ES2319266T3 - Comprimidos efervescentes bucodispersables. - Google Patents
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Abstract
Comprimido efervescente bucodispersable que comprende: - una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa, crospovidona y su mezcla, un agente soluble diluyente, un agente lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes, - y gránulos efervescentes a base de al menos un principio activo recubierto y de una mezcla constituida por un agente ácido, un aglutinante extruible en caliente y un agente alcalino y eventualmente un agente deshidratante y un lubricante, preparándose dichos gránulos mediante extrusión en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose dicho comprimido en la cavidad bucal al contacto con la saliva en menos de 60 segundos y preferiblemente en menos de 40 segundos.
Description
Comprimidos efervescentes bucodispersables.
La presente invención tiene por objeto
comprimidos efervescentes bucodispersables.
En el sentido de la presente invención, se
entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede
disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de
masticación, en menos de 60 segundos, preferentemente en menos de
40 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión
fácil de tragar.
Ciertos pacientes, especialmente las personas
ancianas y los niños, tienen dificultades de deglución tales que
les resulta difícil, y en consecuencia desagradable, ingerir
comprimidos o cápsulas, incluso con una toma asociada de líquido.
Estas dificultades tienen como consecuencia que no se toma el
medicamento recetado y por tanto una fuerte incidencia sobre la
eficacia del tratamiento (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50,
375-382).
Ahora bien, se estima que el 50% de la población
tiene tales dificultades para tragar comprimidos o cápsulas.
Por tanto, los laboratorios farmacéuticos han
buscado nuevas formas farmacéuticas más agradables de tomar.
Ya se han descrito comprimidos multiparticulados
de descomposición rápida por la sociedad solicitante en las
patentes FR 99 02516, FR 97 09233, FR 98 14034, FR 92 08642 y FR 91
09245. Estos comprimidos comprenden sustancias activas en forma de
microcristales recubiertos o de microgránulos recubiertos, pudiendo
conferirles el recubrimiento propiedades de enmascaramiento del
sabor, de mejora de la estabilidad de gastrorresistencia o de
liberación modificada del principio activo.
No obstante, teniendo en cuenta la demanda
siempre creciente de tales comprimidos bucodispersables, es
importante poder presentar nuevas formas que puedan adaptarse a
cualquier tipo de principio activo y que sean fáciles y agradables
de tomar.
Investigaciones por parte de la sociedad
solicitante han permitido descubrir que estas características
podrían obtenerse si se incluyen unos gránulos efervescentes, que
comprenden al menos un principio activo con recubrimiento,
obtenidos mediante extrusión en caliente, en un comprimido
bucodispersable que comprende una mezcla de excipientes que
comprenden al menos un agente de disgregación, un agente soluble,
un agente lubricante y eventualmente un agente de hinchado, un
agente permeabilizable, edulcorantes y aroma.
Los trabajos de la sociedad solicitante,
descritos en la patente US 6.071.539, han demostrado en efecto que
los gránulos efervescentes por un lado facilitan la disgregación
del comprimido y por otro lado le confieren cualidades
organolépticas interesantes, especialmente desde el punto de vista
del enmascaramiento del sabor del principio activo, cuando es
necesario, y de la obtención de sensaciones de cosquilleo de la
cavidad bucal, particularmente apreciadas por niños pequeños.
Por tanto la invención tiene por objeto
comprimidos efervescentes bucodispersables que comprenden:
- -
- una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa, crospovidona y su mezcla, un agente diluyente, un agente lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas y colorantes,
- -
- y gránulos efervescentes a base de al menos un principio activo y de una mezcla constituida por un agente ácido, un agente alcalino y un aglutinante extrudible en caliente y eventualmente un agente lubricante y un agente deshidratante interno,
preparándose dichos gránulos mediante extrusión
en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose
dichos comprimidos en la cavidad bucal al contacto con la saliva en
menos de 60 segundos y preferentemente en menos de 40 segundos.
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Dichos gránulos se preparan mediante extrusión
en caliente en ausencia de agua y de disolventes según el
procedimiento descrito en la patente US 6.071.539.
