ES2301780T3 - Nuevos complejos de ciclodextrina metilada. - Google Patents
Nuevos complejos de ciclodextrina metilada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2301780T3 ES2301780T3 ES03702684T ES03702684T ES2301780T3 ES 2301780 T3 ES2301780 T3 ES 2301780T3 ES 03702684 T ES03702684 T ES 03702684T ES 03702684 T ES03702684 T ES 03702684T ES 2301780 T3 ES2301780 T3 ES 2301780T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cannabinoid
- complex
- cyclodextrin
- tetrahydrocannabinol
- thc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Complejo de RM-Beta-ciclodextrina y cannabinoide seleccionado a partir del grupo cannabinoide clásico que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y cannabidiol.
Description
Nuevos complejos de ciclodextrina metilada.
El presente invento describe el uso de
ciclodextrinas (CDs) metiladas para mejorar la solubilidad acuosa,
la tasa de disolución y la biodisponibilidad de cannabinoides
seleccionados, especialmente cannabinoides clásicos tales como
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC). Además,
las CDs metiladas proporcionan un medio para preparar formulaciones
líquidas y sólidas de cannabinoides que puedan ser usadas en
diversas formas de dosificación, tales como para administración
oral, incluyendo administración sublingual y bucal, pero también
administración nasal y pulmonar, administración parenteral y
tópica.
Los cannabinoides son un grupo de compuestos que
son ligandos para los receptores de cannabinoide (CB1, CB2)
encontrados en el cuerpo humano (Pertwee, 1997). Los cannabinoides
fueron encontrados originalmente a partir de Cannabis Sativa L, un
origen de la marihuana y el hachís. A lo largo de los últimos años,
se ha documentado en la literatura científica que la marihuana o
sus componentes contrarrestan los síntomas de un amplio intervalo
de estados incluyendo la esclerosis múltiple y otras formas de
espasmos musculares, incluyendo los calambres uterinos e
intestinales; trastornos motores, dolor, incluyendo dolores de
cabeza con migrañas, glaucoma, asma, inflamación, insomnio, y
elevada presión sanguínea. Puede haber también utilidad para los
cannabinoides como un agente oxitóxico, anxiolítico,
anticonvulsivo, antidepresivo y antipsicótico (Williamson y Evans,
2000), agente anticancerígeno, así como un estimulador del
apetito.
Hoy en día, mas de 60 compuestos químicos
relacionados, clasificados colectivamente como cannabinoides, han
sido aislados a partir de Cannabis Sativa L, incluyendo
tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN).
Además, diversos ligandos sintéticos para los receptores de
cannabinoides han sido desarrollados durante los últimos años. Los
cannabinoides son normalmente divididos en los grupos de
cannabinoides clásicos, cannabinoides no clásicos, derivados
aminoalquilindol y eicosanoides (Pertwee, 1997). Los cannabinoides
clásicos son aislados a partir de Cannabis Sativa L o pueden
comprender análogos sintéticos de estos compuestos. Los
cannabinoides clásicos son análogos bi-o
tricíclicos de tetrahidrocannabinol (THC) (sin el anillo pirano);
aminoalquilindoles a partir de un grupo que difiere
estructuralmente de modo sustancial de los cannabinoides no
clásicos.
Los estudios farmacológicos y toxicológicos de
cannabinoides se han enfocado principalmente en THC (comercialmente
disponible con el nombre de Dronabinol) que en 1985 fue aprobado por
la FDA para el tratamiento de la náusea y los vómitos asociados con
la quimioterapia, y después para el cansancio y la anorexia
asociadas con el SIDA. Dronabinol es un análogo sintético de THC
que es comercializado en EEUU como Marinol. En Marinol, THC es
disuelto en aceite de semilla de sésamo y es administrado oralmente
como una cápsula que contiene de 5 a 10 mg de THC. El principal
problema del THC en la administración oral es su baja
biodisponibilidad debido a sus escasas propiedades de disolución y
elevado metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad del THC
ingerido oralmente oscila desde sólo 6% hasta aproximadamente 20%
dependiendo del vehículo del fármaco
empleado.
empleado.
