MXPA04006779A - Formulaciones de sedantes no benzodiazepinicos. - Google Patents

Formulaciones de sedantes no benzodiazepinicos.

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Abstract

La invencion provee una composicion farmaceutica de absorcion mejorada que comprende una gran cantidad de microparticulas, donde cada microparticula comprende por lo menos un sedante no benzodiazepinico, por lo menos un coadyuvante de esferonizacion y por lo menos un mejorador de la solubilidad. Ademas las microparticulas de la invencion se incorporan en una forma de dosificacion oral de dispersion rapida.

Description

FORMULACIONES DE SEDANTES NO BENZODIAZEPÍNICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a preparados farmacéuticos para dosificación oral de dispersión rápida con absorción mejorada que comprenden por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico.
ARTE PREVIO El insomnio se define como la dificultad de conciliar el sueño, o mantenerse dormido, que interfiere con el funcionamiento diurno del paciente. El insomnio es la enfermedad del sueño más común, con una frecuencia de entre 26% y 50% en poblaciones adultas (Erman M. £., Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Ed.) 52va ed. Saunders Co. 2000; Shader R. I. Sedative-Hypnotics. Tasman: Psychiatry, 1a ed. Saunders Co. 1997). Aunque es muy frecuente en la población en general, se estima que solo entre un 5% y un 20% de los pacientes que sufren de insomnio buscan la ayuda de sus médicos clínicos {Erman M. E., Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. 52va ed. Saunders Co. 2000). Se ha informado que en los EE.UU., entre 10% y 16% de los adultos- sufren de insomnio grave a subagudo a corto plazo (es decir, de menos de 6 meses de duración) y entre 9% y 10% sufren de insomnio crónico grave (es decir, más de 6 meses de duración) (Insomnia. Goetz. Textbook of Clinical Neurology. f ed. Saunders Co. 1999).
Las benzodiazepinas han sido la base de la terapia para el insomnio y se pueden obtener como agentes hipnóticos de acción a corto plazo, intermedia o prolongada. Las benzodiazepinas han sido útiles para tratar el insomnio utilizándolas durante un corto período de tiempo. Sin embargo, las benzodiazepinas presentan problemas potenciales, ya que por ejemplo alteran la arquitectura del sueño, producen insomnio por efecto de rebote cuando se interrumpe su administración, presentan posibles efectos de malestar posterior y potencial de abuso, así como el desarrollo de tolerancia a la droga. Las benzodiazepinas actúan de manera no selectiva sobre los receptores de benzodiazepinas (ornega^ y benzodiazepina2 (omega2), hecho que podría explicar su interferencia con la memoria, la cognición y la función psicomotriz.
El desarrollo de agonistas selectivos del receptor de benzodiazepinai ha producido dos compuestos que se pueden obtener en la actualidad, zolpidem (Ambien , Searle & Co.) y zaleplon (Sonata®, Wyet -Ayerst Co.). El zolpidem y el zaleplon son agentes sedantes no benzodiazepínicos que actúan selectivamente sobre los receptores de benzodiazepina (BZ^. Debido a su corta vida media, se piensa que dichos agentes deberían impedir que los pacientes experimenten los efectos sobre el receptor de benzodiazepina2 que se relacionan con la memoria, la cognición y la función psicomotriz. En la literatura, no se informa que ni el zolpidem ni el zaleplon afecten la arquitectura del sueño, cosa que ocurre con las benzodiazepinas.
El zolpidem es una imidazopiridina que se une de manera selectiva y potente al receptor BZ . A las dosis que se emplean para dormir no produce efectos de relajación muscular ni anticonvulsivos. Se ha demostrado que reduce la latencia del sueño, aumenta la duración del sueño y reduce los despertares nocturnos. La vida media del zolpidem es de aproximadamente 2,5 horas. Su metabolismo disminuye con la edad, haciendo necesaria una dosis un 50% menor en personas de edad avanzada. El zolpidem tiene la ventaja de conservar las etapas III y IV del sueño y de perturbar menos la etapa REM {Rapid Eye Movement [Movimiento Ocular Rápido]) del sueño. El zolpidem es poco soluble en medios acuosos.
Existe un conocido efecto de la alimentación sobre la farmacocinética del tartrato de zolpidem. En un estudio del efecto de la alimentación en 30 voluntarios masculinos saludables se comparó la farmacocinética de 10mg de tartrato de zolpidem cuando se administró durante el ayuno o 20 minutos después de una comida. Los resultados demostraron que con la comida, la AUC media y la Cmax disminuyeron entre 15% y 25% respectivamente, mientras que el Tmax medio se prolongó en un 60% (desde 1 ,4 hasta 2,2 horas). La vida media permaneció constante. Dichos resultados sugieren que, para conciliar más rápidamente el sueño, el tartrato de zolpidem se debería administrar con una comida o inmediatamente después de la misma (PDR, 54va Edición, 20005).
En un estudio con ocho sujetos de edad avanzada (más de 70 a ños), d espués d e u na única d osis o ral d e z olpidem d e 20 m g l as m edias d e C max, T ½, y AUC aumentaron de manera significativa en un 50% (255 contra 284 ng/ml), 32% (2,2 contra 2,9 horas) y 64% (955 contra 1 .562 ng/hr/ml), respectivamente, en comparación con adultos más jóvenes (entre 20 y 40 años). El tartrato de zolpidem no se acumuló en sujetos de edad avanzada después de la dosificación oral nocturna de 10 mg durante 1 semana (PDR, 1999).
El zaleplon es un derivado de pirazolpirimidina selectivo para el receptor BZ^ pero se une más débilmente al receptor que el zolpidem. Se informa que la aparición del efecto es un poco más rápida que para el zolpidem. La vida media es de aproximadamente una hora y no se ve afectada por la edad. El zaleplon no se recomienda para el mantenimiento del sueño. El zaleplon es poco soluble en medios acuosos.
Por lo tanto, la diferencia entre zolpidem y zaleplon, que en la actualidad se comercializan como Amblen® y Sonata® respectivamente, es que aunque Sonata® hace que se concilie el sueño más rápidamente que Ambien®, Sonata® actúa durante un período de tiempo más corto. Por otro lado, Ambien®, es más útil para la gente que tiene problemas para seguir durmiendo durante toda la noche. Por lo tanto, como el zolpidem presenta muchos menos episodios de despertar nocturno o ninguno en comparación con el zaleplon parece que seria ventajoso desarrollar una forma de dosificación de zolpidem, mediante la cual el zolpidem sea absorbido en el torrente sanguíneo más rápidamente que lo posible en la actualidad con el Ambien®. Una forma de dosificación de zolpidem con dichas características podría hacer que se concilie el sueño mucho más rápidamente que el Ambien®, p ero a ctuando e xactamente d urante t anto t iempo como el Ambien® y podría reducir o eliminar la cantidad de despertares nocturnos que en la actualidad se ven con Sonata®.
La administración oral de drogas es la ruta más popular debido a la facilidad de ingestión, a que se evita el dolor, a su versatilidad (para acomodar diferentes tipos de drogas candidato), y más ¡mportante^debido-al^umpUrniento-del-paciente^ oral no requieren condiciones estériles y por lo tanto, su fabricación es menos costosa. Recientemente se ha podido acceder a varias tecnologías novedosas para la administración oral para resolver el problema de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de las drogas, a la vez que mejoran el cumplimiento del paciente.
La novedosa tecnología de las formas de dosificación oral de dispersión rápida se conoce en la forma de tabletas de disolución instantánea, disolución rápida, fusión rápida y de desintegración rápida. Sin embargo, la función y el concepto de todas dichas formas de dosificación son similares. Por definición, se denomina una forma de dosificación oral de dispersión rápida a una forma de dosificación sólida que se disuelve o se desintegra rápidamente en la cavidad oral, formando una solución o suspensión sin necesidad de suministrar agua. Hay varios métodos disponibles para la preparación de formas de dosificación oral de dispersión rápida. Dichos métodos incluyen: sistemas modificados de formación de tabletas, formación de fibras sueltas (floss) o Shearform™ por aplicación de fuerza centrífuga y temperatura controlada y liofilización. La base de la mayoría de dichas tecnologías parece consistir en la inclusión de sacáridos. La selección de material(es) depende de su disolución rápida en agua, sabor dulce, baja viscosidad para proveer una 'sensación suave de fusión', y compresibilidad.
Además del beneficiario de la solicitud sujeto, los productores actuales de formas de dosificación oral de dispersión rápida incluyen, Cima Labs, Prographarm/Etypharm, R. P. Scherer, y Yamanouchi-Shaklee. Todos dichos fabricantes comercializan diferentes tipos de formas sólidas de dosificación oral de disolución rápida.
Cima Labs comercializa ORASOLV™, que es una tableta efervescente de compresión directa que se dice tiene un tiempo de disolución oral de entre 5 y 30 segundos y DURASOLV™, que es una tableta de compresión directa que contiene un agente activo con su sabor enmascarado y un tiempo de disolución oral informado de entre 15 y 45 segundos. La patente de los-EE,UU,-Ni-5^07,697-de Cima-describe- una^erma-ée-dosifieaeión-sólida ae_consiste— en micropartículas recubiertas que se desintegran en la boca. ORASOLV® es una tecnología de compresión directa, que utiliza material efervescente e ingredientes activos con el sabor enmascarado y para su elaboración requiere solamente equipo convencional. Al incluir la efervescencia se consigue que la forma de dosificación se desintegren rápidamente al entrar en contacto con el agua o la saliva. Por definición, la efervescencia es una reacción química entre un ácido orgánico (ácido cítrico, ácido fumárico o ácido maleico) y una base (bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de magnesio), que genera dióxido de carbono. El concepto de efervescencia es un arte de formulación bien conocido que se utiliza en varias formas de dosificación. Sin embargo, la tecnología de Cima utiliza dicho concepto de una manera modificada para conseguir formas de dosificación de desintegración rápida.
Las micropartículas se preparan mediante una técnica novedosa que se relaciona con la dispersión del ingrediente activo en una dispersión apropiada de polímero junto con otros excipientes como por ejemplo manitol y óxido de magnesio. El núcleo de la micropartícula tiene un agente farmacéutico y uno o más compuestos de sabor dulce con un calor de disolución negativo que se seleccionan entre manitol, sorbitol, una mezcla de un endulzante artificial y m entol, u na mezcla de azúcar y mentol, y salicilato de metilo. La micropartícula se recubre por lo menos parcialmente con un material que retarda la disolución en la boca y enmascara el sabor del agente farmacéutico. Las micropartículas se comprimen para formar una tableta. Durante la formación de |a tableta también se pueden agregar otros excipientes. WO 98/46215, otorgada a Cima Labs, tiene como objeto una formulación dura, comprimida, de fusión rápida, con un ingrediente activo y una matriz de por lo menos una carga que no se trata por compresión directa y un lubricante. Típicamente, a diferencia de una carga de compresión directa (grado DC) una carga que no se trata por compresión directa no fluye libremente y normalmente requiere un tratamiento adicional para formar gránulos que fluyen libremente. Cima Labs también tiene patentes que se refieren a formas de dosificación efervescentes (Patentes de los EE.UU. N° 5.503.846, 5.223.264, y 5.178.878) y coadyuvantes para la formación de tabletas para formas de dosificación de disolución rápid^TPátélfie crénoy^ que se refiere a formas de dosificación de disolución rápida para drogas solubles en agua (WO 98/14179).
Etypharm comercializa FLASHTAB®, una tableta de fusión rápida con un agente de desintegración como por ejemplo carboximetilcelulosa, un agente de dilatación como por ejemplo almidón modificado y un agente activo con su sabor enmascarado. Dichas tabletas tienen un tiempo de desintegración oral informado de menos de un minuto (patente de los EE.UU. N° 5.464.632).
R. P. Scherer Corp. comercializa ZYDIS®. ZYDIS® es una tableta liofilizada con un tiempo de disolución oral de entre 2 y 5 segundos. La fabricación de las tabletas liofilizadas es costosa y son difíciles de envasar debido a la sensibilidad de dichas tabletas a la humedad y a la temperatura. La patente de los EE.UU. N° 4.642.903 (R. P. Scherer Corp.) se refiere a una forma de dosificación de fusión rápida que se prepara dispersando un gas a través de una solución o suspensión que se va a liofilizar. La patente de los EE.UU. N° 5.188.825 (R. P. Scherer Corp.) se refiere a formas d e d osificación l iofilizadas q ue s e p reparan u niendo o acomplejando un agente activo soluble en agua con una resina de intercambio iónico para formar un complejo sustancialmente insoluble en agua, que luego se mezcla con un vehículo apropiado y se liofiliza. La patente de los EE.UU. N° 5.613.023 (R. P. Scherer Corp.) se refiere a formas de dosificación de droga liofilizadas que se hacen agregando goma xántica a una suspensión de gelatina y el agente activo. La patente de los EE.UU. N° 5.827.541 (R. P. Scherer Corp.) expone un proceso para preparar formas sólidas de dosificación farmacéutica de sustancias hidrofóbicas. Dicho proceso incluye la liofilización de una dispersión que contiene un ingrediente activo hidrofóbico y un tensoactivo, en una fase no acuosa y un material vehículo, en una fase acuosa.
