KR20040099262A - 비-벤조디아제핀계 진정제 제제 - Google Patents

비-벤조디아제핀계 진정제 제제 Download PDF

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KR20040099262A
KR20040099262A KR10-2004-7010753A KR20047010753A KR20040099262A KR 20040099262 A KR20040099262 A KR 20040099262A KR 20047010753 A KR20047010753 A KR 20047010753A KR 20040099262 A KR20040099262 A KR 20040099262A
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patient
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KR10-2004-7010753A
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에델 오툴
시오반 포가티
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바이오베일 라보라토리즈 인크.
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Abstract

본 발명은 다수의 미립자를 함유하며, 각각의 미립자는 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유하는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 미립자는 경구 속분산성 투약형으로 더 혼입된다.

Description

비-벤조디아제핀계 진정제 제제{SEDATIVE NON-BENZODIAZEPINE FORMULATIONS}
관련 출원
본 출원은 2002년 1월 10일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/346,613 호를 우선권으로 주장한다.
불면증은 수면에 빠지거나, 수면을 유지하기가 곤란하여 환자의 주간의 직무능을 저해하는 것으로 정의된다. 불면증은 성인 집단의 26% 내지 50%에 널리 퍼져 있는 가장 공통적인 수면 질환이다 (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Ed.) 52nded. Saunders Co. 2000; Shader RI. Sedative-Hypnotics. Tasman: Psychiatry, 1sted. Saunders Co. 1997). 일반집단에서 널리 퍼져있지만, 불면증을 앓고 있는 환자의 단지 5% 내지 20% 만이 그들의 임상의로부터 도움을 구하고 있는 것으로 추정된다 (Erman ME, Insomnia. Rakel: Conn's Current Therapy. (Ed.) 52nded. Saunders Co. 2000). 미국에서는 성인의 10% 내지 16%가 심각한 단기간 내지 아급성 불면증 (즉, < 6 개월 지속됨)을 앓고 있으며, 9% 내지 10%가 심각한 만성 불면증 (즉, > 6 개월 지속됨)을 호소하는 것으로 보고되었다 (Insomnia. Goetz: Textbook of Clinical Neurology, 1sted. Saunders Co. 1999).
벤조디아제핀은 불면증 치료의 근간이 되어 왔으며, 단기, 중기 또는 장기 작용형 최면제로 이용할 수 있다. 단기간 동안 사용되는 경우에, 벤조디아제핀은 불면증을 치료하는데 유용하였다. 그러나, 벤조디아제핀은 수면 구조의 변화, 중단하는 경우의 반동성 불면증, 가능한 숙취효과 및 남용 가능성뿐만 아니라 약물에 대한 내약성의 발현과 같은 잠재적인 문제를 갖는다. 벤조디아제핀은 기억력, 인식능 및 정신운동성 기능에 대한 그들의 저해를 설명할 수 있는 벤조디아제핀1(오메가1) 및 벤조디아제핀2(오메가2) 수용체에 대하여 비선택적으로 작용한다.
선택적 벤조디아제핀1수용체 작동제의 개발은 현재 이용가능한 두가지의 화합물인 졸피뎀 (Zolpidem)(암비엔 (Ambien™), Searle and Co.) 및 잘레플론 (Zaleplon)(소나타 (Sonata™), Wyeth-Ayerst Co.)을 생산하였다. 졸피뎀과 잘레플론은 벤조디아제핀 (BZ1) 수용체에 선택적으로 작용하는 비-벤조디아제핀계 진정제이다. 이들 약제는 그들의 짧은 반감기로 인해서 기억력, 인식능 및 정신운동성 기능을 포함한 벤조디아제핀2수용체 효과로부터 환자를 보호하는 것으로 생각된다.문헌에서는 졸피뎀이나 잘레플론 중의 어떤 것도 벤조디아제핀이 작용하는 것과 같이 수면구조에 영향을 미치는 것으로 보고되지 않았다.
졸피뎀은 BZ1수용체에 대하여 선택적으로 및 강력하게 결합하는 이미다조피리딘이다. 이것은 수면을 위해서 사용되는 용량에서 근육-이완 또는 항경련 효과를 나타내지 않는다. 이것은 수면 잠복기를 감소시키고, 수면 지속시간을 증가시키며, 야간에 각성되는 것을 감소시키는 것으로 입증되었다. 졸피뎀의 반감기는 약 2.5 시간이다. 대사는 연령에 따라서 감소함으로 노년기에는 50% 더 적은 용량을 사용할 수 있다. 졸피뎀은 III 및 IV 단계 수면을 유지시키며, REM (Rapid Eye Movement) 수면의 보다 적은 붕괴를 갖는다는 잇점을 갖는다. 졸피뎀은 수성 매질 중에서 용해도가 불량하다.
졸피뎀 타르트레이트의 약력학에 대하여는 공지된 식품효과 (food effect)가 있다. 30명의 건강한 남성 지원자에서의 식품-효과시험에서는 공복시에 또는 식사한지 20분 후에 투여되는 경우의 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎의 약력학을 비교하였다. 그 결과는 식품에 의해서 평균 AUC 및 Cmax가 각각 15% 및 25%까지 감소하는 반면에 평균 Tmax는 60% (1.4 시간에서 2.2 시간으로)까지 연장되는 것을 입증하였다. 반감기는 변화되지 않고 유지되었다. 이들 결과는, 더 빠른 수면발현을 위해서는 졸피뎀 타르트레이트를 식사와 함께 또는 식사 후에 투여되어야 함을 시사하였다 (PDR, 54 Edition, 20005).
8명의 노년기 피검자 (> 70세)의 한가지 시험에서, Cmax, T1/2및 AUC에 대한평균치는 경구용 졸피뎀 20 ㎎ 일회 투약에 따라서 더 젊은 성인 (20 내지 40세)에 비해서 각각 50% (255 대 284 ng/㎖), 32 (2.2 대 2.9시간) 및 64% (955 대 1,562 ng/hr/㎖) 까지 유의적으로 증가하였다. 졸피뎀 타르트레이트는 1주일 동안 야간에 경구 투약하거나 10 ㎎을 투약함으로써 노년기 피검자에게서 축적되지 않았다 (PDR, 1999).
잘레플론은 BZ1수용체에 대하여 선택적이지만 졸피뎀에 비해서 수용체에 더 약하게 결합되는 피라졸로피리미딘 유도체이다. 효과의 발현은 졸피뎀의 경우에 비해서 약간 더 빠른 것으로 보고되어 있다. 반감기는 약 1시간이며, 노화에 의해서 영향을 받지 않는다. 잘레플론은 수면 유지를 위해서는 추천되지 않는다. 잘레플론은 수성 매질에서 용해도가 불량하다.
따라서, 현재 각각 암비엔 (Ambien™) 및 소나타 (Sonata™)로 판매되고 있는 졸피뎀과 잘레플론 사이의 차이는 소나타가 암비엔에 비해서 더 빠르게 수면을 유도하는 반면에, 소나타는 더 짧은 시간 동안 작용하는 것이다. 다른 한편으로, 암비엔은 밤새 잠든 채로 머무르는 문제를 갖는 사람에게 더 유용하다. 따라서, 졸피뎀이 잘레플론에 비해서 야간에 각성되는 에피소드가 훨씬 더 적거나 없는 것을 가정하면, 졸피뎀의 투약형을 개발함으로써 졸피뎀이 현재 암비엔으로 이용할 수 있는 것 보다 더 빨리 혈류내로 흡수되도록 하는 것이 유리할 것으로 보인다. 졸피뎀의 이러한 투약형은 암비엔에 비해서 훨씬 더 빠르게 수면을 유도할 수 있지만, 암비엔 만큼 길게 작용하며, 소나타에 의해서 현재 나타나는 야간에 각성되는횟수를 감소시키거나 없앨 수 있다.
약제의 경구 투여는 섭취의 용이성, 통증 회피, (약물 후보물질의 다양한 형태를 수용할수 있는) 융통성, 및 가장 중요하게는 환자 순응성으로 인하여 가장 통상적인 경로이다. 또한, 고체 경구 송달시스템은 멸균조건을 필요로하지 않으며, 따라서 제조비용이 덜 비싸다. 환자의 순응성을 개선시키면서 약물의 물리화학적 및 약력학적 특징에 중점을 두는 경구 송달을 위한 몇가지 신규의 기술을 최근에 이용할 수 있게 되었다.
경구 속분산성 투약형의 신규한 기술은 빠르게 용해하고, 신속하게 용해하며, 신속하게 용융하는 속붕해성 정제로 알려져 있다. 그러나, 이들 모든 투약형의 기능 및 개념은 유사하다. 정의상, 구강내에서 신속하게 용해하거나 붕해하여 물을 투여할 필요가 없이 용액 또는 현탁액을 생성하는 고체 투약형은 경구 속분산성 투약형으로 공지되어 있다. 경구 속분산성 투약형의 제조에는 몇가지 방법이 이용될 수 있다. 이들에는 변형된 정제화 시스템, 플로스 (floss), 또는 원심분리력 및 조절된 온도의 적용에 의한 쉬어폼 (Shearform™) 형성, 및 동결건조가 포함된다. 사카라이드의 봉입 (inclusion)이 이들 기술 대부분에 대한 기초인 것으로 보인다. 물질(들)의 선택은 그들의 물중에서의 빠른 용해성, 단맛, '평탄한 용융물 촉감 (smooth melt feeling)'을 제공하는 낮은 점도, 및 압축성 (compressibility)에 따라 좌우된다.
경구 속분산성 투약형의 현재의 제조자들은 본 출원의 양수인 이외에도 시마 랩 (Cima Labs), 프로그래팜/에티팜 (Prographarm/Ethypharm), 알.피. 쉐러 (R.P.Scherer) 및 야마노우치-새클리 (Yamanouchi-Shaklee)가 포함된다. 이들 제조자들은 모두 신속하게 용해하는 고체 경구 투약형의 상이한 형태를 판매하고 있다.
시마 랩 (Cima Labs)은 5 내지 30초의 경구 용해시간을 갖는다고 하는 발포성 직접 압축 정제인 오라솔브 (ORASOLV™), 및 미각-차폐된 활성성분을 가지며 주장된 경구 용해시간이 15 내지 45초인 직접 압축 정제인 듀라솔브 (DURASOLV™)를 판매하고 있다. 시마의 미국 특허 제 5,607,697 호는 구강내에서 붕해하는 피복된 미립자로 구성된 고체 투약형을 기술하고 있다. 오라솔브 (ORASOLV™)는 발포성 물질 및 미각-차폐된 활성성분을 이용하며, 단지 통상적인 제조장치 만을 필요로 하는 직접 압축기술이다. 발포성 물질의 봉입은 물 또는 타액과 접촉함에 따라서 신속하게 붕해하는 투약형을 제공한다. 정의하면, 발포성 물질은 유기산 (시트르산, 푸마르산 또는 말레산)과 염기 (중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산마그네슘)의 화학적 반응으로 이산화탄소를 생성시키는 것을 의미한다. 발포성의 개념은 몇가지 투약형에서 이용되는 잘 알려져 있는 제제기술이다. 그러나, 시마의 기술은 속-붕해성 투약형을 수득하기 위한 변형된 방식으로 이 개념을 이용한다.
미립자는 활성성분을 만니톨 및 산화마그네슘과 같은 다른 부형제들과 함께 적합한 폴리머 분산액에 분산시키는 것을 포함하는 새로운 기술에 의해서 제조된다. 미립자 코어 (core)는 약제학적 성분, 및 만니톨, 소르비톨, 인공감미제와 멘톨의 혼합물, 슈가와 멘톨의 혼합물 및 메틸 살리실레이트로부터 선택된 용액의 음성열 (negative heat)을 갖는 하나 또는 그 이상의 단맛을 내는 화합물을 갖는다. 미립자는 구강내에서 용해를 지연시키고, 약제학적 성분의 미각을 차폐시키는 물질에 의해서 적어도 부분적으로 피복된다. 미립자를 압축하여 정제를 형성시킨다. 그밖의 다른 부형제를 또한 정제 제제에 첨가할 수도 있다. 시마 랩 (Cima Labs)에 양도된 WO 98/46125는 활성성분, 및 적어도 비-직접 압축 충진제 및 윤활제의 매트릭스를 갖는 경질의 압축된 속용융성 제제에 관한 것이다. 비-직접 압축 충진제 (non-direct compression filler)는 직접 압축 (DC 등급) 충진제와는 반대로, 일반적으로 자유 유동성이 아니며, 통상적으로 자유-유동성 과립을 형성시키는 추가의 처리과정을 필요로 한다. 시마 랩 (Cima Labs)은 또한, 발포성 투약형 (미국 특허 제 5,503,846, 5,223,264, 및 5,178,878 호) 및 속용해성 투약형을 위한 정제화 보조제 (tableting aids)(미국 특허 제 5,401,513 및 5,219,574 호)에 관한 미국 특허 및 수용성 약물에 대한 속용해성 투약형 (WO 98/14179)에 관한 국제특허출원을 가지고 있다.
