CN102892417A - 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物 - Google Patents

用于免疫蛋白酶体抑制的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102892417A
CN102892417A CN201180022010XA CN201180022010A CN102892417A CN 102892417 A CN102892417 A CN 102892417A CN 201180022010X A CN201180022010X A CN 201180022010XA CN 201180022010 A CN201180022010 A CN 201180022010A CN 102892417 A CN102892417 A CN 102892417A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
hydrogen
aralkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180022010XA
Other languages
English (en)
Inventor
K.D.申克
F.帕拉蒂
M.K.班尼特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Onyx Pharmaceuticals Inc
Onyx Therapeutics Inc
Original Assignee
Proteolix Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43983939&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102892417(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Proteolix Inc filed Critical Proteolix Inc
Publication of CN102892417A publication Critical patent/CN102892417A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明的一个方面涉及优先抑制免疫蛋白酶体活性超过抑制组成性蛋白酶体活性的抑制剂。在某些实施方案中，本发明涉及对免疫相关疾病的治疗，包括给予本发明化合物。在某些实施方案中，本发明涉及对癌症的治疗，包括给予本发明化合物。

Description

用于免疫蛋白酶体抑制的化合物
优先权的要求
本申请要求2010年3月1日提交的美国临时申请序号61/309,366 (通过参考结合于本文)的优先权。
发明背景
在真核细胞中，主要通过其中靶向破坏的蛋白质连接至76个氨基酸多肽泛素的泛素(ubiquitin)通路介导蛋白质降解。一旦作为目标，则泛素化的蛋白质起26S蛋白酶体(一种多催化的蛋白酶，通过其三个主要的蛋白水解活性的作用使蛋白质裂解为短肽)的底物的作用。虽然具有在细胞内蛋白质转化率中的一般功能，蛋白酶体-介导的降解在许多过程，诸如主要I类组织相容性复合体(MHC)呈递、细胞凋亡和细胞存活率、抗原加工、NF-κB活化和前-炎症信号的转导中也起关键作用。
20S蛋白酶体是700 kDa圆柱形多催化的蛋白酶复合体，由分为α-和β-型的、排列成4个堆积的七聚物环的28个亚单位组成。在酵母和其他真核细胞中，7个不同的α亚单位形成外环而7个不同的β亚单位组成内环。α亚单位起着19S (PA700)和11S (PA28)调节复合体的结合位点的作用，以及起着由两个β亚单位环形成的内在蛋白水解室的物理屏障的作用。从而，在体内，相信蛋白酶体作为26S粒子(“26S蛋白酶体”)存在。在体实验已经显示，蛋白酶体的20S形式的抑制可易于关联26S蛋白酶体的抑制。
在粒子形成过程中β亚单位的氨基-末端前序列的裂解暴露用作催化亲核体的氨基-末端苏氨酸残基。所述亚单位负责在蛋白酶体中的催化的活性，如此拥有氨基末端亲核残基，且这些亚单位属于N-末端亲核体(Ntn)水解酶家族(此处亲核N-末端残基是，例如Cys、Ser、Thr和其他亲核部分)。该家族包括，例如，青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰氨基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了广泛表达的β亚单位之外，高等脊椎动物也加工三种分别替代它们的正常的副本β5、β1和β2的干扰素-γ-可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECLl)。当存在所有三种IFN-γ-可诱导的亚单位时，蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。从而，真核细胞可以多种比率加工两种形式的蛋白酶体。
通过使用不同的肽底物，已经定义真核细胞20S蛋白酶体的三种主要的蛋白水解活性：在大的疏水残基之后裂解的糜蛋白酶-样活性(CT-L)；在碱性残基之后裂解的胰蛋白酶-样活性(T-L)；和在酸性残基之后裂解的肽基谷氨酰基肽水解活性(PGPH)。两个额外的较少特征性活性也已经归于蛋白酶体：在支链氨基酸之后裂解的BrAAP活性；和在小的中性氨基酸之后裂解的SNAAP活性。尽管两种形式的蛋白酶体均具有所有五种酶促活性，已经基于特殊的底物描述诸形式之间活性程度上的差异。对于两种形式的蛋白酶体而言，主要的蛋白酶体蛋白水解活性均似乎通过在20S核心内的不同的催化位点贡献出来。
有几个已经用于抑制蛋白酶体活性的小分子的实例；然而，这些化合物一般缺乏特异性以描绘两个形式的蛋白酶体之间的差异。从而，尚没有可能在细胞和分子水平上探究和开发各个特别的蛋白酶体形式的作用。因此，需要创造优先抑制单一形式的蛋白酶体的小分子抑制剂，以在细胞和分子水平上探究各个蛋白酶体形式的作用。
发明简述
本发明的一个方面涉及抑制剂，所述抑制剂优先抑制免疫蛋白酶体活性超过抑制组成性蛋白酶体活性。在某些实施方案中，本发明涉及对免疫相关疾病的治疗，包括给予本发明化合物。在某些实施方案中，本发明涉及对癌症的治疗，包括给予本发明化合物。
本发明的一个方面涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 201180022010X100002DEST_PATH_IMAGE001
　　　　　　(I)
其中
各个A独立地选自C=O、C=S和SO2；或
当邻近出现Z时，A任选为共价键；
Y不存在或是N(R7)(R8)；
M不存在或是C1-12烷基；
各个Z独立地选自O、S、NH和N-C1-6烷基；或
当邻近出现A时，Z任选为共价键；
R1选自氢、-C1-6烷基-Y、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2选自芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R3选自芳基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、C1-6芳烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-6芳烷基和C1-6烷基；或
R4和R5合起来为C1-12烷基，由此形成环；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、N-末端保护基团、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R9ZAZ-C1-8烷基-、R12Z-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、9、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R11)2N-C1-12烷基-、(R11)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R12SO2C1-8烷基-和R12SO2NH；
R7选自氢、OH和C1-6烷基；
R8是N-末端保护基团，R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9和R10独立地选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或R11和R12合起来为C1-6烷基，由此形成环；
各个R11独立地选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R12独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
发明详述
本发明涉及用作酶抑制剂的化合物。这些化合物一般用于抑制在N-末端具有亲核基团的酶。例如，可通过本文描述的酶抑制剂成功抑制亲核体在其侧链，具有N-末端氨基酸诸如苏氨酸、丝氨酸或半胱氨酸的酶或酶亚单位的激活。例如，也可通过本文描述的酶抑制剂成功抑制在其N-末端具有非-氨基酸亲核基团，诸如，保护基团或糖类的酶或酶亚单位的激活。
虽然并不受任何具体实施理论的束缚，相信这样的Ntn的N-末端亲核体与如本文描述的酶抑制剂的硼酸或硼酸酯官能团形成共价加合物。
至于立体化学，遵循确定绝对立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。例如，在Organic Chemistry, Fox和Whitesell; Jones和Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Section 5-6, pp 177-178中描述了这些规则，所述章节通过参考结合于本文。肽类可具有重复的主链结构，其侧链从主链单位伸展开来。一般地，各个主链单位具有伴随其的侧链，尽管在一些情况下侧链是氢原子。在其他的实施方案中，不是每一个主链单位都具有连接的侧链。
从主链单位伸展的侧链可包括天然脂肪族或芳族氨基酸侧链，诸如氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲-丁基(异亮氨酸)、异丁基(亮氨酸)、苯甲基(苯丙氨酸)和构成侧链的氨基酸脯氨酸。侧链也可为其他支链或非支链脂肪族或芳族基团，诸如乙基、正-丙基、正-丁基、叔-丁基和芳基取代的衍生物，诸如1-苯乙基、2-苯乙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和类似的化合物。芳基可进一步被支链或非支链C1-6烷基，或取代的烷基、乙酰基等，或更多的芳基，或取代的芳基，诸如苯甲酰基等所取代。杂芳基也可用作侧链取代基。杂芳基包括含氮、含氧和含硫芳基，诸如噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基等。
在一些实施方案中，可将极性或荷电残基导入肽硼酸酯中。例如，可引入天然存在的氨基酸，诸如含羟基的氨基酸(Thr、Tyr、Ser)或含硫的氨基酸(Met、Cys)，以及非必需氨基酸，例如，牛磺酸、肉毒碱、瓜氨酸、胱氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸和其他的氨基酸。例如，也可包括带有荷电或极性部分的非-天然存在的侧链取代基，诸如，带有一个或更多个羟基、短链烷氧基、硫化物、硫代、羧基、酯、磷代、酰氨基或氨基的C1-6烷基链或C6-12芳基，或这样的取代基被一个或多个卤原子所取代。在一些优选的实施方案中，至少有一个芳基存在于肽部分的侧链中。