La WOWTAB®, de Yamanouchi Pharma Technologies, es una tableta de suficiente dureza como para mantener las características físicas de la forma de dosificación durante la producción y boca. La WOWTAB® es una tableta con una combinación de un sacárido poco moldeable y otro muy moldeable. Las patentes de los EE.UU. que abarcan dicha tecnología incluyen la patente de los EE.UU. N° 5.576.014 y la patente de los EE.UU. N° 5.446.464.
Otras compañías que poseen formas de dosificación oral de dispersión rápida incluyen Janssen Pharmaceutica (QUICKSOLV®). Las patentes de los EE.UU. otorgadas a Janssen Pharmaceutica describen tabletas de disolución rápida con dos componentes polipéptidos (o gelatina) y un agente de carga, donde los dos componentes tienen una carga neta del mismo signo, y el primer componente es más soluble en agua que el segundo componente. Véanse las patentes de los EE.UU. N° 5.807.576, 5.635.210, 5.595.761 , 5.587.180, y 5.776.491.
L.A.B. Pharmaceutical Research posee las patentes de los EE.UU. que se refieren a formulaciones de disolución rápida a base de efervescencia con un par efervescente de un ácido efervescente y una base efervescente (Patentes de los EE.UU. N° 5.807.578 y 5.807.577).
Schering Corporation posee tecnología que se relaciona con tabletas bucales con un agente activo, un excipiente (que puede ser un tensoactivo) o por lo menos uno de sacarosa, lactosa, o sorbitol, y uno de estearato de magnesio o dodecilsulfato de sodio (Patentes de los EE.UU. N° 5.112.616 y 5.073.374).
El Laboratoire L. Lafon posee una tecnología que consiste en formas de dosificación convencionales que se hacen por liofilización de una emulsión del tipo aceite en agua donde por lo menos una de las dos fases contiene un tensoactivo (patente de los EE.UU. N° 4.616.047). Para dicho tipo de formulación, el ingrediente activo se mantiene en un estado de suspensión congelada y se le da forma de tableta sin micronización, ni compresión, ya que dichos procesos podrían dañar el agente activo.
Takeda O fTicalsIñc., tfd p"osee"ana_tecno†ogia que-consiste-en-un-método-paraiiacer una tableta de disolución rápida donde se moldean por compresión un agente activo y un carbohidrato soluble humedecido, para darles forma de tableta, seguido del secado de las tabletas.
Biovail Corporation comercializa FLASHDOSE®, una tableta de compresión directa que contiene un excipiente procesado que se denomina Shearform®. Shearform® es una sustancia del tipo de fibras sueltas de polisacaridos mixtos convertidas en fibras amorfas. Las patentes que describen dicha tecnología incluyen las patentes de los EE.UU. N° 5.871781 , 5.869.098, 5.866.163, 5.851.553, 5.622.719, 5.567.439 y 5.587.172.
Una forma de proveer formulaciones autoaglutinantes que pueden fluir consiste en formular utilizando matrices o fibras sueltas Shearform®. Dichas matrices se obtienen cuando se utilizan ciertas técnicas de proceso, como por ejemplo la que se describe en la patente de los EE.UU. N° 5.587.172, q ue s e I ncorpora a quí c omo referencia. D icha p atente expone e l uso de técnicas de calentamiento instantáneo para producir fibras sueltas Shearform™ que contienen sacarosa, que luego se procesan para dar tabletas de disolución rápida.
El uso de matrices Shearform™ para formar unidades comestibles se describe en la patente d e l os E E.UU. N ° 5.895.664. D ¡cho d ocumento e xpone u na t ableta d e d ¡solución rápida que se forma: (1 ) utilizando tecnología de flujo muy rápido para proveer una matriz Shearform, (2) combinar la matriz Shearform™ parcialmente recristalizada con un aditivo para formar mezclas de particulados que se pueden compactar, que pueden fluir y (3) compactar dichas mezclas a presiones relativamente bajas para producir formas de dosificación, como por ejemplo tabletas.
Además, la patente de los EE.UU. N° 5.851.553 expone un proceso y un aparato para hacer formas de disolución rápida mediante procesos de flujo muy rápido. Dicha patente describe una matriz Shearform™ que se forma mediante un proceso de flujo muy rápido, dicha matriz Shearform™ se combina con un aditivo y luego se moldea para hacer una forma de dosificación unitaria Las patentes de los EE.UU. N° 5.840.331 y 6.048.541 describen formulaciones en tabletas derivadas de vehículos a base de sacáridos donde el uso de una combinación única de ingredientes de suministro permite obtener matrices autoaglutínantes que pueden fluir y composiciones en tabletas. Dicha combinación, que utiliza una mezcla de alcoholes de azúcares, 5 es decir, sorbitol y xilitol, es superior a la glicerina para proveer propiedades de cohesión y capacidad de fluir.
Las composiciones a las que se puede dar forma, preferiblemente para dar tabletas, derivadas de matrices parcialmente higroscópicas que contienen dichos alcoholes de azúcares, 10 son útiles para formar tabletas en presencia d e c oadyuvantes y p romotores d e c ristalización e n procesos de formación de tabletas tanto a alta como a baja presión. Las tabletas y otras formas de dosificación que se hacen a partir de dichas composiciones se disuelven rápidamente cuando se ponen en la boca, en general en menos de 30 segundos. 15 La producción de micropartículas que contiene(n) agente(s) activo(s) se describe(n) en la patente de los EE.UU. N° 5.683.720, que se incorpora aquí como referencia. Dicha patente trata sobre el uso de un tratamiento LIQUIFLASH® para esferonizar composiciones que contienen uno o más agentes activos. 20 La patente de los EE.UU. N° 6.165.512, propiedad de los inventores, provee composiciones y formas de dosificación oral con forma hechas a partir de las mismas con propiedades mejoradas. Entre dichas propiedades figuran una mayor facilidad de proceso antes del formado y la mejora de las propiedades de disolución y de enmascaramiento del sabor cuando se utilizan dichas formas de dosificación. Las composiciones de la patente '5 2 se basan en matrices, 25 o fibras sueltas, que comprenden por lo menos un alcohol de azúcar, donde dichas matrices se consideran en general sistemas de "monofibras sueltas" o "unifloss". Un ejemplo de dichos sistemas son las matrices o fibras sueltas Shearform™ con xilitol, que contienen un vehículo y dos — ^o-más-aleoholes-de-azticares — — Después de recoger las matrices y cortarlas, pero antes de darles forma, por ejemplo, para formar tabletas, a las composiciones de la presente invención se les agregan diferentes ingredientes en cantidades apropiadas, como por ejemplo micropartículas recubiertas que contienen agente(s) activo(s).
Se obtienen formas de dosificación muy útiles cuando se recubren micropartículas hechas de composiciones que contienen agentes activos, solubilizantes y coadyuvantes de esferonización con agentes enmascaradores del sabor y luego se combinan con fibras sueltas e ingredientes farmacéuticos convencionales. Las tabletas que se obtienen aportan la facilidad de tratamiento que se asocia con el uso de fibras sueltas libres de glicerina y el sabor y las propiedades de liberación que se asocian con las micropartículas recubiertas.
Como con el zolpidem se dan muy pocos episodios de despertar o ninguno, sería ventajoso conseguir un principio del sueño mucho más rápido de lo que se puede obtener con el Ambien® en la actualidad. Una forma ventajosa de conseguir un principio del sueño más rápido con la administración de zolpidem podría ser desarrollar una forma de dosificación oral de dispersión rápida de la droga con absorción mejorada. Las tecnologías que se acaban de describir son más apropiadas p ara a gente(s) a ctivo(s) s oluble(s) e n a gua. S in e mbargo, e I z olpidem e s una droga poco soluble en agua. Por lo tanto, el desafío sigue siendo desarrollar una forma de dosificación oral de dispersión rápida de zolpidem de absorción mejorada.
DEFINICIONES Según se utiliza aquí, la frase "forma de dosificación oral de dispersión rápida" es intercambiable con: formas de dosificación de disolución instantánea, de disolución rápida, de fusión rápida, de desintegración rápida, dispersión rápida y tabletas de desintegración oral, etcétera. Todas dichas formas de dosificación se presentan típicamente en forma de tabletas y se adaptan para disolverse, dispersarse o desintegrarse rápidamente en la cavidad oral, para dar una soteeión-e^uspensiér^in-neeesldaG^e^um^ dosificación es consistente con los objetos de la invención. Se prefiere que la forma de dosificación de la invención se disuelva, se desintegre o disperse en 50 segundos o menos, preferiblemente en 30 segundos o menos y aún más preferiblemente en 20 segundos o menos. En el contexto de la presente invención, disolución se refiere solamente a los ingredientes solubles en agua.
Según s e utiliza aquí, "absorción mejorada" significa un menor T50 con una Cmax igual o mayor en comparación con el producto Ambien® a base del agente sedante no benzodiazepínico zolpidem que se comercializa en la actualidad, pero con un área bajo la curva de concentración en plasma respecto del tiempo (AUC) equivalente al Ambien®. La Cmax es la concentración en plasma máxima que se observa y se puede medir después de una única dosis o de alcanzar el estado estacionario del agente sedante no benzodiazepínico para cada dosis administrada. La desconvolución de Wagner-Nelson define el T50 como el tiempo que demora el sistema en absorber el 50% de la droga. La referencia a la desconvolución de Wagner-Nelson se puede encontrar en: Gibaldi M., Perrier D. Pharmacokinetics, Nueva York; Marcel Dekker, Inc., 1982. La AUC, o área bajo la curva del perfil farmacocinético, significa el grado de absorción de una droga.
Según se utiliza aquí, el agente sedante no benzodiazepínico zolpidem incluye el tartrato (que en el arte también se denomina hemitartrato) de zolpidem o cualquier otra sal de zolpidem aceptable para uso farmacéutico consistente con los objetos de la invención.
Se contempla específicamente una cantidad efectiva del agente sedante no benzodiazepínico, preferiblemente zolpidem. Se comprende que con el término "cantidad efectiva", se abarca "una cantidad efectiva para uso farmacéutico". Una "cantidad efectiva para uso farmacéutico " es la cantidad del agente sedante no benzodiazepínico, preferiblemente zolpidem, que cuando se administra a un paciente es suficiente para causar una respuesta biológica apreciable. l^forma^e^osif icaaór^e^a^mren^ como en ayunas. Cuando se administra con la comida, la forma de dosificación de la invención se administra dentro de los 30 minutos de la última comida del día. Cuando se administra en ayunas, la forma de dosificación de la invención se administra por lo menos 4 horas después de la última comida del día.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Existe la necesidad no satisfecha del desarrollo de una forma de dosificación oral de dispersión rápida y absorción mejorada para el tratamiento del insomnio. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de dispersión rápida y absorción mejorada que comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico. Dicho agente sedante no benzodiazepínico es preferiblemente el zolpidem.
En un aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica de absorción mejorada que comprende una gran cantidad de micropartículas, donde cada microparticula comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un coadyuvante de esferonización y por lo menos un mejorador de la solubilidad.
El agente sedante no benzodiazepínico representa entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 55% en peso de la microparticula, preferiblemente entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 17,5% en peso de la microparticula y aún más preferiblemente aproximadamente 15% en peso de la microparticula. Los coadyuvantes de esferonización representan entre aproximadamente 5% y aproximadamente 85% en peso de la microparticula, preferiblemente entre aproximadamente 45% y aproximadamente 55% en peso de la microparticula y aún más preferiblemente aproximadamente 50% en peso de la microparticula. El o los mejoradores de solubilidad que comprenden las micropartículas están dentro del rango entre más del 0% y aproximadamente 90%, preferiblemente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% en peso y aún más preferiblemente aproximadamente 35% en peso de la micropartícufa^Ei— agente— sedante-no— enzodiazepínico— que— se-prefiere-es— ef^zoiptdeTn^—los" coadyuvantes de esferonización que se prefieren son monoglicéridos destilados y el mejorador de la solubilidad que se prefiere es un éster de ácido graso con polietilenglicol donde el éster de ácido graso con polietilenglicol que más se prefiere es Gelucire 50/13®.
Las microparticulas de la invención se pueden incorporar en tabletas o cápsulas como microparticulas sin recubrir o microparticulas recubiertas que tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor. Cuando se incorporan en tabletas, se prefiere que las m icropartículas estén recubiertas por lo menos por un recubrimiento enmascarador del sabor.
En una forma de realización que se prefiere, la tableta que incorpora las microparticulas de la invención consiste en una tableta de dispersión rápida oral adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente.
En otro aspecto de la invención, se provee una forma de dosificación oral de dispersión rápida que comprende: (a) microparticulas que comprenden por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un coadyuvante de esferonización y por lo menos un mejorador de la solubilidad, donde dichas microparticulas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada del agente sedante no benzodiazepínico y (b) una matriz con características a utoaglutinantes m ejoradas, d onde d ¡chas microparticulas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente. Se prefiere que el agente sedante no benzodiazepínico sea zolpidem, que los coadyuvantes de esferonización sean monoglicéridos d estilados y q ue el m ejorador de la solubilidad sea un éster de ácido graso con polietilenglicol. Se prefiere que los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol sean Gelucire 50/13®. El zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación, los monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación, y los ésteres de ácidos grasos con ~ olietitenglicof-están presentes-erruna cantidad de-aproximadamente-9;33% en-peso de"ta"fomna de dosificación. Se prefiere que la matriz sea una matriz Shearform™ que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y a proximadamente 25% e n p eso d e x ilitol d onde d icha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización. Dicho modificador de cristalización es preferiblemente Tween 80.