에티팜 (Ethypharm)은 카복시메틸셀룰로즈와 같은 붕해제, 개질된 전분과 같은 팽윤제, 및 미각-차폐된 활성성분을 갖는 속용융성 정제인 플래쉬탑 (FLASHTAB™)을 판매하고 있다. 이 정제는 1분 미만으로 주장된 경구 붕해시간을 갖는다 (미국 특허 제 5,464,632 호).
자이디스 (ZYDIS™)는 알.피. 쉐러 코포레이션 (R.P. Scherer Corp.)에 의해서 판매되고 있다. 자이디스 (ZYDIS™)는 2 내지 5초의 경구 용해시간을 갖는 동결건조된 정제이다. 동결건조된 정제는 제조하는데 비용이 많이 들며, 정제의 수분 및 온도에 대한 민감성으로 인하여 포장하기가 어렵다. 미국 특허 제 4,642,903 호 (R.P. Scherer Corp.)는 동결건조될 용액 또는 현탁액을 통해서 가스를 분산시킴으로써 제조된 속용융성 투약제제에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,188,825 호 (R.P. Scherer Corp.)는 수용성 활성성분을 이온교환수지에 결합시키거나 이온교환수지와 착물화시켜 실질적으로 수불용성인 착물을 형성시킨 다음에, 이것을 적절한 담체와 혼합시키고 동결건조시킴으로써 제조된 동결건조된 투약형에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,613,023 호 (R.P. Scherer Corp.)는 크산툼 고무를 젤라틴과 활성성분의 현탁액에 첨가함으로써 제조된 동결건조된 약물 투약형에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,827,541 호 (R.P. Scherer Corp.)에는 소수성 물질의 고체 약제 투약형을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 비-수성상내의 소수성 활성성분과 계면활성성분 및 수성상내의 담체 물질을 함유하는 분산액을 동결건조시키는 것을 포함한다.
야마노우치 파마 테크놀로지스 (Yamanouchi Pharma Technologies)에 의한 보우탑 (WOWTAB™)은 이것이 구강내의 타액과 같은 수분과 접촉하게 될 때까지 생산 및 분배중에 투약형의 물리적 특징을 유지시키기에 충분한 경도의 정제를 특징으로 한다. 보우탑 (WOWTAB™)은 낮은 성형성 (moldability) 및 높은 성형성 사카라이드의 조합을 갖는 정제이다. 이 기술을 포함하는 미국 특허에는 미국 특허 제 5,576,014 호 및 미국 특허 제 5,446,464 호가 포함된다.
경구 속분산성 투약형을 보유하는 그밖의 다른 회사들에는 얀센 파마슈티카 (Janssen Pharmaceutica; 퀵솔브 (QUICKSOLV™))가 포함된다. 얀센 파마슈티카에게 양도된 미국 특허들은 두개의 폴리펩타이드 (또는 젤라틴) 성분들과 벌크화제 (bulking agent)를 갖는 속용해성 정제를 기술하고 있는데, 여기에서 두개의 성분은 동일한 사인 (sign)의 순전하 (net charge)를 가지며, 첫번째 성분이 두번째 성분에 비해서 수용액중에서 더 가용성이다 (참조: 미국 특허 제 5,807,576, 5,635,210, 5,595,761, 5,587,180 및 5,776,491 호).
엘.에이.비. 파마슈티칼 리서치 (L.A.B. Pharmaceutical Research)는 발포성 산과 발포성 염기의 발포성 커플 (couple)을 갖는 발포성-기본 속용해성 제제에 관한 미국 특허들을 보유하고 있다 (미국 특허 제 5,807,578 및 5,807,577 호).
쉐링 코포레이션 (Schering Corporation)은 활성성분, 부형제 (계면활성제일 수 있음) 또는 슈크로즈, 락토즈 또는 소르비톨 중의 적어도 하나, 및 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 도데실 설페이트를 갖는 구강정 (buccal tablets)에 관한 기술을 가지고 있다 (미국 특허 제 5,112,616 및 5,073,374 호).
라보라토이레 엘 라폰 (Laboratoire L. Lafon)은 두개의 상 중의 적어도 하나가 계면활성제를 함유하는 수중유형 에멀젼의 동결건조에 의해서 제조된 통상적인 투약형에 관한 기술을 보유하고 있다 (미국 특허 제 4,616,047 호). 이러한 형태의 제제에서 활성성분은 동결된 현탁액 상내에 유지되며, 활성성분을 손상시킬 수 있는 미분화 또는 압축이 없이 정제화된다.
다케다 케미칼스 인코포레이티드, 리미티드 (Takeda Chemicals Inc., Ltd.)는 활성성분 및 습윤된 가용성 카보하이드레이트를 정제로 압축성형하고, 이어서 정제를 건조시키는 속용해성 정제의 제조방법에 관한 기술을 보유하고 있다.
바이오베일 코포레이션 (Biovail Corporation)은 쉬어폼 (SHEARFORM™)이라고 불리우는 가공된 부형제를 함유하는 직접 압축 정제인 플래쉬도즈 (FLASHDOSE™)를 판매하고 있다. 쉬어폼 (SHEARFORM™)은 무정형 섬유로 전환된 혼합 폴리사카라이드의 플로스 타입 물질이다. 이 기술을 제시하는 미국 특허에는 미국 특허 제 5,871,781, 5,869,098, 5,866,163, 5,851,553, 5,622,718, 5,567,439 및 5,587,172 호가 포함된다.
자체-결합 유동성 제제를 제공하는 한가지 방법은 쉬어폼 (SHEARFORM™) 매트릭스 또는 플로스를 사용하여 제제화시키는 것이다. 이들 매트릭스는 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,587,172 호에 기술되어 있는 것과 같은 특정의 처리기술을 사용하는 경우에 수득된다. 이 특허에서는 슈크로즈-함유 쉬어폼 플로스를 생산하는 플래쉬 가열기술 (flash heat techniques)을 사용한 다음에, 속용해성 정제를 수득하도록 처리하는 방법을 언급하고 있다.
식용 유니트 (comestible uints)를 형성시키기 위한 쉬어폼 매트릭스의 사용은 미국 특허 제 5,895,664 호에 기술되어 있다. 이 문헌에는 (1) 플래쉬-유동기술을 사용하여 쉬어폼 매트릭스를 제공하고; (2) 부분적으로 재결정화된 쉬어폼 매트릭스를 첨가제와 배합하여 유동성의 치밀화 가능한 미립상 블렌드 (blend)를 형성시키고; (3) 블렌드를 비교적 저압에서 치밀화시켜 정제와 같은 투약형을 생성시킴으로써 형성되는 속용해성 정제가 기술되어 있다.
추가로, 미국 특허 제 5,851,553 호는 플래쉬-유동 공정에 의해서 속용해성 형태를 형성시키는 방법 및 장치에 관한 것이다. 이 특허는 프래쉬-유동방법에 의해서 형성된 쉬어폼 매트릭스를 기술하고 있으며, 쉬어폼 매트릭스는 접착제와 배합되며, 매트릭스를 성형하여 단위 투약형을 제조한다.
미국 특허 제 5,840,331 및 6,048,541 호는 원료성분들의 독특한 배합을 사용하여 자체-결합성 유동성 매트릭스를 수득하는 사카라이드-기본 담체, 및 정제 조성물로부터 유도된 정제 제제를 기술하고 있다. 슈가 (sugar) 알콜, 즉 소르비톨 및 자일리톨의 블렌드를 사용하는 이 배합물은 응집특성 및 유동성을 제공하는데 있어서 글리세린 보다 탁월하다.
슈가 알콜을 함유하는 부분적으로 흡습성인 매트릭스로부터 유도된 성형가능한, 바람직하게는 정제화 가능한 조성물은 정제화 보조제 및 결정화 촉진제의 존재하에서 고압 및 저압 정제화 공정 둘다에 유용하다. 이들로 부터 제조된 정제 및 그밖의 다른 투약형, 예를들어 로젠지 (lozenges)는 구강내에 위치하는 경우에 빠르게, 일반적으로 30 초 미만에 용해한다.
활성성분(들)을 함유하는 미립자의 생산은 본 발명에 참고로 포함된 미국 특허 제 5,683,720 호에 기술되어 있다. 이 특허는 하나 또는 그 이상의 활성성분을 함유하는 조성물을 구형화시키기 위한 리퀴플래쉬 (LIQUIFLASH™) 가공의 사용에 관한 것이다.
본 출원인에 의해서 보유된 미국 특허 제 6,165,512 호는 조성물 및 그로부터 제조된 개선된 특성을 갖는 성형된 경구 투약형을 제공한다. 이들 특성 중에는 성형전의 개선된 가공성 및 투약형이 사용된 경우의 증진된 용해 및 미각-차폐특성이 있다. '512 호 특허의 조성물은 적어도 하나의 슈가 알콜을 함유하는 매트릭스 또는 플로스를 기본으로 하며, 이 매트릭스는 일반적으로 "단일 플로스 (single floss)" 또는 "유니플로스 (unifloss)" 시스템으로 간주된다. 이들 시스템은 담체및 두개 또는 그 이상의 슈가 알콜을 함유하는 자일리톨-함유 쉬어폼 매트릭스 또는 플로스로 예시된다.
매트릭스를 선택하여 잘게 자른 후에, 이들을 예를들어 정제화시켜서 성형하기 전에 활성성분(들)을 함유하는 피복된 미립자와 같은 다양한 성분들을 본 발명의 조성물에 첨가한다.
활성성분, 가용화제 및 구형화 보조제 (spheronization aids)를 함유하는 조성물로부터 제조된 미립자를 미각-차폐제로 피복한 다음에 플로스 및 통상적인 약제학적 성분과 배합시키는 경우에 고도로 유용한 투약형을 수득한다. 생성된 정제는 글리세린-비함유 플로스의 사용과 관련된 가공 용이성 및 피복된 미립자와 연관된 미각 및 방출특성의 잇점을 갖는다.
졸피뎀이 매우 적거나 없는 각성 에피소드를 나타낸다면, 암비엔 (Ambien™)에 의해서 현재 이용할 수 있는 것보다 훨씬 더 빠른 수면의 발현을 수득하는데 유리할 수 있다. 졸피뎀의 투여에 의해서 수면의 더 신속한 발현을 수득하는 한가지 유리한 방법은 약물의 증진된 흡수능의 경구 속분산성 투약형을 개발하는 것일 수 있다. 상술한 기술은 수용성 활성성분(들)에 대해서 가장 적합하다. 그러나, 졸피뎀은 수용성이 불량한 약물이다. 따라서, 졸피뎀의 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형을 개발하는 목표가 남아 있다.
정의
본 발명에서 사용된 것으로, 문구 "경구 속분산성 투약형"은 속용해성, 신속용해성, 신속 용융성, 급속 붕해성 투약형, 속분산성 및 경구적 붕해성 정제 등과 상호교환하여 사용할 수 있다. 이러한 모든 투약형은 일반적으로 정제의 형태이며, 구강내에서 빠르게 용해, 분산 또는 붕해하기에 적합하여 물을 투여할 필요가 없이 용액 또는 현탁액을 생성시킨다. 이러한 투약형은 어떤 것이나 본 발명의 목적과 일치한다. 본 발명의 투약형은 50초 또는 그 미만, 바람직하게는 30초 또는 그 미만, 가장 바람직하게는 20초 또는 그 미만 이내에 용해, 붕해 또는 분산하는 것이 바람직하다. 본 발명과 관련하여 용해는 단지 수용성 성분에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 것으로서, "증진된 흡수"는 현재 판매되고 있는 비-벤조디아제핀 진정제 졸피뎀 제품인 암비엔 (Ambien™)과 비교하는 경우에 동등하거나 더 높은 Cmax를 갖지만, 암비엔 (Ambine™)과 동등한 혈장-농도 시간 곡선 이하의 면적 (AUC)을 갖는 더 낮은 T50을 의미한다. Cmax는 관찰된 최대혈장농도이며, 단일-용량 투여후에, 또는 투여된 매 용량에 대하여 비-벤조디아제핀 진정제의 정지상 후에 측정될 수 있다. 와그너-넬슨 디컨볼루션 (Wagner-Nelson deconvolution)은 T50을 약물의 50%가 시스템내로 흡수되는데 소요되는 시간으로 정의한다. 와그너-넬슨 디컨볼루션에 대한 문헌은 다음에서 볼 수 있다: Ginaldi M., Perrier D. Pharmacokinetics, New York: Marcel Dekker, Inc., 1982. 약력학 프로필의 AUC 또는 곡선하 면적은 약물의 흡수의 정도를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 것으로 비-벤조디아제핀 진정제 졸피뎀은 졸피뎀의 타르트레이트 (또는 본 기술분야에서는 헤미타르트레이트라고도 불리움) 또는 본 발명의 목적과 부합되는 졸피뎀의 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
비-벤조디아제핀 진정제, 바람직하게는 졸피뎀의 유효량이 구체적으로 고려된다. 용어 "유효량"은 "약제학적 유효량"을 의미하는 것으로 이해된다, "약제학적 유효량"은 환자에게 투여되는 경우에 감지할 수 있는 생물학적 반응을 야기시키는데 충분한 비-벤조디아제핀 진정제, 바람직하게는 졸피뎀의 양 또는 총량을 의미한다.