Las ciclodextrinas (CDs) son oligosacáridos
cíclidos que consisten en unidades
\alpha-D-glucopiranósido unidas
(\alpha-1,4), con una cavidad central lipofílica y
una superficie externa hidrofílica (Frömming y Szejtli, 1994). Las
CDs son capaces de formar complejos de inclusión con varios fármacos
tomando el fármaco completo, o más comúnmente, el resto lipofílico
de la molécula, en la cavidad. Las CDs naturales más abundantes son
las \alpha-ciclodextrinas
(\alpha-CD),
\beta-ciclodextrinas (\beta-CD)
y \gamma-ciclodextrinas
(\gamma-CD), que contienen seis, siete, y ocho
unidades glucopiranosa, respectivamente. De estas tres CDs,
\beta-CD parece ser el agente acomplejante
farmacéutico más útil debido al tamaño de su cavidad,
disponibilidad, bajo coste y otras propiedades. Puesto que la
\beta-CD tiene una hidrosolubilidad limitada,
numerosos derivados de \beta-CD han sido
sintetizados, incluyendo
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HP-\beta-CD),
\beta-ciclodextrina-sulfobutiléter
(SBE-\beta-CD),
maltosil-\beta-ciclodextrina
(ML-\beta-CD) y CDs metiladas,
incluyendo
dimetil-\beta-ciclodextrina
(DM-\beta-CD),
trimetil-\beta-ciclodextrina
(TM-\beta-CD) y
\beta-ciclodextrina metilada aleatoriamente
(RM-\beta-CD).
En las formulaciones farmacéuticas, las CDs han
sido usadas principalmente para aumentar la solubilidad acuosa, la
estabilidad y la biodisponibilidad de diversos fármacos, aditivos
alimenticios e ingredientes cosméticos (Frömming y Szejtli, 1994).
Además, los CDs pueden también ser usados para convertir los
compuestos líquidos en polvos microcristalinos, evitar
interacciones fármaco-fármaco o
fármaco-aditivo, reducir la irritación
gastrointestinal u ocular, y reducir o eliminar el sabor y el olor
desagradable.
A los estudios que tratan del uso de las CDs con
cannabinoides (derivados clásicos, no clásicos y aminoalquilindoles)
se hace referencia en las siguientes publicaciones. Shoyama y otros
(1983) han documentado que el THC forma un complejo de inclusión
con la \beta-CD natural con una estabilidad
química creciente de THC. Shoyama y otros (1983) prepararon el
complejo de inclusión sólido THC/\beta-CD
mezclando THC y \beta-CD en una disolución
metanol/agua e hipotetizaron que las CDs pueden también ser usadas
para mejorar la solubilidad acuosa y la permeabilidad de membrana
de THC. Jarho y otros, (1998) han documentando que
HP-\beta-CD aumenta la solubilidad
acuosa de THC y la coadministración de cantidades pequeñas del
polímero hidrosoluble (HPMC) potencia el acomplejamiento entre
HP-\beta-CD y THC. Además, Song y
otros (2000) y Porcella y otros (2001) han usado recientemente
HP-\beta-CD para solubilizar el
derivado aminoalquilindol WIN-55212 en formulaciones
oftálmicas tópicas.
El presente invento está dirigido a un nuevo
complejo formado entre un grupo específico de ciclodextrinas y
cannabinoides. Específicamente, el invento se refiere a un complejo
de RM-\beta-ciclodextrinas y un
cannabinoide seleccionado a partir del grupo cannabinoide clásico
que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y cannabidiol.
El invento está también dirigido a un método
para preparar tal complejo, así como composiciones farmacéuticas
que contienen tales complejos. Los complejos o las composiciones
farmacéuticas que contienen al mismo están especialmente indicadas
para su administración a través de una membrana mucosa, tal como
para la administración sublingual o bucal en forma de una tableta,
cápsula, disolución o aerosol, aunque también otras maneras de
administración pueden ser referidas, tales como otras formas de
administración oral, por ejemplo, en forma de tabletas y cápsulas
para ser tragadas, o en la forma de por ejemplo disoluciones o
polvos sólidos para administración pulmonar y nasal. También la
administración parenteral y tópica es contemplada, la última forma
de administración incluye el uso del complejo para la administración
oftálmica.
Además, el invento está dirigido a un método
para tratar un individuo, tal como un humano, de un estado sensible
al tratamiento con un cannabinoide, comprendiendo el método la
administración de dicho individuo una cantidad suficiente de un
complejo de RM-\beta-ciclodextrina
y un cannabinoide seleccionado a partir del grupo de cannabinoides
clásicos que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y
cannabidiol.
El presente invento describe el uso de CDs
metiladas para mejorar la solubilidad acuosa, la tasa de disolución,
la absorción y la biodisponibilidad de cannabinoides clásicos.
El presente invento está basado en el hallazgo
que las \beta-CDs metiladas aumentan la
solubilidad acuosa de los cannabinoides de un modo más
significativo comparado con otras CDs. Así, elevadas concentraciones
de cannabinoides en disolución acuosa pueden ser logradas mediante
dichas CDs metiladas. Mediante la liofilización de una disolución
que contiene dicha \beta-CD metilada y
cannabinoide, los cannabinoides pueden ser transformados en un
polvo homogéneo con buenas propiedades de disolución. En este polvo
los cannabinoides están acomplejados mediante las moléculas de CD
(es decir, las moléculas de cannabinoides están dentro de la cavidad
de la CD, formando complejos de inclusión), aumentando la tasa de
disolución de los cannabinoides debido a las excelentes propiedades
de solubilidad/disolución del CD.