Se prefiere que cuando se administra la forma de dosificación oral de dispersión rápida al anochecer con la comida a un paciente que necesita dicha administración, la misma muestre un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 10% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 25% del zolpidem; después de aproximadamente 0,75 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 35% del zolpidem; después de aproximadamente 1 hora se absorba por lo menos aproximadamente un 40% del zolpidem, después de aproximadamente 1 ,5 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 50% del zolpidem, en aproximadamente 1 ,75 horas se absorba por lo menos un 55% del zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 60% del zolpidem, después de aproximadamente 4 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 75% del zolpidem y después de aproximadamente 6 horas, se absorba más de aproximadamente 90% del zolpidem en el torrente sanguíneo del paciente.
Sin embargo, se prefiere que cuando se administra en ayunas al anochecer la forma de dosificación oral de dispersión rápida a un paciente que necesita dicha administración, la misma muestre un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 5% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 55% del zolpidem, después de aproximadamente 0 ,75 h oras s e absorba por lo menos aproximadamente un 75% del zolpidem, después de aproximadamente 1 hora se absorba por lo menos aproximadamente un 80% del zelBidemr-después-cle-apreximadamente-l75-horas-se -absorba-por ^ lo-menos-aproximadamenteun" 85% del zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorba por lo menos aproximadamente un 90% del zolpidem y después de aproximadamente 4 horas, se absorba por lo menos aproximadamente un 95% del zolpidem en el torrente sanguíneo del paciente.
En otro aspecto de la presente invención, la forma de dosificación provee un Tm3x para el agente sedante no benzodiazepínico zolpidem que varía dentro del rango entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas y una Cm% que varía dentro del rango entre aproximadamente 42ng/ml y aproximadamente 141 ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar con la comida la forma de dosificación a un humano con un Tmax medio de aproximadamente 2,8 horas y una Cmax media de aproximadamente 82,4ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación.
En otro aspecto de la presente invención, cuando se administra la forma de dosificación en ayunas en forma oral al anochecer a un paciente provee un para el agente sedante no benzodiazepínico zolpidem que varía dentro del rango entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas y una Cma que varía dentro del rango entre aproximadamente 48ng/ml y aproximadamente 189ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación a un humano con un Tmax medio de aproximadamente 1 ,6 horas y una Cmax media de aproximadamente 1 12,7ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación a un humano.
En otro aspecto de la presente invención, cuando se administra la forma de dosificación con la comida en forma oral a un p aciente, p rovee u na c urva d e c oncentración e n p lasma con respecto al tiempo con una AUC(o-t) que varía dentro del rango entre aproximadamente 216ng.hr/ml y aproximadamente 1352ng.hr/ml con una AUC(0.t) medía de aproximadamente 633ng.hr/ml.
En otro aspecto de la presente invención, cuando se administra la forma de dosificación en forma ora ^aTm-paciente-con^la^com ida, -provee una_curva~de~concentración_en_plasm¾n.üñ respecto al tiempo con una AUC que varía dentro del rango entre aproximadamente 220ng.hr/ml y aproximadamente 1408ng.hr/ml con una AUC(o-¡nf¡n¡to) media de aproximadamente 646ng.hr/ml.
En otro aspecto de la presente invención, cuando se administra la forma de dosificación en forma oral a un paciente en ayunas, provee una curva de concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC(0.t) que varía dentro del rango entre aproximadamente 167ng.hr/ml y aproximadamente 1764ng.hr/ml con una AUC(CM) media de aproximadamente 688ng.hr/ml.
En otro aspecto de la presente invención, cuando se administra la forma de dosificación en forma oral a un paciente en ayunas, provee una curva de concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC,0-¡nf¡nito) que varía dentro del rango entre aproximadamente 170ng.hr/ml y aproximadamente 1873ng.hr/ml con una AUC(0.jnf¡n¡to) media de aproximadamente 702ng.hr/ml.
Por lo tanto, la ventaja de la forma de dosificación oral de dispersión rápida y absorción mejorada de la invención consiste en proveer un menor porcentaje de absorción C50 tanto con la comida como en ayunas, que la forma oral de zolpidem que se comercializa en la actualidad (Ambien®), hacho que puede traducirse en una ventaja clínica. Además, las micropartículas con su sabor enmascarado pueden administrar zolpidem a través de medios dispersables en forma oral o convencionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención se comprenderá adicionalmente a partir de la siguiente descripción en detalle con referencia a las siguientes figuras.
La figura 1 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de micropartículas sin recubrir de acuerdo con una forma de realización de la invención, en donde: % d significa % disuelto y T (h) es-el tiempo-en hofasr La figura 2 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de micropartículas recubiertas de acuerdo con una forma de realización de la invención, en donde: % d significa % disuelto y T (h) es el tiempo en horas.
La figura 3 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de una tableta FlashDose de 10mg de tartrato de zolpidem hecha de acuerdo con una forma de realización de la invención durante un rango de valores de pH, en donde: PD (%) significa Porcentaje de disolución (%) y T(h) es el tiempo en horas, a = HCI 1 N, b= pH 4.5, c = pH 5.8 y d = pH 6.8.
La figura 4 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de la tableta Ambien® de 10mg del arte anterior durante un rango de valores de pH en donde: % dLi = % de droga liberada, T (h) = Tiempo en horas, a = HCI 1 M, b = solución amortiguadora de pH a pH 5.8, c = solución amortiguadora de pH a pH 6.6, d = solución amortiguadora de pH a pH 7.5.
La figura 5 es una gráfica que ilustra la media de las concentraciones en plasma de zolpidem in vivo después de una tableta FlashDose de 10mg de tartrato de zolpidem en una única dosis hecha de acuerdo con una forma de realización de la invención administrada con las comidas durante un período de 24 horas, en donde: C z/p = Concentración de zolpidem en plasma (ng/ml), T (h) = Tiempo en horas, a = Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem.
La figura 5A es una gráfica que ilustra las diferencias de la gráfica de la figura 5 con la Tableta de 10mg de Ambien® del arte anterior administrada con las comidas durante un período de 24 h oras, en d onde: C z/p = C oncentración d e zolpidem e n p lasma (ng/ml), T (h) = Tiempo en horas, a = Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem y b = Tabletas de 10 mg de Ambien.
La figura 5B es una gráfica adicional que ilustra las diferencias en la media de las concentraciones en plasma in vivo de zolpidem de la figura 5A durante las primeras 4 horas, en Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem y b = Tabletas de 10 mg de Ambien.
La figura 5C es una gráfica que ilustra las diferencias en la media de los perfiles de absorción in vivo d espués d e u na tableta F lashDose® de 10mg de tartrato de zolpidem en una única dosis hecha de acuerdo con una forma de realización y la tableta Ambien® de 10mg del arte anterior hasta la primera hora después de la administración con las comidas, en donde % za = % de zolpidem absorbido, T (h) = Tiempo en horas, a = FDT de 10 mg de zolpidem, b = 10 mg de Ambien.
La figura 6 es una gráfica que ilustra la media de las concentraciones en plasma in vivo de zolpidem después de una tableta FlashDose® de 10mg de tartrato de zolpidem en una única dosis hecha de acuerdo con una forma de realización de la invención, administrada en condiciones de ayuno durante un período de 24 horas, en donde: C z/p = Concentración de zolpidem en plasma (ng/ml), T (h) = Tiempo en horas, a = Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem.
La figura 6A es una gráfica que ilustra la comparación de la gráfica de la figura 6 y la tableta Ambien® de 10mg del arte anterior administrada en condiciones de ayuno durante un período d e 24 h oras, e n d onde: C z/p = C oncentración de zolpidem en plasma (ng/ml), T (h) = Tiempo en horas, a = Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem y b = Tabletas de 10 mg de Ambien.
La figura 6B es una gráfica adicional que ilustra las diferencias en la media de las concentraciones en plasma de zolpidem in vivo de la figura 6A durante las primeras 4 horas, en donde: C z/p = Concentración de zolpidem en plasma (ng/ml), T (h) = Tiempo en horas, a = Tabletas FlashDose® de 10 mg de Zolpidem y b = Tabletas de 10 mg de Ambien.
La figura 6C es una gráfica que ilustra las diferencias en la media de los perfiles de absorción in vivo de la tableta FlashDose® de 10mg de tartrato de zolpidem hecha de acuerdo con una forma de realización y la tableta Ambien de 10mg del arte anterior hasta la primera hora después de la administración en condiciones de ayuno, en donde: T (h) = Tiempo en horas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral de dispersión rápida y absorción mejorada que comprende por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico. Dicho agente sedante no benzodiazepínico es preferiblemente zolpidem. La forma de dosificación comprende (a) micropartículas que comprenden por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, preferiblemente zolpidem, por lo menos un mejorador de la solubilidad y por lo menos un coadyuvante de esferonización y (b) una matriz con características autoaglutinantes mejoradas.
I. Micropartículas Las micropartículas de fa invención comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un coadyuvante de esferonización y por lo menos un mejorador de la solubilidad. Según se utiliza aquí, el término "micropartículas" es intercambiable con los términos "microesferas", "partículas esféricas" y "microcápsulas".
El o los agentes sedantes no benzodiazepínico(s) que se utiliza(n) aquí se puede(n) seleccionar entre el grupo de agentes sedantes no benzodiazepínicos, que incluye, pero sin limitarse: zolpidem, zaleplon, zoplicona, trazodona, nefazodona, indiplon, esoplicona, hidrato de doral, doral betaína, mirtazapina, clometiazol, prometazina, CCD-3693, Co-326, IP-100-9, PPRT-211 , SC-72393, TAK-375, y eticlorvinol. La invención también contempla cualquier combinación de los anteriores agentes terapéuticos sedantes - hipnóticos y que no se limitan a los agentes sedantes no benzodiazepínicos de la lista anterior.
Los agentes sedantes no benzodiazepínicos que son útiles en particular son aquellos apenas-solubles-y-cuya-dtsoluciórry propiedades-de^liberación-/rr^/Vo-son_mejoradas"p"oT_los agentes solubilizantes que se utilizan aquí. El agente sedante n o b enzodiazepínico q ue m ás s e prefiere es el zolpidem. La cantidad de agente(s) sedante(s) no benzodiazepínico(s), que comprenden las micropartículas está dentro del rango entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 55%, preferiblemente entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 17,5% y aún más preferiblemente entre aproximadamente 15% en peso de las micropartículas.
El o los coadyuvantes de esferonización que se utilizan aquí son materiales, que contribuyen a que la mezcla que contiene la droga forme partículas esféricas robustas y duraderas. Algunos ejemplos de los materiales útiles como coadyuvantes de esferonización que se prefieren incluyen, pero sin limitarse: monoglicéridos destilados, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, laurilsulfato de sodio, éteres de polioxietileno, alcohol cetoestearílico, ceras y materiales similares a ceras. Algunos polímeros termoplásticos o que se ablandan con el calor también pueden funcionar como coadyuvantes de esferonización. Algunos ejemplos no limitantes de dichos polímeros termoplásticos o que se ablandan con el calor incluyen povidona, éteres de celulosa y alcoholes polivinílicos. También se pueden utilizar mezclas de coadyuvantes de esferonización. Los coadyuvantes de esferonización que más se prefieren son los monoglicéridos destilados, como por ejemplo DMG-03VF. El o los coadyuvantes de esferonización que comprenden las micropartículas están presentes dentro del rango entre aproximadamente 5% y aproximadamente 85%, preferiblemente entre aproximadamente 45% y aproximadamente 55% y aún más preferiblemente entre aproximadamente 50% en peso de la micropartícula.
Los mejoradores de solubilidad son tensoactivos y otros materiales que se incluyen en las micropartículas para contribuir a la disolución de una droga, en particular de drogas poco solubles. La capacidad de un tensoactivo de reducir la tensión interfacial sólido/líquido permitirá que los fluidos humedezcan el sólido de una manera más efectiva y así contribuyen a la penetración de dichos fluidos en la masa de droga-tensoactivo para aumentar la disolución y absorción de la droga. Algunos ejemplos de los materiales útiles que se prefieren como mejoradores de solubilidad incluyen-ésteres-de-ác¡dos^asos-ccm~polietir^^ de moléculas Npofílicas como por ejemplo ésteres de ácidos grasos y polietilenglicol, éteres de polietilenglicol y alcohol graso, materiales tensoactivos poliméricos que contienen uno o más bloques polioxialquileno, como por ejemplo poloxámeros, y otros copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno así como éteres y ésteres de sacarosa. Se pueden utilizar combinaciones de mejoradores de solubilidad. Los mejoradores de solubilidad que se prefieren son los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol Gelucire 50/13® o Gelucire 44/14® donde el que más se prefiere es Gelucire 50/13®. El o los mejoradores de solubilidad que comprenden las microparticulas están dentro del rango entre más de 0% y aproximadamente 90%, preferiblemente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% en peso y aún más preferiblemente en aproximadamente un 35% en peso de la micropartícula.
Se prefiere que las microparticulas contengan solamente el o los agentes sedantes no benzodiazepínicos, solubilizantes y coadyuvantes de esferonización. Sin embargo, también se pueden utilizar otros excipientes consistentes con los objetos de la invención.
