EP1673082A2 - Duale alanyl-aminopeptidase- und dipeptidylpeptidase iv-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entz ndlicher, neuronaler und anderer erkrankungen - Google Patents

Duale alanyl-aminopeptidase- und dipeptidylpeptidase iv-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entz ndlicher, neuronaler und anderer erkrankungen

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EP1673082A2
EP1673082A2 EP04790486A EP04790486A EP1673082A2 EP 1673082 A2 EP1673082 A2 EP 1673082A2 EP 04790486 A EP04790486 A EP 04790486A EP 04790486 A EP04790486 A EP 04790486A EP 1673082 A2 EP1673082 A2 EP 1673082A2
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EP
European Patent Office
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unsubstituted
substituted
compounds
tautomers
stereoisomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04790486A
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English (en)
French (fr)
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Siegfried Ansorge
Ute Bank
Karsten Nordhoff
Michael TÄGER
Frank Striggow
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IMTM GmbH
KeyNeurotek AG
Original Assignee
IMTM GmbH
KeyNeurotek AG
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Publication date
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    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • Dual alanyl aminopeptidase and dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the functional influencing of different cells and for the treatment of immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
  • the invention describes novel substances which are capable of jointly inhibiting the enzymes dipeptidyl peptidase IV and peptidases with an analog enzymatic action and the alanyl amino peptidases and peptidases with an analog enzymatic action.
  • the invention also describes the use of these dual inhibitors for the prophylaxis and therapy of diseases with an excessive immune response and inflammatory genesis, neuronal diseases and cerebral damage and tumor diseases.
  • Dipeptidyl peptidase IV (DPIV, CD26, EC 3.4.14.5) is a ubiquitous serine protease that catalyzes the hydrolysis of peptides specifically behind proline or alanine in the second position of the N-terminus.
  • the DPrV gene family with enzymatic activity includes a. DP 8, DP 9 and FAP / Seprase (T. Chen et al: Adv.Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003).
  • a similar substrate specificity as DPIV has attractin (mahogany protein) (J. S. Duke-Cohan et al .: J. hnmunol. 156, 1714, 1996).
  • the enzyme is also inhibited by DPIV inhibitors.
  • the group of likewise ubiquitous alanyl aminopeptidases includes the aminopeptidase N (APN, CD 13, EC 3.4.11.2), which predominantly occurs as type II membrane protein, and the cytosolic, soluble alanyl aminopeptidase (EC 3.4.11.14, puromycin-sensitive aminopeptidase, aminopeptidase PS, enkephalin-degrading aminopeptidase). Both peptidases are metal-dependent and catalyze the hydrolysis of the peptide bonds behind N-terminal amino acids of oligopeptides, in the case of APN with a preference for alanine at the N-terminus (AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998 ).
  • the invention relates to new substances that specifically inhibit both Ala-p-nitroanilide and Gly-Pro-p-nitroanilide-cleaving peptidases and thus combine the ability of the combined inhibition of both peptidase groups in one substance.
  • the invention also relates to new substances which, as such or as starting materials for further substances for the therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections, sepsis), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and Psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS) can be used.
  • diseases with an excessive immune response autoimmune diseases, allergies and transplant rejections, sepsis
  • other chronic inflammatory diseases e.g., chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and Psoriasis
  • tumor diseases and special viral infections including SARS
  • the present invention relates to compounds of the general formulas C1 to C16 according to claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30a and 30b and tautomers and stereoisomers of said compounds of general formulas C1 to C16 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention relates to specific, preferred compounds of the special formulas C1.001 to C16.013, which fall under the above general formulas C1 to C16 and which are exemplary but not restrictive in claims 2, 4, 6, 8, 10 , 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 and 30c are listed in the form of tables, as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned of the general formulas C1.001 to C16.013 and pharmaceutically acceptable salts , Salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas C1 to C16, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas C1 to C16, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • cosmetic compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas C1 to C16, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas C1 to C16 or at least one of the abovementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for inhibiting both the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, specifically alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas C1 to C16 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for topically influencing both the activity of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of the dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, and alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas C1 to C16 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or optionally also cosmetic compositions for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are claimed in claims 35 to 47 by way of example.
  • the compounds of the general formulas C1 to C16 in particular the particularly preferred individual compounds C1.001 to C16.013 listed in Tables 1 to 16, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of DPIV and analogous enzymes and / or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), of other chronic inflammatory diseases diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS).
  • diseases with excessive immune response autoimmune diseases, allergies and graft rejections
  • other chronic inflammatory diseases diseases e.g., neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and psoriasis
  • tumor diseases and special viral infections including SARS.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas C1 to C16 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the production of a medicament for inhibiting both the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or the like Enzymes, alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas C1 to C16 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the preparation of a medicament for topical influencing both the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analog enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analog enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas C1 to C16 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or optionally also cosmetic compositions for the production of a medicament for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which is claimed in claims 50 to 62 as an example are.
  • the compounds of the general formulas C1 to C16 in particular the particularly preferred individual compounds C1.OOl to C16.013 listed in Tables 1 to 16, as such or as starting materials for further substances and in Combination with DPIV inhibitors and analogous enzymes for the manufacture of a medicament for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS).
  • diseases with excessive immune response autoimmune diseases, allergies and graft rejections
  • other chronic inflammatory diseases include neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and psoriasis
  • tumor diseases and special viral infections including SARS.
  • the invention further relates to a method for inhibiting both the activity of the alanyl peptidases or analogous enzymes and the activity of the dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors the DPIV or analogous enzymes, by administration of at least one compound of the general formulas C1 to C16 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount necessary for the inhibition of the enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for topically influencing both the activity of alanyl peptidases or analog enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analog enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of alanyl ammopeptidases or analog enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes, by administration of at least one compound of the general formulas C1 to C16 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount necessary for the inhibition of the enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for the prophylaxis and / or therapy of one of the diseases or conditions claimed in claims 65 to 77 while inhibiting both the activity of alanyl peptidases or analog enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analog enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes, by administration of at least one compound of the general formulas C1 to C16 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in one for prophylaxis or therapy required amount.
  • analogous enzymes refers to enzymes which have an enzyme activity analogous to the membrane-bound alanyl aminopeptidase or the dipeptidyl peptidase TV, such as, for example, for the cytosolic alanyl aminopeptidase (APN) or for FAP / Saprase or the attractin (DPIV).