Este nuevo hallazgo puede ser utilizado en un
nuevo tipo de formulaciones de cannabinoides. Los cannabinoides son
compuestos altamente lipofílicos con bajas propiedades de
disolución. En un suministro de fármacos oral el principal problema
de los cannabinoides es un elevado metabolismo de primer paso y
escasas propiedades de disolución. Así, las formas de dosificación
sublingual y bucal son alternativas potenciales para la terapia con
cannabinoide debido a que sortean el metabolismo de primer paso con
esta forma de administración. El principal problema en las formas
de dosificación sublingual y bucal es la baja tasa de disolución
acuosa de los cannabinoides. En la presente innovación las escasas
propiedades de disolución han sido superadas por medio de la
formación de un complejo con \beta-CDs metiladas
que aumentan significativamente la tasa de disolución de los
cannabinoides y permite el uso de formas de dosificación sublingual
y bucal de los cannabinoides.
Los complejos
cannabinoides/\beta-CD metiladas pueden ser
también utilizados en las formulaciones orales, tales como en
tabletas o cápsulas, para mejorar la tasa de disolución y
biodisponibilidad de los cannabinoides. Además, las propiedades de
disolución mejoradas de los cannabinoides en las formulaciones que
contienen CD pueden también ser utilizadas en otras rutas de
administración de fármacos cannabinoides, tales como en
administración pulmonar y nasal.
Comparado con hallazgos anteriores, la
\beta-CD metilada mejora la solubilidad acuosa de
los cannabinoides más eficazmente, transmitiendo propiedades de
disolución prometedoras para los cannabinoides. Jarho y otros,
(1998) mostraron que la solubilidad acuosa del THC puede ser
aumentada con HP-\beta-CD. Sin
embargo, el acomplejamiento de los cannabinoides con
\beta-CD metiladas es más eficaz comparado con
HP-\beta-CD. Esto mejora la
utilidad farmacéutica de las CDs de un modo significativo.
Como se trata anteriormente, la
biodisponibilidad de THC es 6-20% tras
administración oral. THC es comercialmente disponible como cápsulas
que contienen de 5-10 mg de THC (Marinol). Jarho y
otros, mostraron que con una disolución al 40% de
HP-\beta-CD, una disolución de 1
mg/ml de THC puede ser obtenida. Así, puede calcularse que 2 g de
HP-\beta-CD son necesarios para
establecer una forma de dosificación que contiene 5 mg de THC
acomplejado. Esta es una cantidad que es demasiado elevada para
formulaciones en tabletas. Según el invento se demuestra ahora que
la misma cantidad de THC puede ser acomplejada con 200 mg de
RM-\beta-CD.
En formulaciones sublinguales y bucales una
dosis más pequeña de cannabinoides puede ser administrada debido a
que se evita el metabolismo de primer paso. Sin embargo, también en
estas aplicaciones las \beta-CDs metiladas
ofrecen características superiores comparadas con, por ejemplo,
HP-\beta-CD. Como se indica
anteriormente, por ejemplo, 400 mg de
HP-\beta-CD serían necesarios para
acomplejar 1 mg de THC. La misma formulación puede ser preparada
con 24,7 mg de RM-\beta-CD que
aumenta la utilidad de la tecnología de CD también en formulaciones
sublinguales y
bucales.
bucales.
Los nuevos complejos de inclusión del invento
pueden ser preparados de manera convencional, conocida por una
persona experta en la técnica. Tales complejos son hechos
típicamente disolviendo un cannabinoide seleccionado en una CD
seleccionada. El producto es normalmente una mezcla de complejo
cannabinoide/CD, cannabinoide no acomplejado y una CD no
acomplejada. Las cantidades de cannabinoides y CD son seleccionadas
para dar la eficacia de acomplejamiento deseada, la cual también
depende de la constante de acomplejamiento entre el cannabinoide y
CD. Las constantes de acomplejamiento (K_{1:1}, K_{1:2}) entre
los cannabinoides y CDs están normalmente en el intervalo de 1
M^{-1} a 100 000 M^{-1}. Típicamente los cannabinoides y las CD
son usados en una relación de peso (peso seco a peso seco) que
oscila entre 1:4 y 1:1000, tal como 1:4 a 1:250. Cuando las CDs
metiladas son usadas como una disolución tal disolución puede
contener de 0,1 a 50% en peso de CD.