在一些实施方案中，主链单位是酰胺单位[-NH-CHR-C(=O)-]，其中R是侧链。这样的指定并不排除天然存在的氨基酸脯氨酸，或其他非-天然存在的环状二级氨基酸，此将为本领域技术人员所公认。
在其他的实施方案中，主链单位是N-烷基化的酰胺单位(例如，N-甲基等)、烯族的类似物(其中一个或多个酰胺键被烯族的键替代)、四唑类似物(其中四唑环对主链施加顺式-构型影响)，或这样的主链联接的组合。在还有的其他实施方案中，氨基酸α-碳被α-烷基取代来修饰，例如，氨基异丁酸。在一些进一步的实施方案中，侧链经局部修饰，例如，被ΔE或ΔZ脱氢修饰，其中侧链的α和β原子之间存在双键，或例如被ΔE或ΔZ环丙基修饰，其中侧链的α和β原子之间存在环丙基。在使用氨基酸基团的甚至更进一步的实施方案中，可使用d-氨基酸。进一步的实施方案可包括侧链-至-主链环化、二硫化物键形成、内酰胺形成、偶氮键合并在由Hruby和Boteju编写的“Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained”，在“分子生物学和生物工艺学：综合案头参考书(Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference)”中，编者Robert A. Meyers, VCH出版商(1995), pp. 658-664 (通过参考结合于本文)中讨论的其他修饰。
在某些实施方案中，本发明涉及具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 587246DEST_PATH_IMAGE001
　　　　　　(I)
其中
各个A独立地选自C=O、C=S和SO2；或
当邻近出现Z时，A任选为共价键；
Y不存在或是N(R7)(R8)；
M不存在或是C1-12烷基；
各个Z独立地选自O、S、NH和N-C1-6烷基；或
当邻近出现A时，Z任选为共价键；
R1选自氢、-C1-6烷基-Y、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2选自芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R3选自芳基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、C1-6芳烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-6芳烷基和C1-6烷基；或
R4和R5合起来为C1-12烷基，由此形成环；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、N-末端保护基团、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R9ZAZ-C1-8烷基-、R12Z-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、9、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R11)2N-C1-12烷基-、(R11)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R12SO2C1-8烷基-和R12SO2NH；
R7选自氢、OH和C1-6烷基；
R8是N-末端保护基团，R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9和R10独立地选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或R11和R12合起来为C1-6烷基，由此形成环；
各个R11独立地选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R12独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
在某些实施方案中，R1是-C1-6烷基-Y。在某些这样的实施方案中，R1被一个或多个选自酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇，或硫醚的取代基所取代。在某些优选的这样的实施方案中，R1被一个或多个选自羧酸和酯的取代基所取代。在某些实施方案中，Y不存在和R1选自甲基、乙基、异丙基、羧甲基和苄基，优选甲基。
在某些实施方案中，R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这样的实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基，其中的烷基部分可含六个、五个、四个、三个、两个或一个碳原子，优选一个或两个。在某些这样的实施方案中，R2被一个或多个选自羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇，或硫醚的取代基所取代。在某些这样的实施方案中，R2被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基，或氰基，优选羟基或烷氧基，诸如甲氧基的取代基所取代。在某些实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的实施方案中，R2选自
Figure 566703DEST_PATH_IMAGE002
R = H或任何适宜的保护基团
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3和CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。
在某些优选的这样的实施方案中，在D连接至六元环时，D连接在相对于连接点的4-位上，优选排除的实施方案是，其中环的4-位被吡啶环的氮占据。
在某些实施方案中，R3选自C1-6芳烷基和C1-6烷基。在某些实施方案中，烷基部分可含有六个、五个、四个、三个、两个或一个碳原子，优选一个或两个。在某些这样的实施方案中，R3被一个或多个选自羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇，或硫醚的取代基所取代。在某些这样的实施方案中，R3被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基，或氰基的取代基所取代。在某些实施方案中，R3是C1-6烷基-苯基。在某些优选的这样的实施方案中，R3选自
Figure 201180022010X100002DEST_PATH_IMAGE003
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3或CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。
在某些实施方案中，R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基，优选R4和R5都是氢。在某些备选的实施方案中，R4和R5合起来为C1-12烷基，由此形成环。在某些优选的这样的实施方案中，R4和R5与两个相邻的氧原子和硼合在一起形成频哪醇硼酸酯。
在某些实施方案中，R6选自碳环基、芳基和杂环基M-。在某些这样的实施方案中，R6是碳环基或芳基。在某些这样的实施方案中，R6是茚，诸如甲基茚，特别是3-甲基茚。在某些备选的实施方案中，R6是杂环基M-，其中的杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基，优选吗啉代。在某些优选的这样的实施方案中，M是C1-12烷基。
在某些实施方案中，携带R1、R2或R3的碳的立体化学构型独立为d或l。在某些优选的实施方案中，携带R1、R2和R3的碳的至少一个的立体化学构型分别是d。在某些优选的这样的实施方案中，携带R1的碳的立体化学构型是d。在某些这样的实施方案中，携带R2的碳的立体化学构型是d。在某些这样的实施方案中，携带R3的碳的立体化学构型是d。在某些实施方案中，携带R1、R2和R3的碳的至少两个的立体化学构型分别是d。在还有的另一个优选的实施方案中，携带R1、R2和R3的所有三个碳的立体化学构型分别是d。
本发明的一个方面涉及优先抑制免疫蛋白酶体活性超过抑制组成性蛋白酶体活性的抑制剂。在某些实施方案中，与在免疫蛋白酶体活性的试验中的相同化合物的EC50比较，在组成性蛋白酶体活性的试验中，式I化合物的EC50比率大于1。在某些这样的实施方案中，EC50大于2、3、4或甚至5。测定组成性蛋白酶体活性和免疫蛋白酶体活性的适宜的试验在本文中描述(参见实施列1)。
术语“Cx-y烷基”指的是取代的或未取代的饱和烃基，包括链中含从x至y个碳的直-链烷基和支链烷基，包括卤代烷基，诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C0烷基指氢，此处该基团在末端位置，如果是内在的，表示一个键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指的是在长度和可能的取代上类似于以上描述的烷基的、但是分别含至少一个双键或叁键的取代的或未取代的不饱和脂肪族基团。
术语“烷氧基”指的是具有连接其的氧的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧经共价连接的两个烃。因此，使烷基成醚的烷基的取代基是或类似的烷氧基。
术语“C1-6烷氧基烷基”指的是被烷氧基取代的C1-6烷基，由此形成醚。
如在本文使用的术语“C1-6芳烷基”指的是被芳基取代的C1-6烷基。
术语“胺”和“氨基”为本领域所公认且均指未取代的和取代的胺及其盐，如，可由以下通式表示的部分：
Figure 156560DEST_PATH_IMAGE004
其中R9、R10和R10’各自独立代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或R9和R10同与它们连接的N原子一起完成在环结构中具有从4至8个原子的杂环；R8代表芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；和m是0或从1至8的整数。在优选的实施方案中，仅R9或R10之一可为羰基，如，R9、R10和氮一起不形成亚酰胺。在尤其更优选的实施方案中，R9和R10 (且任选R10’)各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些实施方案中，氨基是碱性的，意味着其pKa > 7.00。这些官能团的质子化的形式具有的pKas大于7.00。
术语“酰胺”和“酰氨基”本领域公认为氨基-取代的羰基且包括可由以下通式代表的部分：
其中R9、R10如上定义。酰胺优选的实施方案将不包括可为不稳定的亚酰胺。
如在本文使用的，术语“芳基”包括5-、6-和7元取代的或未取代的单-环芳族基团，其中环的各个原子是碳。术语“芳基”也包括具有两个或更多个环的多环环系统，其中对两个邻接的环而言，两个或更多个碳是共有的，其中至少一个环是芳族，如，其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
如在本文使用的，术语“碳环”和“碳环基”指的是非-芳族取代的或未取代的环，其中环的各个原子是碳。术语“碳环”和“碳环基”也包括具有两个或更多个环的多环的环系统，其中对两个邻接的环而言，两个或更多个碳是共有的，其中至少一个环是碳环，如，其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基.
