DE60319802T2

DE60319802T2 - Sedierende nicht-benzodiazepin-formulierungen

Info

Publication number: DE60319802T2
Application number: DE60319802T
Authority: DE
Inventors: Edel O'toole; Siobhan Blackrock FOGARTY
Original assignee: Biovail Laboratories International SRL
Current assignee: Valeant International Bermuda
Priority date: 2002-01-10
Filing date: 2003-01-09
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2023-01-10
Also published as: PL371407A1; EP1469848A1; NO20043314L; AU2003201155A1; DE60319802D1; MXPA04006779A; ES2301797T3; ATE389402T1; EP1469848B1; WO2003059349A1; CO5601016A2; BR0306843A; IL162860A0; ZA200405372B; KR20040099262A; JP2005518406A

Description

VERWANDTE ANMELDUNGEN
Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität der am 10. Januar 2002 eingereichten provisorischen US-. Patentanmeldung Nr. 60/3436,613.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft schnell dispergierende orale pharmazeutische Zubereitungen mit verbesserter Resorption, die wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel enthalten.
HINTERGRUND
Schlaflosigkeit ist definiert als Schwierigkeiten beim Einschlafen oder beim Durchschlafen, die den normalen Tagesablauf des Patienten beeinträchtigen. Schlaflosigkeit ist das häufigste Schlafleiden mit einer Prävalenz von 26% bis 50% bei Erwachsenen (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Hrsg.), 52. Aufl. Saunders Co. 2000; Shader RI. Sedative-Hypnotics. Tasman: Psychiatry, 1. Aufl. Saunders Co. 1997). Obwohl Schlaflosigkeit in der Allgemeinpopulation weit verbreitet ist, wird geschätzt, daß lediglich 5% bis 20% der an Schlaflosigkeit leidenden Patienten deshalb ihren Arzt aufsuchen (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. 52. Aufl. Saunders Co. 2000). Es wurde berichtet, daß in den Vereinigten Staaten 10% bis 16% der Erwachsenen an ernster kurzzeitiger bis subakuter Schlaflosigkeit (d. h. mit einer Dauer von < 6 Monaten) leiden und 9% bis 10% über ernste chronische Schlaflosigkeit (d. h. mit einer Dauer von > 6 Monaten) klagen (Insomnia. Goetz: Textbook of Clinical Neurology. 1. Aufl. Saunders Co. 1999).
Benzodiazepine waren bislang die wichtigste Säule bei der Therapie von Schlaflosigkeit, und sie sind als kurzfristig, mittelfristig oder langfristig wirkende Hypnotika erhältlich. Bei einer Anwendung über eine kurze Zeitspanne haben sich Benzodiazepine als nützlich bei der Behandlung von Schlaflosigkeit erwiesen. Benzodiazepine bringen jedoch potentielle Probleme wie eine veränderte Schlafarchitektur, ein Wiederauftreten der Schlaflosigkeit nach dem Absetzen, mögliche "Kater"-Wirkungen und Mißbrauchspotential sowie das Auftreten von Toleranz gegenüber dem Arzneimittel mit sich. Benzodiazepine wirken nicht-selektiv auf Benzodiazepine-(Omega₁-) und Benzodiazepine-(Omega₂-)Rezeptoren, was ihren störenden Einfluß auf die Gedächtnisfunktion, die kognitive Funktion und die psychomotorische Funktion erklären könnte.
Die Entwicklung selektiver Benzodiazepine-Rezeptoragonisten hat zu zwei gegenwärtig erhältlichen Verbindungen geführt, und zwar Zolpidem (Ambien^®, Searle and Co.) und Zaleplon (Sonata^®, Wyeth-Ayerst Co.). Bei Zolpidem und Zaleplon handelt es sich um Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, die selektiv auf Benzodiazepin-(BZ₁-)Rezeptoren wirken. Man nimmt an, daß diese Mittel aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit verhindern sollten, daß Patienten die Gedächtnisfunktion, die kognitive Funktion und die psychomotorische Funktion betreffende Benzodiazepine-Rezeptoreffekte erfahren. In der Literatur finden sich keine Berichte über eine Beeinträchtigung der Schlafarchitektur durch Zolpidem oder Zaleplon, wie das bei Benzodiazepinen der Fall ist.
Bei Zolpidem handelt es sich um ein Imidazopyridin, das sich selektiv und stark an den BZ₁-Rezeptor bindet. Bei den als Schlafmittel verwendeten Dosen verursacht es keine muskelrelaxierenden oder antikonvulsiven Wirkungen. Es konnte gezeigt werden, daß es die Schlaflatenz verkürzt, die Schlafdauer erhöht und nächtliches Aufwachen reduziert. Die Halbwertszeit von Zolpidem beträgt ungefähr 2,5 Stunden. Der Abbau verlangsamt. sich mit dem Alter, weshalb bei älteren Patienten 50% niedrigere Dosen verwendet werden. Zolpidem bietet den Vorteil, daß es den Stadium-III- und -IV-Schlaf erhält und den REM-Schlaf (REM = Rapid Eye Movement) weniger stört. Zolpidem ist in wäßrigen Medien schlecht löslich.
Der Einfluß von Essen auf die Pharmakokinetik von Zolpidemtartrat ist bekannt. Bei einer Essen-Wirkungs-Studie mit 30 gesunden männlichen Probanden wurde die Pharmakokinetik von 10 mg Zolpidemtartrat bei einer Verabreichung nüchtern oder 20 Minuten nach einer Mahlzeit verglichen. Die Ergebnisse zeigten, daß mit Essen die mittlere AUC und C_max um 15% bzw. 25% reduziert waren, während sich die mittlere T_max um 60% verlängerte (von 1,4 auf 2,2 Stunden). Die Halbwertszeiten blieben unverändert. Diese Ergebnisse legen nahe, daß für ein schnelleres Einschlafen Zolpidemtartrat zusammen mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit verabreicht werden sollte (PDR, 54 Edition, 2005).
Bei einer Studie mit acht älteren Patienten (>70 Jahre) waren die Mittelwerte für C_max, T_1/2 und AUC nach einer einzelnen oralen 20-mg-Dosis Zolpidem im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (20 bis 40 Jahre) signifikant um 50% (255 im Vergleich zu 284 ng/ml), 32% (2,2 im Vergleich zu 2,9 Stunden) beziehungsweise 64% (955 im Vergleich zu 1562 ng/h/ml) erhöht. Bei älteren Patienten kam es bei einer 1wöchigen Einnahme von jeweils 10 mg pro Nacht zu keiner Akkumulation von Zolpidemtartrat (PDR, 1999).
Bei Zaleplon handelt es sich um ein Pyrazolopyrimidinderivat, das selektiv für den BZ₁-Rezeptor ist, jedoch schwächer als Zolpidem an den Rezeptor gebunden wird. Es wird berichtet, daß die Wirkung etwas schneller als bei Zolpidem eintritt. Die Halbwertszeit beträgt etwa eine Stunde und wird durch das Älterwerden nicht beein flußt. Zaleplon wird nicht zum Durchschlafen empfohlen. Zaleplon ist in wäßrigen Medien schlecht löslich.
Der Unterschied zwischen Zolpidem und Zaleplon, die gegenwärtig als Ambien^® beziehungsweise Sonata^® vermarktet werden, ist der, daß, während Sonata^® ein schnelleres Einschlafen bewirkt als Ambien^®, die Wirkung von Sonata^® nicht so lange anhält. Andererseits eignet sich Ambien^® eher für Menschen, denen es schwerfällt, die ganze Nacht durchzuschlafen. Dementsprechend scheint es angesichts der Tatsache, daß es bei Zolpidem im Vergleich zu Zaleplon zu weniger oder keinem nächtlichen Aufwachen kommt, vorteilhaft zu sein, eine Dosierungsform von Zolpidem zu entwickeln, bei der das Zolpidem schneller in den Blutkreislauf aufgenommen wird, als dies gegenwärtig mit Ambien^® möglich ist. Eine solche Dosierungsform von Zolpidem würde ein sehr viel schnelleres Einschlafen als Ambien^® bewirken, jedoch genauso lange wie Amabien^® wirken und die gegenwärtig bei Sonata^® beobachteten Episoden nächtlichen Aufwachens reduzieren oder eliminieren.
Die orale Verabreichung von Arzneimitteln ist die populärste Route aufgrund der einfachen Einnahme, des Vermeidens von Schmerzen, der Vielseitigkeit (wodurch die Verabreichung verschiedener Typen von Arzneimitteln ermöglicht wird) und, was am wichtigsten ist, der Compliance der Patienten. Außerdem benötigt man für feste orale Verabreichungssysteme keine sterilen Bedingungen, und sie sind daher weniger teuer in der Herstellung. In der letzten Zeit sind mehrere neue Technologien für die orale Verabreichung verfügbar geworden, mit denen sich die physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln beeinflussen lassen und gleichzeitig die Patientencompliance verbessern läßt.
Die neue Technologie oraler, schnell dispergierender Dosierungsformen ist als schnell auflösende, schnell schmelzende und schnell zerfallende Tabletten bekannt. Die Funktion und das Konzept all dieser Dosierungsformen ist jedoch ähnlich. Definitionsgemäß ist eine feste Dosierungsform, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst bzw. dort zerfällt, wodurch eine Lösung oder Suspension gebildet wird, ohne daß Wasser verabreicht werden muß, als orale schnell dispergierende Dosierungsform bekannt. Für die Herstellung von oralen schnell dispergierenden Dosierungsformen gibt es mehrere Verfahren. Hierzu zählen modifizierte Tablettiersysteme, Filament- oder Shearform^TM-Bildung durch Anwendung von Zentrifugalkraft und kontrollierter Temperatur und Gefriertrocknen. Grundlage für die meisten dieser Technologien scheint die Aufnahme von Sacchariden zu sein. Die Wahl an Material(ien) hängt davon ab, ob sie sich in Wasser schnell auflösen und über einen süßen Geschmack verfügen, eine niedrige Viskosität für das "im Mund Schmelzen"-Gefühl aufweisen und komprimierbar sind.
Zu den Firmen, die gegenwärtig orale, schnell dispergierende Dosierungsformen herstellen, zählen außer der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung Cima Labs, Prographarm/Ethypharm, R. P. Scherer und Yamanouchi-Shaklee. Alle diese Hersteller vermarkten unterschiedliche Arten von schnell auflösenden, festen oralen Dosierungsformen.
Cima Labs vermarktet ORASOLV^TM, bei dem es sich um eine direkt tablettierte Brausetablette handelt, die eine orale Auflösungszeit von 5 bis 30 Sekunden haben soll, und DURASOLV^TM, bei dem es sich um eine direkt tablettierte Tablette handelt, die einen geschmackmaskierten Wirkstoff enthält und eine orale Auflösungszeit von 15 bis 45 Sekunden haben soll. In CIMAs US-Patentschrift Nr. 5,607,697 wird eine feste Dosierungsform beschrieben, die aus beschichteten Mikropartikeln besteht, die im Mund zerfallen. ORASOLV^® ist eine Direkttablettiertechnologie, bei der Brausematerial und geschmackmaskierte Wirkstoffe verwendet und lediglich herkömmliche Produktionsgeräte benötigt werden. Durch die Aufnahme von Brausematerialien zerfällt die Dosierungsform, nachdem sie mit Wasser oder Speichel in Kontakt gekommen ist, schnell. Definitionsgemäß handelt es sich bei dem Brausematerial um eine chemische Reaktion zwischen einer organischen Säure (Citronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure) und einer Base (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Magnesiumhydrogencarbonat), was zur Bildung von Kohlendioxid führt. Das Brause-Konzept ist eine gut bekannte Formulierungstechnik, die bei mehreren Dosierungsformen zur Anwendung kommt. Bei Cimas Technologie wird dieses Konzept jedoch in modifizierter Weise angewendet, so daß man schnell zerfallende Dosierungsformen erhält.
Die Mikropartikel werden durch ein neues Verfahren hergestellt, bei dem man den Wirkstoff zusammen mit anderen Exzipienten wie Mannit und Magnesiumoxid in einer geeigneten Polymerdispersion dispergiert. Der Kern des Mikropartikels enthält ein pharmazeutisches Mittel und eine oder mehrere süß schmeckende Verbindungen mit negativer Lösungswärme ausgewählt aus Mannit, Sorbit, einer Mischung von einem künstlichen Süßstoff und Menthol, einer Mischung von Zucker und Menthol und Salicylsäuremethylester. Das Mikropartikel wird zumindest teilweise mit einem Material beschichtet, das die Auflösung im Mund verzögert und den Geschmack des pharmazeutischen Mittels maskiert. Die Mikropartikel werden unter Bildung einer Tablette verpreßt. Der Tablettenformulierung können auch andere Exzipienten zugesetzt werden. WO 98/46215 , erteilt an Cima Labs, betrifft eine harte, komprimierte, schnell schmelzende Formulierung mit einem Wirkstoff und einer Matrize aus wenigstens einem nicht direkt tablettierbaren Füllstoff und einem Schmiermittel. Ein nicht direkter tablettierbarer Füllstoff ist typischerweise nicht freifließend, im Gegensatz zu einem direkt tablettierbaren (DC-Qualität) Füllstoff, und benötigt für die Bildung eines freifließenden Granulats gewöhnlich eine weitere Verarbeitung. Cima Labs hat außerdem US-Patente, die Brause-Dosierungsformen ( US-Patentschriften Nr. 5,503,846 , 5,223,264 und 5,178,878 ) und Tablettierhilfen für schnell auflösende Dosierungsformen ( US-Patentschriften Nr. 5,401,513 und 5,219,574 ) betreffen, und eine internationale Patentanmeldung, die schnell auflösende Dosierungsformen für wasserlösliche Arzneimittel betrifft ( WO 98/14179 ).
Ethypharm vermarktet FLASHTAB^®, eine schnell schmelzende Tablette mit einem Sprengmittel wie Carboxymethylcellulose, einem Quellmittel wie modifizierter Stärke und einem geschmackmaskierenden Mittel. Die Tabletten haben angeblich eine orale Zerfallszeit von weniger als einer Minute ( US-Patentschrift Nr. 5,464,632 ).
ZYDIS^® wird von R. P. Scherer Corp. vermarktet. Bei ZYDIS^® handelt es sich um eine gefriergetrocknete Tablette mit einer oralen Auflösungszeit von 2 bis 5 Sekunden. Gefriergetrocknete Tabletten sind in der Herstellung teuer und schwer zu verpacken, da die Tabletten feuchtigkeits- und temperaturempfindlich sind. Die US-Patentschrift Nr. 4,642,903 (R. P. Scherer Corp.) betrifft eine schnell schmelzende Dosierungsformulierung, die hergestellt wird, indem man ein Gas in einer zu gefriertrocknenden Lösung oder Suspension dispergiert. Die US-Patentschrift Nr. 5,188,825 (R. P. Scherer Corp.) betrifft gefriergetrocknete Dosierungsformen, die hergestellt werden, indem man einen wasserlöslichen Wirkstoff unter Bildung eines im wesentlichen wasserunlöslichen Komplexes an ein Ionenaustauscherharz bindet bzw. damit komplexiert, wobei der Komplex dann mit einem geeigneten Träger gemischt und gefriergetrocknet wird. Die US-Patentschrift Nr. 5,613,023 (R. P. Scherer Corp.) betrifft gefriergetrocknete Arzneimitteldosierungsformen, die hergestellt werden, indem man einer Suspension von Gelatine und Wirkstoff Xanthan zusetzt. In der US-Patentschrift Nr. 5,827,541 (R. P. Scherer Corp.) wird ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen hydrophober Substanzen offenbart. Bei diesem Verfahren gefriertrocknet man eine Dispersion, die einen hydrophoben Wirkstoff und ein Tensid in einer nichtwäßrigen Phase und ein Trägermaterial in einer wäßrigen Phase enthält.
Die WOWTAB^® von Yamanouchi Pharma Technologies ist eine Tablette mit einer Härte, die ausreicht, um die physikalischen Eigenschaften der Dosierungsform während der Herstellung und Verteilung aufrechtzuerhalten, bis die Tablette mit Feuchtigkeit wie dem Speichel im Mund in Kontakt kommt. Bei der WOWTAB^® handelt es sich um eine Tablette, die eine Kombination eines Saccharids mit niedriger Formbarkeit und eines Saccharids mit hoher Formbarkeit enthält. Zu den US-Patentschriften, die diese Technologie abdecken, zählen die US-Patentschrift Nr. 5,576,014 und die US-Patentschrift Nr. 5,446,464 .
Andere Firmen, denen orale, schnell dispergierende Dosierungsformen gehören, schließen Janssen Pharmaceutica (QUICKSOLV^®) ein. In den Janssen Pharmaceutica gewährten US-Patentschriften werden schnell auflösende Tabletten mit zwei Polypeptid-(oder Gelatine-)Komponenten und einem Füllmittel beschrieben, wobei die beiden Komponenten eine Nettoladung des gleichen Vorzeichens aufweisen und die erste Komponente in wäßriger Lösung besser löslich ist als die zweite Komponente. Siehe die US-Patentschriften Nr. 5,807,576 , 5,635,210 , 5,595,761 , 5,587,180 und 5,776,491 .
L. A. B Pharmaceutical Research ist Eigentümerin von US-Patentschriften, die schnell auflösende Formulierungen auf Brausebasis mit einem Brausepaar aus einer Brause säure und einer Brausebase betreffen ( US-Patentschriften Nr. 5,807,578 und 5,807,577 ).