El principio activo, incorporado en los gránulos
efervescentes, comprende un recubrimiento de enmascaramiento del
sabor.
Este modo de realización está particularmente
adaptado en los casos en los que el principio activo empleado
presenta un sabor muy desagradable.
El recubrimiento que se pone entonces en
práctica es un recubrimiento clásico de enmascaramiento del sabor
que puede consistir en un polímero o en una mezcla de polímeros.
Este recubrimiento puede presentar además propiedades de
estabilización, de gastrorresistencia y de liberación modificada
del principio activo.
Los principios activos empleados en los
comprimidos según la invención son compuestos terapéuticos,
vitaminas, sales minerales o complementos nutricionales. Por tanto,
los campos de aplicación de la presente invención pueden ser la
farmacia humana y veterinaria, y el campo nutracéutico.
Por tanto, pueden utilizarse los siguientes
compuestos terapéuticos: los agentes antibacterianos de síntesis de
tipo ácido piridona-carboxílico poco hidrosoluble
tal como benzofloxacino, ácido nalidíxico, enoxacino, ofloxacino,
amifloxacino, flumequina, tosfloxacino, ácido piromídico, ácido
pipemídico, miloxacino, ácido oxolínico, cinoxacino, norfloxacino,
ciprofloxacino, perfioxacino, lomefloxacino, enrofloxacino,
danofloxacino, binfloxacino, sarafloxacino, ibafloxacino,
difloxacino y sus sales. Otros compuestos terapéuticos que pueden
formularse según la invención comprenden penicilina, tetraciclina,
eritromicina, cefalosporinas y otros antibióticos.
Otros principios activos que pueden formularse
en forma de comprimidos según la invención comprenden sustancias
antibacterianas, antihistamínicos y descongestionantes,
antiinflamatorios, antiparásitos, antivirales, agentes ansiolíticos,
derivados de morfina, antagonistas de la serotonina, isómeros
levógiros de la tiroxina, agentes que reducen la tasa de
colesterol, agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos,
anestésicos locales, antifúngicos, amebicidas o agentes
tricomonicidas, analgésicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos,
anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos,
antineoplásicos, antipsicóticos, antihipertensores, derivados de
fenantreno, agentes antidiarreicos, diuréticos y relajantes
musculares.
Como sustancias antibacterianas pueden citarse
los antibióticos de tipo beta-lactama,
tetraciblinas, cloramfenicol, neomicina, la gramicidina,
bacitracina, sulfonamidas, antibióticos de tipo aminoglicósido,
tobramicina, nitrofurazona, ácido nalidíxico y sus análogos y la
combinación antimicrobiana fludalanina/pentizidona. Como derivado
de fenantreno, puede citarse el sulfato de morfina. Como agente
antidiarreico, puede citarse el clorhidrato de loperamida. Como
agente ansiolítico puede citarse la buspirona. Como agente
diurético, puede citarse la hidroclortiazida. Como derivado de la
morfina, puede citarse el clorhidrato de hidromorfona. Como
antihistamínicos y descongestionantes, pueden citarse perilamina,
clorfeniramina, tetrahidrozolina y antazolina. Como medicamentos
antiinflamatorios, pueden citarse cortisona, hidrocortisona,
beta-metasona, dexametasona, fluocortolona,
prednisolona, triamcinolona, indometacina, sulindaco y sus sales y
el sulfuro correspondiente. Como compuesto antiparásitos, puede
citarse la ivermectina. Como compuestos antivirales, pueden citarse
aciclovir e interferón. Como medicamentos analgésicos, pueden
citarse diflunisal, aspirina o acetaminofeno. Como antiartríticos,
pueden citarse fenilbutazona, indometacina, silindaco, sus sales y
sulfuro correspondiente, dexametasona, ibuprofeno, alopurinol,
oxifenbutazona o probenecid. Como medicamentos contra el asma,
pueden citarse teofilina, efedrina, dipropionato de beclometasona y
epinefrina. Como anticoagulantes, pueden citarse heparina,
bishidroxicumarina y warfarina. Como anticonvulsivos, pueden
citarse difenilhidantoína y diazepam. Como antidepresivos, pueden
citarse amitriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, clorhidrato de
fluoxetina, protriptilina, imipramina y doxepina. Como agente que
reduce la tasa de colesterol, puede citarse la simvastatina. Como
agente bloqueante alfa-adrenérgico, puede citarse
el tartrato de ergotamina. Como antagonista de la serotonina, puede
citarse el succinato de sumatropina. Como isómero levógiro de la
tiroxina, puede citarse la levotiroxina sódica. Como
antidiabéticos, pueden citarse insulina, somatostatina y sus
análogos, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida y clorpropamida.