术语“羰基”为本领域所公认且包括如可由以下通式代表的这样的部分：
其中X是键或代表氧或硫，和R11代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或药学上可接受的盐，R11’代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，此处m和R8如上定义。当X是氧和R11或R11’不是氢时，该式代表“酯”。当X是氧和R11是氢时，该式代表“羧酸”。
如在本文使用的，“酶”可为任何部分或完全的蛋白质的分子，其以催化方式实现化学反应。这样的酶可为天然酶(native enzymes)、融合酶、酶原、脱辅基酶蛋白、变性的酶、法尼基化的酶(farnesylated enzyme)、泛素化的酶(ubiquitinated enzyme)、脂肪酰基化的酶、gerangeranylated酶、GPI-连接酶、脂连接酶、戊二烯化的酶、天然存在的或人工发生的突变酶、侧链或主链修饰的酶、具有前导序列的酶和与非蛋白物质，诸如蛋白多糖、蛋白脂质体复合的酶。可通过任何手段，包括自然表达、促进表达、克隆、各种溶液基和固体基肽合成和本领域技术人员已知的类似的方法制备酶。
如在本文使用的，术语“C1-6杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的C1-6烷基。
术语“杂芳基”包括取代的或未取代的芳族5-至7-元环结构，更优选5-至6-元环，其环结构包括一个至四个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有两个或更多个环的多环的环系统，其中对两个邻接的环而言，两个或更多个碳是共有的，其中至少一个环是杂芳族，如，其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如在本文使用的，术语“杂原子”意指不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、磷和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”指的是取代的或未取代的非-芳族3-至10-元环结构，更优选3-至7-元环，其环结构包括一个至四个杂原子。术语“杂环基”或“杂环基团”也包括具有两个或更多个环的多环的环系统，其中对两个邻接的环而言，两个或更多个碳是共有的，其中至少一个环是杂环，如，其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，四氢吡喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
术语“C1-6羟基烷基”指的是被羟基取代的C1-6烷基。
如在本文使用的，术语“抑制剂”意欲描述阻断或降低酶的活性的化合物。抑制剂可以竞争性、无竞争性或非竞争性抑制起作用。抑制剂可以可逆地或不可逆地结合，并因此该术语包括酶的自毁底物的化合物。抑制剂可修饰酶的活性位点上或近处的一个或多个位点，或其可引起酶的其他地方的构象变化。
如在本文使用的，术语“肽”不仅包括与标准α-取代基标准酰胺联接，而且包括如下详述的通常利用的拟肽类(peptidomimetics)、其他修饰的键接、非-天然存在的侧链和侧链修饰。
术语“多环基”或“多环的”指的是两个或更多个环(如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中对两个邻接的环，如，该环是“稠合环”而言，两个或更多个碳是共有的。多环的各个环可为取代的或未取代的。
术语“预防”为本领域所公认且当与病症诸如局部复发的(如，疼痛)、疾病，诸如癌症、综合征症候群，诸如心力衰竭或任何其他医学病症相关应用时，为本领域熟悉，且包括组合物的给予，相对于不接受组合物的患者而言，减少患者医学病症的症状的频率，或推迟其发作。从而，癌症的预防包括，例如，在接受预防性治疗的患者群体中，相对于未治疗的对照组群体，如，以统计学和/或临床显著量减少可探测的癌症生长，和/或在治疗群体中，相对于未治疗的对照组群体，如，以统计学和/或临床显著量推迟可探测的癌症生长的表现。感染的预防包括，例如，在治疗群体中，相对于与未治疗的对照组群体，减少感染的诊断的数量，和/或在治疗群体中，相对于与未治疗的对照组群体，推迟感染症状的发作。疼痛的预防包括，例如，在治疗群体中，相对于与未治疗的对照组群体，减少由患者体验到的疼痛感觉的数量，或备选地推迟由患者体验到的疼痛感觉。
术语“前药”包括在生理条件下转化为治疗活性剂的化合物。制备前药的通用方法包括在生理条件下水解以展现所需要的分子的选择的部分。在其他的实施方案中，通过宿主动物的酶促活性使前药转化。
术语“预防性或治疗性”治疗为本领域所公认且包括给予宿主一个或多个本组合物。如果在讨厌的病症(如，宿主动物的疾病或其他讨厌的状态)的临床表现之前给药，则治疗是预防性的，(即，其保护对象免于发展讨厌的病症)，反之，如果在讨厌的病症的临床表现之后给药，则治疗是治疗性的，(即，意欲减少、改善或稳定现有的讨厌的病症或其副作用)。
术语“取代的”指的是具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应该理解的是“取代”或“用、、、取代”包括暗示限制性条件，即这样的取代是与取代的原子和取代基所容许的价相一致并且取代导致稳定的化合物，如，其不自发地经历转化，诸如通过重排、环化、消去等。如在本文使用的，术语“取代的”预期包括所有有机化合物的可允许的取代基。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非-芳族取代基。可允许的取代基可为一个或多个且对于适当的有机化合物而言相同或不同。为了本发明的目的，杂原子，诸如氮可具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的、满足杂原子的化学价的任何可允许的取代基。取代基可包括，例如，卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应该理解，如果适当，在烃链上取代的部分自身可被取代。
关于本治疗方法的化合物的“有效治疗量”指的是制剂中化合物的量，当作为需要的剂量方案的部分给予(哺乳动物，优选人)时，依据对于将要治疗的紊乱或病症的临床可接受的标准或化妆目的，如，在可适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比率下，减轻症状、改善病症或减缓疾病病症的发作。
术语“硫醚”指的是具有与之连接的硫部分的、如上定义的烷基。在优选的实施方案中，由-S-烷基代表“硫醚”。代表性的硫醚基团包括甲基硫代、乙基硫代等。
如在本文使用的，术语“治疗”或“医治”包括以改善或稳定患者病症的方式反转、减少或阻止症状、临床体征和病症潜在的病理学改变。
酶抑制剂的应用
蛋白酶体抑制的生物学结果是多种多样。已经提示，蛋白酶体抑制作为预防和/或治疗多种疾病，包括，但不限于增殖性疾病、神经毒性/退行性疾病、心肌缺血病症、炎症、免疫-相关疾病、HIV、癌症、器官移植排异、败血病性休克、病毒和寄生虫感染、与酸中毒关联的病症、黄斑变性、肺部病症、肌肉耗损性疾病、纤维变性疾病、骨和毛发生长疾病。
可采用蛋白酶体抑制剂治疗由蛋白酶体的蛋白水解功能直接介导的病症，诸如肌肉耗损，或经由通过蛋白酶体加工的蛋白质，诸如NF-κB间接介导的病症。蛋白酶体参与涉及细胞调节(如，细胞循环、基因转录和代谢通路)、细胞间通讯和免疫反应(如，抗原呈递)的蛋白质(如，酶)的快速消除和翻译后加工。
在细胞水平上，已经报告多泛素化蛋白质的聚集、细胞形态改变和细胞凋亡，在用各种蛋白酶体抑制剂处理细胞的作用。然而，应该指出的是商业上可获得的蛋白酶体抑制剂抑制组成性和免疫形式的蛋白酶体两者。即使是FDA-唯一批准的、用于治疗复发性多发性骨髓瘤患者的蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)，也不区分此两种形式(Altun等，Cancer Res 65: 7896, 2005)。从而，有关治疗性蛋白酶体抑制所知道的是基于对两种形式的蛋白酶体均抑制的分子所起的作用。因此，本发明化合物可有益于减轻与对两种形式的蛋白酶体均抑制的分子相关的副作用的严重程度。
免疫蛋白酶体表达主要发生在组成淋巴系统，诸如白细胞(白血球)、骨髓和胸腺、脾脏和淋巴结的细胞和器官中。尽管一些器官优选表达组成性蛋白酶体(如，心脏)，而其他的，诸如肾上腺、肝脏、肺和肠似乎表达两种形式。
白细胞和淋巴组织起主要作用的免疫系统，负责保护生物体免受外界生物学影响。当适当发挥功能时，其保护身体免受细菌和病毒感染。免疫系统也屏蔽已经经历致癌性转化的自体细胞。细胞内蛋白水解产生小肽用于呈递T-淋巴细胞以诱导MHC I型-介导的免疫反应。蛋白酶体是这些前体肽的主要供体，然而，已经观察到，在具有不同量的各个蛋白酶体形式的细胞之间，诸抗原性肽之间的差异(Cascio等，EMBO J 20: 2357-2366, 2001)。在某些实施方案中，本发明涉及抑制在细胞内抗原呈递的方法，其包括将细胞暴露于如本文描述的化合物。在某些实施方案中，本发明涉及改变由具有多催化活性的蛋白酶体或其他Ntn产生的抗原性肽的组库(repertoire)的方法。例如，如果选择性抑制免疫蛋白酶体蛋白酶体的活性，可通过保留的组成性蛋白酶体产生并在细胞表面上MHC分子中呈递不同组的抗原性肽，而不是在没有任何酶抑制下产生并呈递。
几种紊乱和疾病状态已经与异常免疫系统功能相关联，在本文被称为免疫-相关病症。或许最普通的免疫-相关病症是过敏紊乱，诸如过敏症、哮喘和特应性皮炎如湿疹。当免疫系统对暴露于环境中的抗原反应过度时发生这些病症。从而，进一步的实施方案是抑制患者的免疫系统的方法，包括以本文描述的方式给予患者有效量的蛋白酶体抑制剂化合物。
当免疫系统不恰当工作或是不存在时发生免疫缺陷紊乱。它们可侵袭B淋巴细胞、T淋巴细胞或吞噬细胞和可或者为遗传性的(如，IgA缺陷、严重联合免疫缺陷(SCID)、胸腺发育不良和慢性肉芽肿)或者为获得性的(如，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)和药物诱导的免疫缺陷)。可将利用本发明的选择性蛋白酶体抑制剂的给药策略用于治疗免疫-相关病症，诸如免疫缺陷紊乱。
在自身免疫紊乱中，免疫系统不适当地攻击身体的健康器官和组织，如同它们是外来入侵者一样。自身免疫疾病的实例是斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s综合征)，其以外分泌腺中淋巴细胞的浸润和灶状聚集(focal accumulation)为特征。一项检查蛋白酶体表达水平的研究揭示SS患者的唾液腺中专有的β5i (LMP7)显著向上调节(Egerer等，Arthritis Rheum 54: 1501-8, 2006)。这样的免疫-相关病症的其他实例包括狼疮(诸如狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮)、类风湿关节炎(诸如幼年类风湿关节炎和银屑病类风湿关节炎)、硬皮病、强直性脊柱炎、皮肌炎、银屑病、多发性硬化(复发-缓解型和慢性进行性形式两者)和炎症肠病(诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)。当免疫系统错误攻击正被导入宿主身体的细胞时，发生组织/器官移植排斥。当自供体组织的T细胞继续进攻和攻击宿主的组织时，引起由同种异体移植导致的移植物对宿主疾病(GVHD)。在所有三种境况下，自身免疫疾病、移植排斥和GVHD，通过用本发明化合物治疗患者调制免疫系统可能是有益的。
炎症是免疫系统对感染或刺激的第一反应。炎症的细胞成分(cellular component)涉及表达免疫蛋白酶体的白细胞从血管到炎症组织的运动。这些细胞承担排除刺激物、细菌、寄生虫或细胞残骸的重要任务。已经知道蛋白酶体抑制剂具有-抗炎活性(Meng等，PNAS 96: 10403-10408, 1999)。在以主要存在巨噬细胞为特征的慢性炎症的病例中，原先当做防御剂的细胞开始释放毒素和细胞因子，包括TNF-α，此时变得对肌体有害，导致组织损伤和损失。在某些实施方案中，本发明涉及包括给予如本文描述的化合物的、治疗炎症和炎性疾病的方法。炎性疾病包括急性病症(如，支气管炎、结膜炎、胰腺炎)和慢性病症(如，慢性胆囊炎(cholecystitis, cholecstitis)、支气管扩张、主动脉瓣狭窄、再狭窄、银屑病和关节炎)，连同与炎症相关的病症，诸如纤维化、感染和局部缺血。在某些实施方案中，本发明涉及治疗其中器官发炎，诸如自身免疫性心肌炎和自身免疫性甲状腺炎的病症的方法。
组织损伤，包括由炎症过程造成的损伤之后，开始再生和修复进程。在再生步骤期间，损失的组织被重建正常肌体结构的相同类型的细胞增殖所替代。然而，不适当的组织结构的重建可具有严重的后果。在一些慢性炎性肝病的病例中，重建组织形成导致肝硬化和门脉高压的异常结节结构。修复过程导致损失组织被由肉芽组织产生的纤维疤痕所替代。纤维化是由成纤维细胞的高度增殖性生长所导致的疤痕组织过多和持久形成，且与TGF-β信号传导通路的活化相关联。纤维化涉及细胞外基质的广泛沉积和可发生在任何实质组织内或跨越几个不同组织。正常地，激活在TGF-β刺激时靶基因的转录的细胞内信号传递蛋白(Smad)的水平，受蛋白酶体活性的调节(Xu等，2000)。然而，已经观察到在癌症和其他高增殖性病症中TGF-β信号传递组分的加速降解。因而，在某些实施方案中，本发明涉及治疗高增殖性病症的方法，其包括给予如本文描述的化合物，所述高增殖性病症选自糖尿病(诸如1型、2型和代谢综合征)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化、IgA肾病、肝硬化、胆管闭锁、充血性心力衰竭、硬皮病、放射诱导的纤维化和肺纤维化(先天肺纤维化、胶原血管病、肉状瘤病、间质性肺疾病和外源性肺紊乱)。烧伤受害者的治疗常常受纤维化的牵制，因而，在某些实施方案中，本发明涉及局部或全身给予如本文描述的化合物以治疗烧伤。手术后伤口闭合常常与可通过纤维化的抑制而预防的毁容性疤痕相关联。因而，在某些实施方案中，本发明涉及预防或降低疤痕形成的方法，其包括给予如本文描述的化合物。