Die Schering Corporation verfügt über eine Technologie, die Bukkaltabletten mit einem Wirkstoff, einem Exzipienten (bei dem es sich um ein Tensid handeln kann) oder wenigstens einem Stoff ausgewählt aus Saccharose, Lactose und Sorbit und entweder Magnesiumstearat oder Natriumdodecylsulfat betrifft ( US-Patentschriften Nr. 5,112,616 und 5,073,374 ).
Dem Laboratoire L. Lafon gehört eine Technologie, die herkömmliche Dosierungsformen betrifft, die durch Lyophilisieren einer Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt werden, wobei wenigstens eine der beiden Phasen ein Tensid enthält ( US-Patentschrift Nr. 4,616,047 ). Bei diesem Formulierungstyp wird der Wirkstoff im Zustand einer gefrorenen Suspension gehalten und ohne Mikronisieren oder Komprimieren tablettiert, da der Wirkstoff durch ein solches Verfahren in Mitleidenschaft gezogen werden könnte.
Takeda Chemicals Inc., Ltd. gehört eine Technologie, die auf ein Verfahren zur Herstellung einer schnell auflösenden Tablette gerichtet ist, wobei ein Wirkstoff und ein angefeuchteter, löslicher Kohlenwasserstoff unter Druck zu einer Tablette geformt wird und die Tabletten anschließend getrocknet werden.
Die Biovail Corporation vermarktet FLASHDOSE^®, eine direkt tablettierte Tablette mit einem als SHEARFORM^® bezeichneten verarbeiteten Exzipienten. Bei SHEARFORM^® handelt es sich um eine Substanz vom Filament-Typ aus in amorphe Fasern umgewandelten gemischten Polysacchariden. Zu den US-Patentschriften, in denen diese Technologie beschrieben ist, zählen die US-Patentschriften Nr. 5,871,781 , 5,869,098 , 5,866,163 , 5,851,553 , 5,622,719 , 5,567,439 und 5,587,172 .
Eine Möglichkeit, selbstbindende fließfähige Formulierungen bereitzustellen, ist die Formulierung mit SHEARFORM^®-Matrizen oder -Filamenten. Man erhält diese Matrizen bei Anwendung bestimmter Verarbeitungsverfahren wie dem in der US-Patentschrift Nr. 5,587,172 beschriebenen. In dem Patent wird die Anwendung von Verfahren, bei denen entspannungserhitzt wird, zur Herstellung von saccharosehaltigen Shearform-Filamenten, die dann unter Erhalt von schnell auflösenden Tabletten weiterverarbeitet werden, diskutiert.
Die Verwendung von Shearform-Matrizen zur Bildung von Nahrungsmitteleinheiten ist in der US-Patentschrift Nr. 5,895,664 beschrieben. In diesem Dokument wird eine schnell auflösende Tablette offenbart, die wie folgt gebildet wird: (1) unter Anwendung von Flash-Flow-Technologie wird eine Shearform-Matrix bereitgestellt; (2) die teilweise umkristallisierte Shearform-Matrix wird unter Bildung von fließfähigen, kompaktierbaren teilchenförmigen Mischungen mit einem Zusatzstoff kombiniert; und (3) die Mischungen werden bei relativ niedrigen Drucken verpreßt, wodurch man Dosierungsformen wie Tabletten erhält.
Darüber hinaus wird in der US-Patentschrift Nr. 5,851,553 ein Verfahren und ein Apparat zur Herstellung von schnell auflösenden Formen durch Flash-Flow-Verarbeitung offenbart. In dem Patent wird eine durch ein Flash-Flow-Verfahren gebildete Shearform-Matrix beschrieben, die Shearform-Matrix wird mit einem Zusatzstoff kombiniert und die Matrix wird unter Bildung einer Einheitsdosierungsform geformt.
In den US-Patentschriften Nr. 5,840,331 und 6,048,541 werden Tablettenformulierungen beschrieben, die sich von Trägern auf Saccharidbasis ableiten, wobei durch die Verwendung einer speziellen Kombination an Einsatzstoffen selbstbindende, fließfähige Matrizen- und Tablettenzusammensetzungen erhalten werden. Diese Kom bination, bei der eine Mischung von Zuckeralkoholen verwendet wird, d. h. Sorbit und Xylit, übertrifft Glycerin hinsichtlich der Kohäsionseigenschaften und der Fließfähigkeit.
Formbare, vorzugsweise tablettierbare Zusammensetzungen, die sich von teilweise hygroskopischen Matrizen ableiten, die Zuckeralkohole enthalten, sind in Gegenwart von Tablettierhilfen und kristallisationsfördernden Substanzen sowohl bei Tablettierverfahren unter hohem als auch bei Tablettierverfahren unter niedrigem Druck von Nutzen. Daraus hergestellte Tabletten und andere Dosierungsformen, zum Beispiel Lutschtabletten, lösen sich, wenn sie in den Mund genommen werden, schnell auf, im allgemeinen in weniger als 30 Sekunden.
Die Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln ist in der US-Patentschrift Nr. 5,683,720 , beschrieben, die hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Das Patent betrifft die Verwendung der LIQUIFLASH^®-Verarbeitung zum Sphäronisieren von Zusammensetzungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
In der US-Patentschrift Nr. 6,165,512 der Anmelderin werden Zusammensetzungen und daraus hergestellte geformte orale Dosierungsformen mit verbesserten Eigenschaften bereitgestellt. Zu diesen Eigenschaften zählen eine verbesserte Verarbeitbarkeit vor dem Formen und bessere Auflösungseigenschaften und geschmackmaskierende Eigenschaften bei der Anwendung der Dosierungsformen. Die Zusammensetzungen des 1512 Patents basieren auf Matrizen bzw. Filamenten, die wenigstens einen Zuckeralkohol enthalten, wobei diese Matrizen im allgemeinen als "Einzelfilament"- oder "Monofilament"-Systeme angesehen werden. Beispiele für diese Systeme sind xylithaltige Shearform-Matrizen bzw. -Filamente, die einen Träger und zwei oder mehr Zuckeralkohole enthalten.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden mit geeigneten Mengen verschiedener Inhaltsstoffe wie z. B. beschichteten wirkstoffhaltigen Mikropartikeln versetzt, und zwar nach dem Sammeln und Schneiden der Matrizen, jedoch vor ihrer Formung z. B. durch Tablettieren.
Überaus nützliche Dosierungsformen erhält man, wenn man Mikropartikel herstellt aus Wirkstoffe, Lösungsvermittler und Sphäronisierungshilfen enthaltenden Zusammensetzungen und sie mit geschmackmaskierenden Mitteln beschichtet und dann mit Filamenten und herkömmlichen pharmazeutischen Inhaltsstoffen kombiniert. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten profitieren von der leichten Verarbeitbarkeit, die mit der Verwendung von glycerinfreien Filamenten verbunden ist, und den mit beschichteten Mikropartikeln assoziierten Geschmacks- und Freisetzungseigenschaften.
In Anbetracht der Tatsache, daß bei Zolpidem sehr wenige bzw. keine Wachepisoden auftreten, wäre es von Vorteil, ein schnelleres Einschlafen zu erreichen, als dies gegenwärtig mit Ambien^® erhältlich ist. Ein vorteilhafter Weg, ein schnelleres Einsetzen des Schlafes durch die Verabreichung von Zolpidem zu erreichen, wäre die Entwicklung einer oralen, schnell dispergierenden Dosierungsform des Arzneimittels mit verbesserter Resorption. Die oben beschriebenen Technologien eignen sich am besten für wasserlösliche Wirkstoffe. Bei Zolpidem handelt es sich jedoch um ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel. Es besteht daher immer noch die Herausforderung der Entwicklung einer oralen, schnell dispergierenden Dosierungsform von Zolpidem mit verbesserter Resorption.
DEFINITIONEN
Der Ausdruck "orale, schnell dispergierende Dosierungsform" ist, so wie er hier verwendet wird, austauschbar mit schnell auflösenden, schnell schmelzenden und schnell zerfallenden Dosierungsformen, schnell dispergierenden und im Mund zerfallenden Tabletten und dergleichen. Alle diese Dosierungsformen sind typischerweise in Form von Tabletten und sind so ausgelegt, daß sie sich in der Mundhöhle schnell auflösen, dispergieren oder zerfallen, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält, ohne daß Wasser verabreicht werden muß. Alle diese Dosierungsformen stehen im Einklang mit den Aufgaben der Erfindung. Bevorzugt löst sich, zerfällt oder dispergiert die erfindungsgemäße Dosierungsform in 50 Sekunden oder weniger, vorzugsweise in 30 Sekunden oder weniger und am meisten bevorzugt in 20 Sekunden oder weniger. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich Auflösung ausschließlich auf wasserlösliche Inhaltsstoffe.
So, wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "verbesserte Resorption" eine niedrigere T₅₀ bei gleicher oder höherer C_max im Vergleich zu dem gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel Ambien^®, aber mit einem Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die der von Ambien^® entspricht. Bei C_max handelt es sich um die beobachtete maximale Plasmakonzentration, die nach einer einzelnen Dosis oder nach dem Erreichen des Fließgleichgewichts des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittels bei jeder gegebenen Dosis gemessen werden kann. Bei der Wagner-Nelson-Methode zur Bestimmung der Resorptionscharakteristik ist T₅₀ definiert als die Zeit, die benötigt wird, bis 50% des Arzneimittels vom System resorbiert sind. Die Literaturstelle für die Wagner-Nelson-Methode zur Bestimmung der Resorptionscharakteristik findet sich in: Gibaldi M., Perrier D. Pharmacokinetics. New York: Marcel Dekker, Inc., 1982. Die AUC, bzw. die Fläche unter der Kurve ("Area Under the Curve") des pharmakokinetischen Profils bezeichnet das Ausmaß der Resorption eines Arzneimittels.
Das Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel Zolpidem, wie es hier verwendet wird, schließt das Tartrat (das im Stand der Technik auch als Hemitartrat bezeichnet wird) von Zolpidem und alle anderen pharmazeutisch unbedenklichen Salze von Zolpidem, die den Aufgaben der Erfindung entsprechen, ein.
Besonders in Betracht gezogen wird eine wirksame Menge des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittels, vorzugsweise Zolpidem. Der Ausdruck "wirksame Menge" ist so zu verstehen, daß damit eine "pharmazeutisch wirksame Menge" gemeint ist. Bei einer "pharmazeutisch wirksamen Menge" handelt es sich um die Menge bzw. Quantität an Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, vorzugsweise Zolpidem, die ausreicht, um bei der Verabreichung an einen Patienten eine merkliche biologische Reaktion zu bewirken.
Die erfindungsgemäße Dosierungsform wird abends entweder nüchtern oder nach einer Mahlzeit verabreicht. Bei der Verabreichung nach einer Mahlzeit wird die erfindungsgemäße Dosierungsform innerhalb von 30 Minuten nach der letzen Mahlzeit des Tages verabreicht. Bei der Verabreichung in nüchternem Zustand wird die erfindungsgemäße Dosierungsform frühestens 4 Stunden nach der letzten Mahlzeit des Tages verabreicht.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Es besteht ein unbefriedigter Bedarf für die Entwicklung einer schnell dispergierenden oralen Dosierungsform mit verbesserter Resorption für die Behandlung von Schlaflosigkeit. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine schnell dispergierende orale Dosierungsform mit verbesserter Resorption, die wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel enthält. Bei dem Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Zolpidem.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption bereitgestellt, die eine Mehrzahl an Mikropartikeln enthält, wobei jedes Mikropartikel wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, wenigstens eine Sphäronisierungshilfe und wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz enthält.
Das Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel macht etwa 1 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% des Mikropartikels, vorzugsweise etwa 12,5 Gew.-% bis etwa 17,5 Gew.-% des Mikropartikels und am meisten bevorzugt etwa 15 Gew.-% des Mikropartikels aus. Die Sphäronisierungshilfe macht etwa 5 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% des Mikropartikels, vorzugsweise etwa 45 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% des Mikropartikels und am meisten bevorzugt etwa 50 Gew.-% des Mikropartikels aus. Die die Löslichkeit verbessernde(n) Substanz(en) sind im Bereich von mehr als 0 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 30 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 35 Gew.-% des Mikropartikels vorhanden. Das bevorzugte Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel ist Zolpidem, die bevorzugte Sphäronisierungshilfe ist destillierte Monoglyceride und die bevorzugte die Löslichkeit verbessernde Substanz ist ein Macrogolfettsäureester, wobei Gelucire 50/13^® der am meisten bevorzugte Macrogolfettsäureester ist.
Die erfindungsgemäßen Mikropartikel können als unbeschichtete Mikropartikel oder als mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Mittel beschichtete Mikropartikel in Tabletten oder Kapseln eingearbeitet werden. Werden sie in Tabletten eingearbeitet, so sind die Mikro partikel vorzugsweise mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Überzug versehen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der die erfindungsgemäßen Mikropartikel enthaltenden Tablette um eine orale schnell dispergierende Tablette, die so ausgelegt ist, daß sie im Mund des Patienten schnell zerfällt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine orale, schnell dispergierende Dosierungsform bereitgestellt, die folgendes enthält: (a) Mikropartikel, die wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Berhigungsmittel, wenigstens eine Sphäronisierungshilfe und wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz enthalten, wobei diese Mikropartikel mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Überzug beschichtet und für eine verbesserte Resorption des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel ausgelegt sind; und (b) eine Matrix mit verbesserten selbstbindenden Charakteristika, wobei die beschichteten Mikropartikel in dieser Matrix dispergiert sind und diese Dosierungsform so ausgelegt ist, daß sie sich im Mund eines Patienten schnell auflöst. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel um Zolpidem, bei der Sphäronisierungshilfe um destillierte Monoglyceride und bei der die Löslichkeit verbessernden Substanz um einen Macrogolfettsäureester. Bevorzugt handelt es sich bei dem Macrogolfettsäureester um Gelucire 50/13^®. Das Zolpidem ist in einer Menge von etwa 4 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden, die destillierten Monoglyceride sind in einer Menge von etwa 13,33 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden und der Macrogolfettsäureester ist in einer Menge von etwa 9,33 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden. Bei der Matrix handelt es sich vorzugsweise um eine Shearform-Matrix, die im wesentlichen aus einem Saccharid-Träger und wenigstens zwei Zuckeralkoholen, umfassend Sorbit und etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% Xylit, besteht, wobei diese Matrix mit wenigstens einer kristallisationsmodifizierenden Substanz behandelt wurde. Bei der kristallisationsmodifizierenden Substanz handelt es sich vorzugtweise um Tween 80.
Vorzugsweise zeigt die orale, schnell dispergierende Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 10% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 25% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 35% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 40% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 50% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,75 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 60% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 6 Stunden mehr als etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist.