Como antineoplásicos, pueden citarse adriamicina, fluorouracilo,
metotrexato y asparaginasa. Como antipsicóticos, pueden citarse
proclorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina,
molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina
y trifluopromazina. Como antihipertensores, pueden citarse
espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida,
deserpidina, timolol, propranolol, metoprolol, clorhidrato de
prazosina y reserpina. Como relajantes musculares, pueden citarse
cloruro de succinilcolina, danbroleno, ciclobenzaprina,
metocarbamol y diazepam.
Los compuestos farmacéuticos presentes en los
comprimidos según la invención pueden presentarse en forma de sus
sales farmacéuticamente aceptables o cualquier forma polimorfa
(racémica, enantiómero,...). Por "sales farmacéuticamente
aceptables", se entienden los derivados de los compuestos
descritos en los que el compuesto farmacéuticamente activo de base
se transforma en su sal básica o ácida, ejemplos de sales
farmacéuticamente activas comprenden especialmente las sales de
ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como las
aminas; los derivados alcalinos o las sales orgánicas de residuos
ácidos tales como los ácidos carboxílicos, y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables comprenden las sales no tóxicas
clásicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto de base,
formadas por ejemplo a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no
tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas clásicas comprenden
aquéllas procedentes de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos
tales como los aminoácidos, acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tártrico, cítrico, ascórbico,
pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico,
fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico,
isotiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
terapéutico de base que contiene una fracción ácida o básica,
mediante procedimientos clásicos. De manera general, estas sales
pueden prepararse mediante reacción de las formas ácidas o básicas
libres con una cantidad predeterminada de la base o del ácido
apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de
agua y de disolvente orgánico.
Generalmente, se prefieren medios no acuosos.
Pueden encontrarse listas de sales apropiadas en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton,
PA, 1985, pág. 1418.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea aquí para hacer referencia a los compuestos, materiales,
composiciones y/o formas galénicas que son apropiadas, según la
apreciación médica, para un uso en contacto con tejidos humanos o
animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro
problema o complicación excesivos, con respecto a una razón
beneficio/riesgo razonable.
El principio activo empleado en los comprimidos
según la invención puede ser igualmente una vitamina. Tal como se
usa aquí, el término vitamina hace referencia a cualquier sustancia
orgánica en estado de traza útil en la alimentación. El término
vitamina incluye especialmente tiamina, riboflavina, ácido
nicotínico, ácido pentoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico,
vitamina B 12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina
D, vitamina E y vitamina K. Se incluyen igualmente en el término
vitamina sus coenzimas. Las coenzimas son formas químicas
específicas de las vitaminas. Las coenzimas comprenden pirofosfatos
de tiamina (TPP), mononucleótido de flavina (FMM), dinucleótido de
flavina adenina (FAD), dinucleótido de nicotinamida adenina (AND),
fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADP), coenzima A
(CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico,
coenzima B 12, lipolisina,
11-cis-retinal y
1,25-dihidroxicolecalciferol. El término vitamina
incluye igualmente colina, carnitina y los alfa, beta y
gamma-carotenos.
Tal como se usa aquí, el término "mineral"
hace referencia a las sustancias orgánicas, a los metales y
similares necesarios en la alimentación humana. Por tanto, el
término "mineral" incluye especialmente calcio, hierro, cinc,
selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y similares, y sus
mezclas.