La formación del complejo de inclusión puede ser
facilitada usando disolventes, tales como disolventes orgánicos,
por ejemplo etanol. La temperatura puede variar en cierto grado,
pero típicamente y por conveniencia es temperatura ambiente.
Pequeñas cantidades de polímeros hidrosolubles, tales como
hidroxipropilmetilcelulosa a elevadas temperaturas pueden también
ser usadas para mejorar el acomplejamiento de los cannabinoides con
las CDs.
Tras mezclar, típicamente durante
1-3 días, se permite que la disolución obtenida
llegue a un equilibrio, y puede a partir de entonces, si se desea,
ser liofilizada o secada mediante atomización, para formar un polvo
que ha de ser incluido en una preparación farmacéutica.
Los complejos de inclusión cannabinoide CD
pueden también ser preparados en condiciones heterogéneas
(suspensión) y en fase sólida. Estos métodos incluyen método tales
como amasado, molido y el método llamado de agitación. En
disolución, los métodos tales como coprecipitación y neutralización
pueden ser usados para preparar los complejos de inclusión
sólidos.
La preparación farmacéutica puede ser cualquier
preparación farmacéutica adecuada para la administración oral,
incluyendo sublingual y bucal, o, por ejemplo, para administración
nasal y/o pulmonar, pero puede también ser una preparación
farmacéutica para por ejemplo uso parenteral, tópico o rectal.
La preparación farmacéutica según el invento
contiene dicho complejo en cantidades farmacéuticamente aceptables
junto con excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente
aceptables, conocidos en la técnica. La fabricación de tales
formulaciones farmacéuticas es bien conocida en la técnica.
Así, la composición farmacéutica puede ser en
una forma de dosificación adecuada para el uso oral, tal como
tabletas, cápsulas, formas de dosificación líquida, tales como
suspensiones, emulsiones, jarabes, etc, o por ejemplo, un polvo
para uso pulmonar. Todas las formulaciones tales son hechas usando
técnicas de formulación y vehículos, adyuvantes y/o aditivos
conocidos per se. Vehículos adecuados para hacer formas de
administración oral tales como tabletas o cápsulas son por ejemplo
almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearatos, etc. El
complejo según el invento puede también ser administrado
parenteralmente, por ejemplo usando suspensiones acuosas o
aceitosas, emulsiones, o dispersiones que contienen el agente activo
en combinación con excipientes convencionales farmacéuticamente
aceptables. Las formulaciones para uso rectal son por ejemplo
supositorios que contiene dicho complejo en combinación con
sustancias vehículo adecuadas para uso rectal.
También contemplada en el invento está la
administración tópica del complejo, para el que la formas de
administración en cremas, ungüentos, geles, disoluciones,
suspensiones o similares son útiles, las cuales contienen una
cantidad farmacológicamente activa de dicho complejo junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable conocido per
se.
La dosis terapéutica a ser dada a un paciente
con necesidad de tratamiento variará dependiendo i.a. del peso
corporal y la edad del paciente, el estado particular a ser tratado
así como la manera de administración y son fácilmente determinadas
por una persona experta en la técnica. Generalmente una
concentración de 0,01% a 5% de agente activo, cannabinoide, en un
excipiente adecuado sería suficiente para uso tópico, mientras que
la forma de dosificación para uso oral de 0,1 mg a 5 g, típicamente
0,1 mg a 500 mg de cannabinoide, a ser dado por ejemplo de 1 a 4
veces al día, sería adecuado para la mayoría de los propósitos.
Los siguientes ejemplos ilustran el invento sin
limitar el mismo de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En este ejemplo los estudios de solubilidad
acuosa de THC y CBD con
RM-\beta-CD y
HP-\beta-CD han sido mostrados
(La Fig. 1, muestra el efecto de la concentración de
RM-\beta-CD() Y
HP-\beta-CD (\blacksquare) en
la solubilidad acuosa del THC; la Fig 2 muestra el efecto de la
concentración de RM-\beta-CD (c) y
HP-\beta-CD (\blacksquare) en
la solubilidad acuosa de CBD). Los estudios de solubilidad muestran
que RM-\beta-CD aumenta la
solubilidad acuosa de ambos cannabinoides de modo más significativo
comparado con HP-\beta-CD. Todos
los diagramas de fases-solubilidad (concentración de
cannabinoide como función de la concentración de CD) son de tipo Ap
(Higuchi y Connors 1965) y las constantes de acomplejamiento
calculadas para complejos de inclusión 1:1 y 1:2 han sido mostradas
en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En este ejemplo el efecto de
RM-\beta-CD sobre las
características de disoluciones de THC se ha demostrado con cuatro
diferentes formulaciones de THC.