  • APN cytosolic alanyl aminopeptidase
  • DPIV FAP / Saprase or the attractin
  • radicals Rn that is to say the radicals Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12 and R13 each independently represent a radical which is selected from the group consisting of Group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched C to C 12 alkyl, C to C 12 alkenyl and C to C 12 alkynyl hydroxy, thiol, Ci to C 12 alkoxy, Q- to C 12 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl
  • radicals Rn in embodiments according to the invention if they stand for unsubstituted straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i - Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and for the residues heptyl, octyl, nonyl.
  • Decyl, undecyl and dodecyl all straight-chain and branched isomers.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms; of these, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and tert-butyl are more preferred.
  • the radicals Rn can also stand for straight-chain and branched alkenyl groups with several double bonds.
  • Preferred radicals from this group are the butadienyl group and the isoprenyl group. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, vinyl, allyl, 1-butenyl and 2-butenyl are more preferred.
  • the radicals Rn when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments are ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and for the pentynyl, hexynyl radicals, Heptinyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl and dodecynyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C ⁇ C triple bond.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkynyl groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl are more preferred.
  • both straight-chain and branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals can be substituted in a further embodiment.
  • the substituents can be at any position on the basic structure formed from carbon atoms and can be selected from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 C atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups with 1 to 6 C -Atoms in the alkyl radical, thio groups and alkylthio groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each independently substituted with 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn represent in the general formulas Cl to C16 to Ci C ⁇ 2 -alkoxy radicals or C 2 to C ⁇ alkylthio radicals.
  • C ⁇ - to C 12 -alkyl groups of these alkoxy or alkylthio radicals the abovementioned apply Definitions of straight-chain and branched alkyl radicals also.
  • straight chain - to C 6 alkoxy radicals and straight chain - to C 6 - alkylthio radicals are particularly preferably the radicals methoxy, ethoxy, n-propoxy, methylthio, ethylthio and n-propylthio.
  • the radicals Rn of the general formulas Cl to C 16 can also represent unsubstituted or substituted cycloalkyl radicals. According to the invention, these can preferably contain three to eight atoms in the ring and can either consist exclusively of carbon atoms or contain one or more heteroatoms.
  • cyclopentyl particularly preferred among the purely carbocyclic rings are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl and cycloheptatrienyl;
  • cycloalkyl radicals containing heteroatoms in further embodiments of the invention are the radicals tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Possible substituents on these carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl radicals can be selected from the above group of substituents for linear alkyl groups.
  • the radicals Rn on the compounds of the general formulas C1 to C16 represent uncondensed or condensed aryl radicals optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S.
  • the aryl radicals can consist of one or more rings, preferably two rings in the case of several rings; a ring can further preferably have five, six or seven ring members.
  • benzo-condensed rings are particularly preferred, ie ring systems in which at least one of the rings is an aromatic six-membered ring.
  • the aryl radicals consisting purely of carbon atoms are particularly preferably selected from phenyl and naphthyl; Aryl radicals containing particularly preferred heteroatoms are selected, for example, from indolyl, coumaronyl, thionaphthenyl.
  • Quinolinyl benzopyridyi
  • Quinazolinyl benzopyrimidinyl
  • quinoxynylyl benzopyrazinyl.
  • both one ring and several rings, both aromatic and non-aromatic cyclic radicals containing only carbon atoms and heteroatoms can be substituted.
  • the substituents can be located at any position in the ring system, both on the carbon atoms and on the heteroatoms, and can be selected, for example, from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, Alk-oxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 carbon atoms and with hydroxy, thio, ether and thioether groups.
  • halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms Alk-oxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 carbon atoms and with hydroxy, thio, ether and thioether groups.
  • the radicals Rn can, according to the invention, also be substituted or unsubstituted amino radicals (-NH 2 ) or unsubstituted amino radicals (-NH-) or substituted amino radicals (-NHR1 or -NRlRm) Imino residues (-NRm) and hydroxyl residues OH, alkoxy OR1, thioreste SH and alkylthioreste SRI are available.
  • the substituents Rl and Rm therein have the meanings defined in detail above for the radicals Rn and can be identical or different.
  • the radicals Rn Rl to R13
  • the substituents Rm have substituted carbonyl radicals or substituted thio- carbonyl radicals have the meanings defined above in detail for the possible substituents of the radicals Rn.
  • the radicals Rn are connected to the respective basic structures of the general formulas C1 to C16 via the hetero atom or one of their heteroatoms.
  • the radicals Y each independently represent one of the radicals O, S or NRn, for example NR3 or NR4 or NR5, which are bonded to a carbon atom via a double bond
  • the radicals Rn (for example R3 or R4 or R5) can have the meanings given above, including the meaning hydrogen.
  • Y particularly preferably represents O bonded to a C atom via a double bond.
  • X, XI, X2 and Z represent radicals which each have a CX single bond (or C-Xl single bond or C -X2 single bond) or a CZ single bond are bonded to two different carbon atoms.
  • the residues X and Z are in the general my formulas, in which they occur, each independently for one of the radicals bonded via two single bonds to two different carbon atoms>NH,> NRn (e.g.> NR5 or> NR10), -O-, -S-, - CH 2 -, -CHRn- or -CRn 2 -, in which the residues Rn have the meaning given above, or represent one of the residues>N-,> CH- or> CRn- (bonded via a single bond to three different carbon atoms) ( e.g.> CR8- or> CR9-), where Rn (e.g. R8, R9) have the meanings given above.
  • Rn e.g. R8, R9
  • C6, C7, C13, X and Z independently of one another are radicals from the group consisting of hydroxyl, thiol, Ci to C 12 alkoxy, Ci to C 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl and amino (NH 2 , NHR1, NR1R2), in which all of the aforementioned meanings of X and Z are those for alkoxy, alkylthio, Aryl, cycloalkyl and amino correspond to those defined above for the radicals Rn of the general formulas Cl to C16 in detail.
  • X and Z independently of one another are> CH-,> CR1- or N; at least one of the two groups represents or has a heteroatom of the basic structure; Rl has the meanings given above.
  • XI, X2, X3 and X4 which may be the same or different, represent the group> CH- or the group> CR3-, in which R3 can have the meanings given above, and Yl, Y2 and Y3, which can be the same or different, stand for unsubstituted or substituted carbon units or heteroatom units with the ring atoms N, O, P or S.
