DE4301739A1 - Guanidin-Derivate zur Behandlung von Primär-Tumoren und viralen Erkrankungen - Google Patents

Guanidin-Derivate zur Behandlung von Primär-Tumoren und viralen Erkrankungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Guanidin-Derivaten und Mitteln davon zur Behandlung von Primär-Tumoren und viralen Erkrankungen.
Es ist bekannt, daß Guanethidin eine hemmende Wirkung auf die Metastasenbildung in Mäusen hat, die das Lewis-Lungen-Karzinom tragen (vgl. Rapozzi et al., Pharmacological Res., Bd. 22, Ergänzung 3 (1990), 97-98). Nicht bekannt ist jedoch, daß ein Guanidin-Derivat auch eine hemmende Wirkung auf das Wachstum von Primär-Tumoren hat.
Dies hat sich nun überraschenderweise in Versuchen der Anmelder gezeigt. In ihnen werden Zellen des menschlichen Colorektalkarzinoms SW 707 in Mäuse des Stammes NMRI, nu/nu s. c. injiziert und diesen dann vom 12. Tag nach Injektion an täglich ein Guanidin-Derivat verabreicht. Das Tumorvolumen in den Mäusen wird vor und während der Verabreichung bestimmt, woraus die hemmende Wirkung des Guanidin-Derivats ersichtlich ist. Ebenso ist ersichtlich, daß durch Verabreichung eines Guanidin-Derivats eine Körpergewichtsabnahme bei den Mäusen vermieden wird. Beispielhaft wird solches für Ismelin (2-(N,N-Heptamethylen­ imino)-ethylguanidinsulfat) dokumentiert (Fig. 1 und 2).
Weitere Guanidin-Derivate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise die im Index Nominum, Intern. Drug Directory (1990/1991), 538-540, Herausgeber: Schweizerischer Apothekerverein angegebenen, insbesondere Guanoxabenz (2-[(2,6-Dichlorphenyl)methylen]-N-hydroxy- hydrazincarboximidamid) und Guanoxan ([(2,3-Dihydro-1,4- benzodioxin-2-yl)methyl]-guanidin, sowie die folgenden Verbindungen: [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]-1-hydroxy-3- guanidin, [(Octahydroazocinyl-1)-2-ethyl]guanidin, N-Amidino(dichlor-2,6-phenyl)-2-acetamid und Guanidinomethyl- 2-benzo-(1,4)-dioxan.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß ein Guanidin- Derivat in seiner Wirkung auf das Wachstum von Primär-Tumoren erheblich zunimmt, wenn es in Kombination oder zeitlich getrennt mit einem zytozid-wirkenden Stoff und/oder einer C8-C16-Monocarbonsäure verabreicht wird. Dies ist aus Versuchen ersichtlich, in denen Zellen des menschlichen Colorektalkarzinoms SW 707 in Mäuse des Stammes NMRI, nu/nu i.p. injiziert und diesen dann am 15. Tag nach Injektion ein Guanidin-Derivat in Kombination oder zeitlich getrennt mit einem zytozid-wirkenden Stoff und/oder einer C12 Monocarbonsäure verabreicht werden.
Ebenso ist obiges aus Versuchen ersichtlich, in denen Zellen des menschlichen Kleinzell-Lungenkarzinoms SCLC in Mäuse obigen Stammes injiziert und diesen dann am 14. Tag nach Injektion ein zytozid-wirkender Stoff und danach täglich ein Guanidin-Derivat verabreicht werden. In beiden Versuchsreihen wird das Tumorvolumen in den Mäusen vor und nach der Verabreichung bestimmt, woraus die stark hemmende Wirkung des Guanidin-Derivats ersichtlich ist. Beispielhaft wird solches für die Verbindung [(Dichlor-2,6-benzyliden)- amin]-1-hydroxy-3-guanidin in Kombination mit TNF (Tumornekrosisfaktor) und/oder Laurylsäure sowie für die Verbindung [(Octahydroazocinyl-1)-2-ethyl/guanidin in Kombination mit Laurylsäure bzw. Laurylsäure und TNF dokumentiert (Fig. 3). Beide Verbindungen haben dabei ihre stärkste Inhibitionswirkung in Kombination mit dem zytozid-wirkenden Stoff und der C12-Monocarbonsäure. Sie inhibieren das Wachstum der menschlichen Colorektal­ karzinom-Zellen in der Maus im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle um etwa 200%. Als weiteres Beispiel wird die Verabreichung von Ismelin in Kombination mit Endoxan dokumentiert (Fig. 4).
Erfindungsgemäß wird also ein Mittel bereitgestellt, das ein Guanidin-Derivat und einen zytozid-wirkenden Stoff und/oder eine C8-C16 Monocarbonsäure umfaßt.