Im nüchternden Zustand ist es jedoch bevorzugt, wenn die orale, schnell dispergierende Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil zeigt, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 5% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 80% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 85% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 95% des Zolpidems in dem Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform für eine T_max des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittels Zolpidem, die im Bereich von etwa 0,5 Stunden bis etwa 6 Stunden liegt, und für eine C_max die im Bereich von etwa 42 ng/ml bis etwa 141 ng/ml Zolpidem im Blut nach Verabreichung der Dosierungsform an einen Menschen nach der Einnahme einer Mahlzeit liegt, wobei die mittlere T_max etwa 2,8 Stunden beträgt und die mittlere C_max etwa 82,4 ng/ml Zolpidem im Blut nach Verabreichung der Dosierungsform beträgt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform nach abendlicher Verabreichung an einen nüchternen Patienten für eine T_max des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittels Zolpidem, die im Bereich von etwa 0,5 Stunden bis etwa 4 Stunden liegt, und für eine C_max die im Bereich von etwa 48 ng/ml bis etwa 189 ng/ml Zolpidem im Blut nach Verabreichung der Dosierungsform an einen Menschen nach der Einnahme einer Mahlzeit liegt, wobei die mittlere T_max etwa 1,6 Stunden beträgt und die mittlere C_max etwa 112,7 ng/ml Zolpidem im Blut nach Verabreichung der Dosierungsform an einen Menschen beträgt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform bei oraler Verabreichung an einen nicht- nüchternen Patienten für eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_(0-t) im Bereich von etwa 216 ng·h/ml bis etwa 1352 ng·h/ml, wobei die mittlere AUC_(0-t) etwa 633 ng·h/ml beträgt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform bei oraler Verabreichung an einen nicht-nüchternen Patienten für eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 220 ng·h/ml bis etwa 1408 ng·h/ml, wobei die mittlere AUC_{(0-unendlich)} etwa 646 ng·h/ml beträgt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform bei oraler Verabreichung an einen nüchternen Patienten für eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_(0-t) im Bereich von etwa 167 ng·h/ml bis etwa 1764 ng·h/ml, wobei die mittlere AUC_(0-t) etwa 688 ng·h/ml beträgt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sorgt die Dosierungsform bei oraler Verabreichung an einen nüchternen Patienten für eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 170 ng·h/ml bis etwa 1873 ng·h/ml, wobei die mittlere AUC_{(0-unendlich)} etwa 702 ng·h/ml beträgt.
Die erfindungsgemäße schnell dispergierende, orale Dosierungsform bietet also den Vorteil, daß die C₅₀ Resorption sowohl bei nicht-nüchternen als auch bei nüchternen Patienten kürzer ist als bei der gegenwärtig auf dem Markt befindlichen oralen Form von Zolpidem (Ambien^®), was einem klinischen Vorteil entsprechen kann. Darüber hinaus kann Zolpidem mit den geschmackmaskierten Mikropartikeln auf oral dispergierbare oder herkömmliche Weise verabreicht werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgende ausführliche Beschreibung mit Bezug auf die folgenden Zeichnungen näher erläutert.
1 ist eine graphische Darstellung, in der das Auflösungsprofil unbeschichteter Mikropartikel gemäß einer Ausführungsform der Erfindung illustriert wird.
2 ist eine graphische Darstellung, in der das Auflösungsprofil beschichteter Mikropartikel gemäß einer Ausführungsform der Erfindung illustriert wird.
3 ist eine graphische Darstellung, in der das Auflösungsprofil einer gemäß einer Ausführungsform der Erfindung hergestellten FlashDose-Tablette mit 10 mg Zolpidemtartrat über einen Bereich von pH-Werten illustriert wird.
4 ist eine graphische Darstellung, in der das Auflösungsprofil einer 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik über einen Bereich von pH-Werten illustriert wird.
5A ist eine graphische Darstellung, in der die mittleren In-vivo-Zolpidem-Plasmakonzentrationen nach Verabreichung einer gemäß einer Ausführungsform der Erfindung hergestellten FlashDose-Tablette mit 10 mg Zolpidemtartrat, verabreicht nach einer Mahlzeit, über einen Zeitraum von 24 Stunden illustriert werden.
5B ist eine graphische Darstellung, in der die Unterschiede der graphischen Darstellung von 5A zu einer 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik, verabreicht nach einer Mahlzeit, über einen Zeitraum von 24 Stunden illustriert werden.
5C ist eine graphische Darstellung, in der weiterhin die Unterschiede bei den mittleren In-vivo-Zolpidem-Plasmakonzentrationen der 5B während der ersten 4 Stunden illustriert werden.
5D ist eine graphische Darstellung, in der die Unterschiede bei den mittleren In-vivo-Resorptionsprofilen nach Verabreichung einer gemäß einer Ausführungsform der Erfindung hergestellten FlashDose-Tablette mit 10 mg Zolpidemtartrat und einer 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik bis zur ersten Stunde nach der Verabreichung nach einer Mahlzeit illustriert werden.
6A ist eine graphische Darstellung, in der die mittleren In-vivo-Zolpidem-Plasmakonzentrationen nach Verabreichung einer gemäß einer Ausführungsform der Erfindung hergestellten FlashDose-Tablette mit 10 mg Zolpidemtartrat, unter nüchternen Bedingungen, über einen Zeitraum von 24 Stunden illustriert werden.
6B ist eine graphische Darstellung, in der die Unterschiede der graphischen Darstellung von 6A zu einer 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik, unter nüchternen Bedingungen, über einen Zeitraum von 24 Stunden illustriert werden.
6C ist eine graphische Darstellung, in der weiterhin die Unterschiede bei den mittleren In-vivo-Zolpidem-Plasmakonzentrationen der 6B während der ersten 4 Stunden illustriert werden.
6D ist eine graphische Darstellung, in der die Unterschiede bei den mittleren In-vivo-Resorptionsprofilen nach Verabreichung einer gemäß einer Ausführungsform der Erfindung hergestellten FlashDose-Tablette mit 10 mg Zolpidemtartrat und einer 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik bis zur ersten Stunde, unter nüchternen Bedingungen, illustriert werden.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine schnell dispergierende, orale Dosierungsform mit verbesserter Resorption, die wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel enthält. Bei dem Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Zolpidem. Die Dosierungsform umfaßt (a) Mikropartikel, die wenigstens ein Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, vorzugsweise Zolpidem, wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz und wenigstens eine Sphäronisierungshilfe enthalten; und (b) eine Matrix mit verbesserten selbstbindenden Charakteristika.
I. Mikropartikel
Die erfindungsgemäßen Mikropartikel enthalten eine wirksame Menge an wenigstens einem Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, wenigstens eine Sphäronisierungshilfe und wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz. Der Ausdruck "Mikropartikel" ist, so wie er hier verwendet wird, austauschbar mit den Ausdrücken "Mikrosphären", "sphärische Partikel" und "Mikrokapseln".
Das/die hier verwendeten Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel kann/können ausgewählt sein aus der Gruppe der Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, zu denen, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend gelten soll, die folgenden zählen: Zolpidem, Zaleplon, Zoplicon, Trazodon, Nefazodon, Indiplon, Esoplicon, Cloral-Hydrat, Cloral-Betain, Mirtazapin, Clomethiazol, Promethazin, CCD-3693, Co-326, IP-100-9, PPRT-211, SC-72393, TAK-375 und Ethychorvinol. Für die Erfindung werden auch beliebige Kombinationen der oben erwähnten sedativ-hypnotischen therapeutischen Mittel in Betracht gezogen, und die Erfindung ist nicht auf die oben aufgeführten Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel beschränkt.
Von besonderem Nutzen sind Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, die schlecht löslich sind und deren Auflösungs- und Freisetzungseigenschaften in vivo durch die hier verwendeten, die Löslichkeit verbessernden Substanzen verbessert werden. Das am meisten bevorzugte Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel ist Zolpidem. Die Menge an Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel(n) in den Mikropartikeln beträgt von etwa 1 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 12,5 Gew.-% bis etwa 17,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 15 Gew.-% der Mikropartikel.
Bei dem/den hier verwendeten Sphäronisierungsmittel(n) handelt es sich um Materialien, die dazu beitragen, die das Arzneimittel enthaltende Mischung zu robusten, haltbaren sphärischen Partikeln zu formen. Beispiele für die bevorzugten, als Sphäronisierungshilfen geeigneten Materialien schließen die folgenden ein, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend gelten soll: destillierte Monoglyceride, Glycerylbehenat, Glycerylpalmitostearat, hydrierte Pflanzenöle, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylenether, Cetostearylalkohol, Wachse und wachsähnliche Materialien. Bestimmte thermoplastische oder thermisch erweichende Polymere können ebenfalls als Sphäronisierungshilfen dienen. Einige nicht einschränkende Beispiele für thermoplastische oder thermisch erweichende Polymere schließen Povidon, Celluloseether und Polyvinylalkohole ein. Es ist auch möglich, Mischungen von Sphäronisierungshilfen zu verwenden. Die am meisten bevorzugte Sphäronisierungshilfe ist destillierte Monoglyceride, zum Beispiel DMG-03VF. Die Sphäronisierungshilfe(n) sind in den Mikropartikeln in einem Bereich von etwa 5 Gew.-% bis etwa. 85 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 45 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% und am meisten bevorzugt etwa 50 Gew.-% der Mikropartikel enthalten.
Die Löslichkeit verbessernde Substanzen sind Tenside und andere Materialien, die den Mikropartikeln zugesetzt werden, um die Auflösung eines Arzneimittels, insbesondere von schlecht löslichen Arzneimitteln, zu verbessern. Dadurch, daß ein Tensid dazu in der Lage ist, die Spannung an der Grenzfläche zwischen Feststoff und Flüssigkeit zu verringern, ist es Flüssigkeiten möglich, den Feststoff besser zu benetzen, und es wird somit das Eindringen von Flüssigkeiten in das Arzneimittel-Tensid-Material unterstützt, wodurch die Auflösung und Resorption des Arzneimittels erhöht werden. Einige Beispiele für bevorzugte, als die Löslichkeit verbessernde Substanzen geeignete Materialien schließen Macrogolfettsäureester, Polyethylenglykol, Polyethylenglykolderivate von lipophilen Molekülen wie Polyethylenglykolfettsäureester, Polyethylenglykolfettalkoholether, polymere Tensidmaterialien mit einem oder mehreren Polyoxyalkylenblöcken wie Poloxamere und andere Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere sowie Saccharoseether und -ester ein. Es ist möglich, Kombinationen von die Löslichkeit verbessernden Substanzen zu verwenden. Die bevorzugten die Löslichkeit verbessernden Substanzen sind die Macrogolfettsäureester Gelucire 50/13^® oder Gelucire 44/14^®, wobei Gelucire 50/13^® am meisten bevorzugt ist. Die Mikropartikel enthalten die die Löslichkeit verbessernden Substanzen im Bereich von mehr als 0 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 30% bis etwa 40 Gew.-%, und am meisten bevorzugt von etwa 35 Gew.-% der Mikropartikel.
Vorzugsweise enthalten die Mikropartikel nur das/die Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel, die Löslichkeit verbessernde Substanz(en) und Sphäronisierungshilfe(n). Man kann jedoch auch andere mit der Aufgabe der Erfindung in Einklang stehende Exzipienten verwenden.
Die erfindungsgemäßen Mikropartikel werden unter Anwendung der CEFORM^TM-Technologie (Centrifugally Extruded & Formed Microspheres) der Anmelderin hergestellt, wobei es sich um die gleichzeitige Anwendung von Entspannungshitze und Zentrifugalkraft unter Einsatz von gesetzlich geschützten, speziell entwickelten Geräten zur Umwandlung von Trockenpulversystemen in Mikrosphären einheitlicher Größe und Form handelt. Die erfindungsgemäßen Mikrosphären werden durch Heißschmelzverkapselung, die ausführlich in den US-Patentschriften Nr. 5,587,172 , 5,616,344 und 5,622,719 beschrieben ist, hergestellt. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikropartikel ist nicht auf die CEFORM^TM-Technologie beschränkt, und es ist auch möglich, andere zur Bildung von Mikropertikeln mit den Aufgaben der Erfindung in Einklang stehende Technologien anzuwenden.
Die Verarbeitung der Mikropartikel erfolgt in kontinuierlicher Weise, wobei eine Vormischung aus Arzneimittel und Exzipienten einem sich drehenden "Mikrosphärenkopf", der auch als "Sphäronisierungskopf" bezeichnet wird, zugeführt wird. Der Mikrosphärenkopf, bei dem es sich um eine Produktionseinheit mit mehreren Öffnungen handelt, dreht sich auf seiner Achse und wird elektrisch erhitzt. Die Vormischung aus Arzneimittel und Exzipient(en) wird mit einer automatischen Zuführeinheit in die Mitte des Kopfes eingebracht. Das Material bewegt sich aufgrund der Zentrifugalkraft zum äußeren Rand, wo die im Rand des Kopfes befindlichen Heizgeräte das Material erhitzen. Die Mikrosphären bilden sich, wenn das geschmolzene Material aus dem Kopf austritt, und sie werden dann beim Herunterfallen zum Boden der Mikrosphärenkammer durch Konvektion abgekühlt. Das Produkt wird dann gesammelt und in geeigneten Produktbehältern aufbewahrt. Durch eine sorgfältige. Auswahl der Typen und Konzentrationen an Exzipienten werden die Eigenschaften der Mikrosphären wie Sphärizität, Oberflächenmorphologie und Auflösungsgeschwindigkeit gesteuert. Der Vorteil eines solchen Verfahrens ist, daß die Mikrosphären aus trockenen Einsatzstoffen ohne Verwendung irgendwelcher organischer Lösungsmittel hergestellt und gesammelt werden.
Zur Herstellung von Mikrosphären bedient man sich zweier grundlegender Ansätze: (1) dem Verkapselungsverfahren und (2) dem Comelt-Verfahren. Bei dem Verkapselungsansatz wird das Verfahren bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt des Arzneimittel durchgeführt. Die Exzipienten sind also so ausgelegt, daß sie schmelzen und die Arzneimittelpartikel beim Durchtritt durch die Öffnung unter Bildung von Mikrosphären mitschleppen. Die auf diese Weise erhaltenen Mikrosphären enthalten das Arzneimittel in seinem nativen Zustand, im wesentlichen umhüllt oder als eine innige Matrix mit den wieder festgewordenen Exzipienten. Beim Comelt-Ansatz wird das Verfahren bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Arzneimittels durchgeführt. In diesem Fall schmelzen das Arzneimittel und die Exzipienten gleichzeitig (bzw. sie werden flüssig), wenn sie der Hitze ausgesetzt werden. Die geschmolzene Mischung tritt aus dem Kopf aus und bildet Mikropartikel, die beim Herunterfallen auf den Boden des Sammelkastens abkühlen, wo sie gesammelt werden.
Die das/die Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel enthaltenden erfindungsgemäßen Mikropartikel werden unter Anwendung des Verkapselungsansatzes mit wenigstens einem Sphäronisierungsmittel, das auch als Arzneimittelträger fungiert, und wenigstens einer die Löslichkeit verbessernden Substanz hergestellt. Der Verkapselungsansatz ist bevorzugt, da angenommen wird, daß die hydrophile(n), die Löslichkeit verbessernde(n) Substanz(en) das/die hydrophobe(n) Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittel verkapseln und somit die Löslichkeit des Nicht-Benzodiazepin-Beruhigungsmittels verbessern. Bei dem Verkapselungsverfahren muß der/müssen die gewählte(n) Exzipient(en) einen niedrigeren Schmelzpunkt als das Arzneimittel, mit dem er/sie kombiniert wird/werden, aufweisen (158.4–159 Literatur: Merck Index, 12. Auflage). Das Sphäronisierungsverfahren kann daher bei Temperaturen durchgeführt werden, die unter dem Schmelzpunkt des Arzneimittels liegen. Hierdurch wird das Risiko einer polymeren Umwandlung reduziert, zu der es bei der Anwendung von Verarbeitungstemperaturen in der Nähe des Schmelzpunktes kommen kann. Die Mikrosphären lassen sich auch unter Anwendung von anderen Verfahren wie der Wirbelschicht- oder Schmelzextrusion herstellen; bei dem CEFORM-Verfahren handelt es sich jedoch um das bevorzugte Herstellungsverfahren.
Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung werden die Mikropartikel nach dem Sphäronisierungsverfahren bevorzugt mit wenigstens einem Überzug beschichtet, um den Geschmack von unangenehm schmeckenden Wirkstoffen in den Mikropartikeln zu maskieren. Geeignete Überzugsformulierungen enthalten polymere Bestandteile sowie einen oder mehrere herkömmlicherweise in solchen Überzügen verwendete Exzipienten.
Geeignete geschmackmaskierende Überzüge können (Meth)acrylat-Cellulose-Polymere enthalten. Geeignet sind Ethylcellulose-(EC), Hydroxypropylcellulose-(HPC), Hydroxypropylmethylcellulose-(HPMC) und Polymethacrylatpolymere wie Eudragit RS, Eudragit RL, E 100, und NE30D oder Mischungen davon.
Die cellulosehaltigen Überzüge werden im allgemeinen nach der Sphäronisierung aus einer Lösung/Lösungen organischer Lösungsmittel auf die Mikropartikel aufgebracht. Typische Lösungsmittel schließen ein oder mehrere der folgenden ein: Aceton, Alkylalkohole (z. B. Isopropylalkohol) und dergleichen. Zum Beschichten der erfindungsgemäßen Mikropartikel verwendete Beschichtungsgeräte schließen die ein, die herkömmlicherweise bei pharmazeutischen Verfahren zum Einsatz kommen, wobei Geräte für die Wirbelschicht-Beschichtung bevorzugt sind. Die auf die Mikropartikel aufgetragenen Mikropartikel können andere Bestandteile als die cellulosischen enthalten. So können in den Überzugsformulierungen auch ein oder mehrere Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßstoffe eingesetzt werden.
Die verwendeten Farbstoffe schließen Lebensmittelfarben, Arzneimittelfarben und kosmetische Farben (FD&C), Arzneimittelfarben und kosmetische Farben (D&C) oder externe Arzneimittelfarben und kosmetische Farben (Ext. D&C) ein. Bei diesen Farben handelt es sich um Farbstoffe, Farblacke und bestimmte natürliche und abgeleitete Farbstoffe. Als Farblacke eignen sich zum Beispiel auf Aluminiumhydroxid oder anderen geeigneten Trägern absorbierte Farbstoffe.
Geschmackstoffe können unter natürlichen und synthetischen Geschmackflüssigkeiten ausgewählt werden. Eine zur Erläuterung dienende Liste solcher Mittel schließt flüchtige Öle, synthetische Geschmacksöle, Geschmacksaromaten, Ole, Flüssigkeiten, Ölharze und von Pflanzen, Blättern, Blumen, Früchten, Stengeln und Kombinationen davon gewonnene Extrakte ein. Eine nicht einschränkende repräsentative Liste dieser Stoffe schließt Citrusöle wie Zitronen, Orange, Weintraube, Limone und Grapefruit und Fruchtessenzen einschließlich Apfel, Birne, Pfirsich, Weintraube, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und andere Fruchtgeschmäcke ein.
Andere geeignete Geschmackstoffe schließen Aldehyde. und Ester wie Benzaldehyd (Kirsche, Mandel); Citral, d. h. alpha-Citral (Zitrone, Limone); Neral, d. h. beta-Citral (Zitrone, Limone); Decanal (Orange, Zitrone); Aldehyd C-8 (Citrusfrüchte); Aldehyd C-9 (Citrusfrüchte); Aldehyd C-12 (Citrusfrüchte); Tolylaldehyd (Kirsche, Mandel); 2,6-Dimethyloctanal (grüne Früchte), 2-Dodenal (Citrusmandarine), Mischungen davon und dergleichen ein.
Die Süßstoffe können aus der folgenden nicht einschränkenden Liste ausgewählt werden: Glucose (Maissirup), Dextrose, Invertzucker, Fructose und Mischungen davon (wenn nicht als Träger verwendet); Saccharin und seine verschiedenen Salze, wie z. B. das Natriumsalz; Dipeptid-Süßstoffe wie Aspartam; Dihydrochalconverbindungen, Glycyrrhizin; Steva Rebaudiana (Stevioside); Chlorderivate oder Saccharose wie Sucralose, und Zuckeralkohole wie Sorbit, Mannit, Xylit und ähnliche. Ebenfalls in Betracht gezogen werden hydrierte Stärkehydrolysate und synthetische Süßstoffe wie 3,6-Dihydro-6-methyl-1-1-1,2,3-oxathiazin-4-1-2,2-dioxid, insbesondere das Kaliumsalz (Acesulfam-K), und die Natrium- und Calciumsalze davon. Die Süßstoffe können alleine oder in einer beliebigen Kombination verwendet werden.
Der Durchmesser der unbeschichteten und beschichteten Mikropartikel liegt im Bereich von etwa 150 μm Durchmesser bis etwa 500 μm Durchmesser, vorzugsweise von etwa 200 μm bis etwa 300 μm und am meisten bevorzugt von etwa 200 μm bis etwa 250 μm. Beschichtungsgrade von etwa 0% bis etwa 100% sind effektiv, bevorzugt etwa 15–30% und am meisten bevorzugt etwa 25%.
II. Dosierungsformen
Aufgrund der kugelförmigen Beschaffenheit der beschichteten und unbeschichteten erfindungsgemäßen Mikropartikel und ihrer Robustheit, die der großen Menge an Sphäronisierungshilfe(n) zugeschrieben wird, können die erfindungsgemäßen Mikropartikel bei einer Reihe verschiedener Verabreichungssysteme einschließlich FLASHDOSE^TM-Tabletten, Gelatinekapseln, direkt tablettierten Tabletten, Bukkaltabletten und ähnlichem zur Anwendung gelangen.
Bevorzugt werden die beschichteten geschmackmaskierten erfindungsgemäßen Mikropartikel in die FLASHDOSE-Tablette, bei der es sich um eine direkt tablettierte Tablette mit einem als SHEARFORM^TM bezeichneten verarbeiteten Exzipienten handelt, eingearbeitet. SHEARFORM^TM ist eine Substanz vom Filament-Typ aus in amorphe Fasern umgewandelten gemischten Polysacchariden. Die Ausdrücke "Filament" und "Matrix" werden hier austauschbar verwendet.
Die Herstellung von für eine Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeigneten Filamenten ist in den US-Patentschriften Nr. 5,622,719 , 5,851,553 , 5,866,163 , alle über "Verfahren und Apparat zur Herstellung von schnell auflösenden Dosierungseinheiten und Produkt daraus", und 5,895,664 über "Verfahren zur Bildung einer schnell dispergierenden Nahrungsmitteleinheit und Produkt daraus" offenbart, deren Inhalt hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Filament um eine durch Verarbeitung eines einen Zuckerträger enthaltenden Eintrags durch Verdampfungserhitzen hergestellte "Shearform-Matrix".
Bei dem Verdampfungshitzeverfahren wird das eingetragene Material gleichzeitig einer Zentrifugalkraft und einem Temperaturgradienten ausgesetzt, durch den die Temperatur der Masse so erhöht wird, daß es zu einem internen Fließzustand kommt, wodurch ein Teil davon sich in Bezug auf den Rest der Masse in Bewegung setzt. Die fließende Masse tritt durch die an der Peripherie des sich drehenden Kopfes befindlichen Öffnungen aus. Der Temperaturgradient wird mit Heizelementen oder anderen Mitteln, mit denen die Temperatur der Masse erhöht werden kann, bereitgestellt. Durch die Zentrifugalkraft im sich drehenden Kopf wird die innere fließende Masse nach außen geschleudert, so daß sie sich als diskrete Fasern mit veränderten Strukturen neu bildet.
Ein Apparat, der für geeignete Bedingungen sorgt, ist eine modifizierte Maschine zum Herstellen von Filamenten, wie die in der US-Patentschrift Nr. 5,834,033 mit dem Titel "Apparatus for Melt Spinning Feedstock Material having a Flow Restricting Ring" beschriebene. Der gesamte Inhalt dieser Anmeldung wird hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.
Typischerweise erfolgt das Spinnen bei Temperaturen und Geschwindigkeiten von etwa 180 bis 250°C beziehungsweise 3,000 bis 4,000 U/min.
Als Spinnkopf eignet sich zum Beispiel der, der in der US-Patentschrift Nr. 5,458,823 , deren Inhalt hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird, offenbart wird.
Auch andere geeignete Apparate bzw. Verfahren, durch die sich ähnliche Kräfte und Temperaturgradientbedingungen bereitstellen lassen, können zur Anwendung gelangen.
Filament- bzw. Matrixpartikel können mit dem in der US-Patentanmeldung Nr. 5,637,326 besprochenen Apparat oder einem anderen Gerät mit ähnlicher Funktion zerhackt werden.
Zu den hier verwendeten Matrizen zählen ein Träger oder Eintragsmaterial, der bzw. das wenigstens ein Material ausgewählt aus Materialien, die dazu in der Lage sind, die mit dem Verfahren zur Verdampfungserhitzung assoziierten physikalischen und/oder chemischen Veränderungen durchzumachen, enthält. Als Träger eignen sich zum Beispiel Kohlenhydrate, die, wenn sie mit Verdampfungs hitze behandelt werden, zu von der Form her nicht festgelegten Feststoffteilchen werden. Verwenden lassen sich Träger auf Saccharid-Basis einschließlich Sacchariden (d. h. Zuckern), Polysacchariden und Mischungen davon.
Die bei der Erfindung verwendeten Eintragsmaterialien können Träger ausgewählt aus verschiedenen Klassen von "Zuckern" einschließen. "Zucker" sind Substanzen, die auf einfachen kristallinen Mono- und Disaccharidstrukturen basieren, d. h. auf C₅- und C₆-Zuckerstrukturen basieren. Sie können Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose, Maltose, Pentose, Arabinose, Xylose, Ribose, Mannose, Galactose, Sorbose, Dextrose und Zuckeralkohole wie Sorbit, Mannit, Xylit, Maltit, Isomalt, Sucralose und dergleichen und Mischungen davon einschließen. Der bevorzugte Zucker ist Saccharose.
Geeignete Mischungen von Trägern schließen die oben aufgeführten Zucker zusammen mit zusätzlichen Mono-, Di-, Tri- und Polysacchariden ein. Zusätzliche Saccharide können in Mengen von bis zu 50 Gew.-% des gesamten Zuckers, vorzugsweise bis zu 30%, am meisten bevorzugt bis zu 20%, eingesetzt werden.
Gegebenenfalls lassen sich sich Polysaccharide alleine als Träger verwenden. Zu den Polysaccharidträgern zählen Polydextrose und dergleichen. Bei der Polydextrose handelt es sich um einen Kohlenhydrat-Ersatzstoff ohne Saccharose, der im wesentlichen keinen Nährwert hat. Sie läßt sich durch die Polymerisierung von Glucose in Gegenwart von Polycarbonsäurekatalysatoren und Polyolen darstellen. Im allgemeinen ist Polydextrose in drei Formen im Handel erhältlich: Polydextrose A und Polydextrose K, bei denen es sich um pulverförmige Feststoffe handelt; und Polydextrose N, die als 70%ige Lösung geliefert wird. Der Inhalt der US-Patentschrift Nr. 5,501,858 , in der Polydextrose diskutiert wird, wird hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung.
Verwendet man andere Trägermaterialien, so werden diese in Kombination mit Zucker eingesetzt und ersetzen diesen nicht vollständig. Man kann zum Beispiel Maltodextrine verwenden. Maltodextrine schließen aus der Hydrolyse eines Saccharids herrührende Mischungen von Kohlenhydraten ein. Bei ihnen handelt es sich um Feststoffe mit einem Dextroseäquivalent (DE) von bis zu und einschließlich 65.
Der Träger kann auch durch die selektive Hydrolyse von Maisstärke hergestellte Maltooligosaccharide einschließen. Eine allgemeine Beschreibung von Maltooligosacchariden findet sich in den US-Patentschriften Nr. 5,347,341 und 5,429,836 , deren Inhalt hiermit jeweils durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
Die Anmelderin verwendet die folgenden Typen von Matrixsystemen, wobei in diesen Systemen kein Glycerin vorhanden ist.
Bei einem ersten System wird Xylit zu einer Mischung eines Trägers auf Saccharidbasis und eines oder mehrerer Zuckeralkohole gegeben, wobei als zusätzlicher Zuckeralkohol Sorbit bevorzugt ist. Die Trägermischung wird mittels Verdampfungserhitzen verarbeitet, was ein Shearformfilament mit selbstbindenden Eigenschaften liefert. Es wurde gefunden, daß unter Verwendung von Saccharose, Sorbit und Xylit hergestellte Filamente besonders effektive selbstbindende Eigenschaften aufweisen. Hierbei handelt es sich um Beispiele für "Einzelfilament"- bzw. "Monofilament"-Systeme.
Bei dem zweiten System werden separate xylithaltige Binderfilamente hergestellt. Die Binderfilamente ("Binderteile") werden mit Basisfilamenten ("Basisteilen") die einen anderen Zuckeralkohol und ein anderes Saccharid enthalten, kombiniert. Das Basisfilament enthält vorzugsweise Sorbit und Saccharose, während das Binderfilament Xylit enthält. Diese Systeme werden als "Doppelfilament"-Systeme bezeichnet.
Die Bestandteile, die den Zusammenhalt verbessern und selbstbindende Eigenschaften verleihen, schließen vorzugsweise Zuckeralkohole wie Sorbit, Xylit, Maltit, Mannit und Mischungen davon, die alle jeweils Filamente bilden, ein. Auch andere Zuckeralkohole, insbesondere hygroskopische, werden in Betracht gezogen.
Die bevorzugten Zuckeralkohole sind Xylit und Sorbit. Effektive Mengen an Xylit in den Filamenten liegen zwischen etwa 0,5 Gew.-% und 25 Gew.-% und vorzugsweise bei etwa 10 Gew.-%. Sorbit wird in den Filamenten in Mengen von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% eingesetzt.
Werden Sorbit und Xylit vcerwendet, so beträgt das Verhältnis von Sorbit zu Xylit etwa 1:0,1 bis etwa 1:10.
Bei den Doppelfilamentsystemen handelt es sich bei etwa 20% bis etwa 80%, vorzugsweise etwa 34%, des Gesamtfilamentgehalts um xylithaltiges Filament bzw. Binderfilament. Außerdem kann das sorbithaltige Filament bzw. Basisfilament etwa 20% bis etwa 80% des gesamten Filaments ausmachen. Bei einigen "Doppelfilament"-Ausführungsformen werden xylithaltige Filamente zunächst mit dem/den Wirkstoff(en) und dann mit Saccharose-Sorbit-Filamenten gemischt.
Gleich wieviele Filamente vorhanden sind, schließt der Gesamtfilamentgehalt vorzugsweise etwa 50% bis etwa 85% Saccharose, etwa 5% bis etwa 20% Sorbit und etwa 5% bis etwa 25% Xylit ein.
In einigen Fällen verwendet man im Tablettierverfahren Filamente zusammen mit biologisch wirksamen Mikrosphären. Häufig gibt man zu Mikrosphären eines oder mehrerer Wirkstoffe zunächst xylithaltiges Filament und versetzt sie dann mit nicht-xylithaltigem Filament. Das Gewichtsverhältnis von Gesamtfilament zu Mikrosphären beträgt etwa 1:1. In diesen Fällen handelt es sich bei etwa 5% bis etwa 25% des Filaments um Xylit.
Während Shearform-Matrizen aus dem Stand der Technik herkömmlicherweise einen flüssigen Binderzusatz wie Glycerin enthalten, ist dies bei den vorliegenden Matrizen nicht der Fall. Statt dessen leitet sich ihr besseres Kohäsionsvermögen, ihr selbstbindender Charakter und ihre Fließfähigkeit direkt von den Bestandteilen der Matrize bzw. des Einsatzmaterials und der angewendeten Verarbeitung ab.
Die amorphe Shearform-Matrix der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise aus einem Einsatzmaterial hergestellt, das Saccharose, Sorbit und Xylit enthält. Wie in der US-Patentschrift Nr. 5,869,098 mit dem Titel "Fast Dissolving Comestible Units Formed under High Speed/High Pressure Conditions" ausgeführt, fördern diese Zusammensetzungen die Umkristallisation und das Tablettieren der matrixhaltigen Gemische in einem Maße, das ausreicht, um die Fließfähigkeit der Teilchen für die Verwendung in Hochgeschwindigkeits- und Hochdrucktablettiergeräten bereitstellen.
Die zu einnehmbaren Einheiten bzw. Tabletten zu verarbeitenden Zusammensetzungen können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten. In eine oder mehrere der Matrizen können herkömmliche Mengen dieser Zusatzstoffe aufgenommen werden, oder sie können vor dem Tablettieren damit gemischt werden. Geeignete Mengen an herkömmlichen Zusatzstoffen liegen im Bereich von etwa 0,01% bis etwa 80 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Matrizen oder Formulierungen, die verwendet werden. Die Quantitäten können je nach den Funktionen der Zusatzstoffe und den gewünschten Eigenschaften in den Matrizen und/oder den letztlich erhaltenen Tablettenzusammensetzungen von diesen Mengen abweichen.