  • a for exemplary embodiments 30a and 30b and X, Y and Z for exemplary embodiment 30a according to the invention are each an independently selected ring member or part of a ring member in a homo- or heterocyclic condensed system, consisting of a five and a six ring , A is part of the six-ring, Y and Z are part of the five-ring. X is part of the linkage of the condensed system.
  • the compounds corresponding to the general formulas C1 to C16 in general and the special compounds C1.OOl to C16.013 mentioned in Tables 1 to 16 are claimed in preferred embodiments of the invention for use in medicine.
  • the term “for use in medicine” is understood here in its broadest meaning as in the patent claims and relates to all conceivable fields of application in which the compounds of the general formulas C1 to C16 defined by the present invention and, in preferred embodiments, the compounds Cl.OOl to C16.013, as they are specifically listed in Table 1 to 16, can develop effectiveness in connection with medically relevant conditions of the mammalian body, in particular the human body.
  • the compounds of the general formulas C1 to C16 are used in general and the preferred compounds C1.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 are used either in the form of the use of a single compound or in the form of the use several compounds of the general formulas C1 to C16 (in particular the preferred compounds Cl.OOl to C16.013 according to Table 1 to 16) instead.
  • the compounds of the general formulas C1 to C16 preferably one or more compounds from the group selected from the compounds C1.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16, in combination with other active substances, for example with one or more compounds, the effectiveness in the inhibition of alanyl aminopeptidases or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity) and / or activity in the inhibition of dipeptidyl peptidase IV (DPIV) or of analogous enzymes (i.e. Enzymes with the same substrate specificity).
  • DPIV dipeptidyl peptidase IV
  • analogous enzymes i.e. Enzymes with the same substrate specificity
  • inhibitors which act as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, as are known from the prior art and, if appropriate, together with the compounds according to the present invention, in particular with one or more of the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Table 1 to 16, can include, for example: Xaa-Pro dipeptides, corresponding derivatives, preferably di-petidphosphonic acid diaryl esters, dipeptide boronic acids (e.g.
  • Xaa-Xaa- (Trp) - Pro (Xaa) n peptides (n 0 to 10), corresponding derivatives and their salts or amino acid (Xaa) amides, corresponding derivatives and their salts, where Xaa is an ⁇ -amino acid / imino acid or an ⁇ -amino acid derivative / Imino acid derivative, preferably N ⁇ -4-nitrobenzyloxycarbonyl-L-lysine, L-proline, L-tryptophan, L-isoleucine, L-valine and cyclic amines, for example pyrrolidine, piperidine, thiazolidine and their derivatives, act as an amide structure ren.
  • Lys [Z (NO] thiazolidide in which Lys stands for an L-lysine residue and Z (NO 2 ) for 4-nitrobenzyloxycarbonyl stands (see DD-A 296075).
  • inhibitors which act as inhibitors of alanylaminopeptidase can include, for example: actinonin, leuhistine, phebestin, amastatin, bestatin, probestin, ß-aminothiols, ⁇ -aminophosphonic acids, ⁇ -aminophosphinic acid derivatives, preferably D-Phe- ⁇ '-PO (OH) -CH 2 ] -Phe Phe.
  • Particularly preferred known inhibitors for alanyl amino peptidase to be used together with the compounds according to the invention are bestatin (Ubenimex), actinonin, probestin, phebestin, RB3014 or leuhistine.
  • a further embodiment of the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas C1 to C16, particularly preferably selected from the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 , include.
  • Such pharmaceutical preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a pharmaceutical effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Cl to C16, particularly preferably the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can easily determine quantities which are matched to the respective individual mammalian organism or human organism and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compounds (s) to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • a further embodiment of the invention relates to cosmetic preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Cl to C16, particularly preferably selected from the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 , include.
  • Such cosmetic preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a desired, for example cosmetic, effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Cl to C16, particularly preferably the compounds Cl.OOl to C 16.013 according to Tables 1 to 16, per administration unit, even more preferably in the range from 0, 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can easily determine quantities tailored to the respective individual mammalian or human organism and, if appropriate, also provide for a sufficient concentration of the compounds to be used) to be achieved by administering divided or several dosage forms.
  • the one or more compounds according to the present invention or pharmaceutical or cosmetic preparations containing them are administered simultaneously with known carriers and / or auxiliaries (adjuvants).
  • carriers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art as such and also with regard to their function and mode of use and therefore do not require any detailed explanation at this point.
  • the invention also encompasses pharmaceutical preparations which comprise: one or more of the inhibitors of DP IV or the inhibitors of enzymes with DP IV-analogous enzyme activity or / and the inhibitors of APN or the inhibitors of enzymes with APN-analogous enzyme activity according to the prior art, together with one or more compound (s) of the general formulas C1 to C16, particularly preferably together with one or more of the compounds selected from the compounds Cl.OOl to C 16.013 of Tables 1 to 15, in spatially separate formulation in combination with known carriers, auxiliaries and / or additives for simultaneous or immediately consecutive administration with the aim of a common effect.
  • the administration of the compounds of the general formulas C1 to C16 in general and preferably of the compounds C1.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 or pharmaceutical or cosmetic preparations which comprise one or more of the abovementioned compounds together with conventional carriers, Auxiliaries and / or additives comprise on the one hand as a topical application in the form of, for example Creams, ointments, pastes, gels, solutions, sprays, liposomes and nanosomes, shake mixes, "pegylated” formulations, degradable (ie degradable under physiological conditions) depot matrices, hydrocolloid dressings, plasters, microsponges, prepolyomers and the like new carrier substrates, jet injection or other dermatological bases / vehicles including instillative application, and on the other hand as a systemic application for oral, transdermal, intravenous, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intrathecal use in suitable formulations or in suitable galenics.
  • a topical application in the form of
  • the compounds of the general formulas C1 to C16 in general and preferably the compounds C1.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned Inhibition of both the activity of alanyl aminopeptidases or analog enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analog enzymes, used alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analog enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas Cl to C16 in general and preferably the compounds Cl.OOl to C 16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the abovementioned Compounds include for topically influencing both the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes used alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes.