Vorzugsweise wird eine C10-C14 Monocarbonsäure, insbesondere Laurylsäure (C12 Monocarbonsäure) verwendet. Als Guanidin-Derivat kann jegliches vor stehend angegebene eingesetzt werden. Als zytozid-wirkender Stoff ist beispielsweise ein Cytostatikum, insbesondere Endoxan, Ifosfamid, cis-Platin, Mitomycin, Vinblastin, Taxol, Fluoruracil, Methotrexat und Etoposid oder ein Cytokin, insbesondere ein Interferon und TNF zu nennen.
Ein erfindungsgemäßes Mittel umfaßt vorzugsweise Ismelin (2-(N,N-Heptamethylenimino)-ethyl-guanidinsulfat und Endoxan bzw. cis-Platin. Bevorzugt ist auch ein Mittel, das [(Dichlor-2,6-benzyliden)amin-1-hydroxy-3-guanidin, Laurylsäure und TNF bzw. anstelle der ersten Verbindung Boctahydroazocinyl-1)-2-ethyl]guanidin umfaßt.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß ein Guanidin-Derivat auch eine antivirale Aktivität aufweist. Diese ist dabei besonders hoch, wenn das Guanidin-Derivat in Kombination oder zeitlich getrennt mit Laurylsäure verabreicht wird. Dies ist aus Versuchen ersichtlich, in denen Affennierenzellen des Stammes Rita mit Viren infiziert werden und den Zellen dann ein Guanidin-Derivat in Kombination oder zeitlich getrennt mit Laurylsäure verabreicht wird. Nach 24 Stunden wird der Virustiter in den Kulturen durch Plaquetest bestimmt. Ebenso wird die zytotoxische Wirkung des Guanidin-Derivats in Kombination mit Laurylsäure bestimmt. Beispielhaft wird solches für die Verbindungen N-Amidino(dichlor-2,6-phenyl)-2-acetamid, Guanidinomethyl-2-benzo-(1,4)-dioxan und [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]-1-hydroxy-3-guanidin bei HSV-1 dokumentiert (Fig. 5 und 6).
Erfindungsgemäß können zur Behandlung viraler Erkrankungen jegliche vor stehend angegebenen Guanidin-Derivate und Mittel davon verwendet werden. Vorzugsweise umfaßt ein solches Mittel [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]-1-hydroxy-3-guanidin und Laurylsäure.
Erfindungsgemäß wird auch ein Kit bereitgestellt, der ein Guanidin-Derivat und einen zytozid-wirkenden Stoff und/oder eine C8-C16 Monocarbonsäure getrennt konfektioniert enthält.
Beschreibung der Zeichnung:
Fig. 1 zeigt die Hemmung des Wachstums von SW 707 Tumorzellen durch Ismelin,
Fig. 2 die Wirkung von Ismelin auf das Körpergewicht von SW 707 Tumorzellen aufweisenden Mäusen,
Fig. 3 die Hemmung des Wachstums von SW 707 Tumorzellen durch Guanidin-Derivate, TNF, Laurylsäure und Kombinationen davon,
Fig. 4 die Hemmung des Wachstums von SCLC-Tumorzellen durch Ismelin, Endoxan und Kombinationen davon,
Fig. 5 die Hemmung von HSV-1 Vermehrung durch Guanidin-Derivate in Kombination mit Laurylsäure und
Fig. 6 die Wirkung von Guanidin-Derivaten in Kombination mit Laurylsäure auf das Wachstum von Rita-Zellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Wirkung von Ismelin auf das Wachstum von SW 707 Tumorzellen und solche enthaltenden Mäusen
6 bis 8 Wochen alten weiblichen Mäusen des Stammes NMRI nu/nu werden jeweils 5×106 SW 707 Tumorzellen s.c. injiziert und den Mäusen dann vom 12. Tag nach Injektion an täglich Ismelin verabreicht. Die Konzentration beträgt dabei in Parallelversuchen jeweils 10-, 50- und 200 mg Ismelin/kg Maus. Das Tumorvolumen in den Mäusen wird vor und während der Verabreichung dreidimensional ermittelt. Für jeden Tumor wird individuell die Größe berechnet und die Mittelwerte der relativen Tumorgrößen werden angegeben (Fig. 1). Ebenso wird das Körpergewicht der Mäuse verfolgt und festgehalten (Fig. 2).