El polvo que contiene el complejo de inclusión
THC/RM-\beta-CD fue preparado
disolviendo THC en una disolución acuosa de
RM-\beta-CD, que había sido
liofilizada tras equilibrado (2 días). El análisis por HPLC del
polvo anterior fue hecho en 2% de medio de disolución
RM-\beta-CD (pH 6.6) para asegurar
la libre disolución de THC.
La Figura 3 muestra el perfil de disolución de
THC (THC disuelto en función del tiempo) a partir de la cápsula de
gelatina que contenía 1,0 mg de THC puro y 99 mg de lactosa (Media
\pm DE, n= 4). La Figura 4 muestra los mismos datos con cápsulas
que contienen 25,7 mg del complejo
RM-\beta-CD/THC (equivalente a 1
mg de THC) y 74,3 mg de lactosa (Media \pm DE, n= 4).
Las figuras 3 y 4 muestran que el
acomplejamiento de THC con
RM-\beta-CD aumenta
significativamente la tasa de disolución de THC (obsérvese la
diferente escala de tiempo en las figuras). Con la formulación de
RM-\beta-CD/THC, el THC se
disuelve completamente en 5 minutos y la disolución de THC es
controlada mediante la tasa de disolución de la cápsula (Fig. 4).
Sin RM-\beta-CD la tasa de
disolución es mucho más lenta y el THC se disuelve completamente
tras 1 hora.
Para estudiar el efecto de la formación del
complejo de inclusión sobre la disolución de THC los estudios de
disolución fueron también realizados con la cápsula de gelatina que
contenía una mezcla física de THC (1,0 mg),
RM-\beta-CD (24,7 mg) y lactosa
(74,3 mg). Los resultados (Fig. 5, Media \pm DE, n= 3) muestran
que la formulación de la mezcla física no tuvo ningún efecto sobre
la tasa de disolución de THC. Así, la formación del complejo de
inclusión entre THC y RM-\beta-CD
es crucial para la disolución rápida del THC.
Los estudios de disolución fueron también
llevados a cabo con la tableta preparada a partir del complejo
RM-\beta-CD/THC liofilizado. Las
tabletas que contenían 25,7 mg del complejo
RM-b-CD/THC (equivalente a 1,0 mg de
THC) y 74,3 mg de lactosa. Los resultados (Fig. 6, Media \pm DE,
n= 6) muestran que THC se disuelve completamente en 15 minutos, lo
que es significativamente más rápido comparado con la cápsula de
gelatina que contiene THC puro (Fig. 3).
En conclusión, los presentes resultados muestran
que el acomplejamiento de THC con
RM-\beta-CD aumentan
significativamente la tasa de disolución de THC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En este ejemplo el efecto de
RM-\beta-CD sobre las
características de disolución de CBD han sido mostradas también con
cuatro formulaciones de CBD diferentes.
El polvo que contiene el complejo de inclusión
CBD/RM-\beta-CD fue preparado
disolviendo CBD en la disolución de
RM-\beta-CD acuosa que fue
liofilizada tras el equilibrado (2 días). El análisis por HPLC del
polvo anterior mostró que 13,4 mg del polvo contenían 1,0 mg de CBD.
Todos los experimentos fueron realizados en medio de disolución de
RM-\beta-CD al 2% (pH 6.6) para
asegurar la libre disolución del CBD.
La Figura 7 muestra el perfil de disolución del
CBD (CBD disuelto como función del tiempo) a partir de las cápsulas
de gelatina que contenían 1,00 mg de CBD puro y 99 mg de lactosa
(Media \pm DE, n= 6). La Figura 8 muestra los mismos datos con
cápsulas que contienen 13,4 mg del complejo
RM-\beta-CD/CBD (equivalente a 1
mg de CBD) y 86,6 mg de lactosa (Media \pm DE, n= 6).
Las Figuras 7 y 8 muestran que el
acomplejamiento de CBD con
RM-\beta-CD aumenta
significativamente la tasa de disolución de CBD (obsérvese la
diferente escala de tiempo en las figuras). Con la formulación
RM-\beta-CD/CBD el CBD se
disuelve completamente en 5 minutos y la disolución de CBD es
controlada mediante la tasa de disolución de la cápsula (Fig. 8).
Sin RM-\beta-CD la tasa de
disolución es mucho más lenta y CBD se disuelve completamente tras
3 horas.