  • the compounds of the general formulas Cl to C16 are used in general and preferably the compounds Cl.OOl to C 16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in combination, or else use is made of pharmaceutical or cosmetic compositions which have a or include more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of diseases such as, for example, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and other autoimmune diseases and inflammatory diseases, bronchial asthma and other allergic diseases, skin and mucous membrane diseases, for example psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and altered differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states, acute neuronal diseases such as ischemia-related severe cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgical interventions, chronic neuronal diseases, for example Alzheimer's disease, Pick's
  • diseases such as, for
  • the compounds of the general formulas Cl to C16 are used in general and preferably the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection of trans planted tissues and cells.
  • the use of one or more of the aforementioned compounds or a pharmaceutical composition containing one or more of the aforementioned compounds in allogeneic or xenogeneic transplanted organs, tissues and cells such as kidney, heart, liver, Pancreas, skin or stem cell transplantation as well as graft versus host diseases can be mentioned.
  • the compounds of the general formulas Cl to C16 are used in general and preferably the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection or inflammatory reactions on or by medical objects implanted in an organism (“medical devices”).
  • the compounds of the general formulas Cl to C16 are used in general and preferably the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 individually or in Combination, or the pharmaceutical Chen or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, in such a way that the compounds) or composition (s) in the form of a coating or wetting are applied to the article or articles or at least one of the compounds or compositions as a substance is mixed with the material of the object (s). In this case too, it is of course possible to administer at least one of the compounds or compositions locally or systemically, if appropriate in chronological order or in parallel.
  • the invention also relates to a method for inhibiting both the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or others Inhibitors of DPTV or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in an amount necessary for the inhibition of enzyme activity.
  • the amounts of one of the compounds of the general formulas Cl to C16 in general or of the compounds Cl.OOl to C16.013 according to Tables 1 to 16 are - as indicated above - in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range of 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • the invention also relates to a method for topically influencing both the activity of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and the activity of the dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with other inhibitors of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes and / or other inhibitors of DPIV or analogous enzymes by administering at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition as described above in an amount necessary for influencing the enzyme activity. In these cases, too, the amounts of the compound (s) are in the range given above.
  • the invention further relates to a method for the prophylaxis and therapy of a large number of disorders, for example diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS) and in particular the diseases mentioned above, by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition as described in detail above in an amount necessary for the prophylaxis or therapy of the respective disease.
  • the amounts of the prevention (s) are in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range from 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • the disease scores [vDl] are defined by different degrees of paralysis. Healthy animals have a disease score of 0.
  • Actinonin was used as the alanyl aminopeptidase inhibitor and Lys [Z (NO2)] pyrrolidide as the dipeptidylpeptidase IV inhibitor. Treatment was carried out over 46 days after immunization. The results are shown in Figure 1. The curves clearly demonstrate a particularly strong and lasting [vD2] therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Inflammation predominantly affecting the colon was induced by administration of 3% sodium dextran sulfate in drinking water in 8-week-old female Balb / c mice. After 3 days, all animals show clear symptoms typical of the disease.
  • the peptidase inhibitors or the phosphate-buffered saline as placebo were administered intraperitoneally from day 5 on for three consecutive days. The severity is determined using a recognized rating system.
  • Sensitization to the bronchial-inducing antigen ovalbumin was carried out on female Balb / c mice by intraperitoneal administration of 10 ⁇ g ovalbumin each on days 0, 14 and 21. On days 27/28, the animals were boosted by inhalation with ovalbumin [vD3]. After intraperitoneal application of the peptidase inhibitors on days 28-35, an intranasal ovalbumin challenge was carried out on day 35 and the early allergic reaction via the lung function was checked. The mean expiratory flow EF50, the tidal volume, the respiratory rate and the minute volume as well as the number of eosinophilic granulocytes in the bronchoalveolar lavage were measured. 8-10 animals were used in each test group.
  • Group E represents animals that were not OVA-sensitized, but were otherwise subjected to all the procedures that the animals in groups A to D went through. This group is therefore healthy, non-allergic animals, but it enables stress-induced effects on lung function to be calculated.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die sowohl Ala-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen als auch Gly-Pro-p-­Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren, für die Verwendung in der Medizin. Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens einer derartigen Substanz oder mindestens einer mindestens eine derartige Substanz enthaltenden pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS).

Description

Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
Die Erfindung beschreibt neuartige Stoffe, die in der Lage sind, die Enzyme Dipeptidylpeptidase IV sowie Peptidasen mit analoger enzymatischer Wirkung und die Alanyl-Amino- peptidasen sowie Peptidasen mit analoger enzymatischer Wirkung gemeinsam zu inhibieren. Die Erfindung beschreibt darüber hinaus die Verwendung dieser dualen Inhibitoren zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort und entzündlicher Genese, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen sowie Tumorerkrankungen.
Die Dipeptidylpeptidase IV (DPIV, CD26, EC 3.4.14.5) ist eine ubiquitär auftretende Serin- Protease, die die Hydrolyse von Peptiden spezifisch hinter Prolin oder Alanin in der zweiten Position des N-Terminus katalysiert. Zur Gen-Familie der DPrV mit enzymatischer Aktivität gehören u. a. DP 8, DP 9 und FAP/Seprase (T. Chen et al: Adv.Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003). Eine ähnliche Substratspezifität wie DPIV weist Attractin (mahagony protein) auf (J. S. Duke-Cohan et al.: J. hnmunol. 156, 1714, 1996). Das Enzym wird ebenfalls durch DPIV- Inhibitoren gehemmt.
Zur Gruppe der ebenfalls ubiquitär vorkommenden Alanyl-Aminopeptidasen gehören die überwiegend als TypII-Membranprotein auftretende Aminopeptidase N (APN, CD 13, EC 3.4.11.2) sowie die zytosolische, lösliche Alanyl-Aminopeptidase (EC 3.4.11.14, Puromycin- sensitive Aminopeptidase, Aminopeptidase PS, Enkephalin-abbauende Aminopeptidase). Beide Peptidasen wirken Metall-abhängig und katalysieren die Hydrolyse der Peptidbindun- gen hinter N-terminalen Aminosäuren von Oligopeptiden, im Falle der APN mit einer Bevorzugung von Alanin am N-Terminus (A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998). Alle Hemmstoffe der Aminopeptidase N hemmen auch die zytosoli- sehe Alanyl-Aminopeptidase, dagegen existieren spezifische Inhibitoren der zytosolischen Aminopeptidase (M. Komodo et al.: Bioorg. and Med. Chem. 9, 121, 2001).