由细菌、寄生虫或病毒引起的感染均导致炎症过程的启动。当所产生的炎症覆盖全部肌体，发生全身炎症反应综合征(SIRS)。当归因于感染时，使用术语脓毒症。脂多糖(LPS)-诱导的细胞因子，诸如TNFα的过多产生被认为对与脓毒症休克相关联的过程重要。不出所料，LPS也诱导包括免疫蛋白酶体亚单位LMP2和LMP7的MHC-1通路的所有成分的增加(MacAry等，PNAS 98: 3982-3987, 2001)。此外，人们通常认为通过LPS的细胞活化的第一步骤是使LPS结合至特异性膜受体。20S蛋白酶体复合体的α-和β-亚单位已经被鉴定为LPS-结合蛋白，提示LPS-诱导的信号转导可为治疗或预防脓毒症的重要的治疗目标(Qureshi, N.等，J. Immun. (2003) 171: 1515-1525)。因此，在某些实施方案中，本发明涉及脓毒症休克的预防或治疗，其包括给予如本文公开的化合物。
在另一个实施方案中，公开的组合物用于治疗寄生虫感染，诸如由原生动物寄生虫引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体被认为主要涉及细胞分化和复制活性(Paugam等，Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59)。此外，当暴露于蛋白酶体抑制剂时，内阿米巴属已经显示失去胞囊形成能力(Gonzales等，Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140)。在某些这样的实施方案中，如本文公开的化合物用于治疗由原生动物寄生虫引起的人的寄生虫感染，所述原生动物寄生虫选自疟原虫(Plasmodium sps) (包括引起疟疾的恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和蛋形疟原虫)、锥虫(Trypanosoma sps) (包括引起恰加斯氏病(Chagas’病)的克氏锥虫和引起非洲睡眠病的非洲锥虫)、利什曼原虫属(Leishmania sps) (包括亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫等)、卡氏肺囊虫(已知在AIDS和其他免疫抑制患者中引起肺炎的原生动物)、刚地弓形虫、痢疾内变形虫、侵袭内变形虫和蓝氏贾第鞭毛虫。在某些实施方案中，公开的组合物用于治疗由原生动物寄生虫引起的动物和家畜的寄生虫感染，所述原生动物寄生虫选自hermani疟原虫、隐孢子虫(Cryptosporidium sps)、细粒棘球绦虫、艾美尔球虫(Eimeria tenella)、神经元肉孢子虫病(Sarcocystis neurona)和粗糙链孢霉。在治疗寄生虫病中用作蛋白酶体抑制剂的其他化合物在WO 98/10779 (通过全文参考结合于本文)中描述。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可在寄生虫中抑制蛋白酶体活性而不在白细胞中恢复。在某些这样的实施方案中，对于治疗再次暴露于寄生虫的疗法，血细胞的长半衰期可提供延长的保护。在某些实施方案中，对于化学预防进一步感染，如本文描述的化合物可提供延长的保护。
病毒感染对许多疾病的病理学有贡献。心脏病症，诸如持续存在的心肌炎和扩张型心肌病已经与柯萨奇病毒B3相关联。在感染的小鼠心脏的比较的全基因组微阵列分析中，已发展成慢性心肌炎的小鼠心脏的所有三个免疫蛋白酶体亚单位均一地向上调节(Szalay等，Am J Pathol 168: 1542-52, 2006)。在从核内体释放病毒入胞浆的病毒进入步骤中，一些病毒利用泛素-蛋白酶体系统。小鼠肝炎病毒(MHV)属于冠状病毒(Coronaviridae)科，其也包括严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒。Yu和Lai (J Virol 79: 644-648, 2005)证明，与未治疗的细胞比较，用蛋白酶体抑制剂治疗感染MHV的细胞导致病毒复制减少，与病毒滴度降低相关。人B型肝炎病毒(HBV)，属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)病毒科成员，需要病毒(virally)编码的包膜蛋白以传播。抑制蛋白酶体降解路径引起分泌的包膜蛋白的量的显著减少(Simsek等，J Virol 79: 12914-12920, 2005)。除了HBV之外，其他肝炎病毒(A、C、D和E)也可为了分泌、形态发生和发病机理利用泛素-蛋白酶体降解路径。因此，在某些实施方案中，本发明涉及治疗病毒感染，其包括给予如本文公开的化合物。
单核细胞增生性李斯特氏菌(bacterium Listeria monocytogenes)引起称为李斯特菌病的病症，其表现范围从轻度(恶心、呕吐和腹泻)至严重(败血症、脑膜炎、脑炎)。蛋白酶体亚单位组合物中变化的定量分析揭示，用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒或单核细胞增生性李斯特氏菌对小鼠的感染导致在7天内、在肝脏中组成性蛋白酶体被免疫蛋白酶体几乎完全替代(Khan等，J Immunol 167: 6859-6868, 2001)。原核生物具有与真核细胞20S蛋白酶体粒子等效的粒子。在原核生物20S粒子的亚单位组成比真核细胞的组成简单时，其具有以类似的方式水解肽键的能力。例如，发生通过β-亚单位N-末端上的苏氨酸残基对肽键的亲核攻击。因而，在某些实施方案中，本发明涉及治疗原核生物感染的方法，其包括给予如本文公开的化合物。原核生物感染可包括或者由分枝杆菌引起的疾病(诸如结核病、麻疯病或布鲁里溃疡(Buruli Ulcer))或者由古细菌引起的疾病。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗感染(如，细菌、寄生虫或病毒)的方法，包括使细胞与如本文公开的化合物接触。在某些备选的实施方案中，本发明涉及治疗感染的方法，其包括给予如本文公开的化合物。
局部缺血和再灌注损伤导致组织缺氧，是一种到达身体组织的氧缺少的病症。该病症引起Iκ-Bα的降解增加，由此导致NF-κB的活化(Koong等，1994)。有趣的是，已经被鉴定为能够增强免疫蛋白酶体表达的因子，TNF-α和脂多糖也刺激NF-κB活化。已经证明，可通过给予蛋白酶体抑制剂降低导致组织缺氧的损伤的严重程度(Gao等，2000；Bao等，2001；Pye等，2003)。因此，在某些实施方案中，本发明涉及治疗心肌缺血病症或再灌注损伤的方法，其包括给予如本文公开的化合物。这样的病症或损伤的实例包括，但不限于急性冠状动脉综合征(易受攻击的斑块(vulnerable plaques))、动脉闭塞性疾病(心、脑、外周动脉和血管闭塞)、动脉粥样硬化(冠状动脉硬化症、冠状动脉疾病)、梗塞、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狭窄和再狭窄。
恶病质是以消耗骨骼肌为特征的综合征，其与由于泛素-蛋白酶体路径而增强的蛋白水解相关联。抑制蛋白酶体减少蛋白水解，由此减少肌肉蛋白质损失和对肾或肝的氮负荷两者(Tawa等，JCI 100: 197-203, 1997)。已有报告，在恶病质中，前炎症细胞因子、TNF-α和IFN-γ的提高水平的表达，两者均刺激免疫蛋白酶体亚单位的表达(Acharyya等，JCI 114: 370-378, 2004)。实际上，大多数类型的肌肉萎缩表现出提高水平的蛋白质降解率(Lecker等，FASEB J 18: 39-51, 2004)。肌肉消耗表明其自身在几个威胁生命的疾病中，包括癌症、脓毒症、肾衰、AIDS、禁食、去神经支配萎缩、酸中毒、糖尿病、失用性(disuse)萎缩和充血性心力衰竭。在某些实施方案中，本发明涉及恶病质或肌肉消耗性疾病的治疗，其包括给予如本文公开的化合物。本发明化合物可用于治疗病症，诸如癌症、慢性感染疾病、发热、肌肉失用(萎缩)和去神经支配、神经损伤、禁食、与酸中毒相关联的肾衰和肝衰。参见，如，Goldberg，美国专利号5,340,736。
通过蛋白酶体的某些蛋白质的降解对依次影响基因转录、细胞周期和代谢路径的信号传递机制产生作用。如上指出的，蛋白酶体抑制剂在体外和体内阻断泛素化NF-κB的降解和加工两者。蛋白酶体抑制剂也阻断IκB-A降解和NF-κB活化(Palombella等，Cell (1994) 78: 773-785；和Traenckner等，EMBO J. (1994) 13: 5433-5441)。在某些实施方案中，本发明涉及抑制IκB-α降解的方法，其包括使细胞与如本文描述的化合物接触。
在某些实施方案中，本发明涉及影响细胞周期蛋白(cyclin)依赖性真核细胞周期的方法，其包括使细胞(离体或在体)暴露于如本文公开的化合物。细胞周期蛋白是涉及细胞周期控制的蛋白质。蛋白酶体参与细胞周期蛋白的降解。细胞周期蛋白的实例包括有丝分裂细胞周期蛋白、G1细胞周期蛋白和细胞周期蛋白B。细胞周期蛋白的降解使细胞能够退出一个细胞周期阶段(如，有丝分裂)和进入另一个(如，分裂)阶段。相信所有细胞周期蛋白与p34cdc2蛋白质激酶或相关的激酶相关联。蛋白水解靶向信号定位于氨基酸42-50 (破坏盒(destruction box))。有证据表明，细胞周期蛋白转化为易受泛素连接酶攻击的形式，或在有丝分裂期间激活细胞周期蛋白特异性连接酶(Ciechanover, A., Cell, (1994) 79: 13-21)。蛋白酶体的抑制，抑制细胞周期蛋白降解且因此抑制细胞增殖，例如，在细胞周期蛋白-相关癌症中(Kumatori等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87: 7071-7075)。在某些实施方案中，本发明涉及包括在患者中给予如本文公开的化合物来治疗增殖性疾病(如，癌症、银屑病或再狭窄)的方法。在某些实施方案中，本发明也涉及治疗细胞周期蛋白-相关炎症的方法，其包括给予如本文描述的化合物。
在成熟网织红细胞和生长的成纤维细胞，或缺乏胰岛素或血清的细胞中，蛋白水解率几乎加倍，提示蛋白酶体在细胞代谢中的作用。因此，在某些实施方案中，本发明涉及降低在细胞中细胞内蛋白质降解率的方法。这些方法中的每一个包括使细胞(在体或离体)与如本文公开的化合物接触。
阿尔茨海默氏(Alzheimer’s)病(AD)是与损失高级认知功能相关联的进行性神经退行性疾病紊乱。该疾病的病理学特点包括在脑的选择的区域中老年性淀粉样斑块、神经原纤维缠结、营养不良性神经突起和显著的神经元损失。小神经胶质细胞，一种脑中的常驻的巨噬细胞，当被Aβ42，一种与神经炎性和血管淀粉样斑块相关的肽激活时，释放众多前炎症细胞因子，包括TNF-α。这种小神经胶质细胞-介导的炎症反应引起显著的神经元损失。基于细胞的研究证明，用来自或者用LPS/INF-γ或者用超声处理的Aβ42肽刺激的小神经胶质BV2细胞的条件培养基处理的原代皮层神经元，导致细胞生存率降低大约60% (Gan等，J. Biol. Chem. 279: 5565-5572, 2004)。发现在AD患者比在非痴呆老年人的脑组织中具免疫蛋白酶体更高的表达(Mishto等，Neurobiol Aging 27: 54-66, 2006)。
罹患亨廷顿舞蹈病(Huntington’s疾病) (HD)，另一种神经退行性紊乱的患者，在一段时期直至死亡的数年中，展示出运动机能不良和认知下降。经尸体解剖，可探测到存在由聚Q扩增突变(也称为CAG三个一组重复扩充(triplet repeat expansion))产生的内含物或神经元外聚集物，伴随脑的纹状体和皮质部分显著的萎缩。免疫组化分析揭示，在与年龄匹配的正常成年人比较时，在HD患者的脑中纹状体和前额皮层免疫蛋白酶体表达显著增强(Diaz-Hernandez等，J Neurosci 23: 11653-1161, 2003)。经进一步分析，发现所述增强主要发生在变性神经元中。使用小鼠HD模型，研究者指出在脑中受影响的和含聚集物区域，主要是在皮质和纹状体中，糜蛋白酶-和胰蛋白酶-样活性均选择性增加(Diaz-Hernandez等，J Neurosci 23: 11653-1161, 2003)。
因此，本发明的某些实施方案涉及治疗神经退行性疾病或病症的方法，其包括给予如本文公开的化合物。神经退行性疾病和病症包括，但不限于卒中、神经系统的缺血损伤、神经外伤(如，撞击脑损伤、脊髓损伤和神经系统的外伤)、多发性硬化和其他免疫-介导的神经病(如，吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征和其变异型、急性运动轴索性神经病、急性炎症脱髓鞘性多发性神经病和Fisher综合征)、HIV/AIDS痴呆复合症、axonomy、糖尿病性神经病、帕金森病(Parkinson’s病)、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、细菌、寄生虫、真菌和病毒脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多发脑梗死性痴呆、路易体(Lewy body)痴呆、额叶性痴呆，诸如皮克病(Pick’s病)、皮层下痴呆(诸如亨廷顿或进行性核上性麻痹)、局灶性皮质萎缩综合征(诸如原发性失语)、代谢毒性痴呆(诸如慢性甲状腺机能减退或B12缺陷)和由感染(诸如梅毒或慢性脑膜炎)引起的痴呆。
也已经证明的是，在骨器官培养中，结合于20S蛋白酶体的抑制剂刺激骨形成。此外，当已经全身给予小鼠这样的抑制剂时，某些蛋白酶体抑制剂增加骨体积和骨形成率超过70% (Garrett, I. R.等，J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782)，因此提示泛素-蛋白酶体机制调节造骨细胞分化和骨形成。因此，公开的蛋白酶体抑制剂组合物可用于治疗和/或预防与骨损失相关的疾病，诸如骨质疏松。
