fármaco está presente en cada una de las capas de liberación inmediata primera y segunda, y el 50% en peso restante del fármaco está presente en la capa de liberación controlada. La tableta puede recubrirse luego con un polímero fácilmente soluble en agua tal como HPMC E5 o con recubrimientos entéricos o de liberación controlada.
Ejemplo 9 Tabletas que Comprenden un Núcleo de Liberación Controlada con un Recubrimiento de Compresión
Núcleos de tableta que contienen una mezcla física de indometacina con la ciclodextrina en presencia de la HPMC K15M y otros excipientes, como se describen en el ejemplo anterior, pueden comprimirse en tabletas de matriz de liberación lenta. Utilizando equipo de fabricación de tabletas adecuado como se conoce en la técnica, un granulado de liberación inmediata que contiene el complejo preformado se comprime sobre los núcleos de liberación lenta. La desintegración rápida del granulado en el recubrimiento comprimido liberará el complejo preformado en el medio de disolución o en los fluidos del GI para permitir la disolución rápida de la indometacina. La erosión e hidratación lentas del núcleo de la tableta recubierto por la mezcla física, promoverán la formación del complejo fármaco-ciclodextrina y controlarán la liberación del complejo en el medio circundante.
Ejemplo de Referencia 10
Granulados preparados por técnicas de fusión
Granulados que contienen una mezcla física de fármaco, ciclodextrina, y polímeros hidrófilos junto con los otros excipientes funcionales pueden prepararse por granulación en fusión o extrusión con fusión en caliente. Se prepara una mezcla física a partir de los ingredientes siguientes:
Diltiazem 10 mg
SBE_{7}-\beta-CD 270 mg
Ácido cítrico 19 mg
PEG 6000 42 mg
HPMC K15M 50 mg
Total \overline{400 \ mg}
Este material se pasa luego a través de un extrusor a 60ºC o se granula en fusión a la misma temperatura para formar gránulos que se tamizan luego a través de un tamiz #20 y se mezclan con 75 mg de MCC PH101, 10 mg de estearato de magnesio, y 15 mg de talco para preparar tabletas que tienen un peso de 500 mg. Estas tabletas que contienen fármaco en la forma de una mezcla física se hidratarán en un medio de disolución o en el tracto gastrointestinal para liberar lentamente el diltiazem por mecanismos de difusión y erosión.

Claims (40)

1. Una formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada que comprende:
al menos una primera capa de liberación controlada que comprende una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer entorno de utilización, en donde
una porción muy importante de dicho primer agente terapéutico no está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina; y
al menos una segunda capa de liberación rápida que comprende un complejo preformado de un segundo agente terapéutico y una sulfo-alquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización;
en donde
dichas primera y segunda capas están yuxtapuestas.
2. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicho sulfoalquil-éter es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula (I),
4
en donde:
n es 4, 5 ó 6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente, -O- o -O-(alquileno C2-C6)-SO_{3}-, en donde al menos uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -O-(alquileno C2-C6)-SO_{3}; y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
3. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica está rodeada por un recubrimiento que comprende un agente formador de película.
4. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicha al menos una segunda capa de liberación rápida rodea dicha al menos una primera capa de liberación controlada.
5. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicha formulación es una tableta, minitableta, gránulo, pelet o micropelet.
6. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde aproximadamente 5%-75% de dicho agente terapéutico se libera en el transcurso de aproximadamente 6 horas.
7. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde más del 75% de dicho agente terapéutico no está complejado con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
8. Una formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada que comprende una mezcla física de:
un primer grupo de partículas que comprenden una mezcla física de un primer agente terapéutico, un modificador de la velocidad de liberación y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho primer agente terapéutico a una velocidad controlada en un primer ambiente de utilización; y
un segundo grupo de partículas que comprenden un complejo de inclusión de un segundo agente terapéutico y una sulfoalquil-éter-ciclodextrina para liberar dicho segundo agente terapéutico rápidamente en un segundo ambiente de utilización.
9. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dicho sulfoalquil-éter es un compuesto o mezcla de compuestos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5
en donde
en donde:
n es 4, 5 ó 6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente, -O- o -O-(alquileno C2-C6)-SO_{3}-, en donde al menos uno de R_{1} y R_{2} es independientemente -O-(alquileno C2-C6)-SO_{3}; y
S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son cada uno, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable.
10. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dicha formulación es una tableta, cápsula, microcápsula, o minitableta.
11. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la velocidad de liberación está presente en exceso de dicho agente terapéutico y dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina basado en peso.
12. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer que la primera velocidad de liberación de dicho agente terapéutico y la segunda velocidad de liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina sean independientes de la viscosidad de dicho modificador de la velocidad de liberación.
13. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas, la disminución de la viscosidad de dicho modificador de la velocidad de liberación reduce la velocidad de liberación de dicho agente terapéutico y aumenta la velocidad de liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha formulación.
14. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas dicho modificador de la velocidad de liberación está presente en una cantidad suficiente para hacer que la primera velocidad de liberación de dicho agente terapéutico y la segunda velocidad de liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina sean dependientes de la viscosidad de dicho modificador de la velocidad de liberación.
15. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 14, en donde en dicho primer grupo de partículas dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina está presente en un exceso de dicho agente terapéutico y dicho modificador de la velocidad de liberación basada en peso.
16. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha formulación es independiente de la relación de la cantidad de dicho agente terapéutico a la cantidad de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
17. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicho agente terapéutico de dicha formulación se aproxima a la liberación de dicho agente terapéutico de una segunda formulación similar a dicha formulación farmacéutica excepto que en dicha segunda formulación la totalidad de dicho agente terapéutico está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
18. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, que está formulada de tal modo que en dicho primer grupo de partículas el aumento de la cantidad de dicho modificador de la velocidad de liberación con respecto a la cantidad de dicho agente terapéutico dará lugar a una disminución en la velocidad de liberación de dicho agente terapéutico y una disminución en la velocidad de liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
19. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, que está formulada de tal modo que en dicho primer grupo de partículas el aumento de la cantidad de dicho agente terapéutico con respecto a la cantidad de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina dará lugar a una disminución en la velocidad de liberación de dicho agente terapéutico.
20. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dicha mezcla física en dicho primer grupo de partículas está presente en exceso de dicho complejo de inclusión en dicho segundo grupo de partículas basada en peso.
21. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dicho complejo de inclusión en dicho segundo grupo de partículas está presente en exceso de dicha mezcla física en dicho primer grupo de partículas basado en peso.
22. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son iguales.
23. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son iguales.
24. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son diferentes.
25. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son diferentes.
26. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde las partículas en uno o más de dichos grupos de partículas primero y segundo están recubiertas con una membrana que comprende un agente formador de película.
27. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 26, en donde dicha membrana comprende adicionalmente un agente formador de poros.
28. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicha mezcla física en dicha primera capa está presente en exceso de dicho complejo de inclusión en dicha segunda capa basado en peso.
29. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicho complejo de inclusión en dicha segunda capa está presente en exceso de dicha mezcla física en dicha primera capa basado en peso.
30. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son iguales.
31. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dichos ambientes de utilización primero y segundo son diferentes.
\newpage
32. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son iguales.
33. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dichos agentes terapéuticos primero y segundo son diferentes.
34. La formulación farmacéutica sólida combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 8, en donde en dicho primer grupo de partículas la liberación de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina de dicha formulación depende de la relación de la cantidad de dicho agente terapéutico a la cantidad de dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
35. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde la relación de dicho agente terapéutico a dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina es 1: 1 a 1: 20 basada en moles.
36. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina está presente en exceso de dicho agente terapéutico en dicha primera capa.
37. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde dicho modificador de la velocidad de liberación es susceptible de hinchamiento en un ambiente de utilización.
38. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde la liberación de dicho agente terapéutico de dicha primera capa se aproxima a la liberación de dicho agente terapéutico de una segunda formulación similar a dicha primera capa excepto que en dicha segunda formulación la totalidad de dicho agente terapéutico está complejada con dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina.
39. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde la relación fármaco: ciclodextrina reduce la velocidad de liberación del fármaco y aumenta la velocidad de liberación de la ciclodextrina.