Für beide Enzymgruppen wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsystemen nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das hnmunsystem (U. Lendeckel et al.: Intern. J. Mol. Med. 4, 17, 1999; T. Kähne et al.: Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999; I. De Meester et al: Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Cl; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3 ; Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9), die Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT EP 03/02356), Tumo- re sowie für Infektionen durch Viren, z.B. Coronaviren ( D. P. Kontoyiannis et al.: Lancet 361, 1558, 2003).
Die Fähigkeit der DPIV, die inkretorischen Hormone GIP und GLP spezifisch zu iactiveie- ren, hat zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts zur Behandlung von Glukose- Stoffwechselstörungen geführt (D. M. Evans: Drugs 5, 577, 2002).
Für beide Enzymgruppen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (Reviews in D. M. Evans: Drugs 5, 577, 2002 und M.-C. Fournie-Zaluski und B. P. Roques: in J. Langner and S. Ansor- ge, Ectopeptidases, Kluwer Academic/Plenum Publishers, P. 51, 2002 ).
Die isolierte Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV-Gruppe, insbesondere aber die kombinierte Hemmung beider Enzymgruppen führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA-Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF- ßl (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Cl, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199). Im neuronalen System wurde durch Hemmung der beiden Enzymsysteme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/0531 70 A3) und Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die kombinierte Hemmung der Alanyl- Aminopeptidasen und DPrV eine Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zyto- kinproduktion bewirkt.
Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Alanyl-Aminopeptidasen und die Dipeptidylpeptidase IV sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine kombinierte Hemmung beider Enzymgruppen ein neues wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, zumeist chronischer Erkrankungen repräsentiert.
An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidase-Gruppen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädigungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Cl). Die Gabe einzelner bekannter Inhibitoren zeigte eine schwächere oder keine Wirkung.
Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur beschriebener und z.T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV allein, besonders aber in Kombination der Inhibitoren beider Enzymgruppen, erhalten.
Im Rahmen eines high-throughput-screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare, duale Inhibitoren für die Gruppe der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV gefunden. Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die sowohl Ala-p-Nitroanilid als auch Gly-Pro-p- Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren und damit die Fähigkeit der kombinierten Hemmung beider Peptidase-Gruppen in jeweils einer Substanz vereinen.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue Stoffe, die als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender hnmunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen, Sepsis) anderen chronischentzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden können.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 nach den Patentansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30a und 30b sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
In besonderen Ausfü irungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemeinen Formeln Cl bis C16 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln C1.001 bis C16.013, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 und 30c in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln C1.001 bis C16.013 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien. Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 35 bis 47 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere die in Table 1 bis 16 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen C1.001 bis C16.013, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme und/oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkran- kungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 50 bis 62 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere die in den Table 1 bis 16 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen Cl.OOl bis C16.013, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl- peptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Ammopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 65 bis 77 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung sowohl der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge. Der Begriff „analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der membranständigen Alanyl- Aminopeptidase bzw. der Dipeptidylpeptidase TV analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die zytosolische Alanyl-Aminopeptidase (APN) bzw. für FAP/Saprase oder das Attractin (DPIV) gilt. Der Begriff ist in diesem Sinn auch in der o. g. Druckschrift „A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998" erläutert.
In den allgemeinen Formeln Cl bis C16, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30a und 30b in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C bis C12- Alkyl, C - bis C12-Alkenyl und C - bis C12-AlkinyL Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, Q- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carb-onyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino.
Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfindungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl. De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denkbaren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Bevorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C≡C-Dreifachbindung denkbaren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.
Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest, Thiogruppen und Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkyl- rest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln Cl bis C16 Ci- bis Cι2-Alkoxy-Reste oder Ci- bis Cι2-Alkylthio-Reste. Für die C\- bis C12-Alkylgruppen dieser Alkoxy- bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige - bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige - bis C6- Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.
In weiteren Ausmhrungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln Cl bis C 16 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder ausschließlich aus Kohlenstoff- Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl; Beispiele für Heteroatome enthaltende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Alkyl-Gruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl und Naphthyl; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl. Chinolinyl (Benzopyridyi). Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxy- linyl (Benzopyrazinyl). Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende aromatische und nichtaromatische cyclische Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk-oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen sowie mit Hydroxy-, Thio-, Ether- und Thioe- thergruppen.
Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Ami- no-Reste (-NH2) oder unsubstituierte Jmino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHR1 oder -NRlRm) oder substituierte Imino-Reste (-NRm) sowie Hydroxyreste OH, Alkoxy OR1, Thioreste SH und Alkylthioreste SRI stehen. Darin haben die Substituenten Rl und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.
Die Reste Rn (=R1 bis R13) können erfindungs gemäß weiter auch für unsubstituierte und substituierte, ein Phosphoratom enthaltende Reste stehen, beispielsweise für PH2, PHRk, PRkRl, P(OH)2, P(OH(ORk), P(ORk)(ORl), P(O)H2, P(O)HRk, P(O)RkRl; oder können auch stehen für unsubstituierte und substituierte Oximreste =NOH, =NORk, sowie Hydroxylami- noreste NH(OH) oder Alkoxyaminoreste NH(ORk). Darin haben die Substituenten Rk und Rl die oben im einzelnen für die Reste Rl bis R13 definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.
Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H-(C=O)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H-(C=S)-) oder für substituierte Carbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm-(C=S)-) stehen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thio- carbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definierten Bedeutungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel C16 stehen die Reste Rn (=R1 bis R13) erfin- dungsgemäss für Wasserstoff, CH3, CH2Rk, CHRkRl, CRkRlRm OH, ORk, NH2, NHRk, NRkRl, C(O)Rk, C(NH)Rk, C(NRl)Rk, C(S)Rk, PH2, PHRk, PRkRl, P(O)(OH)2, P(O)(OH)(ORk), P(O)(ORk)(ORl), P(OH)3, P(OH)2ORk, P(OH)(ORk)(ORl), P(ORk)(ORl)(ORm), SH, SRk und CN, wobei die Reste Rk, Rl, Rm die bisher definierte Bedeutung der Reste Rl bis R13 haben.
Erfmdungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12 und/oder R13) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternativen Ausführungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 über das Heteroatom oder eines ihrer Heteroatome verbunden sind.
In mehreren der allgemeinen Formeln Cl bis C16 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln Cl, C6, C7, C12, C13, C14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y- Doppelbindung (bzw. C=Y1 -Doppelbindung und/oder C=Y2-Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes O.