본 발명의 투약형은 식사를 하거나 공복인 상태에서 저녁에 투여된다. 식사한 상태에서 투여되는 경우에, 본 발명의 투약형은 그날의 마지막 식사를 한지 30분 이내에 투여된다. 공복인 상태에서 투여되는 경우에는 본 발명의 투약형이 그날의 마지막 식사를 한지 적어도 4시간 이후에 투여된다.
본 발명은 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제를 함유하는 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 이하의 도면을 참고로 하여 이후의 상세한 설명을 통해서 더 잘이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 구체예에 따른 비피복된 미립자의 용해 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 구체예에 따른 피복된 미립자의 용해 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 구체예에 따라 제조된 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose) 정제의 일정 범위의 pH 값에 걸친 용해 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 4는 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제의 일정 범위의 pH 값에 걸친 용해 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 5A는 식사를 한 조건하에서 투여되는 본 발명의 구체예에 따라 제조된 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose) 정제의 일회 투약에 따른 24시간에 걸친 평균 생체내 졸피뎀 혈장농도를 설명하는 그래프이다.
도 5B는 식사를 한 조건하에서 투여되는 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제에 대비한 도 5A의 그래프의 차이를 설명하는 그래프이다.
도 5C는 처음 4시간 동안의 도 5B의 평균 생체내 졸피뎀 혈장농도에서의 차이를 설명하는 그래프이다.
도 5D는 식사를 한 조건하에서, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose) 정제 및 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제의 일회 투약에 따른 처음 1시간 까지의 평균 생체내 흡수 프로필에서의 차이를 설명하는 그래프이다.
도 6A는 공복 조건하에서 투여되는 본 발명의 구체예에 따라 제조된 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose) 정제의 일회 투약에 따른 24시간에 걸친 평균 생체내 졸피뎀 혈장농도를 설명하는 그래프이다.
도 6B는 공복 조건하에서 투여되는 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제에 대비한 도 6A의 그래프의 차이를 설명하는 그래프이다.
도 6C는 처음 4시간 동안의 도 6B의 평균 생체내 졸피뎀 혈장농도에서의 차이를 설명하는 그래프이다.
도 6D는 공복 조건하에서, 본 발명의 구체예에 따라 제조된 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose) 정제 및 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제의 일회 투약에 따른 처음 1시간 까지의 평균 생체내 흡수 프로필에서의 차이를 설명하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제를 함유하는 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형에 관한 것이다. 비-벤조디아제핀 진정제는 바람직하게는 졸피뎀이다. 투약형은 (a) 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 바람직하게는 졸피뎀, 적어도 하나의 용해도 증진제 및 적어도 하나의 구형화 보조제를 함유하는 미립자, 및 (b) 증진된 자체-결합특성을 갖는 매트릭스를 포함한다.
I. 미립자
본 발명의 미립자는 유효량의 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유한다. 본 발명에서 사용되는 것으로 용어 "미립자"는 용어 "미립구", "구형 입자" 및 "마이크로캅셀"과 상호교환하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비-벤조디아제핀 진정제(들)은 졸피뎀, 잘레플론, 조플리콘, 트라조돈, 네파조돈, 인디플론, 에소플리콘, 클로랄 하이드레이트, 클로랄 베타인, 미르타자핀, 클로메티아졸, 프로메타진, CCD-3693, Co-326, IP-100-9, PPRT-211, SC-72393, TAK-375 및 에티클로로바이놀 (ethychlorvynol)을 포함하나 이들로 제한되지는 않는 비-벤조디아제핀 진정제의 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서는 또한, 상기한 비-벤조디아제핀 진정제의 어떠한 배합물이라도 고려되며, 상기 열거한 비-벤조디아제핀 진정제로 제한되지는 않는다.
특히 유용한 비-벤조디아제핀 진정제는 거의 용해하지 않으며, 그의 생체내 용해 및 방출특성이 본 발명에서 사용된 가용화제에 의해서 증진되는 것이다. 가장 바람직한 비-벤조디아제핀 진정제는 졸피뎀이다. 미립자를 구성하는 비-벤조디아제핀 진정제(들)의 양은 미립자의 약 1 중량% 내지 약 55 중량%, 바람직하게는 약 12.5 중량% 내지 약 17.5 중량%, 가장 바람직하게는 약 15 중량%의 범위이다.
본 발명에서 사용된 구형화 보조제(들)는 약물-함유 혼합물이 로부스트 (robust) 내구성 구형 입자를 형성하는 것을 돕는 물질이다. 구형화 보조제로 유용한 바람직한 물질의 몇가지 예로는 증류된 모노글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가 식물유, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 에테르, 세토스테아릴 알콜, 왁스 및 왁스-양 물질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정의 열가소성 또는 열연화성 폴리머도 또한 구형화 보조제로 작용할 수도 있다. 이러한 열가소성 또는 열연화성 폴리머의 몇가지 비제한적인 예로는 포비돈 (Povidon), 셀룰로즈 에테르 및 폴리비닐알콜이 포함된다. 구형화 보조제의 혼합물이 사용될 수도 있다. 가장 바람직한 구형화 보조제는 예를들어 DMG-03VF와 같은 증류된 모노글리세라이드이다. 미립자를 구성하는 구형화 보조제(들)은 미립자의 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 약 45 중량% 내지 약 55 중량%, 가장 바람직하게는 약 50 중량%의 범위이다.
용해도 증진제는 계면활성제 및 약물, 특히 불량한 용해성의 약물의 용해를 돕기 위하여 미립자내에 포함되는 그밖의 다른 물질이다. 용액/액체 계면장력을 감소시키는 계면활성제의 능력은 유체가 고체를 더 효과적으로 습윤시키고, 따라서 유체가 약물-계면활성제 매스내로 침투하는 것을 도와주어 약물의 용해 및 흡수를 증가시키도록 할 수 있다. 용해도 증진제로 유용한 바람직한 물질의 몇가지 예로는 마크로골 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방알콜 에테르와 같은 친유성 분자의 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 지방알콜 에테르, 폴록사머와 같은 하나 또는 그 이상의 폴리옥시알킬렌 블럭을 함유하는 폴리머성 계면활성제 물질, 및 그밖의 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 코폴리머, 및 슈크로즈 에테르 및 에스테르가 포함된다. 용해도 증진제의 배합물이 사용될 수 있다. 바람직한 용해도 증진제는 마크로골 지방산 에스테르 겔루시레 (Gelucire) 50/13™ 또는 겔루시레 44/14™이며, 겔루시레 (Gelucire) 50/13™이 가장 바람직하다. 미립자를 구성하는 용해도 증진제(들)은 미립자의 0 중량% 이상 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 35 중량%의 범위이다.
미립자는 비-벤조디아제핀 진정제(들), 가용화제(들) 및 구형화 보조제(들) 만을 함유하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 목적에 부합하는 그밖의 다른 부형제가 사용될 수도 있다.
본 발명의 미립자는 독점적으로 디자인된 장치를 사용하여 플래쉬 가열 및 원심력을 동시 사용하여 건조 분말 시스템을 균일한 크기 및 형태의 미립구로 전환시키는 본 출원인 소유의 세포름 (CEFORM™)(Centrifugally Extruded & Formed Microspheres) 기술을 사용하여 제조된다. 본 발명의 미립구는 그의 내용이 본 발명에 온전히 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,587,172, 5,616,344 및 5,622,719 호에 상세히 기술된 열-용융 캅셀화 (hot-melt encapsulation)에 의해서 제조된다. 본 발명의 미립자를 제조하는 방법은 세포름 (CEFORM™) 기술로 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 목적에 부합되는 미립자를 형성시키는 그밖의 다른 기술이 사용될 수도 있다.
미립자의 가공은 약물과 부형제의 전-블렌드 (pre-blend)를 "구형화 헤드 (spheronizing head)"라고도 불리우는 스피닝 "미립구 헤드" (spinning "microsphere head")내로 공급하는 연속적 방식으로 수행된다. 다-개구부 생성 유니트 (multi-aperture production unit)인 미립구 헤드는 그의 축상에서 회전하고,전력에 의해서 가열된다. 약물과 부형제(들) 전-블렌드는 자동화 공급기에 의해서 헤드의 중심에 공급된다. 물질은 원심력에 의해서 외부 림 (outer rim)으로 이동하고, 여기에서 헤드의 림 (rim) 내에 위치하는 히터가 물질을 가열한다. 미립구는 용융된 물질이 헤드에서 배출될 때 형성되며, 그후에 대류에 의해서 냉각됨에 따라서 미립구 챔버 (Microsphere Chamber)의 바닥으로 떨어진다. 그후에 생성물을 수집하여 적합한 생성물 용기내에 저장한다. 부형제(들)의 형태 및 레벨을 주의해서 선택하여 구형도 (sphericity), 표면 형태학 및 용해율과 같은 미립자 특성을 조절한다. 이러한 방법의 잇점은 어떠한 유기용매도 사용하지 않고 건조 공급원료로부터 미립구가 생성되고 수집된다는 점이다.
두가지의 기본적 방법을 사용하여 미립구를 생성시킨다: (1) 캅셀화 방법 및 (2) 공융융 (co-melt) 방법. 캅셀화 방법에서, 공정은 약물의 융점 이하에서 수행된다. 따라서, 부형제는 개구부를 통해서 통과할 때 약물 입자를 용융시키고 동반하여 미립구를 형성하도록 디자인된다. 생성된 미립구는 재고화된 부형제에 의해서 필수적으로 둘러싸이거나, 재고화된 부형제와의 긴밀한 혼합물로서 약물을 그의 천연형태로 함유한다. 공용융 방법에서는 공정을 약물의 웅점 이상에서 수행된다. 이 경우에, 약물 및 부형제는 열에 노출시키면 동시에 용융하거나 유체로 된다. 용융된 혼합물은 헤드로부터 배출되어 미립구를 형성하며, 이것은 냉각하여 수집 빈 (collection bin)의 바닥에 떨어지고, 여기에서 이들을 수집한다.
비-벤조디아제핀 진정제(들)을 함유하는 본 발명의 미립자는 약물 담체로서도 작용하는 적어도 하나의 구형화제, 및 적어도 하나의 용해도 증진제에 의해서캅셀화 방법을 사용하여 제조된다. 캅셀화 방법은 친수성 가용화제(들)가 소수성 비-벤조디아제핀 진정제를 캅셀화시킴으로써 비-벤조디아제핀 진정제의 용해성에 도움을 주는 것으로 믿어지기 때문에 바람직하다. 캅셀화 기술에서 선택된 부형제(들)는 이들과 배합되는 약물에 비해서 더 낮은 융점을 가져야 한다 (158.4-159 reference: Merck Index, 12thedition). 따라서, 구형화 공정은 약물의 융점 보다 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 이에 의해서 융점에 가까운 가공온도를 사용하는 경우에 일어날 수 있는 폴리머 상호전환의 위험을 제거할 수 있다. 미립구는 또한 유동상 또는 용융 압출과 같은 그밖의 다른 기술을 사용하여 제조될 수도 있지만, 세포름 (CEFORM™) 방법이 바람직한 제조방법이다.
본 발명의 대용 구체예에서, 미립자는 구형화 공정 이후에 적어도 하나의 코팅 (coating)으로 피복하여 미립자내에서 활성인 불쾌한 맛의 미각을 차폐시키는 것이 바람직하다. 유용한 코팅제제는 중합성 성분, 및 이러한 코팅에서 통상적으로 사용되는 부형제(들)를 함유한다.
유용한 미각-차폐 코팅에는 (메트)아크릴레이트/셀룰로즈성 폴리머가 포함될 수 있다. 에틸셀룰로즈 (EC), 하이드록시프로필셀룰로즈 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 (HPMC) 및 폴리메타크릴레이트 폴리머, 예를들어 유드라짓 (Eudragit) RS, 유드라짓 RL, E 100 및 NE30D 또는 이들의 혼합물이 유용하다.