40. La formulación farmacéutica sólida multicapa combinada de liberación rápida y controlada de la reivindicación 1, en donde en dicha primera capa la relación molar de dicho agente terapéutico a dicha sulfoalquil-éter-ciclodextrina está comprendida en el intervalo de 2: 1 a 1: 10.
ES00903234T 1999-01-13 2000-01-11 Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina. Expired - Lifetime ES2290012T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/229,513 US6046177A (en) 1997-05-05 1999-01-13 Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US229513 1999-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2290012T3 true ES2290012T3 (es) 2008-02-16

Family

ID=22861562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00903234T Expired - Lifetime ES2290012T3 (es) 1999-01-13 2000-01-11 Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6046177A (es)
EP (4) EP1859790A3 (es)
JP (2) JP2002534472A (es)
KR (2) KR20010101481A (es)
CN (1) CN1202833C (es)
AT (1) ATE374017T1 (es)
AU (1) AU758376B2 (es)
CA (1) CA2360236C (es)
DE (1) DE60036534T2 (es)
ES (1) ES2290012T3 (es)
IL (2) IL143900A0 (es)
MX (1) MXPA01007122A (es)
NZ (1) NZ512692A (es)
PT (1) PT1140960E (es)
RU (1) RU2233176C9 (es)
WO (1) WO2000041704A1 (es)

Families Citing this family (213)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638508B2 (en) 1995-12-21 2003-10-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system
US6607751B1 (en) * 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6248361B1 (en) * 1999-02-26 2001-06-19 Integ, Ltd. Water-soluble folic acid compositions
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
AU2001259306A1 (en) * 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Pharmaceutical compositions containing a glycopeptide antibiotic and a cyclodextrin
CA2408956C (en) * 2000-05-18 2011-07-12 Therics, Inc. Method and form of a drug delivery device,such as encapsulating a toxic core within a non-toxic region in an oral dosage form
US7223421B2 (en) * 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US6699505B2 (en) 2000-10-17 2004-03-02 Massachusetts Institute Of Technology Method of increasing the efficacy of antibiotics by compexing with cyclodextrins
US6753083B2 (en) * 2000-11-06 2004-06-22 Ciba Specialty Chemicals Water Treatments Ltd. Particles
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US20020119196A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-29 Narendra Parikh Texture masked particles containing an active ingredient
JP2005503446A (ja) * 2001-01-11 2005-02-03 イーストマン ケミカル カンパニー シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質
SE0100200D0 (sv) * 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
DE10106446A1 (de) * 2001-02-09 2002-10-10 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur Herstellung blauer Mikrokapseln
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
CA2438641A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
CA2444569C (en) * 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
CA2452364A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Maxygen Aps Stabilized formulations of interferons with sulfoalkyl ether cyclodextrins
US20030138403A1 (en) * 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US20030180353A1 (en) * 2001-08-10 2003-09-25 Franz G. Andrew Stabilized pharmaceutical compositions
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
AU2002341959A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-14 Case Western Reserve University Drug delivery devices and methods
US20030180356A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
KR20030041577A (ko) * 2001-11-20 2003-05-27 디디에스텍주식회사 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
JP2005515996A (ja) * 2001-12-03 2005-06-02 ノバセア インコーポレイティッド 活性型ビタミンｄ化合物を含む薬学的組成物
CN100341491C (zh) * 2001-12-19 2007-10-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的膜衣
CN1625397A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 辉瑞产品公司 胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放药物剂型
BR0307898A (pt) * 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio
AU2003213210A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
US7022342B2 (en) * 2002-03-28 2006-04-04 Andrx Corporation, Inc. Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents
US6869939B2 (en) * 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6824763B2 (en) 2002-05-30 2004-11-30 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Anti-fungal powder having enhanced excipient properties
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US7229966B2 (en) * 2002-12-17 2007-06-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
US7186692B2 (en) * 2002-12-17 2007-03-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity
MXPA05006572A (es) * 2002-12-17 2005-12-14 Nastech Pharm Co Composiciones y metodos para la administracion mejorada por via mucosa de peptidos fijadores al receptor de y2 y metodos para tratar y prevenir la obesidad.