Para estudiar el efecto de la formación del
complejo de inclusión en la disolución rápida de CBD los estudios
de disolución fueron también realizados con la cápsula de gelatina
que contenía la mezcla física de CBD (1,0 mg),
RM-\beta-CD (12,4 mg) y lactosa
(86,6 mg). Los resultados (Fig. 9; Media \pm DE, n= 6) muestran
que la formulación de la mezcla física no tiene un efecto en la tasa
de disolución del CBD. Así, la formación del complejo de inclusión
entre CBD y RM-\beta-CD es crucial
para la disolución rápida de CBD.
Los estudios de disolución fueron también
llevados a cabo con la tableta preparada a partir del complejo
RM-\beta-CD/CBD liofilizado. Las
tabletas contenían 13,4 mg del complejo
RM-\beta-CD/CBD (equivalente a 1,0
mg de CBD puro) en polvo y 86,6 mg de lactosa. Los resultados (Fig.
10 Media \pm DE, n= 6) muestran que el CBD se disuelve
completamente en 15 minutos, lo cual es significativamente más
rápido comparado con la cápsula de gelatina que contiene CBD puro
(Fig. 7).
En conclusión los presentes resultados muestran
que el acomplejamiento de CBD con
RM-\beta-CD aumenta
significativamente la tasa de disolución de CBD.
Frömming K-H,
Szejtli J: Cyclodextrins in pharmacy. Kluwer Academic
Publishers, Dortrecht, 1994.
Higuchi T, Connors K A:
Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem.
Instr. 4: 117-212, 1965.
Porcella A, Maxia C, Gessa
G:, Pani L: The synthetic cannabinoid
WIN55212-2 decreases the intraocular pressure in
human glaucoma resistant to convencional therapies. Eur. J.
Neurosci. 13: 409-412, 2001.
Pertwee, R G: Pharmacology of cannabinoid
CB1 and CB2 receptors. Pharmacol. Ther.
74:129-180, 1997.
Shoyama Y, Morimoto S,
Nishioka I: Cannabis XV: preparation and stability
\Delta^{9}-tetrahydrocannabinol-\beta-cyclodextrin
inclusion complex J. Nat. Prod. 46:633-637,
1983.
Song Z-H, Slowey
C-A: Involvement of cannabinoid receptors in the
intraocular pressure lowering effects of WIN55212-2
J. Pharm. Exp. Ther. 292: 136-139,
2000.
Williamson E M, Evans F J:
Cannabinoids in clinical practise. Drugs
60:1303-1314, 2000.
Zhang M-Q, Rees D
C: A review of recent application of cyclodextrins for drug
discovery. Exp. Opin. Ther. Patents. 9:
1697-1717, 1999.
Claims (14)
1. Complejo de
RM-\beta-ciclodextrina y
cannabinoide seleccionado a partir del grupo cannabinoide clásico
que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y cannabidiol.
2. El complejo según la reivindicación 1, en el
que el cannabinoide es tetrahidrocannabinol.
3. El complejo según la reivindicación 1, en el
que el cannabinoide es
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol.
4. El complejo según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en las que la relación de peso (peso
seco frente a peso seco) entre cannabinoide y ciclodextrina es
1:4-1:1000.
5. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un vehículo, adyuvante o aditivo, farmacéuticamente
aceptables, en una cantidad terapéuticamente eficaz de un complejo
de RM-\beta-ciclodextrina, y un
cannabinoide seleccionado a partir del grupo cannabinoide clásico
que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y cannabidiol.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para uso oral, especialmente para uso sublingual o
bucal.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que es una tableta, una cápsula, una disolución,
un aerosol o una tableta masticable.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5 para uso pulmonar o nasal.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que es una disolución, un aerosol, o un polvo.
10. El uso de un complejo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición
farmacéutica para la administración sublingual u oral.
11. El uso según la reivindicación 10, para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un estado seleccionado de náuseas, espasmos musculares, incluyendo
esclerosis múltiple, calambres uterinos y de intestino; trastornos
de movimiento; dolor, incluyendo dolores de cabeza por migraña;
glaucoma, asma, inflamación, insomnio, elevada presión arterial, y
un estado sensible a un estimulante del apetito, un agente
anticancerígeno, oxitóxico, ansiolítico, anticonvulsivo,
antidepresivo y antipsicótico.
12. Un proceso para la preparación de un
complejo de RM-\beta-ciclodextrina
y un cannabinoide seleccionado a partir del grupo cannabinoide
clásico que consiste en cannabinol, tetrahidrocannabinol y
cannabidiol, el proceso comprende combinar ciclodextrinas con
cannabinoide seleccionado en disolución, en un estado heterogéneo o
en estado sólido, incluyendo el uso de métodos tales como
liofilización, atomización, amasado, molido, método de suspensión,
coprecipitación, y neutralización, y opcionalmente separación del
complejo así formado.