In mehreren der allgemeinen Formeln Cl bis C16 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln C8, C9, CIO, C15) stehen X, XI, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X-Einfachbindung (bzw. C-Xl -Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z-Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allge- meinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10), -O-, -S-, -CH2-, -CHRn- oder -CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH- oder >CRn- (z. B. >CR8- oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl, C6, C7, C13 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12- Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im einzelnen definiert wurden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel CIO stehen X und Z unabhängig voneinander für >CH-, >CR1- oder N; dabei stellt mindestens eine der beiden Gruppen ein Heteroatom der Grundstrukur dar oder besitzt ein solches; darin hat Rl die oben angegebenen Bedeutungen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel C4 stehen XI, X2, X3 und X4, die gleich oder verschieden sein können, für die Gruppe >CH- oder die Gruppe >CR3-, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, und Yl, Y2 und Y3, die gleich oder verschieden sein können, stehen für nicht-substituierte oder substitierte Kohlenstoff-Einheiten oder Hetero- atom-Einheiten mit den Ringatomen N, O, P oder S.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel C16 sind A für Ausführungsbeispiele 30a und 30b sowie X, Y und Z für Ausführungsbeispiel 30a erfindungsgemäss jeweils ein unabhängig gewähltes Ringglied oder Teil eines Ringgliedes in einem homo- oder heterocyclischen kondensierten System, bestehend aus einem Fünf- und einem Sechsring. A ist Teil des Sechsringes, Y und Z sind Teil des Fünfringes. X ist Teil der Verknüpfung des kondensierten Systems. A, Y und Z sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2) CHRk, CRkRl, C(O), C(S), C(NH), C(NRk), NH, NRk, =NOH, =NORk, O, S, SO2, PH, PRk, P(O)OH, P(O)ORk, P(OH)3, P(OH)2ORk, P(0HX0Rk)(0Rl), P(ORk)(ORl)(ORm).
X steht für N, CH, CRk, P, P=O, P(OH)2, P(OH)(ORk) oder P(ORk)(ORl).
Die Reste Rk, Rl und Rm haben die oben genannten Bedeutungen der Reste Rn (=R1 bis R13).
Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 30a und 30b definierten allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 in Table 1 bis 16 in den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30 und 30c im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.
Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln Cl bis C16 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 16 genannten speziellen Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin. Der Begriff „zur Verwendung in der Medizin" wird hier wie in den Patentansprüchen in seiner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013, wie sie speziell in Table 1 bis 16 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizimsch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.
Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhibition von Alanyl-Aminopeptidasen oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition der Dipeptidylpeptidase IV (DPIV) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die Li- bezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegende Beschreibung übernommen werden.
Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein: Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Di-petidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro-boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0 bis 10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren. Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD296075A5). Weiter können als Effektoren für die DP IV zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 gemäß der vorliegenden Erfindung mit Vorteil Tryptophan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure-derivate (TSL) und (2S,2S',2S")-2-[2'-[2"-amino-3"-(indol-3'"-yl)-l "- oxoprolyl]- ,2',3 ',4'-tetrahydro-6'8'-dihydroxy-7-methoxyisochinol-3-yl-carbonyl-amino]- 4-hydrome-thyl-5-hydropentansäure (TMC-2A) verwendet werden. Ein beispielhafter, mit Vorteil zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 verwendbarer Inhibitor von DP IV ist Lys[Z(NO ]-thiazolidid, worin Lys für einen L-Lysin-Rest steht und Z(NO2) für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl steht (vgl. DD-A 296075).
Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Alanylaminopeptidase wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein: Actinonin, Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Bestatin, Probestin, ß- Aminothiole, α-Aminophosplnnsäuren, α-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D- Phe-ι '-PO(OH)-CH2]-Phe-Phe. Besonders bevorzugte bekannte und gemeinsam mit den Verbindungen gemäß der Erfindung zu verwendende Inhibitoren für die Alanyl-Amino-peptidase sind Bestatin (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindun(en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt der Verbindungen Cl.OOl bis C 16.013 gemäß Table 1 bis 16, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbindungen) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.
Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger- und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.
Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen: einen oder mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP IV- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen Cl.OOl bis C 16.013 der Tablen 1 bis 15 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.
Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 bzw. pharmazeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbindungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen umfassen, erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z.B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen, "pegylierten" Formu-lierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma-trices, Hy- drokolloidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrathekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Cl.OOl bis C 16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme verwendet.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Cl.OOl bis C 16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Verwendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen allergischen Erkrankungen, Haut- und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkrankungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzcl irurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralsklerose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsisähnlichen Zuständen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von trans- plantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Verwendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei allogenen oder xenogenen transplantierten Organen, Geweben und Zellen, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Pankreas-, Haut- oder Stammzelltransplantation sowie Graft versus Host-Erkrankungen genannt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegenstände („medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniegelenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder andere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbindungen) oder Zusammensetzung(en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes / der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen - gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel - lokal oder systemisch zu verabreichen.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben - und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände - können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und die Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 in bevor- zugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPTV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Beschreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen bzw. der Verbindungen Cl.OOl bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 liegen - wie oben angegeben - im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erlα-ankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Au- toimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Prophylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verhmdung(en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.
Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:
Inhibitonscharakteristika neuartiger dualer Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IV und der Alanyl-Aminopeptidasen.
In den nachfolgen Table 1 bis 16 sind neue Hemmstoffe zusammengefasst für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese Substanzen in der Lage sind, beide Peptidasen und analog wirkende Enzyme gemeinsam in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitionscharakteristika sind als IC-50- oder ID-50-Werte (letztere markiert mit „*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe der fluoroge- nen Substrate/Produkte (Ala-Pro)2-Rhodamin 110 bzw. (Ala) -Rhodamin 110 ermittelt. Table 1:
Table 2:
Table 3:
Table 4:
Table 5:
Table 6:
Table 7:
Table 8:
Table 9:
Table 10:
Table 11:
Table 12:
Table 13:
Table 14:
Table 15:
Table 16.
Beispiel 2:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tiermodell der Multiplen Sklerose
Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Er- krankung erfolgte am 11.Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch in- traperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weiteren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Kranklieitsscores [vDl] sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipepti- dylpeptidase-IV-l hibitor Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid verwendet Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind aus Figur 1 ersichtlich. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen besonders starken und anhaltenden [vD2] therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen.