US7166575B2 (en) * 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
KR100473422B1 (ko) * 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
WO2005020929A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
US7517581B2 (en) 2003-09-26 2009-04-14 Parker-Hannifin Corporation Semipermeable hydrophilic membrane
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050096365A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
CA2551826A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cydex, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether .gamma.-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
CN100393859C (zh) * 2004-04-05 2008-06-11 新疆芳香植物科技开发股份有限公司 芳香类植物精油的微胶囊及其制备方法
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
KR101781166B1 (ko) 2004-04-23 2017-09-22 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 분말의 제조 방법 및 그 분말
SI2030981T1 (sl) * 2004-05-10 2014-11-28 Onyx Therapeutics, Inc. Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
US20070213270A1 (en) * 2004-06-16 2007-09-13 Costantino Henry R Peptide yy formulations having increased stability and resistance to microbial agents
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
MX2007000759A (es) * 2004-07-22 2007-03-28 Pfizer Prod Inc Formulacion de enmascaramiento del sabor que comprende el farmaco en una forma de disolucion retardada y/o ciclodextrina en una forma de disolucion mejorada.
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
MX2007002375A (es) * 2004-08-31 2007-04-23 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion controlada combinando liberacion inmediata y liberacion sostenida de un farmaco de baja solubilidad.
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
CN102847136A (zh) * 2004-12-07 2013-01-02 普罗特奥里克斯公司 抑制蛋白酶体的组合物
JP2006182679A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Daicho Kikaku:Kk ストレス性胃炎予防・治療剤
CN101111230B (zh) * 2005-03-29 2010-05-19 赢创罗姆有限责任公司 包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
DE102005028168B3 (de) * 2005-06-17 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Einrichtung zur Führung eines Gases für Vorrichtungen zum Behandeln körnigen Gutes durch Trocknen, Filmcoaten oder Beschichten, insbesondere Zulufteinheit und Vorrichtung mit einer derartigen Einrichtung
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
DK1928464T3 (da) * 2005-09-30 2014-06-23 Lundbeck Inc Ny parenteral carbamazepin-formulering
US20100204178A1 (en) * 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
US7629331B2 (en) * 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
ES2532374T3 (es) 2005-10-26 2015-03-26 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de sulfoalquiléter ciclodextrina y métodos de preparación de las mismas
US7598282B2 (en) * 2005-11-01 2009-10-06 University Of Kansas Neuroprotective agents
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
KR101274417B1 (ko) 2005-11-09 2013-06-17 프로테올릭스, 인코퍼레이티드 효소 저해를 위한 화합물
JP5159093B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する多層固形製剤
JP5159091B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159092B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159095B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤
JP5159094B2 (ja) * 2005-11-11 2013-03-06 旭化成ケミカルズ株式会社 活性成分の溶出を徐放性に制御する有核固形製剤
US8685478B2 (en) 2005-11-21 2014-04-01 Philip Morris Usa Inc. Flavor pouch
US20070135586A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Shreyas Chakravarti Polyamide blend compositions formed article and process thereof
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197487A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178050A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2010162A4 (en) * 2006-04-03 2013-01-09 Isa Odidi COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT
JP2007308480A (ja) * 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
US8747897B2 (en) * 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
DK2041158T3 (da) 2006-06-19 2013-06-24 Onyx Therapeutics Inc Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
US20090239942A1 (en) * 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
WO2008034040A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Regents Of The University Of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
CN100584319C (zh) * 2006-10-16 2010-01-27 北京科信必成医药科技发展有限公司 群孔释放渗透泵控释片及其制备方法
CN101528215B (zh) 2006-10-20 2011-10-19 艾科斯有限公司 Chk1抑制剂和环糊精的组合物
US8343995B2 (en) * 2007-04-27 2013-01-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
JP2010526848A (ja) * 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
WO2008148798A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
WO2009010884A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Philip Morris Products S.A. Tobacco-free oral flavor delivery pouch product
US8124147B2 (en) * 2007-07-16 2012-02-28 Philip Morris Usa Inc. Oral pouch products with immobilized flavorant particles
KR20100088664A (ko) 2007-10-04 2010-08-10 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
US8040246B2 (en) * 2007-12-04 2011-10-18 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene
EP2257220B1 (en) * 2008-03-13 2017-06-14 Liebel-Flarsheim Company LLC Multi-function, foot-activated controller for imaging system
JP2009256237A (ja) * 2008-04-16 2009-11-05 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 固形製剤
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20100022635A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
PE20120059A1 (es) 2008-10-21 2012-02-27 Onyx Therapeutics Inc Combinaciones farmaceuticas con epoxicetonas peptidicas
WO2010053487A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
NZ594208A (en) 2009-02-06 2012-10-26 Egalet Ltd Pharmaceutical compositions resistant to abuse
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP3100728B1 (en) 2009-05-13 2019-11-20 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
MX357677B (es) 2009-05-29 2018-07-19 Cydex Pharmaceuticals Inc Composiciones inyectables de melfalán que comprenden un derivado de ciclodextrina y métodos de fabricación y uso de las mismas.