13. El proceso para aumentar la solubilidad
acuosa, disolución y biodisponibilidad de un cannabinoide
seleccionado a partir del grupo cannabinoide clásico que consiste
en cannabinol, tetrahidrocannabinol y cannabidiol, el proceso
comprende la etapa de acomplejar dicho cannabinoide con
RM-\beta-ciclodextrina.
14. Un proceso según la reivindicación 13, para
aumentar la biodisponibilidad de un cannabinoide seleccionado a
partir del grupo cannabinoide clásico que consiste en cannabinol,
tetrahidrocannabinol y cannabidiol, a partir de la preparación
farmacéutica administrada sublingualmente o bucalmente, el proceso
que comprende la etapa de acomplejamiento de dicho cannabinoide con
RM-\beta-ciclodextrina, y la
formación del complejo obtenido en una forma de dosificación
administrada sublingualmente o bucalmente.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI20020333 | 2002-02-20 | ||
FI20020333A FI20020333A0 (fi) | 2002-02-20 | 2002-02-20 | Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2301780T3 true ES2301780T3 (es) | 2008-07-01 |
Family
ID=8563271
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03702684T Expired - Lifetime ES2301780T3 (es) | 2002-02-20 | 2003-02-20 | Nuevos complejos de ciclodextrina metilada. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7423026B2 (es) |
EP (1) | EP1476472B1 (es) |
AT (1) | ATE391138T1 (es) |
AU (1) | AU2003205807B2 (es) |
CA (1) | CA2476833C (es) |
DE (1) | DE60320088T2 (es) |
ES (1) | ES2301780T3 (es) |
FI (1) | FI20020333A0 (es) |
NZ (1) | NZ535153A (es) |
WO (1) | WO2003070774A1 (es) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI113340B (fi) * | 2002-02-20 | 2004-04-15 | Tomi Jaervinen | Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit |
GB0329918D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Intranasal compositions |
AU2006262195A1 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Dronabinol treatment for migraines |
WO2009120080A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Mareda Holding Bv | Chewing gum compositions comprising cannabinoids |
US8735374B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-05-27 | Intelgenx Corp. | Oral mucoadhesive dosage form |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
JP2014501728A (ja) * | 2010-11-25 | 2014-01-23 | エイオーピー オーファン ファーマスーティカルズ アクチエンゲゼルシャフト | ナビロンおよびランダムにメチル化されたベータシクロデキストリンを含む速崩壊組成物 |
US20170340562A9 (en) * | 2014-05-12 | 2017-11-30 | Hddc Holdings Llc | Cannabinoid caffeinated drinks, powder, beans, and cannabinoid loose tea leaf |
US9744128B2 (en) | 2014-06-05 | 2017-08-29 | Mastix LLC | Method for manufacturing medicated chewing gum without cooling |
JP2019511580A (ja) | 2016-04-15 | 2019-04-25 | エスアールイー ウェルネス インク.Sre Wellness Inc. | 乳化剤を使用して大麻油を親水性にする方法及び関連するカンナビノイド組成物 |
WO2017180953A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Ronald Silver | Cannabis infused sweeteners and elixirs |
US10499584B2 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-10 | New West Genetics | Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles |
US10765658B2 (en) | 2016-06-22 | 2020-09-08 | Mastix LLC | Oral compositions delivering therapeutically effective amounts of cannabinoids |
WO2018058235A1 (en) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | CannTab Therapeutics Limited | Sustained release cannabinoid formulations |
US11097206B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-08-24 | Orochem Technologies Inc. | Method for producing purified steviol product using simulated moving bed chromatography |
US10058531B1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-08-28 | Spartak LLC | Dosage delivery film |
AU2018343256B2 (en) | 2017-09-28 | 2024-09-19 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Fragile X Syndrome with cannabidiol |
US11179340B2 (en) * | 2017-12-29 | 2021-11-23 | TGC Network LLC | Cannabidiol dosage form |
CA3088358A1 (en) * | 2018-01-13 | 2019-07-18 | Pure Green Pharmaceuticals, Inc. | Transformation of cannabinol and terpene oils into water soluble dry powders for solid form sublingual delivery |
US20200016091A1 (en) * | 2018-07-16 | 2020-01-16 | Orochem Technologies, Inc. | Water-soluble cannabidiol |
WO2020028897A1 (en) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Lilu's Garden, Ltd. | CONSTRUCT OF β-CYCLODEXTRIN AND CANNABINOID GUEST COMPLEX AND PROCESSES FOR PRODUCING A PASTE COMPRISING THE SAME |
AU2019396750A1 (en) | 2018-12-14 | 2021-07-08 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of 22q11.2 deletion syndrome with cannabidiol |