Las microparticulas de la invención se fabrican utilizando la tecnología CEFORM™ (Centrifugally Extruded & Formed Microspheres [Microesferas extruidas y formadas por fuerza centrífuga]) que pertenece a los inventores, que consiste en el uso simultáneo de calentamiento instantáneo y fuerza centrífuga, utilizando equipo de diseño patentado, para convertir sistemas de polvo seco e n m icroesferas d e f orma y t amaño u niformes. L as m icroesferas d e I a i nvención s e preparan mediante encapsulado por fusión en caliente que se describe en detalle en las patentes de los EE.UU. N° 5.587.172, 5.616.344, y 5.622.719, cuyos contenidos se incorporan aquí por completo como referencia. El proceso para elaborar las microparticulas de la invención no se limita a la tecnología CEFORM™, y también se puede utilizar cualquier otra tecnología que permita la formación de microparticulas consistentes con los objetos de la invención.
El tratamiento de las microparticulas se lleva a cabo de una manera continua, alimentando -una-premezcla de-droga y excipientes-erruna ''cabeza Dara7nicroesfeTa¾4'_gir¾toria, que ta r Biéñse denomina una "cabeza de esferonización". Dicha cabeza para microesferas, que es una unidad de producción con varias aberturas, gira sobre su eje y se calienta mediante energía eléctrica. La premezcla de droga y excipiente(s) se alimenta al centro de la cabeza con un alimentador automático. La fuerza centrífuga hace mover el material hacia el aro exterior donde los calentadores, situados en la periferia de la cabeza, calientan el material. Las microesferas se forman cuando el material fundido sale de la cabeza y luego se enfrían por convección a medida que caen hasta el fondo de la cámara de microesferas. Luego se recoge el producto y se almacena en recipientes apropiados para el producto. Mediante una selección cuidadosa de los tipos y niveles del o de los excipiente(s) se controlan las propiedades de las micropartícula como por ejemplo la esfericidad, la morfología superficial, y la velocidad de disolución. La ventaja de un proceso con dichas características es que las microesferas se producen y recogen desde una materia prima seca sin el uso de ningún solvente orgánico.
Para producir microesferas se utilizan dos enfoques fundamentales: (1 ) el proceso de encapsulado y (2) el proceso de co-fusión. En el enfoque de encapsulado, el proceso se realiza por debajo del punto de fusión de la droga. Por lo tanto, los excipientes se diseñan para fundirse y atrapar las partículas de droga al pasar a través de las aberturas para formar microesferas. Las microesferas que se obtienen contienen la droga, en su estado nativo, esencialmente envuelta por una matriz intima o formándola con los excipientes resolidificados. En el enfoque de co-fusión el proceso se realiza sobre el punto de fusión de la droga. En dicho caso, la droga y los excipientes funden o se vuelven fluidos simultáneamente al exponerse al calor. La mezcla fundida sale de la cabeza y forma las microesferas, que se enfrían a medida que caen hasta el fondo del recipiente de recolección, donde se recogen.
Las micropartículas de la invención que comprenden el o los agentes sedantes no benzodiazepínicos se producen utilizando el enfoque de encapsulado, con por lo menos un agente de esferonización, que también actúa como vehículo para la droga, y por lo menos un mejorador de -la— solubilidad— El-enfoqtie-de-eneapsulado-se ve favorecido-porque-se- cree- qüe~ero~los solubilizantes hidrofílicos encapsulan el o los agentes sedantes no benzodiazepínicos hidrofóbicos, contribuyendo así a la solubilidad del agente sedante no benzodiazepínico. En la técnica de encapsulado el o los excipientes que se seleccionen deben tener un menor punto de fusión que la droga c on q ue s e c ombinarán ( 158.4-159 referencia: Merck Index, 1 2va E dición). P or l o tanto e l proceso de esferonización se puede llevar a cabo a temperaturas menores que el punto de fusión de la droga. Esto elimina el riesgo de interconversión polimérica, que puede ocurrir cuando se utilizan temperaturas de proceso cercanas al punto de fusión. Las microesferas también se pueden preparar utilizando otras técnicas como por ejemplo extrusión en lecho fluido o en fusión, sin embargo, el método de elaboración que se prefiere es el proceso CEFORM™.
En una forma de realización alternativa de la invención, después del proceso de esferonización se prefiere recubrir las micropartículas por lo menos con un recubrimiento para enmascarar el sabor de cualquier sustancia activa de sabor desagradable de las micropartículas. Las formulaciones de recubrimiento que son útiles contienen ingredientes poliméricos así como el o los excipientes que se emplean convencionalmente en dichos recubrimientos.
Los recubrimientos enmascaradores del sabor que son útiles pueden incluir polímeros de (met)acrilato/celulósicos. Son útiles la etilcelulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y polímeros de polimetacrilato, como por ejemplo Eudragit RS, Eudragit RL, E 100, y NE30D o mezclas de los mismos.
En general, los recubrimientos celulósicos se aplican a las micropartículas después de la esferonización desde una solución de solvente orgánico. Los solventes típicos incluyen uno o más de: acetona, alcoholes alquílicos (por ejemplo, alcohol isopropílico), etcétera. Los dispositivos de recubrimiento que se utilizan para recubrir las micropartículas de la invención incluyen aquellos que se utilizan convencionalmente en los procesos farmacéuticos, prefiriéndose los dispositivos de recubrimiento también se pueden utilizar uno.o más colorantes, saborizantes, endulzantes.
Los colorantes que se utilizan incluyen colorantes para alimentos, drogas y cosméticos (FD&C), colorantes para drogas y cosméticos (D&C) o colorantes externos para drogas y cosméticos (Ext. D&G). Dichos colorantes son tinturas, lacas, y algunos colorantes naturales o sus derivados. Las lacas útiles incluyen las tinturas que se absorben sobre hidróxido de aluminio u otros vehículos apropiados.
Los saborizantes se pueden seleccionar entre líquidos saborizantes naturales y sintéticos. Una lista de dichos agentes que sirve como ilustración incluye aceites volátiles, aceites saborizantes sintéticos, saborizantes aromáticos, aceites, líquidos, oleorresinas y extractos derivados de plantas, hojas, flores, frutos y tallos y combinaciones de los mismos. Una lista representativa n o I imitante d e d ichos compuestos i ncluye: aceites cítricos, como por ejemplo de limón, naranja, uvas, lima y pomelos, y esencias frutales, que incluyen manzana, pera, durazno, uvas, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, u otros sabores frutales.
Otros saborizantes útiles incluyen aldehidos y ésteres, como por ejemplo benzaldehído (cereza, almendra); citral, es decir, alfa-citral (limón, lima); neral, es decir, beta-citral (limón, lima); decanal (naranja, limón); aldehido C-8 (frutos cítricos); aldehido C-9 (frutos cítricos); aldehido C-12 (frutos cítricos); aldehido tolílico (cereza, almendra); 2,6-dimetiloctanal (fruta verde); 2-dodenal (cítricos, mandarina); mezclas de los mismos, etcétera.
Los endulzantes se pueden seleccionar entre la siguiente lista no limitante: glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa, y mezclas de los mismos (cuando no se utilicen como vehículo); sacarina y sus diferentes sales, como por ejemplo sal sódica; endulzantes dipéptidos como por ejemplo aspartamo; compuestos de dihidrochalcona, glicirrizina; Stevia Rebaudiana (esteviósido); derivados clorados de sacarosa como por ejemplo sucralosa; y leoboles-de-azúeares-eeme^r-ejef^ se contem plan hidrolizados de almidón hidrogenados y los endulzantes sintéticos como por ejemplo 3,6-dihidro-6-metil-1 -1 -1 ,2,3-oxatiazin-4-1-2,2-dióxido, en particular la sal de potasio (acesulfame K), y las sales de sodio y calcio de los mismos. Los endulzantes se pueden utilizar solos o formando cualquier combinación entre si.
El diámetro de las micropartículas sin recubrir y recubiertas varía dentro del rango entre aproximadamente 150üm de diámetro y aproximadamente 500Dm de diámetro, preferiblemente entre aproximadamente 200Dm y aproximadamente 300Dm y aún más preferiblemente entre aproximadamente 200Om y aproximadamente 250Dm. Son efectivos los niveles de recubrimiento entre aproximadamente 0% y aproximadamente 100%, preferiblemente entre aproximadamente 15-30% y aún más preferiblemente de aproximadamente 25%.
II. formas de dosificación Debido a la naturaleza esférica de las micropartículas recubiertas y sin recubrir de la invención y a su robustez, que se atribuyen a la gran cantidad de coadyuvantes de esferonización, las micropartículas de la invención se pueden utilizar en varios sistemas de administración diferentes que incluyen tabletas FLASHDOSE™, cápsulas de gelatina, tabletas de compresión directa, tabletas bucales, etcétera.
Se prefiere incorporar las micropartículas recubiertas con sabor enmascarado de la invención en la tableta FLASHDOSE™, que es una tableta de compresión directa que contiene un excipiente procesado que se denomina Shearform™. El Shearform™ es una sustancia de fibras sueltas del tipo de los polisacáridos mixtos convertida en fibras amorfas. Los términos "fibras sueltas {floss)" y "matriz" se utilizan aquí de manera indistinta.
La preparación de fibras sueltas que es apropiada para utilizar en la presente invención se expone en las patentes de los EE.UU. N° 5.622.719, 5.851.553, 5.866.163 todas para "Process and -Apparattts^oH king^apidly-BissoMng^osage-Unit y aparato para hacer unidades de dosificación de disolución rápida y producto de las mismas] y 5.895.664 para "Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom" [Proceso para formar unidad comestible de dispersión rápida y producto de la misma], cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia. Preferiblemente, las fibras sueltas consisten en una "matriz Shearform™" que se produce sometiendo una materia prima que contiene un vehículo azúcar a un tratamiento por calentamiento instantáneo.
En el proceso de calentamiento instantáneo, la materia prima se somete simultáneamente a la fuerza centrífuga y a un gradiente de temperatura que eleva la temperatura de la masa para crear una condición de flujo interno que permite que parte de la misma se mueva con respecto al resto de la masa. La masa que fluye sale a través de aberturas en el perímetro de una cabeza giratoria. El gradiente de temperatura se genera mediante calentadores u otro medio que eleve la temperatura de la masa. La fuerza centrífuga en la cabeza giratoria despide hacia afuera la masa que fluye por dentro, de tal manera que toma la forma de fibras discretas con sus estructuras cambiadas.
Un aparato que produce las condiciones apropiadas es una máquina modificada para hacer fibras sueltas, como por ejemplo la que se describe en la patente de los EE.UU. N° 5.834.033, titulada "Apparatus for Melt Spinning Feedstock Material having a Flow Restricting Ring" [Aparato p ara c entrifugado d e una materia prima fundida con un anillo que restringe el flujo]. El contenido completo de dicha solicitud se incorpora aquí como referencia.
Típicamente, la rotación se realiza a temperaturas y velocidades entre aproximadamente 180 y 250°C y entre 3.000 y 4.000 RPM, respectivamente.
Las cabezas giratorias apropiadas incluyen las que se exponen en la patente de los EE.UU. N° 5.458.823, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.
Se pueden utilizar otros aparatos o procesos útiles que provean condiciones de fuerzas y gradientes de temperatura similares.
Las fibras sueltas o las partículas de la matriz se pueden cortar utilizando el aparato que se expone en la patente de los EE.UU. N° 5.637.326 u otro dispositivo que cumpla una función similar.
Las matrices que se utilizan aquí incluyen un vehículo, o materia prima, que comprende por lo menos un m aterial q ue s e s elecciona e ntre l os m ateriales capaces d e s ufrir I os c ambios físicos y/o químicos que se asocian con el tratamiento por calentamiento instantáneo. Los vehículos útiles incluyen carbohidratos, que se transforman en particulados amorfos cuando se procesan por calentamiento instantáneo. Se pueden utilizar vehículos a base de s acáridos, q ue incluyen sacáridos (es decir, azúcares), polisacáridos y mezclas de los mismos.
Las materias primas que se utilizan en la invención pueden incluir vehículos que se seleccionan entre diferentes clases de "azúcares". "Azúcares" son aquellas sustancias que se basan en estructuras cristalinas simples de mono- y di-sacáridos, es decir, en base a estructuras de azúcares C5 y C6. Dichos azúcares pueden incluir glucosa, sacarosa, fructosa, lactosa, maltosa, pentosa, arabinosa, xilosa, ribosa, mañosa, galactosa, sorbosa, dextrosa y alcoholes de azúcares, como por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomaltosa, sucralosa, etcétera, y mezclas de los mismos. El azúcar que se prefiere es la sacarosa.
Las mezclas de vehículos útiles incluyen los azúcares de la lista anterior junto con mono-di-, tri- y polisacáridos adicionales. Se pueden utilizar sacáridos adicionales en cantidades de hasta un 50% en peso del azúcar total, preferiblemente hasta un 30%, aún más preferiblemente hasta un 20%.
Opcionalmente, los polisacáridos se pueden utilizar solo como vehículos. Los vehículos ^eltsaeáfidos-ineltíyen-poHdexírasar^teétera^ sacarosa, esencialmente no nutritiva. Se puede preparar mediante la polimerización de glucosa en presencia de catalizadores y ácidos policarboxllicos polioles. En general, la polidextrosa se puede obtener comercialmente en tres formas: polidextrosa A y polidextrosa K, que son sólidos en polvo y polidextrosa N que se vende como una solución al 70%. Los contenidos de la patente de los EE.UU. N° 5.501.858, donde se expone la polidextrosa, se incorporan aquí como referencia.