El término "complemento nutricional" tal
como se usa aquí, significa una sustancia que tiene un efecto
nutricional apreciable cuando se administra en pequeñas cantidades.
Los complementos nutricionales comprenden especialmente sustancias
tales como polen de abejas, salvado, gérmenes de trigo, algas,
aceite de hígado de bacalao, ginseng y aceites de pescados,
aminoácidos, proteínas y sus mezclas. Los complementos
nutricionales pueden incorporar vitaminas y sales minerales.
Las cantidades de principio activo incorporadas
en cada comprimido pueden seleccionarse según principios conocidos
en farmacia. Generalmente se incorpora una cantidad eficaz de
principio activo.
El agente alcalino y el agente ácido se
seleccionan entre aquéllos que son farmacéuticamente aceptables de
tal manera que en presencia de agua permiten la liberación de un
gas. Aquí el objetivo de la mezcla efervescente es múltiple:
- -
- liberación de un gas farmacéuticamente aceptable que facilita la disgregación rápida del comprimido al contacto con la saliva y que confiere las propiedades organolépticas buscadas (enmascaramiento del sabor, sensación de cosquilleo,...)
- -
- inducción de un micro pH bucal que favorece las propiedades organolépticas buscadas influyendo por ejemplo en la solubilidad del principio activo de manera que se disminuye su percepción en la cavidad bucal o induciendo un sabor acidulado agradable.
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El volumen de gas desprendido está comprendido
entre 2 y 60 cm^{3} y preferentemente entre 5 y 40 cm^{3}.
Más allá de 60 cm^{3}, el volumen inducido es
demasiado importante y se vuelve desagradable a nivel de la cavidad
bucal. Esta característica diferencia la presente invención de los
comprimidos efervescentes clásicos destinados a disolverse en un
vaso de agua, para los cuales el volumen de gas es generalmente más
importante, de 100 a 300 cm^{3} dependiendo del formato y de la
composición del comprimido.
El agente ácido es un compuesto donador de
protones que puede reaccionar con un agente alcalino para formar un
gas que provoca la efervescencia del líquido en el que se libera
ese gas.
El agente ácido puede estar constituido por
cualquier ácido mineral u orgánico, en forma de ácido libre, de
anhídrido de ácido o de sal de ácido.
Según un modo de realización ventajoso, el ácido
en forma sólida a temperatura ambiente presenta un pH inferior o
igual a 4,5.
Este ácido se selecciona del grupo que comprende
especialmente ácido tártrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido málico, ácido adípico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido glicólico, alfa-hidroxiácidos, ácido
ascórbico y aminoácidos, así como las sales y derivados de estos
ácidos.
El agente alcalino está constituido por un
compuesto que puede generar un gas mediante reacción con un
compuesto donador de protones. El gas formado es dióxido de
carbono, oxígeno o dióxido de cloro o cualquier otro tipo de gas
biocompatible.
Según un modo de realización ventajoso, el
agente alcalino se selecciona del grupo que comprende carbonato de
potasio, de litio, de sodio, de calcio, de amonio o carbonato de
L-lisina, carbonato de arginina, carbonato de
glicina sódico, carbonatos sódicos de aminoácidos, perborato de
sodio anhidro, perborato efervescente, monohidrato de perborato
sódico, percarbonato de sodio, dicloroisocianurato de sodio,
hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio y sus mezclas.
En el marco de la presente invención, se
entiende por carbonato indiferentemente carbonatos,
sesquicarbonatos e hidrogenocarbonatos.
Las cantidades respectivas de agente ácido y de
agente alcalino están adaptadas para que la reacción entre el
agente alcalino y los protones liberados por el ácido permita la
generación de una cantidad suficiente de gas de manera que se
obtiene una efervescencia satisfactoria.
Según un modo de realización ventajoso y
especialmente cuando el principio activo tiene un sabor
desagradable, se emplea un exceso de agente alcalino o de agente
ácido de manera que se mantiene alrededor del principio activo un
entorno de pH determinado, entorno en el que el sabor del principio
activo se atenúa.