셀룰로즈성 코팅은 일반적으로 구형화한 후에 유기용매 용액(들)로부터 미립자에 대해 적용된다. 대표적인 용매에는 아세톤, 알킬 알콜 (예를들어, 이소프로필 알콜) 등의 하나 또는 그 이상의 용매가 포함된다. 본 발명의 미립자를 피복시키는데 사용되는 코팅장치에는 약제 가공시에 통상적으로 사용되는 것이 포함되며, 유동상 코팅장치가 바람직하다. 미립자에 대해서 적용되는 코팅은 셀룰로즈성 물질 이외의 성분을 함유할 수도 있다. 따라서, 하나 또는 그 이상의 착색제, 방향제, 감미제가 코팅제제내에 사용될 수도 있다.
사용되는 착색제에는 식품, 약품 및 화장품 색소 (FD&C), 약품 및 화장품 색소 (D&C) 또는 외용 약품 및 화장품 색소 (Ext. D&C)가 포함된다. 이들 색소에는 염료, 레이크 (lakes), 및 특정의 천연 및 유도체 색소이다. 유용한 레이크에는 수산화 알루미늄 또는 그밖의 다른 적합한 담체상에 흡수된 염료가 포함된다.
착색제는 천연 및 합성 방향성 유체로부터 선택될 수 있다. 이러한 성분의 예시적 리스트에는 휘발성 오일, 합성 향료유 (synthetic flavor oil), 방향성 방향족 화합물, 오일, 액체, 올레오레진 (oleoresin), 및 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기 및 이들의 조합물로부터 유도된 추출물이 포함된다. 이들의 비-제한적인 대표적 리스트에는 레몬, 오렌지, 포도, 라임 (lime) 및 그레이프프루트 (grapefruit)와 같은 시트릭 오일 (citric oil), 및 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 플럼 (plum), 파인애플, 살구, 또는 그밖의 다른 과일 향료를 포함하는 과일 에센스 (fruit essences)가 포함된다.
그밖의 다른 유용한 방향제에는 알데히드 및 에스테르, 예를들어 벤즈알데히드 (체리, 아몬드); 시트랄 (citral), 즉 알파-시트랄 (레몬, 라임); 네랄 (neral), 즉 베타-시트랄 (레몬, 라임); 데칸알 (오렌지, 레몬); 알데히드 C-8 (감귤류 과일); 알데히드 C-9 (감귤류 과일); 알데히드 C-12 (감귤류 과일); 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드); 2,6-디메틸옥탄알 (녹색 과일); 2-도덴알 (시트루스 만다린 (citrus mandarin)); 이들의 혼합물 등이 포함된다.
감미제는 이하의 비-제한적 리스트로부터 선택될 수 있다: 글루코즈 (옥수수 시럽), 덱스트로즈, 전화당, 프럭토즈 및 이들의 혼합물 (담체로 사용되지 않는 경우); 사카린 및 나트륨 염과 같은 그의 다양한 염류; 아스파르탐과 같은 디펩타이드 감미제; 디하이드로칼콘 화합물, 글리시르히진; 스테바 레바우디아나 (Steva Rebaudiana)(스테비오사이드 (Stevioside)); 클로로 유도체 또는 슈크로즈, 예를들어 슈크랄로즈; 및 소르비톨, 만니톨, 자일리톨 등과 같은 슈가 알콜. 또한, 수소화된 전분 가수분해물 및 합성 감미제, 예를들어 3,6-디하이드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-1-2,2-디옥사이드, 특히 그의 칼륨 염 (아세설팜-K), 나트륨 및 칼슘 염도 고려된다. 감미제는 단독으로 또는 이들의 배합물로 사용될 수 있다.
비피복 및 피복된 미립자의 직경은 직경 약 150 ㎛ 내지 직경 약 500 ㎛, 바람직하게는 약 200 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 가장 바람직하게는 약 200 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 범위이다. 약 0% 내지 약 100%의 코팅 레벨이 효과적이며, 바람직하게는 약 15-30%이고, 가장 바람직하게는 약 25%이다.
II. 투약형
다량의 구형화 보조제(들)에 기인하는 본 발명의 피복 및 비피복된 미립자의구형 성질 및 그들의 견고성 (robustness)으로 인하여, 본 발명의 미립자들은 플래쉬도즈 (FLASHDOSE™) 정제, 젤라틴 캅셀, 직접 압축 정제, 구강정 등을 포함한 다수의 상이한 송달 시스템에서 사용될 수 있다.
본 발명의 피복된 미각-차폐 미립자는 쉬어폼 (SHEARFORM™)으로 불리우는 가공된 부형제를 함유하는 직접 압축 정제인 플래쉬도즈 (FLASHDOSE™) 정제내에 혼입되는 것이 바람직하다. 쉬어폼 (SHEARFORM™)은 무정형 섬유로 전환된 혼합 폴리사카라이드의 플로스 타입 물질이다. 용어 "플로스 (floss)" 및 "매트릭스 (matrix)"는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용하는데 적합한 플로스의 제조는 본 발명에 그의 내용이 참고로 포함된 미국 특허 제 5,622,719, 5,851,553 및 5,866,163 호 (모두 "Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom"에 관한 것임) 및 5,895,664 호 ("Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom"에 관한 것임)에 기술되어 있다. 바람직하게는, 플로스는 슈가 알콜을 함유하는 공급원료를 플래쉬-가열 처리에 적용함으로써 생산되는 "쉬어폼 매트릭스"이다.
플래쉬-가열 처리시에는 공급원료를 원심력, 및 매스의 온도를 상승시켜 그의 일부분이 매스의 나머지 부분에 관하여 이동하도록 허용하는 내부 유동조건을 발생시키는 온도 구배에 동시에 적용한다. 유동성 매스는 스피닝 헤드 (spinning head)의 둘레에 제공된 구멍 (openings)을 통해서 배출된다. 온도 구배는 히터, 또는 매스의 온도가 상승하도록 야기시키는 그밖의 다른 수단을 사용하여 공급된다. 스피닝 헤드에서의 원심력은 내부적으로 유동하는 매스를 밖으로 내보내어 이것이 변화된 구조를 갖는 별개의 섬유로 재형성되도록 한다.
적합한 조건을 생성시키는 장치는 미국 특허 제 5,834,033 호 (발명의 명칭: "Apparatus for Melt Spinning Feedstock Material having a Flow Restricting Ring")에 기술된 것과 같은 변형된 플로스-제조기이다. 이 출원의 전체 내용은 본 발명에 참고로 포함되어 있다.
일반적으로, 스피닝 (spinning)은 각각 약 180 내지 250℃ 및 3,000 내지 4,000 rpm의 온도 및 속도에서 수행된다.
적합한 스피너 헤드 (spinner head)에는 그 내용이 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,458,823 호에 기술된 것이 포함된다.
유사한 힘 및 온도구배 조건을 제공하는 그밖의 다른 유용한 장치 또는 방법이 사용될 수 있다.
플로스 또는 매트릭스 입자는 미국 특허 제 5,637,326 호에 거론된 장치 또는 유사한 기능을 갖는 또 다른 장치를 사용하여 잘게 절단된다.
본 발명에서 사용된 매트릭스는 플래쉬 가열처리와 연관된 물리적 및/또는 화학적 변화를 겪을 수 있는 물질로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함하는 담체, 또는 공급원료 물질을 포함한다. 유용한 담체에는 플래쉬 가열 처리하는 경우에 유리형 (free-form) 미립체가 되는 카보하이드레이트가 포함된다. 사카라이드 (즉, 슈가), 폴리사카라이드 및 이들의 혼합물을 포함하는 사카라이드-기본 담체가 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 원료물질에는 다양한 부류의 "슈가 (sugars)"로부터 선택된 담체가 포함될 수 있다. "슈가 (sugars)"는 간단한 결정성 모노- 및 디-사카라이드 구조를 기본으로 하는, 즉 C5및 C6슈가 구조를 기본으로 하는 물질이다. 이들에는 글루코즈, 슈크로즈, 프럭토즈, 락토즈, 말토즈, 펜토즈, 아라비노즈, 자일로즈, 리보즈, 만노즈, 갈락토즈, 소르보즈, 덱스트로즈, 및 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 이소말트, 슈크랄로즈 등과 같은 슈가 알콜, 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다. 슈크로즈가 바람직한 슈가이다.
담체의 유용한 혼합물은 추가의 모노-, 디-, 트리- 및 폴리사카라이드와 함께 상기 열거한 슈가를 포함한다. 추가의 사카라이드는 총 슈가의 50 중량% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 20% 이하의 양으로 사용될 수 있다.
임의로, 폴리사카라이드는 단독으로 담체로서 사용될 수 있다. 폴리사카라이드 담체에는 폴리덱스트로즈 등이 포함된다. 폴리덱스트로즈는 비-슈크로즈이며, 필수적으로 비-영양성인 카보하이드레이트 대용품이다. 이것은 폴리카복실산 촉매 및 폴리올의 존재하에서의 글루코즈의 중합반응을 통해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 폴리덱스트로즈는 3가지 형태로 시판품을 이용할 수 있다: 분말화된 고체인 폴리덱스트로즈 A 및 폴리덱스트로즈 K; 및 70% 용액으로 공급된 폴리덱스트로즈 N. 폴리덱스트로즈를 거론한 미국 특허 제 5,501,858 호의 내용은 본 발명에 참고로 포함되어 있다.
그밖의 다른 담체물질이 사용되는 경우에, 이들은 슈가와의 배합하여 사용되며, 그에 대한 총 대체물로 사용되지는 않는다. 예를들어, 말토덱스트린이 사용될 수 있다. 말토덱스트린은 사카라이드의 가수분해에 의해서 생성된 카보하이드레이트의 혼합물을 포함한다. 이들은 65 이하의 덱스트로즈 당량 (dextrose equivalent)을 갖는 고체이다.
담체는 또한, 옥수수전분의 선택적 가수분해에 의해서 생산된 말토-올리고-사카라이드를 포함할 수 있다. 본 발명에서 유용한 말토올리고-사카라이드의 일반적인 설명은 본 발명에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 5,347,341 및 5,429,836 호에 기술되어 있다.
본 출원인은 글리세린을 포함하지 않는 매트릭스 시스템의 다음과 같은 형태를 사용한다.
첫번째 시스템에서는 자일리톨을 사카라이드-기본 담체 및 하나 또는 그 이상의 추가의 슈가 알콜의 혼합물에 첨가하며, 여기에서는 소르비톨이 추가의 슈가 알콜로 바람직하다. 담체 혼합물을 플래쉬-가열 처리하여 자체-결합특성을 갖는 쉬어폼 플로스를 제공한다. 슈크로즈, 소르비톨 및 자일리톨을 사용하여 제조된 플로스는 특히 효과적인 자체-결합 특성을 수득하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 "단일 플로스" 또는 "유니플로스 (unifloss)" 시스템의 예가 된다.
두번째 시스템은 별도의 자일리톨-함유 결합제 플로스를 제조한다. 결합제 플로스 ("결합제 부분")는 상이한 슈가 알콜 및 사카라이드를 함유하는 기본 플로스 (base floss)("기본 부분")와 배합된다. 바람직하게는, 기본 플로스는 소르비톨 및 슈크로즈를 함유하는 반면에 결합제 플로스는 자일리톨을 함유한다. 이들은"이중 플로스 (dual floss)" 시스템이라 불리운다.
응집성을 증가시키며 자체-결합 특성을 제공하는 성분들은 바람직하게는 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 만니톨 및 이들의 혼합물과 같은 슈가 알콜을 포함하며, 이들은 모두 플로스를 형성한다. 그밖의 다른 슈가 알콜, 특히 흡습성인 슈가 알콜이 고려된다.
자일리톨 및 소르비톨이 바람직한 슈가 알콜이다. 플로스내에서 자일리톨의 유효량은 약 0.5 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%이다. 소르비톨은 플로스내에서 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 사용된다.
소르비톨과 자일리톨이 사용되는 경우에, 자일리톨에 대한 소르비톨의 비는 약 1:0.1 내지 약 1:10이다.
이중 플로스 시스템에서는 총 플로스 함량의 약 20% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 34%는 자일리톨-함유, 또는 결합제, 플로스이다. 유사하게, 소브리톨 함유, 또는 기본, 플로스는 총 플로스의 약 20% 내지 약 80%일 수 있다. 몇가지 "이중 플로스" 구체예에서는 자일리톨-함유 플로스를 우선 활성성분(들)과 혼합시킨 다음에 슈크로즈/소르비톨 플로스와 혼합시킨다.
플로스의 수와는 무관하게, 총 플로스 함량은 바람직하게는 약 50% 내지 약 85% 슈크로즈, 약 5% 내지 약 20% 소르비톨 및 약 5% 내지 약 25% 자일리톨을 포함한다.
일부의 경우에, 플로스는 정제화 공정에서 생체-영향성 (bio-affecting), 또는 활성, 미립구와 함께 사용된다. 종종, 자일리톨-함유 플로스를 우선 하나 또는그 이상의 활성성분의 미립구에 첨가한 다음에, 비-자일리톨-함유 플로스를 첨가한다. 일반적으로, 미립구에 대한 총 플로스의 중량비는 약 1:1이다. 이들 경우에, 플로스의 약 5% 내지 약 25%는 자일리톨이다.