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
SMT202000093T1 (it) 2009-06-16 2020-03-13 Pfizer Forme di dosaggio di apixaban
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US20110082098A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
US8747562B2 (en) * 2009-10-09 2014-06-10 Philip Morris Usa Inc. Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US20130203721A1 (en) 2010-02-22 2013-08-08 Lupin Limited Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone
AU2011223795B2 (en) 2010-03-01 2015-11-05 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
SG185359A1 (en) 2010-04-07 2012-12-28 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
RU2442570C1 (ru) * 2010-11-18 2012-02-20 Ангук Фармасьютикал Ко., Лтд. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая гидрохлорид альфузозина
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN102119912A (zh) * 2011-01-25 2011-07-13 南京白敬宇制药有限责任公司 一种非水溶性药物缓释制剂的制备方法
ES2662775T3 (es) 2011-09-18 2018-04-09 Euro-Celtique S.A. Composición farmacéutica que contiene un inhibidor HDAC y un ciclopolisacárido
CN104736158A (zh) 2012-01-23 2015-06-24 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
WO2013123254A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing process for cyclodextrin derivatives
JP2015508846A (ja) 2012-02-28 2015-03-23 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
JP2015521988A (ja) 2012-07-06 2015-08-03 イガレット・リミテッド 制御放出用乱用防止性医薬組成物
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
MX363455B (es) 2012-07-18 2019-03-25 Onyx Therapeutics Inc Composiciones liposómicas de inhibidores de proteasoma basadas en epoxicetona.
WO2014031792A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Sage Therapeutics Methods of treating epilepsy or tatus epilepticus
HK1213585A1 (zh) 2012-10-22 2016-07-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. 烷基化環糊精組合物及其製備和使用方法
CN103054882A (zh) * 2012-12-30 2013-04-24 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以贝奈克酯为活性成分的固体制剂
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US9987267B2 (en) 2014-06-18 2018-06-05 Elanco Us Inc. Transdermal formulations of pergolide and uses thereof
US10851184B2 (en) 2014-08-22 2020-12-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
CN104688705B (zh) * 2015-02-09 2017-07-25 武汉泽智生物医药有限公司 一种α‑硫辛酸缓释片及其制备方法
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US10569422B2 (en) 2016-01-20 2020-02-25 Soft Robotics, Inc. End of arm tools for soft robotic systems
CN107519181A (zh) * 2016-06-20 2017-12-29 天津金耀集团有限公司 以醋丙甲泼尼龙为活性成分的皮肤药物组合物
AU2017326519B2 (en) * 2016-09-16 2023-03-16 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing acetaminophen and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US11266631B2 (en) 2016-10-11 2022-03-08 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
JP2019535722A (ja) 2016-11-18 2019-12-12 アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
KR102627411B1 (ko) * 2017-01-04 2024-01-18 액섬 테라퓨틱스, 인크. 멜록시캄을 포함하는 약학적 조성물
JP7204670B2 (ja) * 2017-05-03 2023-01-16 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド シクロデキストリン及びブスルファンを含有する組成物
AU2018265411C1 (en) * 2017-05-10 2021-01-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
WO2019051477A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING EPILEPSY OR EPILEPTIC MALE CONDITION
US10518423B2 (en) * 2017-11-10 2019-12-31 Soft Robotics, Inc. End of arm tools for soft robotic systems
US11072080B2 (en) * 2017-11-10 2021-07-27 Soft Robotics, Inc. End of arm tools for soft robotic systems
DE102017127452A1 (de) * 2017-11-21 2019-05-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wasserlösliche Polymerklebschichten