癌症是以细胞不受控制的、异常生长为特征的疾病的通用术语。许多癌症经由涉及肿瘤抑制物蛋白的失活和瘤原性肽的活化的多步骤路径发生。癌症细胞可通过淋巴系统或血流播散到身体的其他部分。通常，依据最主要涉及的组织或细胞的类型将癌症分类。如前所指出的，蛋白酶体抑制已经被验证作为治疗癌症的治疗性策略，特别是多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤细胞具有两种形式的蛋白酶体，尽管两者的比率可稍微有些变化。多发性骨髓瘤是以骨髓中过多数量的异常浆细胞为特征的血液性疾病。浆细胞由B-细胞发展而来，因而不惊奇的是，其他B-细胞恶化将也在某种程度上表达免疫蛋白酶体。除了两个慢性髓细胞白血病细胞系之外，血液-相关癌症(如，多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)一般呈现表达免疫蛋白酶体。发源于淋巴细胞的癌症细胞表达30%或更多的免疫蛋白酶体。在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括给予如本文描述的化合物。在某些优选的实施方案中，癌症是血液-相关紊乱。在某些实施方案中，癌症选自实体瘤、头和颈部鳞状细胞癌、子宫颈癌和小细胞肺癌。
用INF-γ处理细胞可诱导免疫蛋白酶体表达。因此，在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，其包括给予如本文公开的化合物。
给药
可根据将被治疗的紊乱和患者的年龄、病情和体重，以如本领域熟悉的多种形式给予如本文所述制备的化合物。例如，当经口给予化合物时，可将它们配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂，或糖浆剂；或为了胃肠外给药，可将它们配制成注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、点滴输注制剂或栓剂。为了通过眼部粘膜途径应用，可将它们配制成滴眼剂或眼膏。可通过常规手段制备这些制剂，且如果想要，可将活性成分与任何常规添加剂或赋形剂混合，所述添加剂或赋形剂为诸如粘合剂、崩解剂、滑润剂、矫味剂、增溶剂、助悬剂、乳化剂、涂层剂、环糊精和/或缓冲剂。虽然剂量将取决于患者的症状、年龄和体重、将被治疗或预防的紊乱的性质和严重程度、给药途径和药物的形式，一般，对于成年患者而言推荐从0.01至2000 mg的化合物的日剂量，并且这可以单一剂量或以分开的剂量给药。可与载体材料合并以生产单一剂型的活性成分的量一般将为产生治疗效应的化合物的量。
就给定的患者中的治疗功效而言，将产生最有效的结果的组合物的精确的给药时间和/或量，将取决于具体化合物的活性、药代动力学和生物利用度、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量和药物类型的响应)、给药途径等。然而，以上指南可用作治疗微调的基础，如，确定最佳的给药时间和/或量，将需要仅仅是常规实验，包括监测患者和调整剂量和/或时间。
本文使用短语“药学上可接受的”，是指那些配体、物质、组合物和/或剂型，在标准的医学判断范围内，它们适宜用于与人类和动物组织接触，而无过多的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
如在本文使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。各个载体在与配方中其他成分适配的意义上说必须是“可接受的”并且不伤害患者。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括：(1) 糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 淀粉，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉和取代的或未取代的β-环糊精；(3) 纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4) 粉末黄蓍胶；(5) 麦芽；(6) 明胶；(7) 滑石粉；(8) 赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9) 油类，诸如花生油、棉花子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，诸如丙二醇；(11) 多元醇，诸如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 琼脂；(14) 缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15) 褐藻酸；(16) 无热源水；(17) 等张盐水；(18) 林格氏液；(19) 乙醇；(20) 磷酸盐缓冲液；和(21) 用于药物配方的其他无毒的可适配的物质。在某些实施方案中，本发明的药用组合物是无热源的，即，当给予患者时，不诱导显著的体温上升。
术语“药学上可接受的盐”指的是抑制剂的相对无毒的、无机和有机酸加成盐。可在抑制剂的最终分离和纯化期间原位制备这些盐，或通过分别使游离碱形式的纯化的抑制剂与适宜的有机酸或无机酸反应和分离如此形成的盐，制备这些盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸、十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等。(参见，例如，Berge等(1977) “Pharmaceutical Salt”、J. Pharm. Sci. 66: 1-19)。
在其他的情况下，用于本发明方法的抑制剂可含一个或多个酸性官能团并且因而能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些意义上的术语“药学上可接受的盐”指的是抑制剂的相对无毒的、无机和有机碱加成盐。可同样地，在抑制剂的最终分离和纯化期间原位制备这些盐，或通过分别使其游离酸形式的纯化的抑制剂与适宜的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应，制备这些盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，Berge等，同上)。
润湿剂、乳化剂和滑润剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、脱模制、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2) 油-溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
适宜口服给药的制剂可呈现的形式为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用调味基的，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂，或作为水性或非水性液体的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(pastilles) (采用惰性基质，诸如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为含漱液等，各个含预定量的作为活性成分的抑制剂。组合物也可以大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂给药。
在口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体为例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或下列任何物质：(1) 填充剂或扩充剂(extenders)，诸如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2) 粘合剂，例如，羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3) 保湿剂，诸如丙三醇；(4) 崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5) 溶液阻隔剂，诸如石蜡；(6) 吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7) 润湿剂，例如，乙酰基乙醇和单硬脂酸丙三醇酯；(8) 吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9) 滑润剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10) 着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药用组合物也可包含缓冲剂。也可在使用如乳糖或牛奶糖类以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软和硬填充的明胶胶囊剂中，采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
可通过压制或模制，任选用一个或多个助剂成分制备片剂。可采用粘合剂(例如，明胶或羟基丙基甲基纤维素)、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉碎的抑制剂的混合物压模，制备模制片剂。
片剂和其他固体剂型，诸如糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选被刻痕，或用包衣料和外壳，诸如肠溶衣和药物制剂领域熟悉的其他包衣料制备。也可使用，例如，以提供想要的释放曲线的不同比例的羟基丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球，配制它们以使得它们提供在那里缓慢释放或控制释放活性成分。可通过，例如，经除菌滤器过滤，或掺入可溶解于灭菌水的、呈灭菌固体组合物形式的灭菌剂，或在临用前掺入一些其他灭菌的可注射媒介，对它们灭菌消毒。这些组合物也可任选含遮光剂和可为组合物，它们仅或优选地，在胃肠道的某些部分，任选以延时的方式释放活性成分(s)。可使用的包埋组合物的实例包括聚合性物质和蜡。活性成分也可呈现微囊形式，如果适当，使用一个或多个以上描述的赋形剂。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可含本领域普通使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物也可包括辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、调香剂和防腐剂。
除了活性抑制剂之外，混悬剂可含助悬剂，如例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。
直肠或阴道给药的制剂可呈现为栓剂，可通过使一个或多个抑制剂与一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合制备栓剂，所述赋形剂或载体包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，它们在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔融并释放活性剂。
适宜阴道给药的制剂也包括含如本领域已知是适当的这样的载体的阴道栓剂、阴道棉条(tampons)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
抑制剂的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、药膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可在灭菌状况下将活性组分与药学上可接受的载体和与任何防腐剂、缓冲剂，或可为必需的抛射剂混合。
除了抑制剂之外，药膏、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了抑制剂之外，粉剂和喷雾剂可含赋形剂，诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可额外含惯用的抛射剂，诸如含氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
备选地，可通过气雾剂给予抑制剂。此通过制备含组合物的水性气雾剂、脂质体制剂，或固体颗粒剂实现。可使用非水性的(如，碳氟化合物抛射剂)悬浮液。音速喷雾器(Sonic nebulizers)是优选的，因为它们使药物暴露于剪切力降至最低限度，所述暴露可导致化合物的降解。
平常地，通过与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制药物的水性溶液或悬浮液制备水性气雾剂。载体和稳定剂随具体组合物的需要而变化，但是典型地包括非离子型表面活性剂(吐温、普朗尼克(Pluronics)、山梨聚糖酯、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophors))、药学上可接受的共-溶剂，诸如聚乙二醇、无害的蛋白质如血清白蛋白、油酸、氨基酸诸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常从等张溶液制备气雾剂。