선행기술의 쉬어폼 매트릭스는 통상적으로 글리세린과 같은 액체 결합성 첨가제를 포함하는 반면에, 본 발명의 매트릭스는 그렇지 않다. 대신에, 이들은 사용된 매트릭스 또는 공급원료 성분 및 공정으로 인하여 직접적으로 그들의 증진된 응집성, 자체-결합특성 및 유동성을 획득한다.
본 발명의 무정형 쉬어폼 매트릭스는 바람직하게는 슈크로즈, 소르비톨 및 자일리톨을 포함하는 공급원료로부터 제조된다. 미국 특허 제 5,869,098 호 (발명의 명칭: "Fast Dissolving Comestible Units Formed under High Speed/High Pressure Conditions")에 기술된 바와 같이, 이들 조성물은 매트릭스-함유 혼합물의 결정화 및 정제화를 고속 및 고압 정제화 장치에서 사용하기에 위한 미립상 유동성을 제공하기에 충분한 레벨까지 촉진시킨다.
식용 유니트 또는 정제로 가공될 조성물은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 첨가제의 통상적인 양은 하나 또는 그 이상의 매트릭스에 혼입될 수 있거나, 또는 정제화시키기 전에 그들과 혼합될 수 있다. 통상적인 첨가제의 유용한 양은 이들이 사용되는 매트릭스 또는 제제의 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 80 중량%의 범위이다. 양은 첨가제의 기능 및 매트릭스 및/또는 최종 정제 조성물에서 요구되는 특징에 따라서 이들 양과는 달라질 수도 있다.
통상적인 정제화 보조제는 윤활제, 활주제 (glidants), 안티-케이킹제(anti-caking agents) 및 유동제 (flow agents)와 같은 광범한 종류의 물질로부터 선택될 수 있다. 예를들어, 아디프산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 수소첨가 식물유, 염화나트륨, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 경광물유 (light mineral oil) 등과 같은 윤활제가 사용될 수 있으며, 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 바람직하다. "콤프리톨 (Compritol™)" 제품으로 판매되는 글리세릴 베헤네이트와 같은 왁스상 지방산 에스테르가 사용될 수 있다. 그밖의 다른 유용한 시판 윤활제에는 "스테아르-오-웨트 (Stear-O-Wet™)" 및 "미바텍스 (Myvatex™) TL"이 포함된다. 혼합물이 실시가능하다. 윤활제는 약 0% 내지 약 10% 범위의 양으로 사용되며, 약 0.01% 내지 약 5.0%가 일반적으로 사용된다.
전분, 탈크, 락토즈, 스테아레이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 카보실 (Cabosil™), 실로이드 (Syloid™) 및 이산화실리콘 에어로겔 (aerogels)과 같은 활주제가 사용될 수 있다. 활주제는 약 0% 내지 약 20% 범위의 양으로 존재하며, 약 0.1% 내지 약 5.0%의 양이 일반적이다. 활주제 또는 충진제일 수 있는 락토즈를 절단된 플로스에 약 2% 농도로 첨가하여 클럼핑 (clumping)을 억제할 수 있다.
이에 따라서 생산된 전형성된 매트릭스는 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 결정화 기술에 의해서 더 결정성이 되도록 할 수 있다. 매트릭스 공급원료의 성질은 매트릭스가 형성된 후에 재결정화되는지 여부를 결정한다. 그럼에도 불구하고,"결정화" 및 "재결정화"는 본 발명에서 상호교환하여 사용된다.
재결정화시키는 한가지 기술은 결정화 증진제의 사용을 포함한다. 이들은 플로스가 형성된 후에 플로스-함유 조성물을 정제화시키기 전에 사용된다. 적합한 결정화 증진제에는 에탄올, 폴리비닐-피롤리돈, 물 (예를들어, 수분), 글리세린, 복사 에너지 (예를들어, 마이크로웨이브) 등이 포함되며, 배합물이 유용하다. 이들이 물리적 물질인 경우에, 이들 증진제의 대표적인 양은 정제 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량%의 범위이다.
또 다른 기술은 결정화 변형제의 사용에 관한 것이다. 이들 결정화 변형제는 플로스의 약 0.01 중량% 내지 약 20.0 중량%의 레벨로 사용되는 플로스 성분들이다.
계면활성제가 바람직한 결정화 변형제이다. 비-사카라이드 친수성 유기물질인 그밖의 다른 물질들이 사용될 수도 있다. 유용한 변형제는 바람직하게는 약 6 또는 그 이상의 친수성 대 지질 평형 (HLB)을 갖는다. 이러한 물질에는 음이온성, 양이온성 및 양쪽성이온성 계면활성제뿐만 아니라 적합한 HLB 값을 갖는 천연물질이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 폴리에틸렌 옥사이드 결합을 갖는 친수성 물질이 효과적이다. 적어도 약 200, 바람직하게는 적어도 400의 분자량을 갖는 것이 매우 유용하다.
본 발명에서 유용한 결정화 변형제는 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜 (PPG), 덱스트로즈, 아이시아이 아메리카 (ICI America)로부터의 시판품을 이용할 수 있는 스판 (SPANS™) 및 트윈 (TWEENS™), 및 "카보왁스(Carbowax™)"로 공지되어 있는 표면활성제를 포함한다. 일반적으로, 트윈 (TWEEN™s)으로 불리우는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 또는 이러한 변형제의 배합물이 사용된다. 결정화 변형제는 통상적으로 약 0% 내지 10%의 양으로 매트릭스 내에 혼입된다.
임의로, 매트릭스는 이들을 비-매트릭스 성분(들), 예를들어 생체-영향성 첨가제(들)과 배합시키기 전 또는 후에, 첨가된 결정화 변형제의 존재 또는 부재하에 제결정화되도록 한다. 재결정화가 정제화시키기 전에 일어나는 경우에는, 매트릭스의 재결정화 레벨이 적어도 약 10%에 이른다. 이러한 부분적으로 재결정화된 매트릭스의 사용은 자유 유동성이며 통상적인 기계를 사용하여 정제화시킬 수 있는 조성물을 유도한다. 미국 특허 제 5,597,416 호는 첨가제의 존재하에서 재결정화시키는 방법을 기술하고 있다.
매트릭스의 재결정화를 일으키는 방법은 다음을 포함한다: 매트릭스 전혼합물 내에서 트윈 (Tween™) 80 또는 그밖의 다른 결정화 변형제(들)의 사용; 수주일 까지 동안 매트릭스의 숙성; 결정화를 유도하기에 충분한 수분 및 열과 매트릭스의 접촉; 및 에탄올 또는 또 다른 결정화 증진제에 의한 플로스 또는 플로스-함유 조성물의 처리. 이들의 배합물이 사용될 수도 있다.
트윈 (Tween™)과 같은 계면활성제가 사용되는 경우에, 이들은 약 0.001% 내지 약 1.00%가 결정화 변형제로서 플로스 전블렌드 (preblend) 내에 포함된다. 전블렌딩한 후에, 제제를 플로스로 가공한 다음, 절단하고 첨가제의 존재 또는 부재하에서 사용하여 정제를 제조한다. 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
숙성 (aging)을 사용하여 매트릭스 또는 플로스를 재결정화시킬 수도 있다. 숙성방법은 2-단계 공정을 포함한다. 첫째로, 일반적으로 적어도 하나의 결정화 변형제를 함유하는 매트릭스를 형성시키고, 절단하고, 주위조건, 예를들어 실온 및 대기압하에서 수일 까지, 바람직하게는 약 1 내지 약 3일 동안, 유동화 또는 그밖의 다른 교반이 없이 밀폐되거나 밀봉된 용기내에서 정치시킨다. 그후에, 매트릭스를 하나 또는 그 이상의 다른 성분들과 혼합시키고, 임의로 절단한다. 그후, 혼합물을 약 1 내지 약 3일의 추가의 기간 동안 정지시킴으로써 숙성시킨다. 일반적으로, 2-단계 숙성방법은 총 약 1주일이 걸리며, 약 4 내지 약 5일의 기간이 일반적이다.
플로스는 또한, 이들을 상승된 열 및 수분에 적용시킴으로써 재결정화될 수도 있다. 이 방법은 숙성과 유사하지만, 더 짧은 시간을 포함한다. 유동상 장치 또는 그밖의 다른 적합한 장치를 사용하여, 절단된 플로스를 주위 습도 및 압력하에서 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도로 가열하면서 유동화시킨다. 일반적으로, 온도는 이 조작 중에 플로스 입자의 클럼핑을 최소화시키기 위해서 모니터된다. 어떠한 클럼핑이 일어난다면, 플로스 입자는 정제로 더 가공하기 전에 체로 쳐야 한다. 가열시간은 약 5 내지 약 30분이 일반적이다.
에탄올이 결정화 증진제로 사용되는 경우에, 이것은 매트릭스의 중량을 기준으로 하여 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 사용되며, 약 0.5% 내지 약 8.0%가 매우 효과적이다. 전형성된 매트릭스를 에탄올과 접촉시킨다. 과량의 에탄올은 약 1시간 동안 약 85℉ 내지 약 100℉에서 건조시킴으로써 증발되며, 95℉가 매우 유용하다. 건조단계는 트레이 (tray) 건조, 쟈켓화된 믹서 또는 그밖의 다른 적합한 방법을 사용하여 수행된다. 에탄올 처리한 후에, 매트릭스는 대략 몇 시간부터 수주일 까지의 범위에 걸친 기간 동안 정치시킴으로써 부분적으로 재결정화된다. 이것을 다른 성분들과 블렌딩시킨 후에 정제화시킨다. 정제화 조성물은 용이하게 유동하며, 응집성이다.
매트릭스의 재결정화는 하나 또는 그 이상의 생체-영향성 성분 또는 그밖의 다른 첨가제의 존재하에서 일어날 수 있다.
매트릭스의 재결정화는 매트릭스를 통한 편광의 투과율을 측정함으로써, 또는 주사 전자 현미경을 사용함으로써 모니터될 수 있다. 무정형 플로스 또는 쉬어폼 매트릭스는 편광을 투과하지 않으며, 편광에 의해서 볼때 광학 현미경에서 흑색으로 나타난다. 명시야 현미경 또는 주사 전자 현미경을 사용하여 플로스의 표면은 매우 평활하게 나타난다. 이 조건에서 이것은 0% 재결정화된다. 즉, 플로스는 100% 무정형이다.
무정형 매트릭스의 재결정화는 매스의 표면에서 시작하며, 결정화 변형제 및 수분의 존재에 의해서 변형, 예를들어 가속화될 수 있다. 트윈 (TWEEN™s)이 재결정화를 돕는 경우에, 재결정화의 개시는 편광에 의해서 관찰되는 것으로 쉬어폼 매트릭스 (플로스)의 표면상에서 관찰되는 복굴절에 의해서 입증된다. 여기에는 매트릭스 표면을 통해서 걸러진 광선의 희미한 점이 있다. 이 단계에서, 재결정화는 약 1% 내지 약 5% 사이이다.
재결정화가 진행됨에 따라서, 매트릭스의 표면 상에서 복굴절은 계속해서 더강력하게 성장하고, 더 밝게 나타난다. 광선의 점들은 크기, 수 및 강도가 성장하여 거의 연결된 것으로 보인다. 명시야 또는 주사 전자 현미경을 사용하여 매트릭스의 표면은 주름진 것으로 나타난다. 이 시점에서는 약 5 내지 10% 재결정화가 일어난 것이다.
계면활성제 (예를들어, 트윈 (TWEEN™) 80) 소적은 매트릭스 내에 비말동반되게 된다. 이들 소적은 재결정화가 진행함에 따라서 불명료하게 된다. 이들이 보이는 한은, 플로스는 일반적으로 약 10% 내지 약 20% 이하가 재결정화된다. 이들이 더 이상 관찰되지 않으면, 재결정화의 정도는 약 50% 이하이다.
매트릭스의 재결정화는 물질의 총용적의 감소를 야기시킨다. 분자의 규칙적인 시험은 불규칙적인 어레이 보다 공간을 덜 차지한다. 재결정화는 플로스의 표면에서 시작하기 때문에, 플로스의 크기 및 형태를 유지하는 크러스트 (crust)가 형성된다. 여기에서는 재결정화가 완료에 가까워짐에 따라서 플로스 내의 총 유리용적 공간의 증가가 있는데, 이것은 그 자체가 플로스 내부의 공극으로 표시된다. 이것은 광학 현미경에서의 어둡게 된 중앙 공동 및 주사 전자 현미경에서의 중공 내부에 의해서 입증된다. 이 단계에서, 플로스는 약 50% 내지 약 75%가 재결정화되는 것으로 믿어진다.