Según un modo de realización ventajoso, el
agente ácido y el agente alcalino se emplean en los gránulos
efervescentes en forma pulverulenta o granular.
Esta mezcla efervescente puede, según un modo de
realización ventajoso, completarse por un agente deshidratante
interno cuyo papel es el de estabilizar el producto, especialmente
con respecto al contenido en agua del comprimido con el fin de
evitar un comienzo de reacción de efervescencia en el transcurso de
la conservación del producto. Los agentes deshidratantes internos
clásicamente usados son carbonato de monosodio, dicitrato de
trimagnesio anhidro, o cualquier otra sal farmacéuticamente
compatible, ávida de agua.
Este agente deshidratante puede introducirse
directamente en el granulado efervescente, o bien puede añadirse en
fase externa a los otros excipientes del comprimido mediante
mezclado en polvo, o bien, puede añadirse de manera partida a la
vez al gránulo efervescente y a la mezcla de excipientes del
comprimido.
El aglutinante extruible en caliente es un
aglutinante que es suficientemente rígido a presión y temperatura
ambiente, pero que puede deformarse o que puede formar un material
semilíquido a presión o a temperatura elevadas.
Según un modo de realización particular, este
aglutinante presenta una temperatura de fusión o de
reblandecimiento inferior a 150ºC.
No obstante, pueden usarse aglutinantes que
presentan una temperatura de fusión o de reblandecimiento superior
a 150ºC en la medida en que se usan en presencia de un agente
plastificante. Los plastificantes que pueden usarse en la presente
invención pueden seleccionarse del grupo que comprende
especialmente polímeros de bajo peso molecular, oligómeros,
copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de
bajo peso molecular que tienen grupos hidroxilo alifáticos,
plastificantes de tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol,
polímeros multisecuenciados, polímeros monosecuenciados,
polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes de tipo
éster citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina.
Estos plastificantes pueden ser igualmente
etilenglicol, 1,2-butilenglicol,
2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol,
trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de tipo
polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter,
propilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de
butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de
acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo,
citrato de tributilo y glicolato de alilo y sus mezclas.
Igualmente puede introducirse, cuando es
necesario, un agente antioxidante farmacéutico compatible
seleccionado de los grupos de los antioxígenos, agentes reductores
o agentes sinérgicos de los antioxígenos. Se trata especialmente
para el primer grupo de derivados de tocoferol, en el caso de los
agentes reductores, de ácido ascórbico y en el caso del tercer
grupo de ácidos cítrico, tártrico y lecitina.
El aglutinante extruible puede seleccionarse del
grupo que comprende especialmente goma tragacanto, gelatina,
almidón, derivados celulósicos tales como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, derivados de povidona, derivados del ácido
metacrílico, ácidos algínicos y sus sales, polietilenglicoles, goma
guar, polisacáridos, estearato de sacarosa, poloxámeros (PLURONIC
F68, PLURONIC F127), colágeno, albúmina, gelatina y sus
mezclas.
Otros aglutinantes se seleccionan del grupo que
comprende especialmente propilenglicol, copolímero
polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno,
éster de polietilensorbitano, poli(óxido de etileno) y
similares.
Según un modo de realización particularmente
ventajoso, el aglutinante es un polietilenglicol, que tiene
preferentemente una masa molecular de 1000 a 8000 Da.
El aglutinante puede usarse en cualquier forma,
especialmente en forma de polvo, de gránulos, de copos o en estado
fundido.
Según un modo de realización ventajoso, la
cantidad de aglutinante usada en los gránulos efervescentes es
inferior al 60%, preferentemente comprendida entre el 3 y el 8% en
peso con respecto al peso de los gránulos efervescentes.
En el caso en el que el principio activo esté en
forma ácida, el principio activo puede hacer a su vez la función
de donador de protones para generar la efervescencia en presencia
del agente alcalino.
El principio activo está en forma de
micropartículas, microgránulos o en forma de partículas
constituidas por un núcleo neutro sobre el cual se depositan los
cristales de principio activo.