透皮贴剂具有提供向身体控制地传递抑制剂的增加的优点。可通过将药剂溶解或分散于适当的介质中，制备这样的剂型。也可用吸收促进剂以增加抑制剂穿透皮肤的流量。可通过或者提供速率控制膜或者将抑制剂分散于聚合物基质或凝胶中，控制这样的流通率。
适宜胃肠外给药的本发明药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的灭菌水性或非水性溶液、分散剂、悬浮液或乳液，或可在临用前即在灭菌可注射的溶液或分散液中重新配制的灭菌粉剂组合的一个或多个抑制剂，其可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与计划的接受者的血液等张的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药用组合物中的适宜的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)和其适宜的混合物、植物油，诸如橄榄油和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。可例如，通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，通过在分散剂的情况下，维持所必需的粒径和通过使用表面活性剂，维持适当的流动性。
这些组合物也可含辅助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过，确保包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，尼泊金(paraben)、氯代丁醇、苯酚山梨酸等，预防微生物的作用。也可合意的是将张力调节剂，诸如糖、氯化钠等包括进组合物中。此外，可通过包含延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶，实现可注射的药用剂型的延长时间的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效应，合意的是延缓药物从皮下或肌肉内注射的吸收。例如，胃肠外给予的药物形式的延迟的吸收通过使药物溶解或悬浮于油媒介物中实现。
通过在生物可降解的聚合物，诸如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成抑制剂的微囊基质，制备可注射的贮库形式。依据药物与聚合物的比率以及使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备可注射的贮库制剂。
可经口服、胃肠外、局部或直肠给予药物制剂。当然，通过适宜于各种给药途径的形式给予它们。例如，以片剂或胶囊剂形式、通过注射、吸入、眼用洗剂、药膏、栓剂、输注剂，给予它们；通过洗剂或药膏局部给予它们；和通过栓剂经直肠给予它们。口服给药是优选的。
如在本文使用的，短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”意指非经肠给药和局部的给药模式，通常通过注射给药，并且包括，但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节腔内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如在本文使用的，短语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指配体、药物或其他物质不是直接给予进入中枢神经系统，这样，进入患者的系统和因而，经历代谢和其他类似过程，例如，皮下给药。
可通过任何适宜的给药途径给予人和其他动物这些抑制剂用于疗法，所述途径包括口服、经鼻，如通过，例如，喷雾剂，经直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部，如通过粉剂、药膏或滴剂，包括口颊和舌下。
不论选择的给药途径如何，可以适宜的水合形式和/或本发明药用组合物使用的抑制剂，通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
活性成分在本发明药用组合物中的实际剂量水平可有变化，以获得活性成分的量，该量对特定患者、组合物和给药模式而言，有效实现想要的治疗反应而对患者无毒性。
在药学上可接受的混合物中的公开的化合物的浓度，将依据几个因素而变化，所述因素包括待给予的化合物的剂量、所用的化合物的药代动力学特点和给药途径。一般情况下，可以在其他物质中的、含约0.1-10% w/v的本文公开的化合物的、用于胃肠外给药的水性溶液提供本发明组合物。典型的剂量范围从约0.01至约50 mg/kg体重每天，以1-4个分开的剂量给予。各个分开的剂量可含相同或不同量的本发明化合物。所述剂量将为有效量，取决于包括患者的整体健康状况和所选的化合物的之间和给药途径这几个因素。
本发明的另一个方面提供联合疗法，其中一个或多个其他治疗剂与蛋白酶体抑制剂一起给予。可通过同时、序贯或分开给予治疗的各个组分实现这样的联合治疗。
在某些实施方案中，与一个或多个其他蛋白酶体抑制剂联合给予本发明化合物。
在某些实施方案中，与化学治疗剂联合给予本发明化合物。适宜的化学治疗剂可包括天然产物，诸如长春花碱类(如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)；紫杉醇；表鬼臼毒素类(如，依托泊苷、替尼泊苷)；抗生素(如，放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)；蒽环类；米托蒽醌；博来霉素；普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(L-门冬酰胺酶，全身代谢L-门冬酰胺和剥夺没有能力合成它们自身的门冬酰胺的细胞)；抗血小板药；抗增生/抗有丝分裂烷化剂，诸如氮芥类(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和噻替派)；烷基磺酸酯(白消安)；亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)；trazenes (如达卡巴嗪(DTIC))；抗增生/抗有丝分裂抗代谢剂，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)；芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)和铂配位复合物(顺铂、卡铂)；丙卡巴肼；羟基脲；米托坦；氨鲁米特；激素(如，雌激素)；和激素激动剂，诸如黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂(如，戈舍瑞林、亮丙立德和曲普瑞林)。
在某些实施方案中，其他治疗剂是HDAC抑制剂(如，曲古抑菌素A (Trichostatin A)、达帕丝肽(depsipeptide)、apicidin、A-161906、scriptaid、PXD-101、CHAP、丁酸、depudecin、oxamflatin、丁酸苯酯、丙戊酸、SAHA (Vorinostat)、MS275 (N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基-羰基)氨基甲基]苯甲酰胺)、LAQ824/LBH589、CI994，或MGCD0103)。在某些这样的实施方案中，其他的治疗剂是SAHA (辛二酰苯胺异羟肟酸)。
在某些实施方案中，其他治疗剂是蛋白质激酶抑制剂(如，索拉非尼、伊马替尼、达沙替尼、舒尼尼、拉帕替尼和尼罗替尼)。在某些这样的实施方案中，蛋白质激酶抑制剂是索拉非尼。
在某些实施方案中，其他化学治疗剂选自氮芥、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、新霉酰胺(navelbine)或前述的任何类似物或衍生物变异体。
在某些实施方案中，与类固醇联合给予本发明化合物。适宜的类固醇可包括，但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、双氟米松、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟西奈德、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索、卤米松、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙氨基乙酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德或己曲安奈德，或其盐和/或衍生物。
在某些实施方案中，与免疫治疗剂联合给予本发明化合物。适宜的免疫治疗剂可包括，但不限于环孢菌素、沙利度胺(或沙利度胺类似物诸如来那度胺)，或单克隆抗体。单克隆抗体可或者为裸露的或者为共轭结合的，诸如利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑珠单抗、依帕珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、吉妥珠单抗奥加米星、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼或曲司珠单抗。
例证
流程1：化合物1的合成
Figure 241508DEST_PATH_IMAGE008
依据J. Med. Chem. 2008, 51, 1068中的方法合成化合物A。
依据美国专利申请序号11/820,490中的方法合成化合物B。
化合物C的合成：
于-10℃向A (100 mg, 0.4 mmol)和B (238 mg, 0.6 mmol)的10% DMF/MeCN (10 mL)的溶液中，加入HOBT (87 mg, 0.6 mmol)、HBTU (245 mg, 0.6 mmol)和DIEA (300 μL, 1.7 mmol)。使得到的溶液搅拌45分钟。然后，反应混合物用EtOAc (50 mL)稀释和用饱和的NaHCO3 (3 x 25 mL)和盐水(1 x 25 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，得到泡沫状物，用硅胶色谱法用1-5% MeOH/EtOAc洗脱，得到油样C (26 mg, 10.4%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
化合物1的合成
将C (26 mg, 0.04 mmol)和2-甲基丙基硼酸(10 mg, 0.1 mmol)在2 M HCl (0.4 mL)、MeOH (2 mL)和正己烷(2 mL)中的混合物搅拌16小时。然后，分离各层和用MeOH (3 x 2 mL)洗涤正己烷。浓缩合并的MeOH层和用饱和的NaHCO3 (15 mL)稀释。用EtOAc (3 x 5 mL)提取水层和有机层经MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，得到为白色固体的化合物1 (6.3 mg, 29.1%)。
流程2：化合物2的合成
Figure 126287DEST_PATH_IMAGE010
依据美国专利申请序号11/820,490中的方法合成化合物D。
化合物E的合成
于-10 ℃，向A (100 mg, 0.4 mmol)和D (156 mg, 0.6 mmol)的10% DMF/MeCN (10 mL)的溶液中加入HOBT (87 mg, 0.6 mmol)、HBTU (245 mg, 0.6 mmol)和DIEA (300 μL, 1.7 mmol)。将得到的溶液搅拌45分钟。然后，反应物用EtOAc (50 mL)稀释和用饱和的NaHCO3 (3 x 25 mL)和盐水(1 x 25 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，得到油，其经硅胶色谱法，用25-50% EtOAc/Hex洗脱，得到油样E (13 mg, 4.9%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE011
化合物2的合成：
使E (13 mg, 0.02 mmol)和2-甲基丙基硼酸(10 mg, 0.1 mmol)在2M HCl (0.4 mL)、MeOH (2 mL)和正己烷(2 mL)中的混合物搅拌16小时。然后分离各层和用MeOH (3 x 2 mL)洗涤正己烷层。浓缩合并的MeOH层和用饱和的NaHCO3 (15 mL)稀释。然后，用EtOAc (3 x 5 mL)提取水层和有机层经MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，得到白色固体样化合物2 (1.3 mg, 11.2%)。
实施列1：确定抑制优先选择的试验
可利用以确定一个分子是否优先抑制组成性(B5)或免疫蛋白酶体(L7)的CT-L活性的生化试验，依靠首先测定各个亚单位EC50。这可采用酶动力学试验实现，所述试验为例如那些在美国申请序号09/569748、实施列2中公开的和Stein等，Biochem. (1996), 35, 3899-3908中公开的那些，采用大于90%组成性蛋白酶体亚单位或免疫蛋白酶体亚单位以确定的离体20S蛋白酶体制备。那么，分子的抑制优先选择基于组成性蛋白酶体的糜蛋白酶-样活性的EC50比率(对比免疫蛋白酶体的比率(20S比率))。
小于1的比率表示该分子抑制组成性蛋白酶体的CT-L活性优于抑制免疫蛋白酶体的CT-L活性。大于1的比率表示该分子抑制免疫蛋白酶体的糜蛋白酶-样活性优于抑制组成性蛋白酶体的活性。比率数字越大，化合物作为免疫蛋白酶体抑制剂就越具有特异性。
实施列2：生化结果