EP3505154B1 (en) * 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
CN114555127A (zh) 2019-08-06 2022-05-27 L.E.A.F.控股集团公司 制备聚谷氨酸化抗叶酸剂的方法以及它们的组合物的用途
EP4168426A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 The University of Bristol Fatty acid complexes of coronavirus spike protein and their use
EP4243805A1 (en) 2020-08-07 2023-09-20 Gbiotech S.À.R.L. Combination therapies for treating coronavirus infection
US20250134901A1 (en) * 2021-10-26 2025-05-01 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing combination of meloxicam and rizatriptan and process of preparation thereof
WO2024231293A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Euro-Celtique S.A. Combinations for treating cancer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) * 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
JPS58172311A (ja) * 1982-04-02 1983-10-11 Kodama Kk 持続性製剤及びその製法
JPS5984821A (ja) * 1982-11-04 1984-05-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 徐溶化組成物
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS62149628A (ja) * 1985-12-24 1987-07-03 Michio Nakanishi 抗生物質含有医薬組成物
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4774329A (en) * 1987-08-04 1988-09-27 American Maize-Products Company Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
JPS6440567A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Chikahisa Shoten Kk Clathrate product
US4946686A (en) * 1987-09-24 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery system
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
WO1994014421A2 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
GB2290964A (en) * 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
DE19513659A1 (de) * 1995-03-10 1996-09-12 Boehringer Mannheim Gmbh Polypeptid-enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Mikropartikeln und Verfahren zu deren Herstellung
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use

Also Published As

Publication number Publication date
IL143900A (en) 2008-11-26
EP1140960B1 (en) 2007-09-26
PT1140960E (pt) 2007-11-29
KR20050092056A (ko) 2005-09-16
CA2360236A1 (en) 2000-07-20
US6046177A (en) 2000-04-04
AU758376B2 (en) 2003-03-20
IL143900A0 (en) 2002-04-21
NZ512692A (en) 2002-10-25
DE60036534D1 (de) 2007-11-08
WO2000041704A1 (en) 2000-07-20
EP1897559A1 (en) 2008-03-12
EP1859790A3 (en) 2008-03-05
EP1897560A1 (en) 2008-03-12
CN1370072A (zh) 2002-09-18
EP1140960A4 (en) 2003-03-26
HK1049797A1 (en) 2003-05-30
EP1140960A1 (en) 2001-10-10
KR100712941B1 (ko) 2007-05-02
JP2006316076A (ja) 2006-11-24
EP1859790A2 (en) 2007-11-28
AU2501100A (en) 2000-08-01
RU2233176C9 (ru) 2006-02-10
MXPA01007122A (es) 2003-07-21
CN1202833C (zh) 2005-05-25
DE60036534T2 (de) 2009-01-29
RU2233176C2 (ru) 2004-07-27
ATE374017T1 (de) 2007-10-15
JP2002534472A (ja) 2002-10-15
KR20010101481A (ko) 2001-11-14
CA2360236C (en) 2009-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2290012T3 (es) Formulaciones farmaceuticas solidas de liberacion controlada basadas en sulfoalquil-eter-ciclodextrina.
JP3745382B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリンと治療剤との物理的混合物を含有する固形製剤
AU603803B2 (en) Sustained release formulations
ES2319266T3 (es) Comprimidos efervescentes bucodispersables.
EP1274398B1 (en) Methods for thepreparation of effervescent granules
ES2374200T3 (es) Formulación de liberación prolongada de paliperidona.
US20060045865A1 (en) Controlled regional oral delivery
US20100215740A1 (en) Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride
RU2173172C2 (ru) Твердые фармацевтические препараты, содержащие физическую смесь сульфоалкилового эфира циклодекстрина и терапевтического агента
JPH11116465A (ja) 迅速溶解性製剤およびその製造法
JPH11116466A (ja) 急速溶解型固形製剤およびその製造法