Herkömmliche Tablettierhilfen können aus einer großen Vielzahl von Materialien wie Schmiermitteln, Gleitmitteln, Antibackmitteln und Fließmitteln ausgewählt werden. Man kann zum Beispiel Schmiermittel wie Adipinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, hydrierte Pflanzenöle, Natriumchlorid, Sterotex, Polyoxyethylen, Glycerylmonostearat, Talkum, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, leichtes Mineralöl und dergleichen einsetzen, wobei Natriumstearylfumarat bevorzugt ist. Man kann wachsartige Fettsäureester wie Glycerylbehenat, die als "Compritol^TM"-Produkte vertrieben werden, verwenden. Andere geeignete im Handel erhältliche Schmiermittel schließen "Stear-O-Wet^TM" und "Myvatex^TM TL" ein. Man kann auch Mischungen verwenden. Die Schmiermittel werden in Mengen im Bereich von etwa 0% bis etwa 10% eingesetzt, wobei typischerweise etwa 0,01% bis etwa 5,0% verwendet werden.
Man kann Gleitmittel wie Stärke, Talkum, Lactose, Stearate, dibasisches Calciumphosphat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Calciumsilicat, Cabosil^TM, Syloid^TM und Siliciumdioxid-Aerogele einsetzen. Die Gleitmittel sind in Mengen im Bereich von etwa 0% bis etwa 20% vorhanden, wobei typischerweise etwa 0,1% bis etwa 5,0% verwendet werden. Um ein Zusammenklumpen zu verhindern, kann man dem zerhackten Filament Lactose, die als Gleitmittel oder Füllstoff fungieren kann, in einer Konzentration von etwa 2% zusetzen.
Die gemäß dieses Verfahrens hergestellten vorgebildeten Matrizen lassen sich durch eines oder mehrere der folgenden Kristallisationsverfahren kristalliner machen. Durch die Beschaffenheit des Matrix-Eintragsmaterials wird bestimmt, ob die Matrix nach ihrer Bildung umkristallisiert wird. Nichtsdestotrotz werden hier "Kristallisation" und "Umkristallisieren" austauschbar verwendet.
Bei einem Verfahren zum Umkristallisieren verwendet man die Kristallisation verbessernde Mittel. Sie kommen nach der Bildung des Filaments, jedoch vor der Tablettierung der filamenthaltigen Zusammensetzung zur Anwendung. Als die Kristallisation verbessernde Mittel eignen sich zum Beispiel Ethanol, Polyvinylpyrrolidon, Wasser (zum Beispiel Feuchtigkeit), Glycerin, Strahlungsenergie (zum Beispiel Mikrowellen) und dergleichen, wobei Kombinationen von Nutzen sind. Handelt es sich um physikalische Materialien, so liegen typische Mengen dieser verbessernden Mittel im Bereich von etwa 0,01% bis etwa 10,0 Gew.-% der Tablettenzusammensetzung.
Ein anderes Verfahren betrifft die Verwendung von die Kristallisation modifizierenden Mitteln. Bei diesen die Kristallisation modifizierenden Mitteln handelt es sich um Filamentbestandteile, die in Konzentrationen von etwa 0,01% bis etwa 20,0 Gew.-% des Filaments verwendet werden.
Bevorzugte die Kristallisation modifizierende Mittel sind Tenside. Andere Materialien, bei denen es sich um hydrophile organische Nicht-Saccharid-Materialien handelt, können ebenfalls eingesetzt werden. Geeignete Modifikatoren haben vorzugsweise ein Hydrophile-lipophile-Gleichgewicht (HLB) von etwa 6 oder mehr. Zu diesen Materialien zählen, ohne daß dies als Einschränkung gelten soll, anionische, kationische und zwitterionische Tenside sowie neutrale Materialien mit geeigneten HLB-Werten. Hydrophile Materialien mit Polyethylenoxidbindungen sind effektiv. Besonders geeignet sind die Materialien mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 200, vorzugsweise wenigstens 400.
Zu den die Kristallisation modifizierenden Mittel, die hier von Nutzen sind, zählen die folgenden: Lecithin, Polyethylenglykol (PEG), Propylenglykol (PPG), Dextrose, die SPANS^® und TWEENS^®, die im Handel von ICI America erhältlich sind, und die als "Carbowax^®" bekannten oberflächenaktiven Mittel. Im allgemeinen verwendet man die als TWEEN^® bezeichneten Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Kombinationen solcher Modifikatoren. Die Kristallisation modifizierende Mittel werden gewöhnlich in Mengen von zwischen etwa 0% und 10% in die Matrizen eingearbeitet.
Gegebenenfalls läßt man die Matrizen mit oder ohne zugesetzte, die Kristallisation modifizierende Mittel umkristallisieren entweder bevor oder nachdem sie mit der/den Nicht-Matrix-Komponente(n), zum Beispiel dem/den biologisch aktiven Zusatzstoff(en), kombiniert werden. Findet das Umkristallisieren vor der Tablettierung statt, so erreicht das Umkristallisationsniveau der Matrix wenigstens etwa 10%. Durch die Verwendung solcher teilweise umkristallisierten Matrizen erhält man Zusammensetzungen, die freifließend sind und sich mit herkömmlichen Maschinen tablettieren lassen. In der US-Patentschrift Nr. 5,597,416 ist ein Verfahren zum Umkristallisieren in Gegenwart von Zusatzstoffen beschrieben.
Verfahren zum Durchführen des Umkristallisierens der Matrizen schließen die folgenden ein: die Verwendung von Tween^® 80 und einem oder mehreren anderen die Kristallisation modifizierenden Mitteln in der Matrix-Vormischung, ein bis zu mehrere Wochen langes Altern der Matrix, ein Inkontaktbringen der Matrix mit für eine Induktion der Kristallisation ausreichender Feuchtigkeit und Hitze und die Behandlung des Filaments oder der filamenthaltigen Zusammensetzung mit Ethanol oder einem anderen die Kristallisation modifizierenden Mittel. Es lassen sich Kombinationen hiervon verwenden.
Verwendet man ein Tensid wie ein Tween^®, so setzt man der Filament-Vormischung etwa 0,001% bis etwa 1,00% als die Kristallisation modifizierendes Mittel zu. Nach dem Vormischen werden die Formulierungen zu Filamenten verarbeitet, dann zerhackt und mit oder ohne Zusatzstoffe für die Herstellung von Tabletten verwendet. Man kann Mischungen von Tensiden verwenden.
Zum Umkristallisieren der Matrix bzw. des Filaments kann man sich der Alterung bedienen. Bei dem Alterungsverfahren handelt es sich um ein zweistufiges Verfahren. Zunächst wird die Matrix, die typischerweise wenigstens ein die Kristallisation modifizierendes Mittel enthält, gebildet, zerhackt und in geschlossenen oder versiegelten Behältern ohne Fluidisieren oder anderweitiges Rühren unter Umgebungsbedingungen, z. B. bei Raumtemperatur und Normaldruck, bis zu mehrere Tage lang, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 Tage lang, stehengelassen. Anschließend wird die Matrix gemischt und gegebenenfalls weiter zerhackt, mit einem oder mehreren anderen Bestandteilen. Die Mischung wird dann altern gelassen, indem man sie über einen weiteren Zeitraum von etwa 1 bis etwa 3 Tagen stehenläßt. Im allgemeinen dauert das zweistufige Verfahren insgesamt etwa eine Woche, wobei Zeitspannen von etwa 4 bis etwa 5 Tagen typisch sind.
Die Filamente lassen sich auch umkristallisieren, indem man sie erhöhter Hitze und Feuchtigkeit aussetzt. Dieses Verfahren ähnelt dem Altern, braucht jedoch nicht so lange. Unter Verwendung eines Wirbelschichtapparates oder eines anderen geeigneten Geräts wird das zerhackte Filament fluidisiert, während es bei Umgebungsfeuchtigkeit und -druck auf Temperaturen von etwa 25°C bis etwa 50°C erhitzt wird. Typischerweise kontrolliert man die Temperatur, so daß das Zusammenklumpen der Filamentpartikel während dieses Arbeitsschritts auf ein Minimum reduziert wird. Kommt es zu einem Verklumpen, so sind die Filamentpartikel vor einer Weiterverarbeitung zu Tabletten zu sieben. Erhitzungszeitspannen von etwa 5 bis 30 Minuten sind typisch.
Wird als die Kristallisation verbesserndes Mittel Ethanol verwendet, so setzt man dieses in Mengen von etwa 0,1% bis etwa 10%, bezogen auf das Gewicht der Matrix, ein, wobei Mengen von etwa 0,5% bis etwa 8,0% sehr effektiv sind. Die vorgebildete Matrix wird mit Ethanol in Kontakt gebracht. Überschüssiges Ethanol wird abgedampft, indem man etwa eine Stunde lang bei etwa 85°F bis etwa 100°F trocknet, wobei 95°F sehr geeignet ist. Der Trocknungsschritt wird mittels Hordentrocknen, eines ummantelten Mischers oder nach einem anderen geeigneten Verfahren durchgeführt. Nach der Behandlung mit Ethanol wird die Matrix beim Stehenlassen über einen Zeitraum von einigen Stunden bis mehreren Wochen teilweise umkristallisiert. Ist das Filament zu etwa 10% bis etwa 30% umkristallisiert, wird es nach dem Mischen mit anderen Bestandteilen tablettiert. Die Tablettenzusammensetzungen sind gut fließfähig und kohäsiv.
Die Umkristallisierung der Matrix kann in Gegenwart eines oder mehrerer biologisch aktiver Stoffe oder anderer Zusatzstoffe stattfinden.
Die Umkristallisierung der Matrix läßt sich verfolgen, indem man ihre Durchlässigkeit für polarisiertes Licht mißt oder ein Rasterelektronenmikroskop verwendet. Amorphes Filament oder eine Shearform-Matrix sind für polarisiertes Licht undurchlässig und erscheinen unter dem Lichtmikroskop schwarz, wenn man sie mit polarisiertem Licht betrachtet. Mit einem Hellfeldmikroskop oder dem Rasterelektronenmikroskop erscheint die Oberfläche des Filaments sehr glatt. In diesem Zustand ist das Filament zu 0% umkristallisiert, das heißt zu 100% amorph.
Die Umkristallisierung der amorphen Matrix beginnt an der Oberfläche der Masse und läßt sich durch das Vorhandensein von die Kristallisation modifizierenden Mitteln sowie Feuchtigkeit modifizieren, zum Beispiel beschleunigen. Wird das Umkristallisieren durch TWEEN^® unterstützt, so wird das Einsetzen der Umkristallisierung von einer Doppelbrechung begleitet, die sich auf der Oberfläche der Shearform-Matrix (Filament) beobachten läßt, wenn man diese mit polarisiertem Licht betrachtet. Die Oberfläche der Matrix ist mit schwachen Lichtpunkten durchsetzt. Tritt die Doppelbrechung auf, so hat die Umkristallisation begonnen. Zu diesem Zeitpunkt beträgt die Umkristallisation zwischen etwa 1% und etwa 5%.
Mit dem Fortschreiten der Umkristallisierung wird die Doppelbrechung auf der Oberfläche der Matrix zunehmend stärker und erscheint heller. Die Größe, die Anzahl und die Intensität der Lichtpunkte nimmt/nehmen zu, und sie scheinen fast miteinander verbunden zu sein. Mit dem Hellfeld- oder Rasterelektronenmikroskop erscheint die Oberfläche der Matrix schrumpelig. Zu diesem Zeitpunkt beträgt die Umkristallisation zwischen etwa 5% und 10%.
In der Matrix sind Tensidtröpfchen (zum Beispiel TWEEN^® 80) eingefangen. Beim Fortschreiten der Umkristallisierung werden diese Tröpfchen verdeckt. Solange sie sichtbar sind, ist das Filament im allgemeinen zu nicht mehr als etwa 10% bis etwa 20% umkristallisiert. Sind sie nicht länger beobachtbar, so beträgt das Ausmaß der Umkristallisierung nicht mehr als etwa 50%.
Das Umkristallisieren der Matrix hat eine Abnahme des Gesamtvolumens des Materials zur Folge. Geordnete Anordnungen von Molekülen nehmen weniger Platz ein als ungeordnete Anordnungen. Da die Umristallisierung an der Oberfläche des Filaments einsetzt, bildet sich eine Kruste, die die Größe und Form des Filaments aufrecht erhält. Gegen Ende der Umkristallisierung kommt es zu einer Zunahme des Gesamtraums des freien Volumens im Filament, die sich als Leerraum innerhalb des Filaments manifestiert. Dies wird durch eine eingedunkelte zentrale Höhle in der Lichtmikroskopie und einen hohlen Innenraum bei der Rasterelektronenmikroskopie augenscheinlich. Man geht davon aus, daß zu diesem Zeitpunkt etwa 50% bis etwa 75% des Filaments umkristallisiert sind.
Die Intensität des durchgelassenen polarisierten Lichts nimmt mit zunehmender Kristallinität des Filaments zu. Das polarisierte Licht läßt sich mit einem Photonendetektor messen, und man kann ihm einen Wert im Vergleich zu berechneten Standards auf einer Grauskala zuschreiben.
Das letzte beobachtbare Ereignis bei der Umkristallisierung von Filament ist das Auftreten von feinen, "katzenschnurrbarthaarenähnlichen" Nadeln und winzigen Klingen, die wachsen und aus der Oberfläche des Filaments hervorragen. Diese Kristalle, von denen man annimmt, daß es sich bei ihnen um Sorbit (Katzenschnurrbarthaare) und Xylit (Klingen) handelt, bedecken das Filament buchstäblich wie eine Decke aus Flaum. Diese Merkmale lassen sich sowohl mit Licht- als auch mit Elektronenmikroskopen leicht erkennen. Ihr Auftreten zeigt das letzte Stadium der Umkristallisierung an. Das Filament ist nun zu etwa 100% umkristallisiert, d. h. im wesentlichen nicht-amorph.
Die Matrixanteile der tablettierbaren Zusammensetzung werden typischerweise durch Verarbeitung mittels Verdampfungshitze in Filament umgewandelt. Die Filamentstränge werden zur weiteren Verarbeitung zerrissen oder zu Stäbchen zerhackt. Stäbchen von zerhacktem Filament haben eine Länge von etwa 50 μm bis etwa 500 μm.
Andere Bestandteile, die enthalten sein können, sind Füllstoffe und andere herkömmliche Tablettenzusatzstoffe. Weitere Duftstoffe, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Süßstoffe (sowohl künstlich als auch natürlich) können ebenfalls enthalten sein, falls erforderlich, selbst wenn die in das Filament einzuarbeitenden Mikrosphären bereits geschackmaskiert sind.
So kann man zum Beispiel Füllstoffe zur Erhöhung des Volumens der Tablette verwenden. Einige der herkömmlicherweise verwendeten Füllstoffe sind dibasiges und tribasiges Calciumsulfat, Stärke, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, modifizierte Stärke, Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit. Die Shearform-Füllstoffe können für die gleiche Funktion durch Füllstoffe für die direkte Tablettierung ersetzt werden.
Falls erforderlich können dem Filament zuzusetzende zusätzliche Geschmackstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Duftstoffe aus der oben beschriebenen nicht einschränkenden Liste ausgewählt werden.
Es ist außerdem möglich, ein oder mehrere brausende Sprengmittel zuzusetzen. Das durch das Aufbrausen im Mund erzielte positive organoleptische Gefühl sowie die Struktur, die Geschwindigkeit und das Gefühl des Zersetzens tragen mit zur Maskierung unerwünschter Geschmacksnoten bei.
"Aufbrausend" bezieht sich auf Mittel, die Gas abgeben. Die gas- oder blasenerzeugende Wirkung ist häufig das Resultat der Reaktion der Quelle einer löslichen Säure- und einer Carbonatquelle. Durch die Reaktion dieser beiden allgemeinen Klassen von Verbindungen entsteht beim Kontakt mit dem Wasser im Speichel Kohlendioxidgas. Als Säuren eignen sich zum Beispiel: Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure und Säuresalze und Anhydride davon. Die Säuresalze können auch Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumdihydrogenpyrophosphat, saure Citratsalze und Natriumsäuresulfit sein. Während es sich bei den Nahrungsmittelsäuren um die oben aufgeführten handeln kann, ist es auch möglich, Säureanhydride der oben beschriebenen Säuren zu verwenden. Zu den Carbonatquellen zählen trockene, feste Carbonat- und Hydrogencarbonatsalze wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Natriumsesquicarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat, Arginincarbonat, und amorphes Calciumcarbonat. Es ist möglich, Mischungen verschiedener Säuren und Carbonatquellen sowie andere Brausequellen zu verwenden.
Das Brausemittel kann auf wenigstens drei verschiedene Weisen eingebracht werden. Bei dem ersten Verfahren arbeitet man das gesamte Brausemittel in das zur Bildung des Shearform-Produktes verwendete Einsatzmaterial ein. Bei dem zweiten Verfahren setzt man das Mittel einer bereits gebildeten Shearform-Matrix zu. Bei dem dritten Verfahren arbeitet man einen Teil des Mittels in die Shearform-Matrix ein und gibt einen anderen Teil nach der Bildung des Matrixmatrials hinzu. Der Fachmann kann die beste Weise zur Verwendung des Mittels, das aufbrausende Eigenschaften aufweist, bestimmen.
Andere Bestandteile schließen Bindemittel ein, die zur leichteren Herstellung und zur allgemeinen Qualität der Tablette beitragen. Zu den Bindemitteln zählen Stärken, vorgelatinisierte Stärken, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Polyacrylamide, Polyvinyloxoazolidon und Polyvinylalkohole.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert:
BEISPIEL 1
Unbeschichtete Mikropartikel
Es wird die folgende Formulierung hergestellt:

Bestandteile Menge (%)

Zolpidemtartrat 15

Macrogolfettsäureester^a 35

destillierte Monoglyceride^b(DMG-03VF) 50

Gesamt 100

a – Gelucire 50/13^®
b – Myvaplex^®

Die ausgewogenen Komponenten werden jeweils in der unten angegebenen Reihenfolge in den Littleford FM130-Mischer gegeben.

1. ½ der destillierten Monoglyceride (DMG-03VF),
2. Zolpidemtartrat
3. gemahlenes Gelucire^® 50/31
4. der Rest der destillierten Monoglyceride (DMG-03VF)

Die Materialien werden insgesamt 10 Minuten lang gemischt, 5 Minuten lang mit ausgeschaltetem Hacker, 5 Minuten lang mit angeschaltetem Hacker. Die Pfluggeschwindigkeit beträgt 60 Hz.
Die obige Mischung wurde mit den folgenden Verfahrensparametern sphäronisiert. Für das Verfahren wurde ein prozentualer Leistungseintrag von etwa 22% bis etwa 25% und eine Kopfgeschwindigkeit von etwa 45 Hz benötigt. Die Verfahrenstemperatur, der die Mikropartikel während der Sphäronisierung ausgesetzt waren, betrug etwa 92,8°C bis etwa 133,6°C.
Zu Beginn, nach der Hälfte und zum Ende des Sphäronisierungsverfahrens wurden Proben der Mikropartikel entnommen, um auf Einheitlichkeit zu prüfen. Die Auslösungsprofile sind unmittelbar und erfüllen die NLT 80% (Q) zum 30-Minuten-Zeitpunkt. Die Assaywerte erfüllen die Anforderungen, aus denen hervorgeht, daß die Mikropartikel eine einheitliche Menge an Arzneimittel enthalten.
Bei dem Verfahren wurden auch während des Siebschrittes Proben entnommen. Alle Assaywerte liegen innerhalb der Zielwerte, und die Auflösungsergebnisse sind konstant. Die P. S. A.-Daten sind die angegebenen Werte, der D₅₀-Wert liegt jedoch im Bereich von 200 μm–300 μm. Die Morphologie der Mikropartikel wurde unter einem Mikroskop mit polarisiertem Licht untersucht und ist als sphärisch und einheitlich in der Form angegeben. Die Mikropartikel wurden somit als für die Beschichtung geeignet betrachtet und in die nächste Stufe überführt.
Das Auflösungsprofil der obigen Mikropartikel wird unter den folgenden Auflösungsbedingungen bestimmt:

Medium: 900 ml Phosphatpuffer, pH-Wert 5,8.
Methode: USP-II-Apparat bei 50 U/min und 37°C ± 0,5°C.

Die Ergebnisse sind unten als prozentuale Freisetzung bezogen auf das gesamte Zolpidem in den Mikropartikeln angegeben:

Zeit (min) Mittelwert (%) Standardabw. (%) Min (%) Max (%)

0 0 0 0 0

5 91 1 90 92

10 98 1 98 99

15 100 1 99 100

30 99 1 99 100

60 99 1 99 100
Das Auflösungsprofil der wie in Beispiel 1 hergestellten unbeschichteten Mikropartikel ist in 1 gezeigt.
BEISPIEL 2
Beschichtete Mikropartikel
Die Mikropartikel werden nach dem gleichen Herstellungsverfahren wie oben beschrieben hergestellt. Die Mikropartikel werden dann zum Maskieren des Geschmacks mit einer NE30D:Talkum:HPMC (Methocel^®) im Verhältnis von 60:30:10 enthaltenden Überzugslösung beschichtet.
Der Überzug besteht aus einem System aus Eudragit NE30D/Talkum/HPMC. Eudragit NE30D ist die Hauptkomponente dieses Systems, das die Barriereschicht für die erfolgreiche Maskierung des Geschmacks des Arzneimittels bereitstellt und die In-vitro-Auflösung in den angegebenen Bereichen hält. Bei Eudragit NE30D handelt es sich um ein neutrales Copolymer aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat. Es wird als 30%ige wäßrige Dispersion bereitgestellt. Es ist ein vom pH-Wert unabhängiges, durchlässiges Polymer. Aus diesem Polymer hergestellte Filme sind daher in Wasser unlöslich, erlauben jedoch eine vom pH-Wert unabhängige Freisetzung des Arzneimittels.
Bei Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) handelt es sich um ein substituiertes Polymer des natürlichen Kohlenhydrats Cellulose. HPMC ist sehr gut wasserlöslich, und durch seine hydrophile Beschaffenheit bietet sie ein Ausmaß an Durchlässigkeit für das Beschichtungssystem, das für die Freisetzung des Arzneimittels aus dem Kern erforderlich ist. Talkum ist ein feines weißes Pulver. Es ist ein aufgereinigtes, hydratisiertes Magnesiumsilikat, und es wirkt als Gleitmittel in Überzugslösungsformulierungen. Talkum wird diesem Überzugssystem zur Unterstützung bei der Verarbeitung zugesetzt, da die Mikropartikel dazu neigen, zu agglomerisieren. Die Endformulierung besteht aus NE30D:Talkum:HPMC in einem Verhältnis von 60:30:10. Der Feststoffgehalt dieser Lösung betrug 20,29 Gew.-%, wobei mit aufgereinigtem Wasser aufgefüllt wurde.
Die Lösung wurde durch Vermischen des Talkums mit dem Wasser mit einem geeigneten Mischer angefertigt. Nach dem Vermischen von Talkum und Wasser erfolgt die Verarbeitung mit einem Debee 2000-Homogenisator bei einem Druck von 40000 PSI.
Nach dem Homogenisieren der Talkum-Wasser-Aufschlämmung wird das Homogenisat wieder unter den Mischer gegeben und langsam gerührt, während Methocel zum Homogenisat gegeben wird, und es wird langsam gemischt, bis das ganze Methocel E5 in Lösung gegangen ist. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird dann abgekühlt.
Als nächstes wird die Eudragit^® NE30D-Suspension aus dem Produktbehälter über ein 60-Mesh-Sieb in den Endbehälter gesiebt. Bevor die Suspension aus Talkum und Methocel zur Eudragit^® NE30D-Suspension gegeben wird, wird sie ebenfalls über ein 60-Mesh-Sieb gesiebt.