US11660283B2 (en) * | 2018-12-19 | 2023-05-30 | Joyn Botanicals Ltd. | Cannabinoid-containing composition |
CN110123876A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-08-16 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 一种含有非精神活性大麻素的包合物及其制备方法 |
CN110204426B (zh) * | 2019-07-02 | 2023-05-30 | 梁志全 | 一种水溶性cbd的制备方法及水溶性cbd |
CN110433133A (zh) * | 2019-08-19 | 2019-11-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用制剂 |
BR112022007601A2 (pt) * | 2019-10-21 | 2022-10-04 | Esolate Ltd | Compostos superfinos e produção dos mesmos |
CA3118754A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-16 | Mehmet Nevzat PISAK | Cannabinoid compositions with high solubility and bioavailabilty |
EP4090173A1 (de) * | 2020-01-13 | 2022-11-23 | Rrw B.V. | Wässrige lösung einer lipophilen verbindung |
EP3919046A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-08 | Athenion AG | Method for solubilizing natural, endogenous and synthetic cannabinoids |
CN114748429A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-15 | 汉义生物科技(北京)有限公司 | 一种水溶性大麻素制剂及其制备方法 |
WO2024097327A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Progressive Therapeutics, Inc. | Cannabinoid formulations and use for treatment of emotional disorders and sexual dysfunction |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU194858B (en) * | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
US5180716A (en) * | 1990-08-01 | 1993-01-19 | The Regents Of The University Of California | Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs |
GB9726916D0 (en) | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
EP1443969A2 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-11 | Decode Genetics EHF | Non-inclusion cyclodextrin complexes |
FI113340B (fi) * | 2002-02-20 | 2004-04-15 | Tomi Jaervinen | Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit |
-
2002
- 2002-02-20 FI FI20020333A patent/FI20020333A0/fi unknown
-
2003
- 2003-02-20 AU AU2003205807A patent/AU2003205807B2/en not_active Ceased
- 2003-02-20 WO PCT/FI2003/000125 patent/WO2003070774A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-20 DE DE60320088T patent/DE60320088T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 CA CA2476833A patent/CA2476833C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-20 EP EP03702684A patent/EP1476472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 AT AT03702684T patent/ATE391138T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 ES ES03702684T patent/ES2301780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-20 NZ NZ535153A patent/NZ535153A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-02-20 US US10/505,122 patent/US7423026B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2476833A1 (en) | 2003-08-28 |
EP1476472B1 (en) | 2008-04-02 |
EP1476472A1 (en) | 2004-11-17 |
AU2003205807A1 (en) | 2003-09-09 |
DE60320088T2 (de) | 2009-06-04 |
ATE391138T1 (de) | 2008-04-15 |
DE60320088D1 (de) | 2008-05-15 |
CA2476833C (en) | 2011-02-01 |
WO2003070774A1 (en) | 2003-08-28 |
FI20020333A0 (fi) | 2002-02-20 |
NZ535153A (en) | 2006-03-31 |
AU2003205807B2 (en) | 2008-11-20 |
US20050090468A1 (en) | 2005-04-28 |
US7423026B2 (en) | 2008-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2301780T3 (es) | Nuevos complejos de ciclodextrina metilada. | |
US7592328B2 (en) | Natural cyclodextrin complexes | |
Suvarna et al. | Complexation of phytochemicals with cyclodextrin derivatives–An insight | |
CN100384477C (zh) | 莫达非尼和环糊精的络合物 | |
ES2687098T3 (es) | Composiciones de disgregación rápida que comprenden nabilona y beta ciclodextrina metilada de manera aleatoria | |
JPH05504783A (ja) | 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途 | |
CA2162716C (en) | Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use | |
JP5021305B2 (ja) | 水溶性ジテルペンの調製方法およびその適用 | |
JP2002535253A (ja) | rasファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよびスルホブチルエーテル−7−β−シクロデキストリンまたは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの複合体、ならびにその製造方法 | |
Khan et al. | Cyclodextrin: an overview | |
JP2006257091A (ja) | 医薬錯体 | |
FI102462B (fi) | Menetelmä nimesulidin syklodekstriinikompleksin valmistamiseksi | |
US20110293537A1 (en) | formulations with anti-neoplastic activity | |
US7704975B2 (en) | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures | |
JP7138643B2 (ja) | 水溶性フォルスコリンの新規製造法 | |
CN115558012B (zh) | 一种薯蓣皂苷元-丹参素衍生物及其自组装纳米颗粒和制备方法及用途 | |
CN110170058B (zh) | 一种阿比特龙包合物及其制备方法 | |
ZA200305346B (en) | Complex of modafinil and cyclodextrin. |