El polímero de recubrimiento del principio
activo se selecciona de manera ventajosa del grupo que comprende
polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, polímeros vinílicos,
ceras y derivados y sus mezclas.
Entre los polímeros celulósicos, se seleccionará
ventajosamente etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), sola o en mezcla, acetoftalato
de celulosa.
Entre los polímeros acrílicos, se seleccionará
ventajosamente copolímero amonio-metacrilato
(Eudragit® RL y RS), poliacrilato (Eudragit® NE) y polimetacrilato
(especialmente conocido con la denominación Eudragit® E), siendo
Eudragit® una marca registrada por RÖHM & HAAS.
El polímero de recubrimiento está presente en
proporciones que pueden ir hasta el 50% en peso, preferentemente
del 10% al 35% en peso con respecto al peso de las partículas
recubiertas de principio activo.
Según otro modo de realización ventajoso, el
recubrimiento de enmascaramiento del sabor es un recubrimiento
entérico.
Los comprimidos según la invención comprenden
una mezcla de excipientes que comprende:
- un agente de disgregación,
- un agente soluble diluyente con propiedades
aglutinantes,
- un lubricante, y
- eventualmente un agente deshidratante interno,
un agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes,
aromas y colorantes.
Según un modo de realización ventajoso, la razón
excipiente/principio activo recubierto o no, es de 0,4 a 6,
preferentemente de 1 a 4.
El agente de disgregación se selecciona del
grupo que comprende especialmente carboximetilcelulosa sódica
reticulada designada en la profesión por el término croscarmelosa,
crospovidona y sus mezclas.
El agente soluble diluyente con propiedades
aglutinantes está constituido preferentemente por un poliol que
tiene menos de 13 átomos de carbono y se presenta o bien en forma
del producto directamente comprimible cuyo diámetro medio de
partículas es de 100 a 500 \mum, o bien en forma de un polvo cuyo
diámetro medio de partículas es inferior a 100 \mum,
seleccionándose preferentemente este poliol del grupo que comprende
manitol, lactitol, eritritol y derivados, xilitol, sorbitol y
maltitol, entendiéndose que el sorbitol no puede usarse solo y que,
en el caso en el que el agente soluble diluyente con propiedades
aglutinantes es único, se usa en forma del producto directamente
comprimible mientras que, en el caso en el que hay al menos dos
agentes solubles diluyentes con propiedades aglutinantes, uno está
presente en forma directamente comprimible y el otro en forma de
polvo, pudiendo ser el poliol el mismo, siendo las proporciones de
poliol directamente comprimible y de poliol en polvo de 99/1 a
20/80, preferentemente de 80/20 a 20/80.
Las proporciones respectivas de agente de
disgregación y de agente soluble retenidas para la constitución del
excipiente son, con respecto a la masa del comprimido, del 1 al
15%, preferentemente del 2 al 7% en peso para el primero y del 30
al 85%, preferentemente del 40 al 70% en peso para el segundo.
El lubricante se selecciona del grupo que
comprende especialmente estearato de magnesio, ácido esteárico,
estearilfumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol
6000 micronizado), leucina, talco, benzoato de sodio y sus
mezclas.
La cantidad de agente lubricante es de 0,2 a 20
por mil (peso del agente lubricante/peso total del comprimido),
preferentemente de 5 a 10 por mil.
\newpage
El agente lubricante puede estar distribuido en
el interior del excipiente; según un modo de realización ventajoso,
la totalidad del agente lubricante puede estar distribuida en la
superficie del comprimido (solicitud de patente WO 00/51568).
El agente lubricante puede estar eventualmente
presente en los gránulos efervescentes.
Como agente permeabilizante se usa
ventajosamente un compuesto seleccionado del grupo que comprende
especialmente sílices que tienen una gran afinidad por los
disolventes acuosos, tales como sílice precipitada más conocida con
el nombre comercial Syloïd®, maltodextrinas,
\beta-ciclodextrinas y sus mezclas.
El agente permeabilizante permite la creación de
una red hidrófila que facilita la penetración de la saliva y
contribuye así a una mejor disgregación del comprimido.