투과된 편광의 강도는 플로스가 더 결정성이 됨에 따라서 증가한다. 편광은 양자 검출기에 의해서 측정될 수 있으며, 그레이-스케일 (gray-scale) 상에서 계산된 표준에 대비한 값을 지정할 수 있다.
플로스의 재결정화에서 마지막으로 관찰가능한 현상은 미세한 "고양이 수염모양의" 침 (needles) 및 작은 블레이드 (blades)의 출현이며, 이들은 성장하여 플로스의 표면으로부터 돌출된다. 소르비톨 (고양이 수염) 및 자일리톨 (블레이드)인 것으로 믿어지는 이들 결정은 사실상 퍼즈 (fuzz)의 블랭킷 (blnaket)과 같은 플로스를 포함한다. 이들 특징은 광학 및 전자 현미경에 의해서 용이하게 인지될 수 있다. 이들의 출현은 재결정화의 최종 단계를 시사한다. 플로스는 이제 대략 100% 재결정화되며, 즉 실질적으로 비-무정형이다.
정제화시킬 수 있는 조성물의 매트릭스 부분은 일반적으로 플래쉬-가열 처리에 의해서 플로스로 형성된다. 플로스 스트랜드는 추가의 처리를 위해서 로드 (rods)로 부수거나 절단된다. 절단된 플로스의 로드는 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛의 길이를 갖는다,
포함될 수 있는 그밖의 다른 성분들은 충진제 및 그밖의 다른 통상적인 정제 첨가제이다. 플로스로 혼입될 미립구가 이미 미각-차폐되었지만, 필요에 따라서 추가의 향료, 염료, 감미제 (인공 및 천연 둘다)가 또한 포함될 수 있다.
예를들어, 충진제를 사용하여 정제의 벌크를 증가시킬 수 있다. 통상적으로 사용되는 몇가지의 충진제는 디- 및 트리-염기성 둘다인 황산칼슘; 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로즈; 변형된 전분, 락토즈, 슈크로즈; 만니톨 및 소르비톨이다. 직접 압축 충진제가 동일한 기능을 위한 쉬어폼을 대체할 수도 있다.
필요에 따라서 플로스에 첨가되는 추가의 방향제, 감미제, 염료 및 향료는 상술한 비제한적 리스트로부터 선택될 수 있다.
발포성 붕해제(들)가 또한 첨가될 수 있다. 구강내에서의 발포성 작용에 의해서 성취되는 양성 관능적 감각, 및 붕해의 조직, 속도 및 감각도 원치않는 향기의 특징을 차폐시키는데 도움을 준다.
"발포성"은 가스를 방출하는 성분을 의미한다. 가스- 또는 버블-생성작용은 종종 가용성 산 공급원 및 카보네이트 공급원의 반응의 결과이다. 이들 두가지 일반적 부류의 화합물의 반응은 타액내의 물과 접촉하면 이산화탄소 가스를 생산한다. 유용한 산에는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산 및 그의 산 염 및 무수물이 포함된다. 산 염은 또한 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 디하이드로겐 피로포스페이트, 산 시트레이트 염 및 나트륨 산 설파이트를 포함할 수도 있다. 식품 산은 상기 언급한 것일 수도 있으나, 상술한 산의 산 무수물이 사용될 수도 있다. 카보네이트 공급원에는 건조 고체 카보네이트 및 비카보네이트 염, 예를들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼륨, 탄산마그네슘 및 세스퀴탄산나트륨, 나트륨 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트, 아르기닌 카보네이트 및 무정형 탄산칼슘이 포함된다. 다양한 산과 카보네이트 공급원의 혼합물 및 그밖의 다른 발포성 공급원이 사용될 수도 있다.
발포제는 적어도 3가지의 상이한 방식으로 포함될 수 있다. 첫번째 방법은 쉬어폼 생성물을 형성시키는데 사용되는 공급원료 내에 전체 발포제를 혼입시키는 것을 포함한다. 두번째는 발포제를 미리 형성된 쉬어폼 매트릭스에 첨가하는 것이다. 세번째 방법은 발포제의 일부분을 쉬어폼 매트릭스 내에 혼입시키고, 매트릭스 물질을 형성시킨 후에 다른 부분의 발포제를 첨가하는 것이다. 숙련된 전문가들은 그의 발포특성을 위해서 발포제를 사용하는 최상의 방법을 결정할 수 있다.
그밖의 다른 성분들에는 정제의 형성의 용이성 및 일반적 품질에 기여하는 결합제가 포함된다. 결합제에는 전분, 전젤라틴화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈 및 폴리비닐알콜이 포함된다.
이하의 비제한적 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
발명의 요약
불면증의 치료를 위한 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형의 개발에 대한 충족되지 않은 필요성이 있다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제를 함유하는 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형에 관한 것이다. 비-벤조디아제핀 진정제는 바람직하게는 졸피뎀이다.
본 발명의 한가지 관점에서는 다수의 미립자를 함유하며, 각각의 미립자는 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유한다.
비-벤조디아제핀 진정제는 미립자의 약 1 중량% 내지 약 55 중량%, 바람직하게는 미립자의 약 12.5 중량% 내지 약 17.5 중량%, 가장 바람직하게는 미립자의 약 15 중량%이다. 구형화 보조제는 미립자의 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 바람직하게는 미립자의 약 45 중량% 내지 약 55 중량%, 가장 바람직하게는 미립자의 약 50 중량%이다. 용해도 증진제(들)를 함유하는 미립자는 미립자의 약 0 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 35 중량%의 범위이다. 바람직한 비-벤조디아제핀 진정제는 졸피뎀이고, 바람직한 구형화 보조제는 증류된 모노글리세라이드이며, 바람직한 용해도 증진제는 마크로골 지방산 에스테르이며, 가장 바람직한 마크로골 지방산 에스테르는 겔루시레 (Gelucire) 50/13™이다.
본 발명의 미립자는 비피복된 미립자 또는 적어도 하나의 미각-차폐 코트 (coat)에 의해서 피복된 미립자로서 정제 또는 캅셀제로 혼입될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 미립자를 혼입시킨 정제는 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합한 경구 속분산성 정제이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, (a) 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅에 의해서 피복되고 비-벤조디아제핀 진정제의 증진된 흡수에 적합한 미립자; (b) 증진된 자체 결합특성을 갖는 매트릭스를 함유하는 경구 속분산성 투약형을 제공하며, 여기에서 피복된 미립자는 매트릭스 내에 분산되고, 투약형은 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하다. 비-벤조디아제핀진정제는 졸피뎀이고, 구형화 보조제는 증류된 모노글리세라이드이며, 용해도 증진제는 마크로골 지방산 에스테르인 것이 바람직하다. 마크로골 지방산 에스테르는 겔루시레 (Gelucire) 50/13™인 것이 바람직하다. 졸피뎀은 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하며, 증류된 모노글리세라이드는 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하고, 마크로골 지방산 에스테르는 투약형의 약 9.33 중량%로 존재한다. 매트릭스는 필수적으로, 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 함유하는 적어도 두개의 슈가 알콜로 구성되며, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스인 것이 바람직하다. 결정화 변형제는 바람직하게는 트윈 80이다.
투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 경구 속분산성 투약형은 식사를 한 상태의 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 10%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 25%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 35%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 40%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 50%가 흡수되며, 약 1.75시간에는 졸피뎀의 적어도 55%가 흡수되고, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 60%가 흡수되며, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되고, 약 6시간 후에는 졸피뎀의 약 90% 이상이 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내도록 하는 것이 바람직하다.
그러나, 공복 상태에서는 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 경구 속분산성 투약형은 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 5%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 55%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 80%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 85%가 흡수되며, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 90%가 흡수되고, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 95%가 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 투약형은 식사를 한 상태에서 인체에게 투약형을 투여한 후에 혈액내에서 비-벤조디아제핀 진정제 졸피뎀에 대하여 약 0.5시간 내지 약 6시간 범위의 Tmax및 약 42 ng/㎖ 내지 약 141 ng/㎖ 졸피뎀 범위의 Cmax를 제공하며, 투약형을 투여한 후에 혈액내에서의 평균 Tmax는 약 2.8시간이고, 평균 Cmax는 약 82.4 ng/㎖ 졸피뎀이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 공복 환자에게 저녁에 경구적으로 투여한 경우에 투약형은 인체에게 투약형을 투여한 후에 혈액내에서 비-벤조디아제핀 진정제 졸피뎀에 대하여 약 0.5시간 내지 약 4시간 범위의 Tmax및 약 48 ng/㎖ 내지 약 189 ng/㎖ 졸피뎀 범위의 Cmax를 제공하며, 인체에게 투약형을 투여한 후에 혈액내에서의 평균 Tmax는 약 1.6시간이고, 평균 Cmax는 약 112.7 ng/㎖ 졸피뎀이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 식사를 한 환자에게 경구적으로 투여한 경우에 투약형은 약 216 ng.hr/㎖ 내지 약 1352 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-t)를 갖는 혈장농도시간 곡선을 제공하며, 평균 AUC(0-t)는 약 633 ng.hr/㎖이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 식사를 한 환자에게 경구적으로 투여한 경우에 투약형은 약 220 ng.hr/㎖ 내지 약 1408 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하며, 평균 AUC(0-무한대)는 약 646 ng.hr/㎖이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 공복 환자에게 경구적으로 투여한 경우에 투약형은 약 167 ng.hr/㎖ 내지 약 1764 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-t)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하며, 평균 AUC(0-t)는 약 688 ng.hr/㎖이다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 공복 환자에게 경구적으로 투여한 경우에 투약형은 약 170 ng.hr/㎖ 내지 약 1873 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하며, 평균 AUC(0-무한대)는 약 702 ng.hr/㎖이다.
따라서, 본 발명의 증진된 흡수능의 속분산성 경구 투약형의 잇점은 이것이 졸피뎀의 현재 판매되고 있는 경구형 (암비엔 (Ambien™))에 비해서 식사를 한 상태 및 공복 상태의 환자 둘다에서 더 짧은 C50% 흡수를 제공하는 것이며, 이것은 임상적 잇점으로 해석될 수 있다. 추가로, 미각-차폐된 미립자는 경구적으로 분산가능하거나 통상적인 수단에 의해서 졸피뎀을 송달할 수 있다.
실시예 1
비피복된 미립자
이하의 제제가 제조된다:
성 분 양 (%)
졸피뎀 타르트레이트 15
마크로골 지방산 에스테르a 35
증류된 모노글리세라이드b(DMG-03VF) 50
총량 100
a - 겔루시레 (Gelucire) 50/13™b - 미바플렉스 (Myvaplex™)
평량된 각각의 성분들을 이하에 기술하는 순서로 리틀포드 (Littleford) FM130 믹서 내로 옮긴다.
1. 증류된 모노글리세라이드 (DMG-03VF)의 1/2,
2. 졸피뎀 타르트레이트,
3. 분쇄된 겔루시레 (Gelucire™) 50/31,
4. 증류된 모노글리세라이드 (DMG-03VF)의 나머지.
물질들은 총 10분 동안 블렌딩시킨다. 5분은 쵸퍼 (Choppers)를 끄고, 5분은 쵸퍼를 켠다. 처리속도 (plow speed)는 60 Hz이다.
상기의 블렌드는 다음의 공정 파라메터를 사용하여 구형화되었다. 공정은 약 22% 내지 약 25%의 동력입력율 % 및 약 45 Hz의 헤드 속도를 필요로 한다. 구형화중에 미립자 블렌드가 노출되는 공정 온도는 약 92.8℃ 내지 약 133.6℃였다.
미립자의 샘플을 구형화 공정의 시작, 중간 및 마지막에 채취하여 균일성을 나타내었다. 용해 프로필은 즉시형이며, 30-분 시간-지점에서 NLT 80% (Q)를 충족시킨다. 시험 값은 미립자가 균일한 양의 약물을 함유하는 것을 시사하는 명세와 부합한다.
공정중에 샘플은 또한 선별단계 중에도 채취되었다. 모든 시험 값들은 표적 값 이내이며, 용해결과는 불변한다. P.S.A. 데이타는 보고값이지만, D50은 200 ㎛-300 ㎛의 목적하는 범위내에 있다. 미립자 형태학은 편광 현미경하에서 검사하였으며, 형태가 구형이고 균일한 것으로 보고되었다. 즉, 미립자는 피복시키는데 허용될 수 있는 것으로 생각되었으며, 다음 단계로 보내졌다.
상기한 미립자의 용해 프로필은 다음의 용해조건 하에서 결정된다:
매질: 900 ㎖, pH 5.8 포스페이트 완충액.
방법: 37℃±0.5℃에서 50 rpm으로 USP 장치 II.