Die Beschichtung der Mikropartikel erfolgt in einem Glatt GPCG-60-Gerät mit einer Wurster-Größe von 18 Zoll und einem Sieb mit einem 60-Mesh-Boden. Die Parameter werden so wie in der Tabelle unten gezeigt eingestellt. Während des Beschichtungvorgangs werden die Parameter so angeglichen, daß eine ausreichende Verwirbelung, sichergestellt ist, die Agglomerisation auf einem Mindestmaß gehalten wird und eine Produkttemperatur von 24–32°C aufrechterhalten wird.

	Maßeinheit	Ausgangseinstellung
Gesamtluftvolumen	cfm	1200–2650
Verfahrenluftvolumen	cfm	600–900
Lufteinlaßtemperatur	°C	25–45
Einlaßtaupunkttemperatur	°C	5–15
Filterschütteldauer	Sekunden	4–10
Filterschüttelintervall	Sekunden	10–30
Verneblungsluftdruck	Bar	2,7–4,0
Verneblungsspüldruck	Bar	0,8–1,2

Die Ausgangsfließgeschwindigkeit für die Lösung ist 70 (+/–30) g/min. Die Fließgeschwindigkeit nimmt im Verlauf des Prozesses zu. Das Beschichtungsverfahren wird fortgeführt, bis die vorgesehene Gewichtszunahme erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt wird das Sprühverfahren gestoppt, und man kann mit dem Trocknen beginnen.
Nachdem das Trocknen beendet ist, werden die Mikropartikel aus der Glatt-Kammer entnommen und zwischen 150- und 425-μm-Sieben gesiebt.
Das Auflösungsprofil der obigen beschichteten Mikropartikel wird unter den folgenden Auflösungsbedingungen bestimmt:

Die Ergebnisse sind unten als prozentuale Freisetzung bezogen auf das gesamte Zolpidem in den Mikropartikeln angegeben:

Zeit (min). Mittelwert (%) Standardabw. (%) Min (%) Max (%)

0 0 0 0 0

5 72 1 69 73

10 82 1 81 83

15 89 1 88 89

30 97 1 96 97

60 101 1 100 101
Das Auflösungsprofil der wie in Beispiel 2 hergestellten beschichteten Mikropartikel ist in 2 gezeigt.
BEISPIEL 3
Filament/Matrix
Es wurde eine Vormischung von etwa 78,25% Saccharose, etwa 11% Sorbit, 10% Xylit und 0,75% TWEEN (Polysorbat) 80 angefertigt.
Die Filamentvermischung wurde mit dem in der US-Patentschrift Nr. 5,854,344 offenbarten 5-Zoll-Kronenkopf bei einer Temperatur von 250°C und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 60 Hz (3600 U/min) verarbeitet. Das gesammelte Filament wurde in dem Littleford FKM600-Mixer mit 2% Lactose (2 Gew.-% des Filaments) 2 Minuten lang bei 100 U/min mit angestelltem Hacker gehackt. Reines Ethanol (0,5% bezogen auf das Gewicht des Filaments) wurde auf das zerhackte Filament gesprüht und damit vermischt. Das Filament wurde dann 90 Minuten lang bei 45°C getrocknet, wobei zwischendurch gemischt wurde. Das getrocknete. Filament wurde über ein 20-Mesh-Sieb gesiebt.
BEISPIEL 4
Flashdose-Tabletten

Die wie in Beispiel 2 hergestellten beschichteten Mikropartikel und das wie in Beispiel 3 hergestellte Filament wurden für die folgende Tablettenzusammensetzung verwendet:

Tablettenkomponente	Gew.-% einer 250-mg-Tablette	Gewicht der Komponente (mg)
Zolpidemtartrat	4,00	10,00
Destillierte Monoglyceride (DMG-03VF)^a	13,33	33,33
Macrogolfettsäureester^b	9,33	23,33
Eudragit NE30D	4,00	10,00
Methocel E5	0,67	1,67
Talkum	2,00	5,00
Filament	61,37	153,43
Siliciumdioxid^c	0,50	1,25
Natriumstearylfumarat^d	1,00	2,5
Intensiver Pfefferminzgeschmack	1,5	3,75
FD&C Blau Nr.2	0,20	0,50
NutraSweet^®	0,30	0,75
Acesulfame K	0,50	1,25
natürlicher entbitternder Geschmack	1,0	2,50
Magnasweet^® 100	0,30	0,75
Gesamt	100	250

a – Myvaplex^®
b – Gelucire 50/13^®
c – Syloid^® 244FP
d – PRW^®

1. ½ des mit 1,0% Ethanol behandelten Filaments;
2. alle geschmackmaskierten Zolpidemtartrat-Mikropartikel;
3. der Rest des mit 1,0% Ethanol behandelten Filaments

Die obigen Materialien werden 5 Minuten lang mit abgestelltem Hacker gemischt. Die Pfluggeschwindigkeit beträgt 45 Hz. Als nächstes werden die folgenden Komponenten in der folgenden Reihenfolge zugesetzt:

4. das gesamte NutraSweet^®;
5. das gesamte Acesulfame-Kalium,
6. das gesamte Magnasweet^® 100;
7. der gesamte natürliche entbitternde Geschmack;
8. das gesamte Syloid^® 244FP,
9. der gesamte intensive Pfefferminzgeschmack.

Die obigen Materialien werden 5 Minuten lang mit abgestelltem Hacker gemischt. Die Pfluggeschwindigkeit beträgt 45 Hz. Als nächstes wird die folgende Komponente zugesetzt, und es wird mit abgestelltem Hacker weitere 2 Minuten lang gemischt. Die Pfluggeschwindigkeit beträgt 45 Hz:

10. das gesamte PRUV^®; (–40 Mesh);

Schließlich wird die folgende Komponente zugesetzt, und es wird weitere 6 min mit abgestelltem Hacker gemischt. Die Pfluggeschwindigkeit beträgt 45 Hz:

11. die gesamte FD&C Blau Farbe Nr. 2.

Die gesamte Tablettenmischzeit beträgt also 18 Minuten. Die Mischung wird anschließend zu Tabletten verpreßt.
Die auf diese Weise erhaltenen gebildeten FlashDose^TM-Tabletten haben eine typische Härte von etwa 7 N bis etwa 13 N und eine typische Tablettendicke von etwa 4,5 mm.
Das Auflösungsprofil der obigen FlashDose^TM-Tablette wird unter den folgenden Auflösungsbedingungen bestimmt:

Medium: 900 ml 0,1 N HCl, 900 ml Acetatpuffer, pH-Wert 4,5, 900 ml Phosphatpuffer pH-Wert 5,8, 900 ml Puffer pH-Wert 6,8
Methode: USP-II-Apparat bei 50 U/min und bei 37°C ± 0,5°C.

Die FlashDose^TM-Tablette zeigte bei den verschiedenen in der Tabelle unten angeführten pH-Werten die folgenden Auflösungsprofile:

Zeit (min.) 0,1 N HCl Acetatpuffer pH 4,5 Phosphatpuffer pH 5,8 Phosphatpuffer pH 6,8

0 0 0 0 0

5 96 58 62 40

10 100 91 77 51

15 100 101 82 58

30 100 104 93 77

60 100 103 97 94
Die Auflösungsprofile der 10-mg-Zolpidem-FlashDose^TM-Tablette bei verschiedenen pH-Werten ist in 3 gezeigt.
Die 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik zeigte bei den verschiedenen in der Tabelle unten angeführten pH-Werten die folgenden Auflösungsprofile:

Zeit (min.) HCl 0,1 N Phosphatpuffer pH 5.8 Phosphatpuffer pH 6.6 Phosphatpuffer pH 7.5

0 0 0 0 0

5 73 96 85 87

15 103 103 104 94

30 103 103 106 103
Die Auflösungsprofile der 10-mg-Ambien^®-Tablette aus dem Stand der Technik bei verschiedenen pH-Werten ist in 4 gezeigt.

Da die Pharmakokinetik von Zolpidemtartrat von der Aufnahme von Nahrungsmitteln abhängig ist, wurde zur Feststellung der biologischen Verfügbarkeit nach einer Einzeldosis der erfindungsgemäßen 10-mg-Zolpidemtar trat-FlashDose^TM-Tablette und der 10-mg-Ambien^®-Formulierung aus dem Stand der Technik (Charge OC81) eine Vergleichsstudie durchgeführt. Die Tabletten wurden nachts sowohl unter nicht-nüchternen (zusammen mit oder nach einer Mahlzeit) als auch unter nüchternen Bedingungen verabreicht. In den Tabellen 1 und 2 unten sind die mittleren Zolpidem-Plasmakonzentrationen (ng/ml) über einen Zeitraum von 24 Stunden unter nicht-nüchternen und nüchternen Bedingungen zusammengefaßt:

TABELLE 1: NICHT-NÜCHTERNE BEDINGUNGEN
Zeit (h)	10-mg-Zolpidem-FlashDose-Tablette (ng/ml)	10-mg-Ambien-Tablette 10 mg (ng/ml)
0	0,00 ± 0,00	0,00 ± 0,00
0,25	17,31 ± 15,70	6,02 ± 17,35
0,5	38,08 ± 23,14	19,50 ± 35,41
0,75	51,05 ± 23,23	29,78 ± 35,62
1	57,70 ± 22,94	42,92 ± 41,26
1,25	61,22 ± 22,16	47,45 ± 39,96
1,5	63,55 ± 21,25	52,89 ± 36,95
2	69,50 ± 23,97	61,13 ± 32,81
2,5	72,95 ± 25,04	70,11 ± 32,06
3	73,28 ± 26,62	74,21 ± 28,72
3,5	71,99 ± 28,37	75,92 ± 28,12
4	70,81 ± 30,22	75,84 ± 28,88
6	57,47 ± 29,72	62,18 ± 29,29
8	39,94 ± 27,11	43,12 ± 26,11
10	20,36 ± 16,54	21,41 ± 15,86
12	14,63 ± 13,01	15,31 ± 11,40
16	6,92 ± 7,14	6,77 ± 6,44
20	2,90 ± 3,74	2,97 ± 3,22
24	1,65 ± 2,37	1,58 ± 2,27

TABELLE 1: STUDIE UNTER NÜCHTERNEN BEDINGUNGEN
Zeit (h)	10-mg-Zolpidem-FlashDose-Tablette (ng/ml)	10-mg-Ambien-Tablette 10 mg (ng/ml)
0	0,00 ± 0,00	0,00 ± 0,00
0,25	12,02 ± 10,42	0,68 ± 1,28
0,5	76,40 ± 39,01	36,82 ± 41,41
0,75	96,23 ± 43,66	62,91 ± 52,90
1	96,57 ± 38,08	80,60 ± 52,05
1,25	99,43 ± 37,33	91,59 ± 49,59
1,5	97,87 ± 38,21	96,66 ± 52,09
1,75	96,10 ± 37,30	101,89 ± 48,68
2	94,74 ± 36,20	104,21 ± 47,57
3	82,10 ± 34,47	91,37 ± 42,62
4	68,41 ± 30,03	80,49 ± 40,75
6	49,51 ± 26,40	55,51 ± 34,79
8	35,46 ± 26,18	39,66 ± 31,68
10	20,75 ± 15,34	23,56 ± 22,14
12	15,49 ± 12,46	18,60 ± 23,80
16	6,88 ± 6,96	8,61 ± 13,88
20	3,31 ± 4,33	4,12 ± 7,15
24	1,69 ± 2,85	2,28 ± 4,92

Ein Vergleich der Mittelwerte der In-vivo-Resorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen 10-mg-FlashDose^TM-Zolpidemtartrat-Tablette mit der 10-mg-Ambien^®-Formulierung (Charge OC81) aus dem Stand der Technik kann aus den obigen Daten unter Anwendung der Wagner-Nelson-Methode der numerischen Bestimmung der Resorptionscharakteristik, einem im Stand der Technik gut bekannten statistischen Verfahren, das von der US Food and Drug Administration anerkannt ist, erfolgen. In den Tabellen 3 und 4 unten sind die Vergleichsresorptionsdaten über die erste Stunde nach der Verabreichung der beiden Tabletten unter nicht-nüchternen bzw. nüchternen Bedingungen zusammengefaßt:

TABELLE 3: STUDIE UNTER NICHT-NÜCHTERNEN BEDINGUNGEN
10-mg-Zolpidem-FlashDose^TM-Tablette			10-mg-Ambien^®-Tablette
Zeit (h)	Konzentration (ng/ml)	% resorbiert	Zeit (h)	Konzentration (ng/ml)	% resorbiert
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,25	17,31	12,03	0,25	5,93	4,08
0,5	38,08	26,99	0,5	19,5	13,58
0,75	51,05	37,16	0,75	29,78	21,23
1	57,7	43,34	1	42,3	30,73
1,25	61,22	47,54	1,25	47,46	35,55
1,5	63,55	51,03	1,5	52,84	40,66
1,75	69,54	57,12	1,75	61,13	47,95
2	72,95	61,61	2	70,11	55,95
3	73,28	70,75	3	75,1	67,99
4	71,99	78,73	4	75,92	77,58
6	70,81	95,33	6	75,84	95,7
8	57,47	101,9	8	62,17	103,02
10	39,94	101,87	10	43,12	102,81
12	20,36	95,91	12	21,41	95,94
16	14,63	100,55	16	15,31	100,63
20	6,92	100,56	20	6,77	100,17
24	2,66	100	42	3,03	100
TABELLE 4: STUDIE UNTER NÜCHTERNEN BEDINGUNGEN
10-mg-Zolpidem-FlashDose^TM-Tablette			10-mg-Ambien^®-Tablette
Zeit (h)	Konzentration (ng/ml)	% resorbiert	Zeit (h)	Konzentration (ng/ml)	% resorbiert
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,25	12,02	9,38	0,25	0,68	0,53
0,5	74,78	58,77	0,5	36,82	28,78
0,75	95,87	77,89	0,75	62,64	50,16
1	96,03	81,44	1	79,58	65,45
1,25	98,25	86,60	1,25	91,59	77,45
1,5	97,87	89,81	1,5	95,52	83,52
1,75	95,17	91,19	1,75	101,89	91,64
2	94,74	94,25	2	104,21	96,80
3	83,97	98,79	3	92,87	101,08
4	68,41	97,81	4	80,49	103,00
6	49,51	100,23	6	56,93	103,05
8	35,46	101,64	8	39,66	102,53
10	20,75	98,45	10	23,56	98,53
12	16,06	100,13	12	18,60	100,28
16	7,07	99,88	16	8,61	99,79
20	3,11	99,76	20	4,16	99,74
24	1,64	100	24	2,28	100,00

In den Tabellen 5 und 6 sind die mittleren pharmakokinetischen Parameter für das Plasma-Zolpidem nach einer Einzeldosis der erfindungsgemäßen 10-mg-FlashDose^TM-Zolpidemtartrat-Tablette mit der 10-mg-Ambien^®-Formulierung (Charge OC81) aus dem Stand der Technik unter nicht-nüchternen bzw. nüchternen Bedingungen aufgeführt. Die Tabletten wurden nachts sowohl unter nicht-nüchternen (innerhalb von 30 Minuten nach der letzten Mahlzeit) als auch unter nüchternen (wenigstens 4 Stunden nach der letzten Mahlzeit) Bedingungen verabreicht.