La proporción de agente permeabilizante con
respecto a la masa del comprimido es del 0% al 10% en peso.
El edulcorante puede seleccionarse del grupo que
comprende especialmente aspartamo, acesulfamo de potasio,
sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrochalcona, sucralosa,
glicirrizinato de monoamonio y sus mezclas.
Los aromas y colorantes son los usados
habitualmente en farmacia para la preparación de comprimidos.
En un modo de realización particularmente
adaptado a los principios activos que presentan un sabor muy
desagradable, el comprimido comprende:
- del 15% al 70%, preferentemente del 20% al
50%, de gránulos efervescentes que contienen un principio activo
recubierto,
- del 1% al 15%, preferentemente del 2% al 7%,
de agente de disgregación,
- del 0% al 30%, preferentemente del 2% al 15%,
de agente deshidratante,
- hasta el 1,5%, preferentemente del 0,25% al
1%, de agente lubricante,
- del 0 al 10%, preferentemente del 0,5% al 5%,
de agente permeabilizante,
- del 0 al 3,5%, preferentemente del 0,5% al 3%,
de colorante
- del 0 al 3%, preferentemente del 0,5% al 2,5%,
de aroma,
- agente soluble diluyente en cantidad
suficiente hasta el 100%,
calculándose los porcentajes en peso con
respecto al peso total del comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos según la invención permiten
obtener tiempos de descomposición en la boca, bajo la acción de la
saliva y en ausencia de cualquier acción de masticación, inferiores
a 60 segundos y preferentemente inferiores a 40 segundos. Este
tiempo de descomposición corresponde a la duración que separa, por
un lado, el momento de la colocación del comprimido en la boca en
contacto con la saliva y, por otro lado, el momento de la deglución
de la suspensión resultante de la disgregación sin masticación del
comprimido al contacto con la saliva.
Estos comprimidos presentan una dureza y una
abrasión suficientes para resistir las diversas manipulaciones
necesarias para su acondicionamiento y su almacenamiento.
Tienen cualidades organolépticas satisfactorias.
La invención podrá entenderse aún mejor con ayuda de los ejemplos
siguientes y que no son limitativos sino relativos a modos de
realización ventajosos de la invención.
Se preparan 10 tipos de gránulos efervescentes,
identificados respectivamente por las letras A a J cuyas
composiciones se facilitan a continuación.
Se realiza la preparación de estos gránulos
efervescentes bajo atmósfera de humedad controlada, con secado
eventual antes del empleo de los componentes demasiado húmedos. Los
diferentes constituyentes identificados a continuación pueden
mezclarse previamente en una mezcladora externa o directamente en
la prensa extrusora en caliente.
En la prensa extrusora en caliente, se lleva la
mezcla a una temperatura lo más igual a aproximadamente 120ºC, a
una velocidad y durante un tiempo suficientes para fundir o
reblandecer el aglutinante.
Se recupera el producto extruido que se corta y
se tritura.
Entonces se tamizan los gránulos efervescentes
así preparados con un tamiz de 710 micras de abertura de mallas,
después se almacenan en una atmósfera de baja humedad.
Gránulos A
\vskip1.000000\baselineskip
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Gránulos B
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Gránulos C
\newpage
Gránulos D
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\vskip1.000000\baselineskip
Gránulos E
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\vskip1.000000\baselineskip
Gránulos F
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Gránulos G
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Gránulos H
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Gránulos I
\vskip1.000000\baselineskip
Gránulos J
Se preparan gránulos efervescentes que contienen
metilprednisolona como principio activo.