Si s e u tilizan otros materiales como vehículos, los mismos se emplean combinados con azúcar y no como un reemplazo total del mismo. Por ejemplo, se pueden emplear maltodextrinas. Las maltodextrinas incluyen mezclas de carbohidratos que se obtienen por la hidrólisis de un sacárido. Las maltodextrinas son sólidos con un equivalente de dextrosa (DE) menor o igual a 65.
El vehículo también puede incluir malto-oligo-sacáridos producidos por hidrólisis selectiva del almidón de maíz. Se puede encontrar una descripción general de los malto-oligo-sacáridos útiles aquí en las patentes de los EE.UU. N° 5.347.341 y 5.429.836 ambas incorporadas aquí como referencia.
Los inventores utilizan los siguientes tipos de sistemas de matriz, todos ellos sistemas sin glicerina.
En el primer sistema se agrega xilitol a una mezcla de vehículo a base de sacáridos y uno o más alcoholes de azúcares adicionales, donde se prefiere el sorbitol como alcohol azúcar adicional. La mezcla vehículo se procesa por calentamiento instantáneo para proveer fibras sueltas Shearform™ con p ropiedades a utoaglutinantes. S e ha descubierto que las fibras sueltas que se hacen utilizando sacarosa, sorbitol y xilitol confieren propiedades autoaglutinantes particularmente efectivas. Las mismas sirven como ejemplo de sistemas de "monofibras sueltas" o "unifloss".
En el segundo sistema se hacen fibras sueltas aglutinantes separadas que contienen xilitol. Dichas^fras-saeltas^aglutinantes"^ base ("porciones de base"), que contienen otro alcohol azúcar y un sacárido. Preferiblemente, las fibras sueltas de base contienen sorbitol y sacarosa, mientras que las fibras sueltas aglutinantes contienen xilitol. Dichos sistemas se denominan sistemas de "fibras sueltas duales".
Los ingredientes que aumentan la cohesión y confieren propiedades autoaglutinantes incluyen preferiblemente: alcoholes de azúcares, como por ejemplo sorbitol, xilitol, maltitol, manitol y mezclas de los mismos, todos los cuales forman fibras sueltas. También se contemplan otros alcoholes de azúcares, especialmente aquellos higroscópicos.
Los alcoholes de azúcares que se prefieren son xilitol y sorbitol. La cantidad efectiva de xilitol en las fibras sueltas es de entre aproximadamente 0,5% y 25%, y preferiblemente de aproximadamente 10% en peso. El sorbitol se utiliza en las fibras sueltas en cantidades entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 40% en peso.
Cuando se utilizan sorbitol y xilitol, la proporción de sorbitol a xilitol es de entre aproximadamente 1 :0,1 y aproximadamente 1 :10.
En los sistemas de fibras sueltas duales, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80%, preferiblemente aproximadamente 34%, del contenido total de fibras sueltas son fibras sueltas que contienen xilitol, o aglutinantes. De la misma manera, las fibras sueltas que contienen sorbitol, o fibras base, pueden ser entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% del total de fibras sueltas. En algunas formas de realización de "fibras sueltas duales", las fibras sueltas que contienen xilitol se mezclan primero con el o los ingredientes activos, luego se mezclan con fibras sueltas de sacarosa/sorbitol.
Independientemente de la cantidad de fibras sueltas, el contenido total de las fibras sueltas incluye preferiblemente entre aproximadamente 50% y aproximadamente 85% de sacarosa, entre aproximadamente 5% y aproximadamente~20%~~de sorbirory^entre- a Taxrm^darrreTite- 5%~~y aproximadamente 25% de xilitol.
En algunos casos, las fibras sueltas se utilizan en el proceso de formación de tabletas junto con microesferas que son bioactivas o que afectan las propiedades biológicas. Frecuentemente, a las microesferas de uno o más agentes activos se les agregan primero las fibras sueltas que contienen xilitol y luego se les agregan las fibras sueltas que no contienen xilitol. Típicamente, la proporción en peso del total de fibras sueltas a microesferas es de aproximadamente 1 :1. En dichos casos, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% de las fibras sueltas es xilitol.
Las matrices Shearform™ del arte anterior incluían convencionalmente un aditivo aglutinante líquido como por ejemplo glicerina, pero las presentes matrices no lo incluyen. En vez de eso, las mejoras en su cohesión, carácter autoaglutinante y capacidad de fluir se deben directamente a la matriz o a los ingredientes de la materia prima y al proceso que se utilice.
La matriz amorfa Shearform™ de la presente invención se hace preferiblemente a partir de una materia prima que incluye sacarosa, sorbitol, y xilitol. Según se establece en la patente de los EE.UU. N° 5.869.098, titulada "Fast Dissolving Comestible Units Formed under High Speed/High Pressure Conditions" [Unidades comestibles de disolución rápida formadas en condiciones de alta velocidad/alta presión], dichas composiciones promueven la recristalización y la formación de tabletas de las mezclas que contienen la matriz hasta un nivel suficiente como para conferir al particulado la capacidad de fluir que es necesaria para utilizarlo en un equipo de formación de tabletas de alta velocidad y alta presión.
Las composiciones que se procesarán para dar unidades comestibles, o tabletas, pueden contener aditivos convencionales. Se pueden incorporar cantidades convencionales dé dichos aditivos en una o más de las matrices o se pueden mezclar con las mismas antes de dar forma a las tabletas. Las cantidades útiles de aditivos convencionales varían dentro del rango entre aproximadamenfe~0 OT% y apTox¡rTradam"ente_80%_en_peso7 en base~al-peso~de"tasmn atrices~o formulaciones donde se utilicen. Las cantidades pueden variar entre dichas cantidades, dependiendo de las funciones de los aditivos y de las características que se desee dar a las matrices y/o a las composiciones en tabletas finales.
Los coadyuvantes convencionales para la formación de tabletas se pueden seleccionar entre una amplia variedad de materiales como por ejemplo lubricantes, deslizantes, agentes antiapelmazantes y agentes de flujo. Por ejemplo, se pueden emplear lubricantes como por ejemplo ácido adípico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, cloruro de sodio, Sterotex, polioxietileno, monoestearato de glicerilo, talco, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, estearilfumarato de sodio, aceite mineral liviano, etcétera, prefiriéndose el estearilfumarato de sodio. Se pueden utilizar ésteres cerosos de ácidos grasos, como por ejemplo behenato de glicerilo, que se comercializa como los productos "Compritol™". Otros lubricantes comerciales útiles incluyen "Stear-O-Wet™" y " Myvatex™ T L". S e p uede operar c on mezclas. Los lubricantes se utilizan en cantidades que varían dentro del rango entre aproximadamente 0% y aproximadamente 10%, de las cuales se utilizan típicamente entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 5,0%.
Se pueden emplear deslizantes como por ejemplo almidón, talco, lactosa, estearatos, fosfato dibásico de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, Cabosil™, Siloid™, y aerogeles de dióxido de silicio. Los deslizantes están presentes en cantidades que varían dentro del rango entre aproximadamente 0% y aproximadamente 20%, típicamente en cantidades entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 5,0%. La lactosa, que puede actuar como deslizante o como carga, se puede agregar a las fibras sueltas cortadas en una concentración de aproximadamente 2% para inhibir la formación de terrones.
Las matrices preformadas que se producen de acuerdo a la presente se pueden hacer más cristalinas mediante una o más de las siguientes técnicas de cristalización. La naturaleza de la materia- p7ima^e~ía~Tnatr1^^ embargo, aquí se utilizan "cristalización" y "recristalización" de manera indistinta.
Una técnica para recristalizar incluye el uso de mejoradores de cristalización. Dichos compuestos se utilizan después que se han formado las fibras sueltas, pero antes de dar forma de tabletas a la composición que contiene fibras sueltas. Los mejoradores de cristalización apropiados incluyen etanol, polivinilpirrolidona, agua (por ejemplo como humedad), glicerina, energía radiante (por ejemplo, microondas) etcétera, siendo útiles las combinaciones. Cuando se trata de materiales físicos, las cantidades típicas de dichos mejoradores varían dentro del rango entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 10,0% en peso de la composición de la tableta.
Otra técnica se refiere al uso de modificadores de cristalización. Dichos modificadores de cristalización son ingredientes de fibras sueltas, que se utilizan a niveles entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 20,0% en peso de las fibras sueltas.
Los modificadores de cristalización que se prefieren son tensoactivos. También se pueden utilizar otros materiales que sean materiales orgánicos hidrofílicos no sacáridos. Los modificadores útiles tienen preferiblemente un balance hidrofílico a lípido (HLB) de aproximadamente 6 o más. Los materiales con dichas características incluyen, sin limitación: tensoactivos aniónicos, catiónicos, y dipolares así como materiales neutros con valores apropiados de HLB. Los materiales hidrofílicos con uniones puente de óxido de polietileno son efectivos. Son muy útiles aquellos con pesos moleculares de por lo menos aproximadamente 200, preferiblemente por lo menos 400.
Los modificadores de cristalización que son útiles aquí incluyen: lecitina, polietilenglicol (PEG), propilenglicol (PPG), dextrosa, los SPAN®s y TWEEN®s que se pueden obtener comercialmente de ICI America, y los agentes tensoactivos que se conocen como "Carbowax®". En general, se utilizan los ésteres de polioxietilensorbitan y ácido graso que se denominan TWEEN®s, o combinaciones de dichos modificadores. Los modificadores de cristalización se incorporan Opcionalmente, se dejan recristalizar las matrices, agregando modificadores de cristalización o sin hacerlo, tanto antes como después de combinarlas con el o los componentes que no forman parte de la matriz, por ejemplo, el o los aditivos que afectan las propiedades biológicas. Cuando la recristalización ocurre antes de la formación de tabletas, en general, el nivel de recristalización de la matriz alcanza por lo menos aproximadamente un 10%. El uso de dichas matrices parcialmente recristalizadas permite obtener composiciones que fluyen libremente y que se forman para dar tabletas utilizando máquinas convencionales. La patente de los EE.UU. N° 5.597.416 describe un proceso de recristalización en presencia de aditivos.
Los métodos para llevar a cabo la recristalización de las matrices incluyen: el uso de Tween® 80 u otro(s) modificador(es) de cristalización en la premezcla de la matriz; estacionar la matriz durante hasta varias semanas, poner en contacto la matriz con suficiente humedad y calor para inducir la cristalización, y tratar las fibras sueltas o la composición que contiene fibras sueltas con etanol u otro mejorador de cristalización. Se pueden utilizar combinaciones de dichos procedimientos.
Cuando se utiliza un tensoactivo, como por ejemplo uno de los Tween®, el mismo se incluye como modificador de cristalización en la premezcla de fibras sueltas en una cantidad entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente 1,00%. Después de la premezcla, las formulaciones se p rocesan p ara d ar f ibras s ueltas, l uego s e cortan y s e u tilizan, con a ditivos o sin ellos, para hacer tabletas. Se pueden utilizar mezclas de tensoactivos.
Se puede utilizar el estacionamiento para recristalizar la matriz o las fibras sueltas. El proceso de estacionamiento incluye un proceso en dos pasos. Primero se forma la m atriz, q ue típicamente contiene por lo menos un modificador de cristalización, se corta y se deja en reposo en recipientes cerrados o sellados sin fluidización ni otra agitación en condiciones ambientes, por ejemplo, a temperatura ambiente y presión atmosférica, durante hasta varios días, preferiblemente ^ul^t^ervtre aproximadamente^! y aproximaa¾rnente^n3ía^Lrie¾o_SBirTrezc1a1a matriz con uno o más ingredientes diferentes y opcionalmente se vuelve a cortar. Luego se estaciona la mezcla dejándola en reposo durante un período adicional de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 días. En general, el proceso de estacionamiento en dos pasos lleva un total de aproximadamente un semana, con períodos típicos de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 días.
Las fibras sueltas también se pueden recristalizar sometiéndolas a un aumento del calor y la h umedad. D icho p roceso e s s imilar a l e stacionamiento, pero incluye períodos de tiempo más cortos. Las fibras sueltas cortadas se fluidizan utilizando un aparato de lecho fluidizado u otro dispositivo apropiado, a la vez que se calientan a humedad y presión ambientes, hasta temperaturas entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 50°C. Típicamente, durante dicha operación se controla la temperatura para minimizar la formación de terrones de partículas de fibras s ueltas. S i ocurre alguna formación de terrones, las partículas de fibras sueltas se deben tamizar antes de seguir procesádolas para hacer las tabletas. Son típicos los tiempos de calentamiento entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 minutos.
Cuando se utiliza etanol como mejorador de cristalización, el mismo se utiliza en cantidades entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 10% en base al peso de la matriz, donde las cantidades de aproximadamente 0,5% y aproximadamente 8,0% son muy efectivas. La matriz p reformada s e pone e n c ontacto con e l e tanol. E l e tanol e n exceso se evapora secando durante aproximadamente una hora a entre aproximadamente 85°F y aproximadamente 100°F, siendo muy útil hacerlo a 95°F. El paso de secado se lleva a cabo utilizando secado en bandeja, una mezcladora con camisa exterior u otro método apropiado. Después del tratamiento con etanol, la matriz se recristaliza parcialmente al quedar en reposo durante un período dentro del rango entre aproximadamente unas pocas horas y varias semanas. Cuando las fibras sueltas se recristalizan entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 30%, se mezclan con otros ingredientes y se les da forma de tabletas. Las composiciones para formar tabletas fluyen fácilmente y son cohesivas.