Beispiel 2 Hemmung des Wachstums von SW 707 Tumorzellen durch Guanidin-Derivate, TNF, Laurylsäure und Kombinationen davon
6 bis 8 Wochen alten weiblichen Mäusen des Stammes NMRI, nu/nu werden jeweils 5×106 SW 707 Tumorzellen s.c. injiziert und den Mäusen dann am 15. Tag nach Injektion [(Octahydroazocinyl-1)-2-ethyl]guanidin bzw. [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]-1-hydroxy-3-guanidin in Kombination mit TNF und/oder Laurylsäure verabreicht. Das Tumorvolumen in den Mäusen wird vor und nach der Verabreichung dreidimensional ermittelt. Für jeden Tumor werden individuell die Größe errechnet und die Mittelwerte der relativen Tumorgrößen werden angegeben (Fig. 3).
Beispiel 3 Hemmung des Wachstums von SCLC Tumorzellen durch Ismelin, Endoxan, und Kombinationen davon
6 bis 8 Wochen alten weiblichen Mäusen des Stammes NMRI, nu/nu werden jeweils 5×106 SCLC Tumorzellen s.c. injiziert und den Mäusen dann am 14. Tag nach Injektion Endoxan, in einer Konzentration von 200 mg/kg Maus, und danach täglich Ismelin (15 mg +/- 2,5 mg/kg Maus) verabreicht. Das Tumorvolumen in den Mäusen wird vor und nach der Verabreichung dreidimensional ermittelt. Für jeden Tumor wird individuell die Größe berechnet und die Mittelwerte der relativen Tumorgrößen werden angegeben (Fig. 4).
Beispiel 4 Hemmung der HSV-1 Vermehrung durch Guanidin-Derivate in Kombination mit Laurylsäure
Affennierenzellen des Stammes Rita (1×106) werden mit 0,01 Plaque-bildenden Einheiten (PBE)/Zelle infiziert und den Zellen nach einer Stunde ein Kulturmedium (DME, 5% FKS, pH 7.4) mit N-Amidino(dichlor-2,6phenyl)-2-acetamid, Guanidinomethyl-2-benzo-(1,4)-dioxan bzw. [(Dichlor-2,6-benzy1iden)amino]-1-hydroxy-3-guanidin und steigenden Mengen Laurylsäure zugegeben. Nach 24 Stunden wird der Virustiter in den Kulturen durch Plaquetest ermittelt und der Inhibitionsfaktor bestimmt (Fig. 5).
Im weiteren wird die zytotoxische Wirkung der Guanidin-Derivate obigen Versuchs bestimmt. Je 3 Petrischalen (jeweils 1×106 Zellen) werden für 24 Stunden mit den Guanidin-Derivaten und steigender Menge Laurylsäure inkubiert. Hierauf wird nach Trypsinierung und Vitalfärbung die Zahl der lebenden Zellen bestimmt (Fig. 6).

Claims (15)

1. Verwendung eines Guanidin-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Primär-Tumoren und viralen Erkrankungen.
2. Verwendung von 2-(N,N-Heptamethylenimino)-ethyl- guanidinsulfat nach Anspruch 1.
3. Verwendung von [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]- 1-hydroxy-3-guanidin nach Anspruch 1.
4. Verwendung von [(Octahydroazocinyl-1)-2-ethyl]guanidin nach Anspruch 1.
5. Verwendung von N-Amidino (dichlor-2,6-phenyl)-2-acetamid nach Anspruch 1.
6. Verwendung von Guanidinomethyl-2-benzo-(1,4)-dioxan nach Anspruch 1.
7. Mittel mit Wirkung gegen Primär-Tumoren und virale Erkrankungen, umfassend ein Guanidin-Derivat nach einem der Ansprüche 1-6 und einen zytozid-wirkenden Stoff und/oder eine C8-C16 Monocarbonsäure.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es eine C10-C14-Monocarbonsäure, insbesondere Laurylsäure umfaßt.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als zytozid-wirkenden Stoff ein Cytostatikum, insbesondere Endoxan, Ifosfamid, Mitomycin, Vinblastin, Taxol, Fluoruracil, Methotrexat oder Etoposid umfaßt.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als zytozid-wirkenden Stoff ein Cytokin, insbesondere ein Interferon oder TNF umfaßt.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(N,N-Heptamethylenimino)-ethyl- guanidinsulfat und Endoxan umfaßt.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-(N,N-Heptamethylenimino)- ethylguanidinsulfat und cis-Platin umfaßt.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 7, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß es [(Dichlor-2,6-benzyliden)amino]- 1-hydroxy-3-guanidin, Laurylsäure und TNF umfaßt.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 7, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß es [(Octahydroazocinyl-1)-2-ethyl]- guanidin, Laurylsäure und TNF umfaßt.
15. Kit, dadurch gekennzeichnet, daß er ein Guanidin-Derivat nach einem der Ansprüche 1-6 und einen zytozid-wirkenden Stoff und/oder eine C8-C16 Monocarbonsäure getrennt konfektioniert enthält.
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