Se preparan estos gránulos tal como en el
ejemplo 1, excepto porque se añade metilprednisolona a la mezcla
pulverulenta. Se obtienen así gránulos efervescentes que presentan
la siguiente composición centesimal:
Los gránulos recubiertos de metilprednisolona
empleados en los gránulos efervescentes presentan la siguiente
composición centesimal:
Se emplean los gránulos efervescentes que
contienen los gránulos recubiertos de metilprednisolona en
comprimidos según la invención con una dosis de 5 mg de
metilprednisolona y que presentan la siguiente composición
centesimal:
Se mezclan los diferentes componentes anteriores
y se comprime la mezcla así obtenida con ayuda de una compresora
rotativa. El diámetro de los comprimidos es de 8 mm. Los
comprimidos obtenidos son comprimidos de 200 mg y que presentan una
dureza comprendida entre 15 y 40 Newton. El tiempo de
descomposición en la boca es inferior a 60 segundos. Este tiempo se
mide tal como en el ejemplo 2. La sensación en boca de estos
comprimidos resulta satisfactoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan gránulos efervescentes que contienen
metilprednisolona como principio activo. Estos gránulos se
preparan tal como en el ejemplo 1, excepto porque se añade
metilprednisolona a la mezcla pulverulenta. Se obtienen así
gránulos efervescentes que presentan la siguiente composición
centesimal:
Los gránulos recubiertos de metilprednisolona
empleados en los gránulos efervescentes presentan la siguiente
composición centesimal:
Se emplean los gránulos efervescentes que
contienen los gránulos recubiertos de metilprednisolona en
comprimidos según la invención con una dosis de 20 mg de
metilprednisolona y que presentan la siguiente composición
centesimal:
Se mezclan los diferentes componentes anteriores
y se comprime la mezcla así obtenida con ayuda de una compresora
rotativa. El diámetro de los comprimidos es de 10 mm. Los
comprimidos obtenidos son comprimidos de 300 mg y presentan una
dureza comprendida entre 15 y 40 Newton. El tiempo de
descomposición en la boca es inferior a 60 segundos. Este tiempo se
mide tal como en el ejemplo 2. La sensación en boca de estos
comprimidos resulta satisfactoria.
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se dirige únicamente a ayudar al lector y no forma
parte del documento de patente europea. Incluso si se ha procurado
el mayor cuidado en su concepción, no se pueden excluir errores u
omisiones y el OEB declina toda responsabilidad a este
respecto.
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- \bullet FR 9109245 (0006)
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Claims (4)
1. Comprimido efervescente bucodispersable que
comprende:
- una mezcla de excipientes que comprende al
menos un agente de disgregación seleccionado entre croscarmelosa,
crospovidona y su mezcla, un agente soluble diluyente, un agente
lubricante y eventualmente un agente deshidratante interno, un
agente de hinchado, un agente permeabilizante, edulcorantes, aromas
y colorantes,
- y gránulos efervescentes a base de al menos
un principio activo recubierto y de una mezcla constituida por un
agente ácido, un aglutinante extruible en caliente y un agente
alcalino y eventualmente un agente deshidratante y un
lubricante,
preparándose dichos gránulos mediante extrusión
en caliente en ausencia de agua y de disolventes, y disgregándose
dicho comprimido en la cavidad bucal al contacto con la saliva en
menos de 60 segundos y preferiblemente en menos de 40
segundos.
2. Comprimido según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que el principio activo se
recubre con ayuda de un recubrimiento que le confiere propiedades
de enmascaramiento del sabor, de estabilización, de
gastrorresistencia o de liberación modificada.
3. Comprimido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que la razón mezcla de
excipientes/principio activo es de 0,4 a 6, preferentemente de 1 a
4.
4. Comprimido según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que
comprende:
- del 15% al 70%, preferentemente del 20% al
50%, de gránulos efervescentes que contienen un principio activo
recubierto,
- del 1% al 15%, preferentemente del 2% al 7%,
de agente de disgregación,
- del 0% al 30%, preferentemente del 2% al 15%,
de agente deshidratante,
- hasta el 1,5%, preferentemente del 0,25% al
1%, de agente lubricante,
- del 0 al 10%, preferentemente del 0,5% al 5%,
de agente permeabilizante,
- del 0 al 3,5%, preferentemente del 0,5% al
3%, de colorante,
- del 0 al 3%, preferentemente del 0,5% al
2,5%, de aroma,
- agente soluble diluyente en cantidad
suficiente hasta el 100%,
calculándose los porcentajes en peso con
respecto al peso total del comprimido.
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