La r ecristalización d e I a m atriz p uede s uceder e n p resencia d e u no o m ás agentes que afecten las propiedades biológicas u otros aditivos.
La recristalización de la matriz se puede monitorear midiendo la transmitancia de luz polarizada a través de la misma o utilizando un microscopio de barrido electrónico. Las fibras amorfas sueltas o la matriz Shearform™ no transmiten la luz polarizada y se ven negras en el microscopio óptico cuando se observan con luz polarizada. Si se utiliza microscopía de campo claro o un microscopio de barrido electrónico, la superficie de las fibras sueltas se ve muy lisa. En dicha condición, las mismas están recristalizada en un 0%. Es decir que las fibras sueltas son 100% amorfas.
La recristalización de la matriz amorfa comienza en la superficie de la masa y se puede modificar, por ejemplo, acelerar, mediante la presencia de modificadores de cristalización o de humedad. Cuando los TWEEN®s contribuyen a la recristalización, el inicio de la recristalización se evidencia por la birrefringencia que se observa en la superficie de la matriz Shearform™ (floss) al observarla con luz polarizada. Se ven tenues puntos de luz dispersos sobre la superficie de la matriz. Cuando aparece la birrefringencia, es que ha comenzado la recristalización. En dicha etapa, la recristalización es de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5%.
A medida que progresa la recristalización, la birrefringencia sobre la superficie de la matriz se hace continuamente más fuerte y la misma se ve más brillante. El tamaño, cantidad e intensidad de los puntos de luz aumenta hasta que parecen casi conectarse. Si se utiliza microscopía de campo claro o de barrido electrónico, la superficie de la matriz se ve arrugada. En dicho punto, ha ocurrido aproximadamente entre un 5 y un 10% de la recristalización.
Dentro de la matriz quedan atrapadas gotas de tensoactivo (por ejemplo, TWEEN® 80). A medida que procede la recristalización dichas gotas van quedando ocultas. Mientras sean visibles, en-genefaHas-fibFas-sueltas no-están-FeeHstaltzadas-más-de entre-apr-oximadamente— †0%-y aproximadamente 20%. Cuando ya no se pueden observar, el grado de recristalización no es más de aproximadamente 50%.
La recristalización de la matriz hace que se reduzca el volumen total del material. Los conjuntos ordenados de moléculas ocupan menos lugar que los conjuntos desordenados. Como la recristalización comienza en la superficie de las fibras sueltas, se forma una corteza que mantiene el tamaño y la forma de las fibras sueltas. A medida que la recristalización se acerca a su fin hay un aumento del volumen total libre dentro de las fibras sueltas, que se manifiesta como un vacío dentro de dichas fibras sueltas. Esto se puede observar como una cavidad central más oscura en la microscopía óptica y un interior hueco en la microscopía de barrido electrónico. En esta etapa, se cree que las fibras sueltas están recristalizadas entre aproximadamente 50% y aproximadamente 75%.
La intensidad de la luz polarizada que se transmite aumenta a medida que las fibras sueltas se vuelven más cristalinas. La luz polarizada se puede medir utilizando un detector de fotones y se le puede otorgar un valor comparándola con una escala de grises en base a estándares calculados.
El evento final observable en la recristalización de fibras sueltas es la aparición de finas agujas "similares a bigotes de gato" y hojuelas diminutas, que crecen y se proyectan desde la superficie de las fibras sueltas. Dichos cristales, que se cree que son de sorbitol (bigotes de gato) y xilitol (hojuelas), cubren literalmente las fibras sueltas como una manta de pelusa. Dichas características se pueden reconocer fácilmente mediante microscopios tanto ópticos como electrónicos. Su aparición indica la etapa final de la recristalización. En ese momento, las fibras sueltas están recristalizadas en aproximadamente un 100%, es decir, son sustancialmente no amorfas. l^snro eicmes^e^m mediante el tratamiento por calentamiento instantáneo para dar fibras sueltas. Las hebras de fibras sueltas se maceran o se cortan para dar varillas para el tratamiento posterior. Las varillas de fibras sueltas cortadas tienen longitudes entre aproximadamente 50Dm y aproximadamente 500Dm.
Otros ingredientes que se pueden incluir son cargas y otros aditivos convencionales para tabletas. De ser necesario también se pueden incluir fragancias, tinturas, sabores, endulzantes (tanto artificiales como naturales) adicionales, aún cuando las microesferas que se deben incorporar en las fibras sueltas tengan ya su sabor enmascarado.
Por ejemplo, se pueden utilizar cargas para aumentar el tamaño de la tableta. Algunas de las cargas que se utilizan comúnmente son sulfato de calcio, tanto di- como tri-básico, almidón, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, almidones modificados, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Las cargas para compresión directa pueden reemplazar al material Shearform™ para la misma función.
De ser necesario, los saborizantes, endulzantes, tinturas y fragancias adicionales que se deben agregar a las fibras sueltas se pueden seleccionar entre las listas no limitantes que se dieron antes.
También se puede(n) agregar agente(s) de desintegración por efervescencia. La sensación organoléptica positiva que se consigue mediante la acción efervescente en la boca, así como la textura, velocidad y sensación de desintegración, contribuyen a enmascarar las notas de sabor que no se desean.
"Efervescente" se refiere a aquellos agentes que desprenden gas. La acción generadora de gas o burbujas es frecuentemente el resultado de la reacción entre una fuente de ácido soluble y una fuente de carbonato. La reacción entre dichas dos clases genéricas de compuestos produce "dióxido de carbono gaseoso al entrar e nJOTitacto^ori^t^güa^e-ta-SBtivaT-tos^ácidos^ótiles incluyen los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y sus sales ácidas y anhídridos. Las sales ácidas también pueden incluir fosfato diácido de sodio, pirofosfato diácido de disodio, sales citrato ácido y sulfito ácido de sodio. Aunque los ácidos de grado alimenticio pueden ser aquellos que se indicaron, también se pueden utilizar los anhídridos de ácido de los ácidos que se describieron antes. Las fuentes de carbonato incluyen las sales carbonato y bicarbonato secas y sólidas como por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio, carbonato d e g licina sódico, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina y carbonato de calcio amorío. Se pueden utilizar mezclas de diferentes ácidos y fuentes de carbonatos, así como otras fuentes de efervescencia.
El agente efervescente se puede incluir por lo menos de tres maneras diferentes. El primer método incluye la incorporación del agente efervescente completo en la materia prima que se utiliza para formar el producto Shearform. El segundo incluye agregar el agente a una matriz Shearform™ ya formada. El tercer método incorpora una porción del agente en la matriz Shearform™ y agrega otra porción después de formar el material de la matriz. Un técnico puede determinar la mejor manera de utilizar el agente para obtener sus propiedades de efervescencia.
Otros ingredientes incluyen aglutinantes, que contribuyen a facilitar la formación de la tableta y a su calidad general. Los aglutinantes incluyen a lmidones, almidones p regelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona y alcoholes polivinílicos.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención: EJEMPLO 1 Micropartículas sin recubrir Ss DTe ^Ó^'siguiente^formütación - Ingredientes Cantidad (%) Tartrato de zolpidem 15 Ester de ácido graso con polietilenglicol3 35 Monoglicéridos destilados" (D G-03VF) 50 Total 100 Gelucire 50/ 3 Myvaplex® Se transfirió cada uno de los componentes que se pesaron a u na m ezcladora L ittleford FM130 en el orden que se especifica a continuación: 1. La mitad del monoglicérido destilado (DMG-03VF), 2. Tartrato de zolpidem, 3. Gelucire® 50/31 molido 4. La cantidad restante de monoglicérido destilado (DMG-03VF) Los materiales se mezclaron durante 10 minutos en total; 5 minutos con las cuchillas picadoras desconectadas, 5 minutos con las cuchillas picadoras conectadas. La velocidad de las cuchillas fue de 60Hz.
La mezcla anterior se esferonizó utilizando los siguientes parámetros de proceso. El proceso requirió un % de potencia de entrada de entre aproximadamente 22% y aproximadamente 25% y una velocidad de la cabeza de aproximadamente 45Hz. La temperatura de proceso a la que se expuso la mezcla de micropartículas durante la esferonización fue de entre aproximadamente 92,8°C y aproximadamente 133,6°C.
Se tomaron muestras de las micropartículas al principio, a la mitad, y al final del proceso de esferonización para mostrar la uniformidad. Los perfiles de disolución se realizaron de inmediato y cumplieron con lan¾LT~8ü%nQ " er"pTjñto ¾e~tiempo dé"los~30TTi¡nato¾ l o"s^álore^deren"sayo^ cumplieron con la especificación que indica que las micropartículas deben contener una cantidad de droga uniforme.
También se tomaron muestras del proceso durante el paso de tamizado. Todos los valores de los ensayos dieron dentro de los valores objetivo y los resultados de disolución fueron consistentes. Los datos de P.S.A. Son los valores informados pero las D5o están dentro del rango que se desea entre 200om-300Gm. Se examinó la morfología de las micropartículas mediante un microscopio con luz polarizada y se encontró que tenían una forma esférica y uniforme. Por lo tanto, se estimó que las micropartículas eran aceptables para recubrir y se adelantaron hacia la próxima etapa.
El perfil de disolución de las anteriores micropartículas se determinó en las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900ml, solución amortiguadora de pH al fosfato a pH 5,8.
Método: Aparato USP II a 50 RPM a 37°C ± 0,5°C.
A continuación se presentan los resultados como el porcentaje de liberación del total de zolpidem en las micropartículas: prepararon como en el ejemplo 1.
EJEMPLO 2 Micropartículas recubiertas Las micropartículas se reprodujeron de acuerdo con el mismo proceso de elaboración que se acaba de describir. Después, se recubrieron las micropartículas para enmascarar su sabor con una solución de recubrimiento que contenía una proporción 60:30:10 de NE30D:Talco:HPMC (Metocel®).
El recubrimiento consiste en un sistema Eudragit NE30D/talco/HPMC. El Eudragit NE30D es el componente principal de dicho sistema, que provee la capa de barrera para enmascarar con éxito el sabor de la droga y mantener la disolución in vitro dentro de los rangos que se especificaron. El Eudragit NE30D es un copolímero neutro de etilacrilato y metilmetacrilato. Se provee como una dispersión acuosa al 30%. Es un polímero permeable independientemente del pH. Por lo tanto, las películas que se hacen con dicho polímero son insolubles en agua, pero permiten liberar la droga independientemente del pH.
La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) es un polímero sustituido del carbohidrato natural celulosa. La HPMC es muy soluble en agua y su naturaleza hidrofílica permite confefiral"sísTema" de recubrimiento el grado de permeabilidad necesario para liberar la droga desde el núcleo. El talco es un fino polvo blanco cristalino. Es un silicato de magnesio hidratado purificado que actúa como deslizante en formulaciones de recubrimiento en solución. El talco se agregó a dicho sistema de recubrimiento para contribuir al proceso debido a la tendencia de las micropartículas a aglomerarse. La formulación final consistió en una proporción de NE30D:Talco:HP C de 60:30:10. El contenido de sólidos de dicha solución fue del 20,29% peso en peso, que se completó con agua purificada.
La solución se preparó mezclando el talco con el agua utilizando una mezcladora apropiada. Una vez mezclados el talco y el agua, se hacen pasar a través de una homogeneizadora Debee 2000 a una presión de 40.000 PSI Una vez que se ha homogeneizado la suspensión talco/agua, el homogenato se vuelve a poner en la mezcladora y mientras se agita lentamente se agrega el Metocel al homogenato y se deja mezclar hasta que se disuelva el Metocel E5. Después se enfría la suspensión que se obtiene.
A continuación, la suspensión de Eudragit® NE30D se tamiza desde el recipiente de producto a través de un tamiz de 60 mesh hacia el recipiente final. La suspensión de talco/Metocel se tamiza también a través de una tamiz de 60 mesh antes de agregarlo a la suspensión de Eudragit® NE30D.
El recubrimiento de las micropartículas se lleva a cabo en una Glatt GPCG-60 con un tamaño de embutidora de 18" y un tamiz de fondo de 60 mesh. Los parámetros se establecieron según se indica en la tabla a continuación. Los parámetros se ajustaron durante el procedimiento de recubrimiento para asegurar una fluidización adecuada, minimizar la aglomeración y mantener una temperatura del producto de 24-32°C.
Unidades de Calibración Medición inicial Volumen total de aire cfm 1200-2650 Volumen de aire de proceso cfm 600-900 Temperatura del aire de admisión °C 25-45 Temperatura de punto de rocío de la admisión °C 5-15 Duración de la sacudida del filtro Segundos 4-10 intervalo de sacudida del filtro Segundos 10-30 Presión del aire de atomización Bar 2,7-4,0 Presión de la purga de atomización Bar 0,8-1 ,2 La velocidad de flujo inicial para la solución fue de 70 (±30)g/min. A medida que continuó el proceso se aumentó la velocidad de flujo. El proceso de recubrimiento se continuó hasta llegar a la ganancia de peso objetivo. En dicho punto se terminó el proceso de atomización y pudo comenzar el secado.