Beispiel 3:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf die Dextranulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Colitis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase-Inhibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinanderfolgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein: Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt.), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt); Blutnachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt.); Gewichtsverlust (0-5% = 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt.). Gesunde Tiere haben einen Score- Wert von 0 Punkten, maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Ver- lauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitägiger Therapie.
Bei Applikation von lOμg der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wurde eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin; -12,3% durch Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid). Bei i.p.-Applikation einer Kombination beider Peptidaseinhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0,00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%.
Beispiel 4:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Entzündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3 B).
Die Sensibilisierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 μg Ovalbumin an den Tagen 0, 14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert[vD3]. Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühreaktion über die Lungenfuktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosino- philen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage. Pro Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In Figur 3 A sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase- Inhibitor Actinonin (Gruppe B; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-pyrrolidid (Gruppe C; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D; je 0,1 mg) erzielt. [vD4]
Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Proceduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel Cl
woπn • X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, - bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3); • Y für O, S oder NR4 steht; • Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradketti- gem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis C]2-Alkenyl und C2- bis Cι2- Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis Cι2-Alkoxy, C\- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Cl verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Cl und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel Cl nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe Cl nach Table 1, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 1:
3. Verbindungen der allgemeinen Formel C2
woπn Rl bis R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, C\- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C2 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel C2 nach Anspruch 3 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C2 nach Table 2, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 2:
5. Verbindungen der allgemeinen Formel C3
R1 N- R2 R3 C3 worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroa- tom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C3 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel C3 nach Anspruch 5 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C3 nach Table 3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 3:
7. Verbindungen der allgemeinen Formel C4
worin • XI, X2, X3 und X4 gleich oder verschieden sein können und CH oder CR3-Einheiten darstellen; • Yl, Y2 und Y3 gleich oder verschieden sein können substituierte oder nichtsubstitu- ierte Kohlenstoff- oder Heteroatomeinheiten mit den Ringatomen N, O, P oder S darstellen; • Rl und R2 das Substitutionsmuster des jeweiligen Teilringes symbolisieren, wobei Rl für einen bis vier und R2 für einen bis sechs gleiche oder verschiedene Substituenten stehen, und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cn-Alkyl, C2- bis Cπ-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, - bis Cι -Alkoxy, C\- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C4 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C4 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel C4 nach Anspruch 7 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C4 nach Table 4, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 4:
9. Verbindungen der allgemeinen Formel C5
(a) (b) (c) C5 worin Y für O, S, NH oder NR5 stehen kann; Rl bis R5 gleich oder verschieden sein können und gewälilt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Ci2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C5 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C5 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel C5 nach Anspruch 9 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C5 nach Table 5, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 5 :
11. Verbindungen der allgemeinen Formel C6
worin • Y für O, S, NH oder NR1 steht; • X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C8-Alkoxy, C\- bis C8- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3); • Rl bis R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2- Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C6 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C6 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel C6 nach Anspruch 11 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C6 nach Table 6, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 6:
13. Verbindungen der allgemeinen Formel C7
worin Y für O, S, NH oder NR4 steht; X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C8-Alkoxy, Ci- bis C8- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR5, NR5R6); . Rl bis R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cπ-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cπ-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroa- tom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C7 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C7 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel C7 nach Anspruch 13 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C7 nach Table 7, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 7:
15. Verbindungen der allgemeinen Formel C8
worin
X für ein Heteroatom N, O, S oder P steht oder eine eines dieser Heteroatome als Ringatom enthaltende fünktionelle Gruppe darstellt; die Sechsring-Grundstruktur bis zu drei weitere Heteroatome der Gruppe X enthalten kann, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können; die Sechsring-Grundstruktur null bis drei Doppelbindungen enthalten kann; Rl die Substitution der Sechsring-Grundstruktur symbolisiert und für einen bis zehn Substituenten steht; Rl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12-Alkyl, C2- bis C 2-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι -Alkoxy, Q- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C8 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel C8 nach Anspruch 15 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C8 nach Table 8, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate und Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 8:
17. Verbindungen der allgemeinen Formel C9
woπn
• XI für CH2, CHR3, CR3R4, NH, NR4, O oder S stehen kann; X2, X3 und X4 für CH, CR5 oder N stehen können; Rl bis R5 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cπ-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Ci2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C9 verbunden sind; und die Sechsring-Grimdstruktur null bis drei Doppelbindungen enthalten kann und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C9 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel C9 nach Anspruch 17 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C9 nach Table 9, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 9:
19. Verbindungen der allgemeinen Formel CIO
worin X und Z für CH, CRl oder N stehen können und mindestens eine der beiden Gruppen ein Heteroatom der Grundstruktur darstellt oder besitzt; die Teilringe substituiert oder nichtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein können und null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltenden Gruppen entsprechend der Definitionen für X und Z enthalten können, Rl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem nino; die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grandstruktur der allgemeinen Formel CIO verbunden sind; die Ringsysteme der Grundstrukturen null bis drei Doppelbindungen enthalten kann und und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel CIO und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel CIO nach Anspruch 19 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe CIO nach Table 10, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 10:
21. Verbindungen der allgemeinen Formel Cl 1
(a) (b) (c) (d)
worin Rl für das aus bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten bestehende Substitutionsmuster der heteroaromatischen Grundstruktur steht und gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradketti- gem oder verzweigtem Ci- bis C12-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, Ci- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Cl l verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Cl l und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel Cll nach Anspruch 21 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschließlich gewählt sind aus der folgenden Gruppe Cl l nach Table 11, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 11:
23. Verbindungen der allgemeinen Formel C12
(a) (b) (c) C12 worin Yl und Y2 gleich oder verschieden sein können und für O, S, NH oder NR6 stehen; Rl bis R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Ci2-Alkyl, C2- bis Cn-Alkenyl und C2- bis Cπ-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι -Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubsti-tuiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imi- no; und
• die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C12 verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C12 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel C12 nach Anspruch 23 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C12, nach Table 12, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 12:
25. Verbindungen der allgemeinen Formel C13
worin
• X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C8-Alkoxy, Ci- bis C8- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2);
• Y für O, S, NH oder NR3 steht;
• Rl bis R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Ci2-Alkyl, C2- bis C^-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubsti-tuiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hni- no; und