结构 组成性蛋白酶体(B5)的EC50 免疫蛋白酶体(L7)的EC50 EC50比率(B5/L7)
Figure 206370DEST_PATH_IMAGE012
 0.0075 0.0366 0.21
Figure DEST_PATH_IMAGE013
 0.0243 0.022 1.10
Figure 467587DEST_PATH_IMAGE014
 无活性的 无活性的 N/D
Figure DEST_PATH_IMAGE015
 0.0215 0.0138 1.56
Figure 949515DEST_PATH_IMAGE016
 1.5152 0.0889 17.04
0.1558 0.0085 18.34
Figure 5196DEST_PATH_IMAGE018
 无活性的 0.4049 >>1.0
0.06705 0.01033 6.49
等价物
本领域技术人员将认识到，或能够仅仅采用常规实验、本文描述的其中所使用的化合物和方法的许多等价物来确定。这样的等价物被认为纳入本发明的范畴并且由以下的权利要求书所覆盖。
所有以上引用的参考文献和出版物都通过参考结合于本文。

Claims (32)

1.一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
　　　　　　　(I)
其中
各个A独立地选自C=O、C=S和SO2；或
当邻近出现Z时，A任选为共价键；
Y不存在或是N(R7)(R8)；
M不存在或是C1-12烷基；
各个Z独立地选自O、S、NH和N-C1-6烷基；或
当邻近出现A时，Z任选为共价键
R1选自氢、-C1-6烷基-Y、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2选自芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R3选自芳基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、C1-6芳烷基和C1-6烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-6芳烷基和C1-6烷基；或
R4和R5合起来为C1-12烷基，由此形成环；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、N-末端保护基团、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R9ZAZ-C1-8烷基-、R12Z-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、9、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R9O)(R10O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R11)2N-C1-12烷基-、(R11)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R12SO2C1-8烷基-和R12SO2NH；
R7选自氢、OH和C1-6烷基；
R8是N-末端保护基团，R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9和R10独立地选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或R11和R12合起来为C1-6烷基，由此形成环；
各个R11独立地选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R12独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-C1-6烷基-Y。
3.权利要求2的化合物，其中Y不存在和R1选自甲基、乙基、异丙基、羧甲基和苄基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是甲基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自任选被烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基取代的C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3选自C1-6芳烷基和C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R3是C1-6芳烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R3是C1-6烷基-苯基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R4和R5都是氢。
13.权利要求11的化合物，其中R4和R5合起来为C1-12烷基，由此形成环。
14.权利要求13的化合物，其中R4和R5与两个相邻的氧原子和硼合在一起形成频哪醇硼酸酯。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中R6选自碳环基、芳基和杂环基M-。
16.权利要求15的化合物，其中R6是碳环基或芳基。
17.权利要求16的化合物，其中R6是茚。
18.权利要求17的化合物，其中R6是3-甲基茚。
19.权利要求15的化合物，其中R6是杂环基M-。
20.权利要求19的化合物，其中的杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基和吡咯烷子基。
21.权利要求20的化合物，其中的杂环基是吗啉代和M是C1-12烷基。
22.具有以下结构的化合物：
Figure 307598DEST_PATH_IMAGE002
。
23.具有以下结构的化合物：。
24.一种治疗免疫-相关疾病的方法，该方法包括给予权利要求1至23中任一项的化合物。
25.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予权利要求1的化合物。
26.一种治疗炎症的方法，该方法包括给予权利要求1至23中任一项的化合物。
27.一种治疗感染的方法，该方法包括给予权利要求1至23中任一项的化合物。
28.一种治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予权利要求1至23中任一项的化合物。
29.一种治疗神经退行性疾病的方法，该方法包括给予权利要求1至23中任一项的化合物。
30.权利要求1至23中任一项的化合物，其中在组成性蛋白酶体活性试验中的化合物的EC50比率，在与免疫蛋白酶体活性试验中的化合物的EC50比较时，大于1.0。
31.权利要求30的化合物，其中的EC50比率大于3.0。
32.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1至23中任一项的化合物。
CN201180022010XA 2010-03-01 2011-03-01 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物 Pending CN102892417A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30936610P 2010-03-01 2010-03-01
US61/309,366 2010-03-01
PCT/US2011/026629 WO2011109355A1 (en) 2010-03-01 2011-03-01 Compounds for immunoproteasome inhibition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102892417A true CN102892417A (zh) 2013-01-23

Family

ID=43983939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180022010XA Pending CN102892417A (zh) 2010-03-01 2011-03-01 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9359398B2 (zh)
EP (1) EP2542238B1 (zh)
JP (1) JP6042724B2 (zh)
KR (1) KR20130075723A (zh)
CN (1) CN102892417A (zh)
AU (1) AU2011223795B2 (zh)
BR (1) BR112012022060A2 (zh)
CA (1) CA2791651C (zh)
CL (1) CL2012002404A1 (zh)
CO (1) CO6612265A2 (zh)
CR (1) CR20120451A (zh)
CU (1) CU20120125A7 (zh)
DO (1) DOP2012000238A (zh)
EA (1) EA201290844A1 (zh)
EC (1) ECSP12012140A (zh)
MA (1) MA34133B1 (zh)
MX (1) MX2012010017A (zh)
SG (1) SG183843A1 (zh)
WO (1) WO2011109355A1 (zh)
ZA (1) ZA201206479B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804469A (zh) * 2014-02-17 2014-05-21 苏州明锐医药科技有限公司 卡非佐米中间体的制备方法
CN105431447A (zh) * 2013-03-15 2016-03-23 阿达拉塔合伙有限公司 Pcsk9的小分子调节剂和其使用方法
WO2017063491A1 (zh) * 2015-10-15 2017-04-20 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1948678E (pt) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
ES2578905T5 (es) 2007-10-04 2020-03-18 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) * 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
WO2011136905A2 (en) 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
ES2615744T3 (es) * 2012-12-03 2017-06-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de ácido triazol-borónico sustituidos
US9657057B2 (en) * 2013-03-14 2017-05-23 Onyx Therapeutics, Inc. Dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
USRE49816E1 (en) 2014-01-10 2024-01-30 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
JP6758282B2 (ja) 2014-08-18 2020-09-23 コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ヒト免疫プロテアソーム阻害剤としてのジペプチド模倣薬
EP3201208B1 (en) * 2014-10-01 2021-03-24 Merck Patent GmbH Boronic acid derivatives
CN108351169B (zh) 2015-10-15 2022-01-28 康奈尔大学 蛋白酶体抑制剂及其用途
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
KR102595723B1 (ko) 2016-06-21 2023-10-27 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체
US11203613B2 (en) 2017-10-11 2021-12-21 Cornell University Peptidomimetic proteasome inhibitors
MX2020004936A (es) * 2017-11-16 2020-08-27 Amgen Inc Composiciones estables de compuestos de carfilzomib pegilado.
MX2020005046A (es) * 2017-11-16 2020-08-20 Principia Biopharma Inc Inhibidores de inmunoproteasoma.
LV15544A (lv) * 2019-07-01 2021-01-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Jauni borskābi saturoši peptidomimētiķi kā malārijas serīna proteāzes inhibitori

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