Una vez completo el secado, las micropartículas se sacaron de la cámara Glatt y se tamizaron entre mallas de 150-425Dm.
El perfil de disolución de las anteriores micropartículas recubiertas se determinó en las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900ml, solución amortiguadora de pH al fosfato a pH 5,8. Método: Aparato USP II a 50 RPM a 37°C ± 0,5°C.
A continuación se presentan los resultados como el porcentaje de liberación del total de zolpidem en las micropartículas: Tiempo Media Desv Est. (%) Min. (%) Max. (min) (%) (%) 0 0 0 0 0 5 72 69 73 1 10 82 81 83 1 15 89 88 89 1 30 97 96 97 1 60 101 100 101 1 En la figura 2 se muestra el perfil de disolución de las micropartículas recubiertas que prepararon como en el ejemplo 2.
EJEMPLO 3 Fibras sueltas/Matriz Se preparó una premezcla de aproximadamente 78,25% de sacarosa, aproximadamente 11 % de sorbitol, 10% de xilitol y 0,75% de TWEEN (Polisorbato) 80.
Las premezcla de fibras sueltas se procesó utilizando una cabeza de corona de 5" que se muestra en la patente de los EE.UU. N° 5.854.344 a una temperatura de 250°C y a una velocidad rotacional de 60 Hz (3600 RPM). Las fibras sueltas que se recolectaron se cortaron en la mezcladora Littleford FKM600 con 2% de lactosa (2% peso en peso de las fibras sueltas) durante 2 minutos a 100 RPM con las cuchillas picadoras conectadas. Se rociaron 200ml etanol de prueba (0,5% en base al peso de las fibras sueltas) sobre las fibras sueltas cortadas y se mezcló. Luego se secaron las fibras sueltas a 45°C durante 90 minutos mezclando de manera intermitente. Las fibras sueltas secas se pasaron a través de un tamiz de 20 mesh.
EJEMPLO 4 Tabletas FlashDose En la siguiente composición de tableta se utilizaron las micropartículas recubiertas que se prepararon en el ejemplo 2 y las fibras sueltas que se prepararon en el ejemplo 3: Myvaplex Gelucire 50/13' Silokf 244FP PRUV® Cada uno de los componentes que se pesaron se transfirió a la mezcladora Littieford FM130 en el orden que se especifica a continuación: 1. La mitad de las fibras sueltas tratadas con etanol al 1 ,0%; 2. Todas las micropartículas de tartrato de zolpidem con el sabor enmascarado; 3. La cantidad restante de las fibras sueltas tratadas con etanol al 1 ,0%.
Los anteriores materiales se mezclaron durante 5 minutos con las cuchillas picadoras desconectadas. La velocidad de las cuchillas fue de 45Hz. Luego se agregaron los siguientes componentes en el siguiente orden: 4. Todo el NutraSweet®; 5. Todo el Acesulfame K; 6. Todo el MagnaSweet®100; 7. Todo el saborizante natural para quitar el sabor amargo; 8. Todo el Siloid® 244FP; 9. Todo el sabor menta intensa; Los anteriores materiales se mezclaron durante 5 minutos con las cuchillas picadoras desconectadas. La velocidad de las cuchillas fue de 45Hz. Luego se agregó el siguiente componente y se mezcló con las cuchillas picadoras desconectadas durante otros 2 minutos. La velocidad de las cuchillas fue de 45 Hz. 10. Todo el PRUV® (-40 mesh); Por último, se agregó el siguiente componente y se mezcló durante otros 6 minutos con las cuchillas picadoras desconectadas. La velocidad de las cuchillas fue de 45 Hz: 1 . Todo el color FD&C azul #2.
Por lo tanto, el tiempo de mezcla total de la tableta fue de 18 minutos. A continuación se Las tabletas FLASHDOSE que se formaron mostraron un valor de dureza típico de entre aproximadamente 7N y aproximadamente 13N y un espesor típico de tableta de aproximadamente 4,5mm.
El perfil de disolución de las anteriores tabletas FLASHDOSE™ se determinó en las siguientes condiciones de disolución: Medio: 900ml de HCI 0,1 N, 900ml de solución amortiguadora de pH al acetato a pH 4,5, 900ml de solución amortiguadora de pH al fosfato a pH 5,8, 900ml de solución amortiguadora de pH al fosfato a pH 6,8 Método: Aparato USP II a 50 RPM a 37°C ± 0,5°C La tableta FLASHDOSE™ dio los siguientes perfiles de disolución a los diferentes valores de pH que se especifican en la tabla a continuación: En la figura 3 se muestran los perfiles de disolución de la tableta FLASHDOSE de 10mg cié zopdem a lós cliferentes^valores dé~pFT Las tabletas Ambien de 10mg del arte anterior dieron los siguiente perfiles de disolución a los diferentes valores de pH que se especifican en la tabla a continuación: En la figura 4 se muestran los perfiles de disolución de la tableta Ambien de 10mg del arte anterior a los diferentes valores de pH.
Como la alimentación afecta la farmacocinética del tartrato de zolpidem, se llevó a cabo un estudio comparativo para determinar la biodisponibilidad después de administrar una tableta FLASHDOSE™ de una única dosis de 10mg de tartrato de zolpidem de la invención y la formulación de 10mg de Ambien® del arte anterior (Lote OC81 ). Dichas tabletas se administraron de noche tanto con las comidas (con la comida o después) como en ayunas. Las tablas 1 y 2 a continuación resumen la concentraciones medias en plasma de zolpidem (ng/ml) durante un período de 24 horas con las comidas y en ayunas respectivamente: TABLA 1 : Estudio con las comidas Tiempo Tabletas FlashDosew de Tabletas de 10mg de (hs) 10mg deZolpidem (ng/ml) Ambien (ng/ml) 0 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,25 17,31 ± 15,70 6,02 ± 17,35 0,5 38,08 + 23,14 19,50 ±35,41 0,75 51 ,05 ±23,23 29,78 ± 35,62 1 57,70 ± 22,94 42,92 ±41,26 1,25 61 ,22 ±22,16 47,45 ± 39,96 1,5 63,55 ±21,25 52,89 ± 36,95 2 69,50 ± 23,97 61,13 ±32,81 2,5 72,95 ± 25,04 70,11 ±32,06 3 73,28 ± 26,62 74,21 ± 28,72 3,5 71,99 ±28,37 75,92 ±28,12 4 70,81 ± 30,22 75,84 ± 28,88 6 57,47 ± 29,72 62,18 ±29,29 8 39,94 + 27,11 43,12 ±26,11 10 20,36 ± 16,54 21,41 ± 15,86 12 14,63 ±13,01 15,31 ±11,40 16 6,92 ±7,14 6,77 ± 6,44 20 2,90 ± 3,74 2,97 ± 3,22 24 1,65 ±2,37 1,58 ±2,27 TABLA 2: Estudio en ayunas Se realizó una comparación de la velocidad de absorción media in vivo de la tableta FLASHDOSE™ de 10mg de tartrato de zolpidem de la invención y la formulación de 10mg de Ambien® del arte anterior (Lote OC81 ) en base a los datos anteriores utilizando el método numérico de d esconvolución de Wagner-Nelson, que es un método estadístico bien conocido en el arte y reconocido por la administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (FDA). Las tablas 3 y 4 a continuación resumen la comparación de los datos de absorción durante la primera hora después de la administración de las dos tabletas con las comidas y en ayunas respectivamente: TABLA 3: Estudio con las comidas Tableta FLASHDOSE1™1 de 10mg de zolpidem Tableta de 10mg de Ambien181 Tiempo Concentración % Tiempo Concentración % (hr) (ng/ml) absorbido (hr) (ng/ml) absorbido 0 0,00 0,00 0 0,00 0,00 0,25 17,31 12,03 0,25 5,93 4,08 0,5 38,08 26,99 0,5 19,5 13,58 0,75 51 ,05 37,16 0,75 29,78 21 ,23 1 57,7 43,34 1 42,3 30,73 1 ,25 61 ,22 47,54 1 ,25 47,46 35,55 1 ,5 63,55 51 ,03 1 ,5 52,84 40,66 1.75 69,54 57,12 1J5 61 ,13 47,95 2 72,95 61 ,61 2 70,1 1 55,95 3 73,28 70,75 3 75,1 67,99 4 71 ,99 78,73 4 75,92 77,58 6 70,81 95,33 6 75,84 95,7 8 57,47 101 ,9 8 62,17 103,02 10 39,94 101 ,87 10 43,12 102,81 12 20,36 95,91 12 21 ,41 95,94 16 14,63 100,55 16 15,31 100,63 20 6,92 100,56 20 6,77 100,17 24 2,66 100 24 3,03 100 TABLA 4: Estudio en ayunas Las tablas 5 y 6 d an l os p arámetros farmacocinéticos m edios p ara zolpidem en plasma después de administrar una tableta FLASHDOSE™ de una única dosis de 10mg d e t artrato d e zolpidem de la invención y de la formulación de 10mg de Ambien® del arte anterior (Lote OC81 ) con los alimentos y en ayunas respectivamente. Dichas tabletas se administraron de noche tanto con las comidas (dentro de los 30 minutos de la última comida) como en ayunas (por lo menos 4 horas después de la última com En los resultados que se dan en las tablas 1-6 y se muestran en las figuras 5, 5A-C y las figuras 6, 6A-C se puede ver que hay una significativa mejora en la absorción in vivo de la tableta FLASHDOSE™ preparada de acuerdo con la presente invención en comparación con la formulación de 10mg de Ambien® del arte anterior. Los perfiles de absorción generados por análisis de desconvolución indican que hay una diferencia significativa en la absorción in vivo del zolpidem desde la tableta FLASHDOSE™ preparada de acuerdo con la presente invención en comparación con la formulación de Ambien® del arte anterior por lo menos hasta la primera hora después de la administración de la tableta tanto con las comidas como en ayunas, con una mayor absorción del zolpidem desde la tableta FLASHDOSE™ preparada de acuerdo con la presente invención. El análisis ANOVA que se llevó a cabo sobre la concentración en cada punto de tiempo también apoya dicha observación, con diferencias estadísticamente significativas entre la tableta FLASHDOSE™ preparada de acuerdo con la presente invención y la formulación Ambien® del arte anterior a 0,25, 0,5 y 0,75 horas (figuras 4D y 5D). Dichos resultados son particularmente sorprendentes, dada la observación que la disolución in vitro de la tableta FLASHDOSE™ preparada de acuerdo con la presente invención es igual o más lenta a pH 6,8 que el producto de referencia Ambien® a base de zolpidem que se vende.

Claims (77)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica de absorción mejorada caracterizada porque comprende una gran cantidad de micropartículas, donde cada micropartícula comprende una cantidad efectiva de por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un coadyuvante de esferonización y por lo menos un mejorador de la solubilidad.
2. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dichas micropartículas tienen entre aproximadamente 150 µ?? y aproximadamente 500 µp? de diámetro.
3. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 2 caracterizada porque dichas micropartículas tienen entre aproximadamente 200 µ?t? y aproximadamente 250 µ?t?.
4. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dicho agente no benzodiazepínico se selecciona del grupo que consiste de zolpidem, zaleplon, zoplicona, trazodona, nefazodona, indiplon, esoplicona, hidrato de doral, doral betaína, mirtazapina, clometiazol, prometazina, CCD-3693, Co-32693, IP-100-9, PPRT-21 1 , SC-72393, TAK-375, eticlorvinol y cualquier combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 4 caracterizada porque dicho agente no benzodiazepínico es zolpidem.
6. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 5 caracterizada porque el zolpidem representa entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 55% en peso de la micropartícula.
7. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 6 caracterizada porque el zolpidem representa entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 17,5% en peso de la micropartícula.
8. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque el zolpidem representa aproximadamente el 15% en peso de la micropartícula.
9. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dicho coadyuvante de esferonización se selecciona del grupo que consiste de monoglicéridos destilados, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, éteres de polioxietileno, alcohol cetoestearílico, y cualquier combinación de los mismos.
10. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque dicho coadyuvante de esferonización consiste en monoglicéridos destilados.
1 1. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 10 caracterizada porque dichos monoglicéridos destilados representan entre aproximadamente 5% y aproximadamente 85% en peso de la micropartícula.
12. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada porque dichos monoglicéridos destilados representan entre aproximadamente 45% y aproximadamente 55% en peso de la micropartícula.
13. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación — 1 — caracterizada — orque — dichos — monoglicéridos — destilados^ representan" aproximadamente un 50% en peso de la micropartícula.
14. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dicho mejorador de la solubilidad se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, poloxámero, polietilenglicol, polivinilpirrolidonas, laurilsulfato de sodio y cualquier combinación de los mismos.
15. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada porque dicho mejorador de la solubilidad es un éster de ácido graso con polietilenglicol.
16. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 15 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes entre más de 0% y aproximadamente 90% en peso de la micropartícula.
17. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 16 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes entre aproximadamente 30% y aproximadamente 40% en peso de la micropartícula.
18. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol representan aproximadamente un 35% en peso de la micropartícula.
19. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 18 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol se seleccionan del grupo que consiste de Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquier combinación de los mismos.
20. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 19 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol son Gelucire 50/13.
21. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque dichas micropartículas se recubren con por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor.
22. Una composición farmacéutica de absorción mejorada que comprende una gran cantidad de micropartículas, caracterizada porque cada micropartícula comprende una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol.
23. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque el zolpidem es el 15% en peso de la micropartícula, dichos monoglicéridos destilados representan e I 50% e n p eso d e I a m icropartícula y d ichos é steres d e ácidos grasos con polietilenglicol representan el 35% en peso de la micropartícula.
24. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada porque donde dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol se seleccionan del grupo que consiste de Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquier combinación de los mismos
25. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 24 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol son Gelucire 50/13.
26. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la .reiyjndicación_23. caracterizada-porqué -dichas- miGFopartíeulas se-recubren-corn3orlO_m"e'ñOsTJñ recubrimiento enmascarador del sabor.
27. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 26 caracterizada porque dichas micropartículas se incorporan en una tableta.
28. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 26 caracterizada porque dichas micropartículas se incorporan en una cápsula.
29. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 27 caracterizada porque dicha tableta es una tableta de dispersión rápida oral.
30. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada porque dichas micropartículas se incorporan en una tableta.
31. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 23 caracterizada porque dichas micropartículas se incorporan en una cápsula.
32. La composición farmacéutica de absorción mejorada de conformidad con la reivindicación 30 caracterizada porque dicha tableta es una tableta de dispersión rápida oral.
33. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza para producir un medicamento para el tratamiento del insomnio.
34. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 23 caracterizado porque se utiliza para producir un medicamento para el tratamiento del insomnio.
35. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 26 caracterizado porque se utiliza para producir un medicamento para el tratamiento del insomnio.
36. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 1 c aracterizado p orque s e utiliza para producir una forma de dosificación oral de dispersión rápida.
37. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 23 caracterizado porque se utiliza para producir una forma de dosificación oral de dispersión rápida.
38. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 21 caracterizado porque se utiliza para producir una forma de dosificación oral de dispersión rápida.
39. El uso de la composición farmacéutica de absorción mejorada de acuerdo con la reivindicación 26 caracterizado porque se utiliza para producir una forma de dosificación oral de dispersión rápida.
40. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de por lo menos un agente sedante no benzodiazepínico, por lo menos un coadyuvante de esferonización y por lo menos un mejorador de la solubilidad, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada del agente no benzodiazepínico y (b) una matriz con características autoaglutinantes mejoradas, donde_dichas_raicropartículas recubiertas- se-dispersan-dentro-de- dicha matriz yndicrra forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente.
41. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque dicha matriz es una matriz Shearform™ que consiste esencialmente en 5 por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y a proximadamente 25% e n p eso d e x ilitol d onde d icha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización.
42. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación u 41 caracterizada porque dicho modificador de cristalización es Tween 80.
43. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque dicho agente no benzodiazepinico se selecciona del grupo que consiste de zolpidem, zaleplon, zoplicona, trazodona, nefazodona, indiplon, esoplicona, hidrato de doral, 5 doral betaína, mirtazapina, clometiazol, prometazlna, CCD-3693, Co-32693, IP-100-9, PPRT-211 , SC-72393, TAK-375, eticlorvinol y cualquier combinación de los mismos.
44. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque dicho agente no benzodiazepinico es zolpidem. 0
45. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 44 caracterizada porque el zolpidem representa entre aproximadamente 2% y aproximadamente 12% en peso de la forma de dosificación. 5
46. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 45 caracterizada porque el zolpidem representa aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación.
47. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque dicho coadyuvante de esferonización se selecciona del grupo que consiste de monoglicéridos destilados, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, éteres de polioxietileno, alcohol cetoestearílico y cualquier combinación de los mismos.
48. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 47 caracterizada porque dicho coadyuvante de esferonización consiste en monoglicéridos destilados.
49. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 48 caracterizada porque dichos monoglicéridos destilados representan aproximadamente un 13,33% en peso de la forma de dosificación.
50. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque dicho mejorador de la solubilidad se selecciona entre el grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, poloxámero, polietilenglicol, polivinilpirrolidonas, laurilsulfato de sodio y cualquier combinación de los mismos.
51. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 50 caracterizada porque dicho mejorador de la solubilidad es un éster de ácido graso con polietilenglicol.
52. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 51 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol representan aproximadamente un 9,33% en peso de la forma de dosificación.
53.-La-forma-de-dosificación oral-de-dispersión-rápida-de-eenformidad-con ¦ la-reivindicación 52 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol se seleccionan entre el grupo.que consiste en Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquier combinación de los mismos.
54. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 5 53 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol son Gelucire 50/13.
55. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 40 caracterizada porque el zolpidem representa aproximadamente un 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados representan aproximadamente un 13,33% en peso 10 de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol representan aproximadamente un 9,33% en peso de la forma de dosificación.
56. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 55 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol se seleccionan entre ? 5 el grupo que consiste en Gelucire 50/13, Gelucire 44/14 y cualquier combinación de los mismos.
57. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 56 caracterizada porque dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol son Gelucire 50/13. 20
58. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando se administra dicha forma de dosificación con la comida al anochecer a un paciente que necesita dicha administración, muestra un perfil de absorción en sangre tal, que después de aproximadamente 0,25 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 10% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 horas se absorbe por lo 25 menos aproximadamente un 25% del zolpidem, después de aproximadamente 0,75 horas se absorbe p or l o m enos a proximadamente u n 35% d el zolpidem; después de aproximadamente 1 hora se absorbe por lo menos aproximadamente un 40% del zolpidem, después de aproximadamente— 1 ,5-hoFas-se-absorbe-poMo-menos-aproxtmadamente un-50%-de zolpidem7 después de aproximadamente 1 ,75 horas se absorbe por lo menos un 55% del zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 60% del zolpidem, después de aproximadamente 4 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 75% del zolpidem y después de aproximadamente 6 horas se absorbe más de aproximadamente 90% del zolpidem, en el torrente sanguíneo del paciente.
59. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que necesita dicha administración muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 5% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 55% del zolpidem, después de aproximadamente 0,75 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 75% del zolpidem, después de aproximadamente 1 hora se absorbe por lo menos aproximadamente un 80% del zolpidem, después de aproximadamente 1 ,5 horas se absorbe p or l o m enos a proximadamente u n 85% d el zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 90% del zolpidem y después de aproximadamente 4 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 97% del zolpidem, en el torrente sanguíneo del paciente.
60. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando se administra al anochecer con la comida dicha forma de dosificación a un paciente que necesita dicha administración muestra un perfil de absorción media de zolpidem según se muestra en la figura 5C durante por lo menos la primera hora después de la administración al paciente.
61. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando se administra en ayunas al anochecer dicha forma de dosificación -aAJi^paciente-que necesita-dicha-admiR^ según se muestra en la figura 6D durante por lo menos la primera hora después de la administración al paciente.
62. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 c aracterizada p orque, c uando d ¡cha forma d e d osificación s e a dministra a I a nochecer c on la comida a un paciente que necesita dicha administración provee un Tmax entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas y una Cmax entre aproximadamente 42ng/ml y aproximadamente 141ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
63. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 c aracterizada p orque, c uando d icha forma d e d osificación s e a dministra a I a nochecer c on la comida a un paciente que necesita dicha administración provee un Tmax medio de aproximadamente 2,8 horas y una Cmax media de aproximadamente 82,4ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
64. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra al anochecer a un paciente que la necesita muestra un perfil en plasma según se muestra en la figura 5A cuando dicha forma de dosificación se administra con la comida.
65. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que la necesita provee un Tmax entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas y una Cmax de entre aproximadamente 48ng/ml y aproximadamente 189ng/ml de zolpidem en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
66. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57_caracterizadaH-iorqueT cuando-diefia-fem a un paciente que la necesita provee un medio de aproximadamente 1 ,6 horas y una Cmax media de aproximadamente 1 12,7ng/ml en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
67. La forma de dosificación oral de dispersión rápida de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que la necesita muestra un perfil en plasma según se muestra en la figura 6 cuando dicha forma de dosificación se administra.
68. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos esteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearform™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xilitol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, cuando dicha forma de dosificación se administra al anochecer con la comida a un paciente que la necesita muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 10% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 tioras__se__ absorba. ^IOLJO— menos— aproximadamente- -un- 25%— de zolpidem— después" ¾e aproximadamente 0 ,75 h oras s e absorbe por io menos aproximadamente un 35% del zolpidem, después de aproximadamente 1 hora se absorbe por lo menos aproximadamente un 40% del zolpidem, después de aproximadamente 1 ,5 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 50% del zolpidem, después de aproximadamente 1 ,75 horas se absorbe por lo menos un 55% del zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 60% del zolpidem, después de aproximadamente 4 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 75% del zolpidem y después de aproximadamente 6 horas se absorbe más de aproximadamente un 90% del zolpidem, en el torrente sanguíneo del paciente.
69. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) mícropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearfomn™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xilitol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, cuando dicha forma de dosificación se administra al anochecer a un paciente que la necesita muestra un perfil de absorción en sangre tal que después de aproximadamente 0,25 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 5% del zolpidem, después de aproximadamente 0,5 horas se absorbe por lo menos-aproximadamente- un-55%- del-zolpidemr iespués-de aproximadamente-0775-horas-se- absorbe p or l o m enos a proximadamente u n 75% d el zolpidem, después de aproximadamente 1 hora se absorbe por lo menos aproximadamente un 80% del zolpidem, después de aproximadamente 1 ,5 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 85% del zolpidem, después de aproximadamente 2 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 90% del zolpidem y después de aproximadamente 4 horas se absorbe por lo menos aproximadamente un 97% del zolpidem, en el torrente sanguíneo del paciente en ayunas.
70. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearform™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xiütol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, cuando dicha forma de dosificación se administra al anochecer con la comida a un paciente que la necesita provee un Tmax entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 6 horas, una Cmax entre aproximadamente 42ng/ml y aproximadamente 141 ng/ml de zolpidem y una AUC(0-t) entre aproximadamente 216ng.hr/ml y aproximadamente 1352ng.hr/ml en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
71. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearform™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xilitol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, cuando dicha forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que la necesita provee un Tmax entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 4 horas, una Cmax entre aproximadamente 48ng/ml y aproximadamente 189ng/ml de zolpidem y una AUC(0-t) entre aproximadamente 167ng.hr/ml y aproximadamente 1764ng.hr/ml en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
72. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamenfe~9T33% en peso de~la~forma a?^?^t?s^???t??s??^^ recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearform™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xilitol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptada para disolverse rápidamente en la boca de un paciente, cuando dicha forma de dosificación se administra al anochecer con la comida a un paciente que la necesita provee un Tmax medio de aproximadamente 2,8 horas, una Cmax media de aproximadamente 82,4ng/ml de zolpidem y una AUC(o.t) media de aproximadamente 633ng.hr/ml en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
73. Una forma de dosificación oral de dispersión rápida caracterizada porque comprende: (a) micropartículas que comprenden una cantidad efectiva de zolpidem, monoglicéridos destilados y un éster de ácido graso con polietilenglicol, donde el zolpidem está presente en una cantidad de aproximadamente 4% en peso de la forma de dosificación, dichos monoglicéridos destilados están presentes en una cantidad de aproximadamente 13,33% en peso de la forma de dosificación y dichos ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol están presentes en una cantidad de aproximadamente 9,33% en peso de la forma de dosificación, donde dichas micropartículas recubiertas tienen por lo menos un recubrimiento enmascarador del sabor y están adaptadas para la absorción mejorada de zolpidem en el torrente sanguíneo de un humano y (b) una matriz Shearform™ con características autoaglutinantes mejoradas y que consiste esencialmente en por lo menos un vehículo sacárido y por lo menos dos alcoholes de azúcares, que comprenden sorbitol y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 25% en peso de xilitol donde dicha matriz se ha tratado con al menos un modificador de cristalización, donde dichas micropartículas recubiertas se dispersan dentro de dicha matriz Shearform™ y dicha forma de dosificación está adaptaba para dfro†7ers~era itfamente-eTr^ forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que la necesita provee un Tmax medio de aproximadamente 1 ,6 horas, una Cmax media entre aproximadamente 1 12,7ng/ml y aproximadamente 189ng/ml de zolpidem y una AUC(0-t) media de aproximadamente 688ng.hr/ml en sangre después de administrar la forma de dosificación al paciente.
74. La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en forma oral al anochecer con la comida a un paciente que necesita dicha administración, provee una curva de concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC(o-¡nf¡n¡to) Que varía dentro del rango entre a proximadamente 220ng.hr/ml y aproximadamente 1408ng.hr/ml,
75. La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en forma oral al anochecer con la comida a un paciente que necesita dicha administración, provee una curva de concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC(o-¡nf¡nito) media de aproximadamente 646ng.hr/ml.
76. La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que I a n ecesita, p rovee u na c urva d e concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC(o-¡nf¡n¡to) que varía dentro del rango entre aproximadamente 170ng.hr/ml y aproximadamente 1873ng.hr/ml.
77. La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 57 caracterizada porque, cuando dicha forma de dosificación se administra en ayunas al anochecer a un paciente que I a n ecesita, p rovee u na c urva d e concentración en plasma con respecto al tiempo con una AUC(o-¡nf,nito) media de aproximadamente 702ng.hr/ml.
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