• die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C13 verbunden sind;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C13 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel C13 nach Anspruch 25 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C13 nach Table 13, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 13:
27. Verbindungen der allgemeinen Formel C14
Y1 Y2 C14
worin Yl und Y2 gleich oder verschieden sein können und für O, S, NH oder NR3 stehen; Rl bis R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder ver- zweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, G- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C14 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C14 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
28. Verbindungen der allgemeinen Formel C14 nach Anspruch 27 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C14 nach Table 14, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 14:
29. Verbindungen der allgemeinen Formel C15
worin X für O, S, NH oder NR9 steht; Rl bis R9 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, imsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Cl- bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Cl- bis C 12- Alkoxy, Cl- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hni- no; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C15 verbunden sind; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C15 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
30. Verbindungen der allgemeinen Formel C15 nach Anspruch 29 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C15 nach Table 15, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 15:
30a. Verbindungen der allgemeinen Formel C16
C16 worin
• Rl bis R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind und für Wasserstoff, CH3, CH2R6, CHR6R7, CR6R7R8 OH, OR6, NH2, NHR6, NR6R7, C(O)R6, C(NH)R6, C(NR7)R6, C(S)R6, PH2, PHR6, P(R6)R7, P(O)(OH)2, P(O)(OH)(OR6), P(O)(OR6)(OR7) und CN stehen; • A, Y und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind und für CH2> CHR9, CR9R10, C(O), C(S), C(NH), C(NR9), NH, NR9, NOH, NOR9, O, S, SO2, PH, PR9, P(O)OH, P(O)OR9, P(OH)3, P(OH)2POR9, P(OH)(OR9)(OR10), P(OR9)(OR10)(OR11) stehen, • X für N, CH, CR12, P, P=O, P(OH)2, P(OH)(OR12) oder P(OR12)(OR13) steht; • R6 bis R13 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewälilt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Q- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι -Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Q- bis Cι2-Alkoxy, Q- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel C16 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel C16 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
30b. Verbindungen nach 30a, gekennzeichnet durch folgende Grundstruktur
worin
Rl bis R5 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind und für Wasserstoff, CH3, CH2R6, CHR6R7, CR6R7R8 OH, OR6, NH2, NHR6, NR6R7, C(O)R6, C(NH)R6, C(NR7)R6, C(S)R6, PH2, PHR6, P(R6)R7, P(O)(OH)2, P(O)(OH)(OR6), P(O)(OR6)(OR7) und CN stehen; A für CH2) CHR9, CR9R10, C(O), C(S), NH, NR9, NOH, NOR9, O, S, SO2, PH, PR9, P(O)OH, P(O)OR9, P(OH)3, P(OH)2POR9, P(OH)(OR9)(OR10), P(OR9)(OR10)(OR11) steht, R6 bis R13 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem G- bis Ci2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Q- bis G2-Alkoxy, - bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Jmino; und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der unter 30a angegebenen allgemeinen Formel und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
30c. Verbindungen nach Anspruch 30a und 30b für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe C16 nach Table 16, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 16:
31. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien.
32. Kosmetische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 30c zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 30c zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Rheumatoider Arthritis, Diabetes Typ I, autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Morbus Wegener, Systemischem Lupus erythematosus visceralis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
36. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von allergischem Asthma bronchiale, Allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, Atopi- schem Exzem, Kontaktdermatitis, Urtikaria, Angioödem und anderen allergische Erkrankungen.
37. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von allogenen oder xenogenen transplantierten Organen, Geweben und Zellen, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Pankreas-, Haut- oder Stammzelltransplantation sowie Graft versus Host- Erkrankungen.
38. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fi- broblasten (u. a. benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände).
39. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbesondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Ηirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
40. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Erkrankungen und Amyotropher Lateralsklerose.
41. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Reperfusionssyndrom und Stent-Restenose z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie, auch in Form Medikament-beschichteter Stents.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierter medizin-technischer Gegenstände (medical devices).
43. Verwendung nach Anspruch 42 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zu- sammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
44. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD ).
45. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
46. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akuten Respiratorischen Syndrom (SARS).
47. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
48. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme.
49. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme.
50. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimit- tels zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Rheumatoider Arthritis, Diabetes Typ I, autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Morbus Wegener, Systemischem Lupus erythematosus visceralis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
51. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von allergischem Asthma bronchiale, Allergischer Rhi- nitis, Nahrungsmittelallergien, Atopischem Exzem, Kontaktdermatitis, Urtikaria, Angioö- dem und anderen allergische Erkrankungen.
52. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von allogenen oder xenogenen transplantierten Organen, Geweben und Zellen, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Pankreas-, Haut- oder Stammzelltransplantation sowie Graft versus Host-Erkrankungen.
53. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Dif- ferenzierungszuständen von Fibroblasten (u. a. benigner fibrosierender und sklerosieren- der Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände).
54. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbesondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
55. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Erkrankungen und Amyotropher Lateralsklerose.
56. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Reperfusionssyndrom und Stent-Restenose z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie, auch in Form Medikament-beschichteter Stents.
57. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierter medizin-technischer Gegenstände (medical devices).
58. Verwendung nach Anspruch 57 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
59. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD ).
60. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
61. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akuten Respiratorischen Syndrom (SARS).
62. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30c zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
63. Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
64. Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
65. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Rheumatoider Arthritis, Diabetes Typ I, autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Morbus Wegener, Systemischem Lupus erythematosus visceralis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
66. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von allergischem Asthma bronchiale, Allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, Atopischem Exzem, Kontaktdermatitis, Urtikaria, Angioödem und anderen allergische Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
67. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von allogenen oder xenogenen transplantierten Organen, Geweben und Zellen, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Pankreas-, Haut- oder Stammzelltransplantation sowie Graft versus Host-Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
68. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten (u. a. benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszu- stände) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
69. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbesondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hä- morrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
70. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick" sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleä- ren Palsy, der kortikalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Erkrankungen und Amyotropher Lateralsklerose durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
71. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Re- perfusionssyndrom und Stent-Restenose z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie, auch in Form Medikament-beschichteter Stents durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
72. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierter medizin-technischer Gegenstände (medical devices) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
73. Verfahren nach Anspruch 72 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
74. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
75. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
76. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akuten Respiratorischen Syndrom (SARS) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
77. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30c in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
EP04790486A 2003-10-15 2004-10-15 Duale alanyl-aminopeptidase- und dipeptidylpeptidase iv-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entz ndlicher, neuronaler und anderer erkrankungen Withdrawn EP1673082A2 (de)

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