TABELE 5: STUDIE UNTER NICHT-NÜCHTERNEN BEDINGUNGEN (n = 33)
	10-mg-FlashDose^TM-Zolpidem-Tablette					10-mg-Ambien^®-Tablette
	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	AUC_(0- _inf) (ng·h/ml)	C_max (ng·h/ml)	T_max (h)	T½ (h)	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	C_max (ng·h/ml)	T_max (h)	T½ (h)
Mittelwert	632,6	645,9	82,4	2,8	3,0	631,3	644,0	94,1	3,2	3,1
Std.-Abw.	325,5	337,7	26,6	1,3	1,0	294,0	305,7	32,4	1,7	0,9
CV%	51,5	52,3	32,3	47,0	34,0	46,6	47,5	34,4	51,4	30,3
Min	216,1	219,7	42,0	0,5	1,4	266,8	272,9	47,4	0,5	1,5
Max	1352,1	1407,5	141,2	6,0	4,9	1375,2	1418,3	183,1	6,0	5,3

TABELLE 6: STUDIE UNTER NÜCHTERNEN BEDINGUNGEN (n = 28)
	10-mg-FlashDose^TM-Zolpidem-Tablette					10-mg-Ambien^®-Tablette
	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	AUC_(0-inf) (ng·h/ml)	C_max (ng·h/ml)	T_max (h)	T½ (h)	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	AUC_(0-t) (ng·h/ml)	C_max (ng·h/ml)	T_max (h)	T½ (h)
Mittelwert	688,1	702,0	112,7	1,6	3,3	741,8	778,1	121,1	1,8	3,3
Std.-Abw.	326,2	342,2	38,2	1,0	1,0	481,2	512,6	46,6	1,0	0,9
CV%	47,4	48,7	33,9	62,0	30,6	64,9	65,9	38,4	53,8	27,8
Min	166,8	169,7	48,0	0,5	1,3	216,3	220,1	51,9	0,5	1,8
Max	1764,0	1872,7	188,9	4,0	5,9	26538	28302	2380	40	50

Aus den in den Tabellen 1–6 aufgelisteten und in den 5A–D und 6A–D gezeigten Ergebnissen geht hervor, daß es bei der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten FlashDose^TM-Tablette im Vergleich zu der 10-mg-Ambien^®-Formulierung aus dem Stand der Technik in vivo zu einer signifikanten Verbesserung der Resorption kommt. Die aus der Analyse der Resorptionscharakteristik gewonnenen Resorptionsprofile zeigen, daß es bei der In-vivo-Resorption von Zolpidem aus der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten FlashDose^TM-Tablette im Vergleich zu der 10-mg-Ambien^®-Formulierung aus dem Stand der Technik bis zu wenigstens der ersten Stunde nach der Verabreichung der Tablette sowohl im nicht-nüchternen als auch im nüchternen Zustand einen signifikanten Unterschied gibt, wobei Zolpidem aus der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten FlashDose^TM-Tablette besser resorbiert wird. Diese Beobachtung wird durch mit den Konzentrationen zu den jeweiligen Zeitpunkten durchgeführte ANOVA gestützt, wobei es nach 0,25, 0,5 und 0,75 Stunden statistisch signifikante Unterschiede zwischen der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten FlashDose^TM-Tablette und der 10-mg-Ambien^®-Formulierung aus dem Stand der Technik gibt (4D und 5D). Diese Ergebnisse sind aufgrund der Beobachtung, daß die In-vitro-Auflösung der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten FlashDose^TM-Tablette bei einem pH-Wert von 6,8 gleich oder langsamer ist als die des auf dem Markt befindlichen Zolpidem-Vergleichsprodukts Ambien^®, besonders überraschend.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption enthaltend eine Mehrzahl an Mikropartikeln, wobei jedes Mikropartikel eine wirksame Menge an Zolpidem, wenigstens eine Sphäronisierungshilfe und wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 1, wobei die Mikropartikel einen Durchmesser von etwa 150 μm bis etwa 500 μm aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 2, wobei die Mikropartikel einen Durchmesser von etwa 200 μm bis etwa 250 μm aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1–3, wobei das Zolpidem etwa 1 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 4, wobei das Zolpidem etwa 12,5 Gew.-% bis etwa 17,5 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 5, wobei das Zolpidem etwa 15 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Sphäronisierungshilfe ausgewählt ist aus der aus destillierten Monoglyceriden, Glycerylbehenat, Glycerylpalmitostearat, hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylenethern, Cetostearylalkohol und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Sphäronisierungshilfe um destillierte Monoglyceride handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 8, wobei die destillierten Monoglyceride etwa 5 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% des Mikropartikels ausmachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 9, wobei die destillierten Monoglyceride etwa 45 Gew.-% bis etwa 55 Gew.-% des Mikropartikels ausmachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 10, wobei die destillierten Monoglyceride etwa 50 Gew.-% des Mikropartikels ausmachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die die Löslichkeit verbessernde Substanz ausgewählt ist aus der aus Macrogolfettsäureestern, Poloxamer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidonen, Natriumlaurylsulfat und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 12, wobei es sich bei der die Löslichkeit verbessernden Substanz um einen Macrogolfettsäureester handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 13, wobei der Macrogolfettsäureester mehr als 0 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 14, wobei der Macrogolfettsäureester etwa 30 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 15, wobei der Macrogolfettsäureester etwa 35 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei jedes Mikropartikel eine wirksame Menge an Zolpidem, destillierte Monoglyceride und einen Macrogolfettsäureester enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 17, wobei das Zolpidem 15 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht, die destillierten Monoglyceride 50 Gew.-% des Mikropartikels ausmachen und der Macrogolfettsäureester 35 Gew.-% des Mikropartikels ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 16 oder 18, wobei der Macrogolfettsäureester ausgewählt ist aus der aus Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 19, wobei es sich bei dem Macrogolfettsäureester um Gelucire 50/13 handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mikropartikel mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Überzug beschichtet sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Mikropartikel in eine Tablette eingearbeitet sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Mikropartikel in eine Kapsel eingearbeitet sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 22, wobei es sich bei der Tablette um eine orale, schnell dispergierende Tablette handelt.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaflosigkeit.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung einer oralen, schnell dispergierenden Dosierungsform.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 1, bei der es sich um eine orale, schnell dispergierende Dosierungsform handelt, die folgendes enthält: (a) Mikropartikel, die eine wirksame Menge an Zolpidem, wenigstens eine Sphäronisierungshilfe und wenigstens eine die Löslichkeit verbessernde Substanz enthalten, wobei diese Mikropartikel mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Überzug beschichtet und für eine verbesserte Resorption des Zolpidems ausgelegt sind; und (b) eine Matrix mit verbesserten selbstbindenden Charakteristika; wobei die beschichteten Mikropartikel in dieser Matrix dispergiert sind und diese Dosierungsform so ausgelegt ist, daß sie sich im Mund eines Patienten schnell auflöst.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 27, wobei es sich bei der Matrix um eine Shearform-Matrix handelt, die im wesentlichen aus wenigstens einem Saccharidträger und wenigstens zwei Zuckeralkoholen, umfassend Sorbit und etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% Xylit, besteht, wobei die Matrix mit wenigstens einer kristallisationsmodifizierenden Substanz behandelt wurde.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 28, wobei es sich bei der kristallisationsmodifizierenden Substanz um Tween 80 handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei das Zolpidem etwa 2 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-% der Dosierungsform ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 30, wobei das Zolpidem etwa 4 Gew.-% der Dosierungsform ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei die Sphäronisierungshilfe ausgewählt ist aus der aus destillierten Monoglyceriden, Glycerylbehenat, Glycerylpalmitostearat, hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylenethern, Cetostearylalkohol und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 32, wobei es sich bei der Sphäronisierungshilfe um destillierte Monoglyceride handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 33, wobei die destillierten Monoglyceride etwa 13,33 Gew.-% der Dosierungsform ausmachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 27 bis 34, wobei die die Löslichkeit verbessernde Substanz ausgewählt ist aus der aus Macrogolfettsäureestern, Poloxamer, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidonen, Natriumlaurylsulfat und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 35, wobei es sich bei der die Löslichkeit verbessernden Substanz um einen Macrogolfettsäureester handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 36, wobei der Macrogolfettsäureester etwa 9,33 Gew.-% der Dosierungsform ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 36 oder 37, wobei der Macrogolfettsäureester ausgewählt ist aus der aus Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 38, wobei es sich bei dem Macrogolfettsäureester um Gelucire 50/13 handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach einem der Ansprüche 27 bis 39, wobei das Zolpidem etwa 4 Gew.-% der Dosierungsform ausmacht, die destillierten Monoglyceride etwa 13,33 Gew.-% der Dosierungsform ausmachen und der Macrogolfettsäureester etwa 9,33 Gew.-% der Dosierungsform ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 40, wobei der Macrogolfettsäureester ausgewählt ist aus der aus Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 und beliebigen Kombinationen davon bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 41, wobei es sich bei dem Macrogolfettsäureester um Gelucire 50/13 handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil zeigt, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 10% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 25% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 35% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 40% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 50% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,75 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 60% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 6 Stunden mehr als etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil zeigt, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 5% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 80% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 85% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 97% des Zolpidems in dem Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, während wenigstens der ersten Stunde nach der Verabreichung an den nicht-nüchternen Patienten ein wie in 5D gezeigtes mittleres Zolpidemresorptionsprofil zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, während wenigstens der ersten Stunde nach der Verabreichung an den nüchternen Patienten ein wie in 6D gezeigtes mittleres Zolpidemresorptionsprofil zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nicht-nüchternen Patienten eine T_max von etwa 0,5 Stunden bis etwa 6 Stunden und eine C_max von etwa 42 ng/ml bis etwa 141 ng/ml Zolpidem im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nicht-nüchternen Patienten eine mittlere T_max von etwa 2,8 Stunden und eine mittlere C_max von etwa 82,4 ng/ml Zolpidem im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, bei Verabreichung der Dosierungsform an den nicht-nüchternen Patienten ein wie in 5A gezeigtes Plasmaprofil zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nüchternen Patienten eine T_max von etwa 0,5 Stunden bis etwa 4 Stunden und eine C_max von etwa 48 ng/ml bis etwa 189 ng/ml Zolpidem im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nüchternen Patienten eine mittlere T_max von etwa 1,6 Stunden und eine mittlere C_max von etwa 112,7 ng/ml Zolpidem im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 42, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, bei Verabreichung der Dosierungsform an den nüchternen Patienten ein wie in 6A gezeigtes Plasmaprofil zeigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 1, bei der es sich um eine orale, schnell dispergierende Dosierungsform handelt, die folgendes enthält: (a) Mikropartikel, die eine wirksame Menge an Zolpidem, destillierte Monoglyceride und einen Macrogolfettsäureester enthalten, wobei das Zolpidem in einer Menge von etwa 4 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden ist, die destillierten Monoglyceride in einer Menge von etwa 13,33 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden sind und der Macrogolfettsäureester in einer Menge von etwa 9,33 Gew.-% der Dosierungsform vorhanden ist, wobei diese Mikropartikel mit wenigstens einem geschmackmaskierenden Überzug beschichtet sind und für eine verbesserte Resorption von Zolpidem in den Blutstrom eines Menschen ausgelegt sind; und (b) eine Shearform-Matrix mit verbesserten selbstbindenden Charakteristika; die im wesentlichen aus wenigstens einem Saccharid und wenigstens zwei Zuckeralkoholen, umfassend Sorbit und etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% Xylit, besteht, wobei die Matrix mit wenigstens einer kristallisationsmodifizierenden Substanz behandelt wurde, wobei die beschichteten Mikropartikel in der Shearform-Matrix dispergiert sind und die Dosierungsform so ausgelegt ist, daß sie sich im Mund eines Patienten schnell auflöst, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil zeigt, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 10% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 25% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 35% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 40% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 50% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,75 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 60% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 6 Stunden mehr als etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nicht-nüchternen Patienten resorbiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, ein Blutresorptionsprofil zeigt, bei dem nach etwa 0,25 Stunden wenigstens etwa 5% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,5 Stunden wenigstens etwa 55% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 0,75 Stunden wenigstens etwa 75% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1 Stunde wenigstens etwa 80% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 1,5 Stunden wenigstens etwa 85% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist, nach etwa 2 Stunden wenigstens etwa 90% des Zolpidems in den Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist und nach etwa 4 Stunden wenigstens etwa 97% des Zolpidems in dem Blutstrom des nüchternen Patienten resorbiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nicht-nüchternen Patienten eine T_max von etwa 0,5 Stunden bis etwa 6 Stunden, eine C_max von etwa 42 ng/ml bis etwa 141 ng/ml Zolpidem und eine AUC_(0-t) von etwa 216 ng·h/ml bis etwa 1352 ng·h/ml im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nüchternen Patienten eine T_max von etwa 0,5 Stunden bis etwa 4 Stunden, eine C_max von etwa 48 ng/ml bis etwa 189 ng/ml Zolpidem und eine AUC_(0-t) von etwa 167 ng·h/ml bis etwa 1764 ng·h/ml im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nicht-nüchternen Patienten eine mittlere T_max von etwa 2,8 Stunden, eine mittlere C_max von etwa 82,4 ng/ml Zolpidem und eine mittlere AUC_(0-t) von etwa 633 ng·h/ml im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen Patienten verabreicht wird, nach der Verabreichung der Dosierungsform an den nüchternen Patienten eine mittlere T_max von etwa 1,6 Stunden, eine mittlere C_max von etwa 112,7 ng/ml bis etwa 189 ng/ml Zolpidem und eine mittlere AUC_(0-t) von etwa 688 ng·h/ml im Blut bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen nicht-nüchternen Patienten oral verabreicht wird, eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 220 ng·h/ml bis etwa 1408 ng·h/ml bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen nicht-nüchternen Patienten oral verabreicht wird, eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer mittleren AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 646 ng·h/ml bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen nüchternen Patienten verabreicht wird, eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 170 ng·h/ml bis etwa 1873 ng·h/ml bereitstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verbesserter Resorption nach Anspruch 53, wobei die Dosierungsform, wenn sie abends einem einer solchen Verabreichung bedürftigen nüchternen Patienten verabreicht wird, eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit einer mittleren AUC_{(0-unendlich)} im Bereich von etwa 702 ng·h/ml bereitstellt.