결과는 미립자 내의 총 졸피뎀의 방출율 %로서 이하에 나타내었다:
시간 (분) 평균 (%) 표준편차 (%) 최소 (%) 최대 (%)
0 0 0 0 0
5 91 1 90 92
10 98 1 98 99
15 100 1 99 100
30 99 1 99 100
60 99 1 99 100
실시예 1에서와 같이 제조된 비피복된 미립자의 용해 프로필은 도 1에 나타내었다.
실시예 2
피복된 미립자
미립자는 상술한 바와 동일한 제조방법에 따라서 재생산된다. 그후, 미립자는 NE30D:탈크:HPMC (메토셀 (Methocel™))을 60:30:10 비로 함유하는 코팅용액으로 미각 차폐를 위해서 피복시킨다.
코팅은 유드라짓 NE30D / 탈크 / HPMC 시스템으로 구성된다. 유드라짓 NE30D는 이 시스템의 주성분이며, 약물의 미각을 성공적으로 차폐시키고 시험관내 용해를 규정된 범위내에서 유지시키기 위한 장벽층을 제공한다. 유드라짓 NE30D는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중성 코폴리머이다. 이것은 pH-독립적 투과성 폴리머이다. 따라서, 이 폴리머로부터 생산된 필름은 물에 불용성이며, pH-독립적 약물 방출을 허용한다.
하이드록시 프로필메틸셀룰로즈 (HPMC)는 천연 카보하이드레이트 셀룰로즈의 치환된 폴리머이다. HPMC는 물에 매우 가용성이며, 그의 친수성 성질은 코어로부터 약물을 방출시키는데 필요한 투과도를 코팅 시스템에 부여한다. 탈크는 미세한 백색 결정성 분말이다. 이것은 정제된 수화 마그네슘 실리케이트이고, 코팅용액 제제에서 활주제로 작용한다. 이 코팅 시스템에 탈크를 첨가하여 응집에 대한 미립자의 감수성으로 인한 처리를 돕는다. 최종 제제는 60:30:10의 NE30D:탈크:HPMC 비로 구성된다. 이 용액의 고체 함량은 20.29% w/w였으며, 이것은 정제수에 의해서 조성되었다.
용액은 적합한 믹서를 사용하여 탈크를 물에 혼합시킴으로써 제조되었다. 일단, 탈크와 물을 혼합시킨 후에 40,000 PSI의 압력에서 데비 (Debee) 2000 균질화기를 통해서 처리한다.
일단, 탈크/물 슬러리가 균질화되면, 균질물을 다시 믹서 하에 되돌려 놓고, 서서히 교반하면서 메토셀을 균질물에 첨가하고 메토셀 E5가 용해할 때까지 혼합시킨다. 그후, 생성된 현탁액은 냉각시킨다.
유드라짓 (Eudragit™) NE30D 현탁액은 다음에 생성물 용기로부터 60-메쉬 스크린을 통해서 최종 용기내로 선별된다. 탈크/메토셀 현탁액도 또한 유드라짓 (Eudragit™) NE30D 현탁액에 첨가하기 전에 60-메쉬 스크린을 통해서 선별한다.
미립자의 코팅은 18"의 부르스터 (wurster) 크기 및 60 메쉬 하부 스크린을 갖는 글라트 (Glatt) GPCG-60 내에서 수행된다. 파라메터는 이하의 표에서 지시된 바와 같이 설정된다. 파라메터는 코팅공정 중에 최적의 유동화를 보장하고, 응집을 최소화시키고, 생성물 온도를 24-32℃로 유지시키도록 조정된다.
측정의 유니트 초기 설정
총 공기 용적 cfm 1200-2650
처리 공기 용적 cfm 600-900
유입 공기 온도 ℃ 25-45
유입 노점 온도 ℃ 5-15
필터 쉐이크 (filter shake) 기간 초 4-10
필터 쉐이크 간격 초 10-30
분무화 공기 압력 바아 (bar) 2.7-4.0
분무화 퍼지 (purge) 압력 바아 (bar) 0.8-1.2
용액에 대한 초기 유속은 70 (+/- 30) g/분이다. 유속은 공정이 계속됨에 따라서 증가한다. 코팅공정은 표적 중량 증가가 수득될 때까지 계속된다. 이 시점에 분무공정을 종결하고 건조를 개시시킬 수 있다.
일단, 공정이 완료되면, 미립자를 글라트 챔버 (Glatt chamber)로부터 꺼내어 150-425 ㎛ 스크린 사이에서 선별한다.
상기-피복된 미립자의 용해 프로필은 다음의 용해조건 하에서 결정된다:
매질: 900 ㎖, pH 5.8 포스페이트 완충액.
방법: 37℃±0.5℃에서 50 rpm으로 USP 장치 II.
결과는 미립자 내의 총 졸피뎀의 방출율 %로서 이하에 나타내었다:
시간 (분) 평균 (%) 표준편차 (%) 최소 (%) 최대 (%)
0 0 0 0 0
5 72 1 69 73
10 82 1 81 83
15 89 1 88 89
30 97 1 96 97
60 101 1 100 101
실시예 2에서와 같이 제조된 피복된 미립자의 용해 프로필은 도 2에 나타내었다.
실시예 3
플로스/매트릭스
약 78.25% 슈크로즈, 약 11% 소르비톨, 10% 자일리톨 및 0.75% 트윈 (폴리소르베이트) 80의 전블렌드가 제조되었다.
플로스 전블렌드를 250℃의 온도 및 60 Hz (3600 rpm)의 회전속도에서 미국 특허 제 5,854,344 호에 기술된 5" 크라운 헤드를 사용하여 처리하였다. 수집된 플로스를 쵸퍼를 켠 상태에서 100 rpm으로 2분 동안 2% 락토즈 (플로스의 2% w/w)와 함께 리틀포드 (Littleford) FKM600 믹서 내에서 절단하였다. 200 표준 (proof) 에탄올 (플로스의 중량을 기준으로 하여 0.5%)을 절단된 플로스 상에 분무하고, 혼합하였다. 그후, 플로스를 간헐적으로 혼합하면서 90분 동안 45℃에서 건조시켰다. 건조된 플로스는 20-메쉬 스크린을 통해서 선별하였다.
실시예 4
플래쉬도즈 정제
실시예 2에서 제조된 바와 같은 피복된 미립자 및 실시예 3에서 제조된 바와 같은 플로스를 이하의 정제 조성물에서 사용하였다:
정제 성분 250 ㎎ 정제의 % w/w 성분 중량 (㎎)
졸피뎀 타르트레이트 4.00 10.00
증류된 모노글리세라이드 (DMG-03VF)a 13.33 33.33
마크로골 지방산 에스테르b 9.33 23.33
유드라짓 NE30D 4.00 10.00
메토셀 E5 0.67 1.67
탈크 2.00 5.00
플로스 61.37 153.43
이산화실리콘ㅊ 0.50 1.25
나트륨 스테아릴 푸마레이트d 1.00 2.5
진한 페퍼민트 향료 1.5 3.75
FD&C 블루 2호 0.20 0.50
뉴트라스위트 (NutraSweet™) 0.30 0.75
아세설팜 K 0.50 1.25
천연 고미제거용 (debittering) 향료 1.0 2.50
마그나스위트 (Magnasweet™) 100 0.30 0.75
총량 100 250
a - 미바플렉스 (Myvaplex™)b - 겔루시레 (Gelucire) 50/13™c - 실로이드 (Syloid™) 222FPd - PRUV™
평량된 각각의 성분들은 다음에 규정된 순서로 리틀포드 (Littleford) FM130 믹서에 옮긴다.
1. 1.0% 에탄올 처리된 플로스의 1/2;
2. 졸피뎀 타르트레이트 미각 차폐된 미립자 모두;
3. 1.0% 에탄올 처리된 플로스의 나머지.
상기한 물질들은 쵸퍼를 끄고 5분 동안 블렌딩한다. 처리속도는 45 Hz이다. 그후, 이하의 성분들은 다음의 순서로 첨가한다:
4. 뉴트라스위트 (NutraSweet™) 모두;
5. 아세설팜 칼륨 모두;
6. 마그나스위트 (Magnasweet™) 100 모두;
7. 천연 고미제거용 향료 모두;
8. 실로이드 (Syloid™) 244FP 모두;
9. 진한 페퍼민트 향료 모두.
상기한 물질들은 쵸퍼를 끄고 5분 동안 블렌딩한다. 처리속도는 45 Hz이다. 그후, 이하의 성분들은 첨가하고, 추가로 2분 동안 쵸퍼를 끄고 블렌딩한다. 처리속도는 45 Hz이다:
10. PRUV™ (-40 메쉬) 모두;
마지막으로, 이하의 성분을 첨가하고 추가로 6분 동안 쵸퍼를 끄고 블렌딩한다. 처리속도는 45 Hz이다:
11. FD&C 청색 2호 모두.
따라서, 총 정제 블렌드 시간은 18분이다. 블렌드는 이어서 정제로 압축시킨다.
이렇게 형성된 생성된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제는 약 7 N 내지 약 13 N의 대표적인 경도값 및 약 4.5 ㎜의 대표적인 정제 두께를 갖는다.
상기한 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제의 용해 프로필은 다음의 용해조건하에서 결정한다:
매질: 900 ㎖ 0.1 N HCl, 900 ㎖ pH 4.5 아세테이트 완충액, 900 ㎖ pH 5.8 포스페이트 완충액, 900 ㎖ pH 6.8 완충액.
방법: 37℃±0.5℃에서 50 rpm으로 USP 장치 II.
플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제는 이하의 표에 규정된 다양한 pH 값에서 이하의 용해 프로필을 나타내었다:
시간 (분) 0.1 NHCl pH 4.5아세테이트 완충액 pH 5.8포스페이트 완충액 pH 6.8포스페이트 완충액
0 0 0 0 0
5 96 58 62 40
10 100 91 77 51
15 100 101 82 58
30 100 104 93 77
60 100 103 97 94
다양한 pH 값에서 10 ㎎ 졸피뎀 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제의 용해 프로필은 도 3에 나타내었다.
선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제는 이하의 표에 규정된 다양한 pH 값에서 다음의 용해 프로필을 나타내었다:
시간 (분) 0.1 NHCl pH 5.8포스페이트 완충액 pH 6.6포스페이트 완충액 pH 7.5포스페이트 완충액
0 0 0 0 0
5 73 96 85 87
15 103 103 104 94
30 103 103 106 103
다양한 pH 값에서 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 정제의 용해 프로필은 도 4에 나타내었다.
졸피뎀 타르트레이트의 약력학이 식품 효과를 나타낸다면, 비교시험을 수행하여 본 발명의 일회 용량 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제 및 10 ㎎ 선행기술 암비엔 (Ambien™) 제제 (Lot OC81)의 투여에 따른 생체이용율을 측정하였다. 정제는 식사를 한 조건 (식사와 함께 또는 식사 후에) 및 공복 조건 둘다의 경우에 밤에 투약하였다. 이하의 표 1 및 2는 각각 식사를 한 조건 및 공복 조건하에서 24-시간의 기간에 걸친 평균 혈장 졸피뎀 농도 (ng/㎖)를요약한 것이다:
본 발명의 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제 및 10 ㎎ 선행기술 암비엔 (Ambien™) 제제 (Lot OC81)의 평균 생체내 흡수율의 비교는 선행기술에서 잘 알려져 있으며 미국 식품의약품국에 의해서 인정된 통계학적 방법인 와그너-넬슨 수치 디컨볼루션 방법 (Wagner-Nelson numerical deconvolution method)을 사용하여 상기의 데이타로부터 결정될 수 있다. 이하의 표 3 및 4는 각각 식사를 한 조건 및 공복 조건 하에서 두개의 정제를 투여한 후에 1시간에 걸친 비교 흡수 데이타를 요약한 것이다:
표 5 및 6은 각각 식사를 한 조건 및 공복 조건 하에서 본 발명의 졸피뎀 타르트레이트 10 ㎎ 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제 및 10 ㎎ 선행기술 암비엔 (Ambien™) 제제 (Lot OC81)를 일회 투약한 후에 혈장 졸피뎀에 대한 평균 약력학적 파라메타를 제공한 것이다. 정제는 식사를 한 조건 (마지막 식사의 30분 이내) 및 공복 조건 (마지막 식사를 한 후 적어도 4시간) 둘다의 경우에 밤에 투약하였다.