DE3827340A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
JPH0291023U (zh) 1989-01-05 1990-07-19
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
IE910713A1 (en) 1990-03-05 1991-09-11 Cephalon Inc Chymotrypsin-like proteases
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
WO1998010779A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
WO1998056422A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 The University Of Kansas Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
BR9914648A (pt) 1998-10-20 2001-11-27 Millennium Pharm Inc Processo para monitorar ação medicamentosa deinibidor de proteasoma
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
JP2003528039A (ja) 1999-10-20 2003-09-24 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター
CA2425632A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Viromics Gmbh Agents for the treatment of viral infections
EP1355910B1 (en) 2001-01-25 2011-03-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
CA2447909C (en) 2001-05-21 2011-04-05 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
US6933290B2 (en) * 2001-05-30 2005-08-23 Novartis Ag 2-{N-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl}-amino}-alkylboronic acid derivatives
JP4412586B2 (ja) 2002-01-08 2010-02-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 エポネマイシンおよびエポキソマイシン類似物およびそれらの用途
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
EP1496916A2 (en) 2002-04-09 2005-01-19 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
AU2003249682A1 (en) 2002-06-03 2003-12-19 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
AU2003256847A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Advanced Research And Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
EP2316431B1 (en) 2003-04-08 2015-09-30 Novartis AG Solid oral composition comprising a S1P receptor agonist and a sugar alcohol
EP1639141B1 (en) 2003-06-10 2011-04-20 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
NZ548225A (en) 2003-12-31 2012-12-21 Cydex Pharmaceuticals Inc Inhalant formulation containing sulfoakyl ether cyclodextrin and corticosteroid
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
CA2562411A1 (en) 2004-04-15 2005-11-10 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2030981B1 (en) 2004-05-10 2014-07-09 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
AU2005243140A1 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
WO2006045066A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
PL2261236T3 (pl) 2004-12-07 2015-12-31 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006099261A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
EP1876893B1 (en) 2005-04-15 2012-04-11 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
PT1948678E (pt) 2005-11-09 2013-07-16 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição de enzimas
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
CA2657213C (en) 2006-06-19 2017-01-03 Proteolix, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
US20090105200A1 (en) 2007-01-23 2009-04-23 Mitchell Keegan Combination therapy
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
PL2178888T3 (pl) 2007-08-06 2012-11-30 Millennium Pharm Inc Inhibitory proteasomów
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
ES2578905T5 (es) 2007-10-04 2020-03-18 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
EP2212334B1 (en) 2007-10-16 2012-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
GEP201706703B (en) 2008-06-17 2017-07-25 Millennium Pharmaceuticals Inc (A Delaware Corporation) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
CN101928329B (zh) * 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
US8513218B2 (en) 2010-03-31 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2011136905A2 (en) 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
FR2962092B1 (fr) * 2010-06-30 2013-06-28 Valeo Systemes Dessuyage Adaptateur d'essuie-glace a contacts electriques

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431447A (zh) * 2013-03-15 2016-03-23 阿达拉塔合伙有限公司 Pcsk9的小分子调节剂和其使用方法
CN103804469A (zh) * 2014-02-17 2014-05-21 苏州明锐医药科技有限公司 卡非佐米中间体的制备方法
CN103804469B (zh) * 2014-02-17 2016-04-06 苏州明锐医药科技有限公司 卡非佐米中间体的制备方法
WO2017063491A1 (zh) * 2015-10-15 2017-04-20 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN106588965A (zh) * 2015-10-15 2017-04-26 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN108368133A (zh) * 2015-10-15 2018-08-03 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
US10494384B2 (en) 2015-10-15 2019-12-03 Peking University Urea peptoid boric acid compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and uses thereof
CN108368133B (zh) * 2015-10-15 2020-08-18 郑州安双云平医药科技有限公司 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CR20120451A (es) 2012-10-16
JP2013521295A (ja) 2013-06-10
AU2011223795A1 (en) 2012-09-20
JP6042724B2 (ja) 2016-12-14
CA2791651C (en) 2019-08-20
BR112012022060A2 (pt) 2018-05-08
ZA201206479B (en) 2015-08-26
DOP2012000238A (es) 2013-01-15
US9359398B2 (en) 2016-06-07
CO6612265A2 (es) 2013-02-01
WO2011109355A1 (en) 2011-09-09
EP2542238A1 (en) 2013-01-09
MA34133B1 (fr) 2013-04-03
CL2012002404A1 (es) 2012-12-21
MX2012010017A (es) 2012-10-01
ECSP12012140A (es) 2012-10-30
AU2011223795B2 (en) 2015-11-05
CA2791651A1 (en) 2011-09-09
SG183843A1 (en) 2012-10-30
EA201290844A1 (ru) 2013-03-29
KR20130075723A (ko) 2013-07-05
EP2542238B1 (en) 2015-08-12
US20130072422A1 (en) 2013-03-21
CU20120125A7 (es) 2012-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102892417A (zh) 用于免疫蛋白酶体抑制的化合物
RU2450016C2 (ru) Пептидные эпоксикетоны для ингибирования протеасомы
RU2384585C2 (ru) Соединения для ингибирования ферментов
KR101354280B1 (ko) 프로테아좀 효소 저해를 위한 화합물
CN102946729B (zh) 结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂
JP5799060B2 (ja) 酵素阻害のための化合物
CN102174076A (zh) 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
CN101006098B (zh) 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
CN101044157B (zh) 用于抑制蛋白酶体的化合物
AU2013203467A1 (en) Compounds for immunoproteasome inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130123