표 1-6에 보고되고 도 5A-D 및 도 6A-D에 나타낸 결과는, 생체내에서 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 제제에 비해 본 발명에 따라 제조된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제가 흡수에 있어서 유의적인 증가를 나타낸다는 것을 보여준다. 디컨볼루션 분석에 의해서 생성된 흡수 프로필은 식사를 한 상태 및 공복 상태 둘다에서 정제를 투여한 이후 적어도 1시간 까지 선행기술의 암비엔 (Ambien™) 제제와 비교하였을 때, 본 발명에 따라 제조된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제로부터 졸피뎀의 생체내 흡수는 본 발명에 따라 제조된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제로부터 졸피뎀이 더 큰 흡수를 나타내어 유의적인 차이를 나타내는 것을 보여준다. 각각의 시점에서의 농도에 대해 수행된 ANOVA도 또한 이러한 관찰결과를 지지하는데, 본 발명에 따라 제조된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제와 선행기술의 10 ㎎ 암비엔 (Ambien™) 제제는 0.25, 0.5 및 0.75시간에 통계학적으로 유의적인 차이를 나타낸다 (도 4D 및 5D). 이들 결과는 특히 놀랍게도 본 발명에 따라 제조된 플래쉬도즈 (FlashDose™) 정제의 시험관내 용해가 pH 6.8에서 대조용의 시판 졸피뎀 제품인 암비엔 (Ambien™)과 동등하거나 더 느리다는 관찰결과를 제공한다.

Claims (77)

  1. 다수의 미립자를 함유하며, 각각의 미립자는 유효량의 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유하는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 미립자의 직경이 약 150 ㎛ 내지 약 500 ㎛인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 미립자의 직경이 약 200 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 비-벤조디아제핀이 졸피뎀, 잘레플론, 조플리콘, 트라조돈, 네파조돈, 인디플론, 에소플리콘, 클로랄 하이드레이트, 클로랄 베타인, 미르타자핀, 클로메티아졸, 프로메타진, CCD-3693, Co-32693, IP-100-9, PPRT-211, SC-72393, TAK-375, 에티클로로바이놀 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 비-벤조디아제핀이 졸피뎀인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 졸피뎀이 미립자의 약 1 중량% 내지 약 55 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 졸피뎀이 미립자의 약 12.5 중량% 내지 약 17.5 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 졸피뎀이 미립자의 약 15 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 구형화 보조제가 증류된 모노글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가 식물유, 폴리옥시에틸렌 에테르, 세토스테아릴 알콜 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 구형화 보조제가 증류된 모노글리세라이드인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 증류된 모노글리세라이드가 미립자의 약 5 중량% 내지 약 85 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 증류된 모노글리세라이드가 미립자의 약 45 중량% 내지 약 55 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 증류된 모노글리세라이드가 미립자의 약 50 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 용해도 증진제가 마크로골 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 용해도 증진제가 마크로골 지방산 에스테르인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 미립자의 0 중량% 보다 크면서 약 90 중량%까지인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 미립자의 약 30 중량% 내지 약 40 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 미립자의 약 35 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 (Gelucire) 50/13, 겔루시레 44/14 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 50/13인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 미립자가 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복된 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  22. 다수의 미립자를 함유하며, 각각의 미립자는 유효량의 졸피뎀, 증류된 모노글리세라이드 및 마크로골 지방산 에스테르를 함유하는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 졸피뎀이 미립자의 15 중량%이고, 증류된 모노글리세라이드가 미립자의 50 중량%이며, 마크로골 지방산 에스테르가 미립자의 35 중량%인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 (Gelucire) 50/13, 겔루시레 44/14 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 50/13인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 미립자가 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복된 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 미립자가 정제로 혼입되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 미립자가 캅셀로 혼입되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 정제가 경구 속분산성 정제인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  30. 제 23 항에 있어서, 미립자가 정제로 혼입되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  31. 제 23 항에 있어서, 미립자가 캅셀로 혼입되는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 정제가 경구 속분산성 정제인 증진된 흡수능의 약제학적 조성물.
  33. 불면증 치료용 의약의 제조를 위한 제 1 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  34. 불면증 치료용 의약의 제조를 위한 제 23 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  35. 불면증 치료용 의약의 제조를 위한 제 26 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  36. 경구 속분산성 투약형의 제조를 위한 제 1 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  37. 경구 속분산성 투약형의 제조를 위한 제 23 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  38. 경구 속분산성 투약형의 제조를 위한 제 21 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  39. 경구 속분산성 투약형의 제조를 위한 제 26 항에 따르는 증진된 흡수능의 약제학적 조성물의 용도.
  40. (a) 유효량의 적어도 하나의 비-벤조디아제핀 진정제, 적어도 하나의 구형화 보조제 및 적어도 하나의 용해도 증진제를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 비-벤조디아제핀의 증진된 흡수에 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 갖는 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 매트릭스내에 분산되는, 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합한 경구 속분산성 투약형.
  41. 제 40 항에 있어서, 매트릭스가 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성된 쉬어폼 매트릭스이며, 이 매트릭스는 적어도 하나의 결정화변형제로 처리되는 경구 속분산성 투약형.
  42. 제 41 항에 있어서, 결정화 변형제가 트윈 80인 경구 속분산성 투약형.
  43. 제 40 항에 있어서, 비-벤조디아제핀이 졸피뎀, 잘레플론, 조플리콘, 트라조돈, 네파조돈, 인디플론, 에소플리콘, 클로랄 하이드레이트, 클로랄 베타인, 미르타자핀, 클로메티아졸, 프로메타진, CCD-3693, Co-32693, IP-100-9, PPRT-211, SC-72393, TAK-375, 에티클로로바이놀 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 경구 속분산성 투약형.
  44. 제 40 항에 있어서, 비-벤조디아제핀이 졸피뎀인 경구 속분산성 투약형.
  45. 제 44 항에 있어서, 졸피뎀이 투약형의 약 2 중량% 내지 약 12 중량%인 경구 속분산성 투약형.
  46. 제 45 항에 있어서, 졸피뎀이 투약형의 약 4 중량%인 경구 속분산성 투약형.
  47. 제 40 항에 있어서, 구형화 보조제가 증류된 모노글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소첨가 식물유, 폴리옥시에틸렌 에테르, 세토스테아릴 알콜 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 경구 속분산성 투약형.
  48. 제 47 항에 있어서, 구형화 보조제가 증류된 모노글리세라이드인 경구 속분산성 투약형.
  49. 제 48 항에 있어서, 증류된 모노글리세라이드가 투약형의 약 13.33 중량%인 경구 속분산성 투약형.
  50. 제 40 항에 있어서, 용해도 증진제가 마크로골 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 경구 속분산성 투약형.
  51. 제 50 항에 있어서, 용해도 증진제가 마크로골 지방산 에스테르인 경구 속분산성 투약형.
  52. 제 51 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 투약형의 약 9.33 중량%인 경구 속분산성 투약형.
  53. 제 52 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 (Gelucire) 50/13, 겔루시레 44/14 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 경구 속분산성 투약형.
  54. 제 53 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 50/13인 경구 속분산성 투약형.
  55. 제 40 항에 있어서, 졸피뎀이 투약형의 약 4 중량%이고, 증류된 모노글리세라이드가 투약형의 약 13.33 중량%이며, 마크로골 지방산 에스테르가 투약형의 약 9.33 중량%인 경구 속분산성 투약형.
  56. 제 55 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 (Gelucire) 50/13, 겔루시레 44/14 및 이들의 배합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 경구 속분산성 투약형.
  57. 제 56 항에 있어서, 마크로골 지방산 에스테르가 겔루시레 50/13인 경구 속분산성 투약형.
  58. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태의 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 10%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 25%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 35%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 40%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 50%가 흡수되며, 약 1.75시간에는 졸피뎀의 적어도 55%가 흡수되고, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 60%가 흡수되며, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되고, 약 6시간 후에는 졸피뎀의 약 90% 이상이 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  59. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태의 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 5%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 55%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 80%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 85%가 흡수되며, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 90%가 흡수되고, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 97%가 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  60. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태의 환자에게 투여한 후에 적어도 1시간 동안에 도 5D에서 나타낸 바와 같은 평균 졸피뎀 흡수 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  61. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태의 환자에게 투여한 후에 적어도 1시간 동안에 도 6D에서 나타낸 바와 같은 평균 졸피뎀 흡수 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  62. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에, 식사를 한 상태에서 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 0.5시간 내지 약 6시간의 Tmax및 졸피뎀 약 42 ng/㎖ 내지 약 141 ng/㎖의 Cmax를 제공하는 경구 속분산성 투약형.
  63. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에, 식사를 한 상태에서 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 2.8 시간의 평균 Tmax및 졸피뎀 약 82.4 ng/㎖의 평균 Cmax를 제공하는 경구 속분산성 투약형.
  64. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태에서 투여한 후에 도 5A에서 나타낸 바와 같은 혈장 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  65. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에, 공복 상태에서 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 0.5시간 내지 약 4시간의 Tmax및 졸피뎀 약 48 ng/㎖ 내지 약 189 ng/㎖의 Cmax를 제공하는 경구 속분산성 투약형.
  66. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에, 공복 상태에서 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 1.6 시간의 평균 Tmax및 약 112.7 ng/㎖의 평균 Cmax를 제공하는 경구 속분산성 투약형.
  67. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태에서 투여한 후에 도 6A에서 나타낸 바와 같은 혈장 프로필을 나타내는 경구 속분산성 투약형.
  68. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태의 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 10%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 25%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 35%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 40%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 50%가 흡수되며, 약 1.75시간에는 졸피뎀의 적어도 55%가 흡수되고, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 60%가 흡수되며, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되고, 약 6시간 후에는 졸피뎀의 약 90% 이상이 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내는, 경구 속분산성 투약형.
  69. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태의 환자의 혈류내로 약 0.25시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 5%가 흡수되며, 약 0.5시간 후에 졸피뎀의 적어도 약 55%가 흡수되고, 약 0.75시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 75%가 흡수되며, 약 1시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 80%가 흡수되고, 약 1.5시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 85%가 흡수되며, 약 2시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 90%가 흡수되고, 약 4시간 후에는 졸피뎀의 적어도 약 97%가 흡수되도록 하는 혈액 흡수 프로필을 나타내는, 경구 속분산성 투약형.
  70. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태의 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 0.5시간 내지 약 6시간의 Tmax, 졸피뎀 약 42 ng/㎖ 내지 약 141 ng/㎖의 Cmax및 약 216 ng.hr/㎖ 내지 약 1352 ng.hr/㎖의 AUC(0-t)를 제공하는, 경구 속분산성 투약형.
  71. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태의 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 0.5시간 내지 약 4시간의 Tmax, 졸피뎀 약 48 ng/㎖ 내지 약 189 ng/㎖의Cmax, 및 약 167 ng.hr/㎖ 내지 약 1764 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-t)를 제공하는, 경구 속분산성 투약형.
  72. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약 13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 식사를 한 상태의 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 2.8시간의 평균 Tmax, 졸피뎀 약 82.4 ng/㎖의 평균 Cmax및 약 633 ng.hr/㎖의 평균 AUC(0-t)를 제공하는, 경구 속분산성 투약형.
  73. (a) 투약형의 약 4 중량%의 양으로 존재하는 유효량의 졸피뎀, 투약형의 약13.33 중량%의 양으로 존재하는 증류된 모노글리세라이드, 및 투약형의 약 9.33 중량%의 양으로 존재하는 마크로골 지방산 에스테르를 함유하며, 적어도 하나의 미각-차폐 코팅으로 피복되고 인간의 혈류내로 졸피뎀의 증진된 흡수를 제공하는데 적합한 미립자; 및
    (b) 증진된 자체-결합특징을 가지며, 필수적으로 적어도 하나의 사카라이드 담체, 및 소르비톨과 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 자일리톨을 포함하는 적어도 2개의 슈가 알콜로 구성되고, 적어도 하나의 결정화 변형제로 처리된 쉬어폼 매트릭스를 함유하며,
    여기에서 피복된 미립자는 쉬어폼 매트릭스내에 분산되고,
    투약형이 환자의 구강내에서 신속하게 용해하는데 적합하며, 투여를 필요로 하는 환자에게 저녁에 투여되는 경우에 공복 상태의 환자에게 투여한 후에 혈액내에서 약 1.6시간의 평균 Tmax, 졸피뎀 약 112.7 ng/㎖ 내지 약 189 ng/㎖의 평균 Cmax, 및 약 688 ng.hr/㎖의 평균 AUC(0-t)를 제공하는, 경구 속분산성 투약형.
  74. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 식사를 한 환자에게 저녁에 경구적으로 투여한 경우에 약 220 ng.hr/㎖ 내지 약 1408 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하는 경구 투약형.
  75. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 식사를 한 환자에게 저녁에 경구적으로 투여한 경우에 약 646 ng.hr/㎖의 평균 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하는 경구 투약형.
  76. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 공복 환자에게 저녁에 투여한 경우에 약 170 ng.hr/㎖ 내지 약 1873 ng.hr/㎖ 범위의 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하는 경구 투약형.
  77. 제 57 항에 있어서, 투여를 필요로 하는 공복 환자에게 저녁에 투여한 경우에 약 702 ng.hr/㎖의 평균 AUC(0-무한대)를 갖는 혈장농도 시간 곡선을 제공하는 경구 투약형.
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