JP4859006B2 - 安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物及びその製造方法、並びに該包接化合物を含有する液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品 - Google Patents
安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物及びその製造方法、並びに該包接化合物を含有する液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アスタキサンチンに対し、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種のシクロデキストリンを特定の割合で配合することを特徴とする安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物、その製造方法及び該包接化合物の液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスタキサンチンは動植物に含まれる代表的なカロテノイドであり、オキアミ、エビ、カニ等の甲殻類、マダイの体表や、サケの筋肉、イクラ等の魚卵に、また酵母や藻類等に分布する赤色カロテノイドとして知られていて、養殖魚介類の色調改善剤、色揚げ剤、食品添加物、化粧品の着色剤として利用されている。最近、アスタキサンチンが抗酸化剤等の作用を有することが報告され(清水延寿、幹渉、海洋生物のカロテノイド、幹渉編、恒星社厚生閣、平成５年)、さらには食品添加物等への応用も報告されている。しかしながら、アスタキサンチンは、他のカロテノイド色素と同様に脂溶性物質であることから、水溶性溶媒への溶解性や水溶性化合物に添加しようとすると、溶解性が悪いという問題があった。最近、アスタキサンチンはアスタキサンチン産生ヘマトコッカス藻の大量培養により大量且つ安価に入手することが可能になった。ところが、ヘマトコッカス等天然由来の抽出物に含まれるアスタキサンチンは、アスタキサンチンの遊離体、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル及びアスタキサンチン脂肪酸ジエステルの他に夾雑物として、さらにモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド等のグリセリド、遊離脂肪酸、又は該遊離脂肪酸に由来するエステル類等を含むため、従来の方法で粉末化しても、室温ではアスタキサンチンの赤色が褪色してしまい商品価値が低下するという問題があった。カロテノイドとシクロデキストリンとの包接体を調製する方法は多々報告されている例えば、（１）特開平9-124470号公報にはアスタキサンチン及び／又はそのエステルをシクロ（環状）デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）を用いて包接することにより、水に可溶な粉末状の包接化合物を得ることができること、（２）特開平10-155459号公報にはアスタキサンチンエチルエステル含有ドリンク剤、滋養強壮強精剤が、また（３）特開2001-2569号公報にはシクロ（環状）デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）を用いて包接することにより水に可溶な粉末状の包接物を得ることができることが記載されている。
しかしながら、アスタキサンチンとシクロデキストリンを単に混合しても安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接物が得られず、またアスタキサンチンをエタノールで溶解させ、水で希釈しただけでは安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物は得られないことが分かった。安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物及びその製造方法、並びに該包接化合物の液剤、特に該粉末を溶解させ安定且つ澄明な液剤を得る方法については未だ充分な方法がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アスタキサンチンをβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンを特定の割合で配合することでシクロデキストリンを用い分子単位で包接させて包接化合物を形成させることにより、安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物と、その製造方法及び該包接化合物を含有する水に対する溶解性とその澄明性を向上させる液剤、飲食物、動物飼料、医薬品及び化粧品を提供することを目的としたものである。
【０００４】
【発明を解決するための手段】
本発明は（１）アスタキサンチン及び／又はそのエステルに対し、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンを配合し、安定性と水溶性が高いことを特徴とするアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物であり、
（２）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を配合することを特徴とする（１）に記載の包接化合物であり、
（３）アスタキサンチンのエステルが、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の包接化合物であり、
（４）アスタキサンチン及び／又はそのエステルがヘマトコッカス藻体からの抽出アスタキサンチンオイルである（１）〜（３）のいずれか１に記載の包接化合物であり、
（５）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部の混合物に、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、アルコール類、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水０．５〜２０重量部の存在下で、混合することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法であり、
（６）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部の混合物に、β−シクロデキストリン１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合したのちに、アスタキサンチン１重量部に対し、γ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を加え、γ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法であり、
（７）上記アスタキサンチン及び／又はそのエステル−シクロデキストリン包接化合物生成後に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒で洗浄し、乾燥後、少量の水で洗浄し、再び乾燥することを特徴とする（５）または（６）に記載の製造方法であり、
（８）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する液剤であり、
（９）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する飲食物であり、
（１０）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する動物飼料であり、
（１１）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する医薬品であり、
（１２）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する化粧品である。
【０００５】
アスタキサンチンとは、アスタキサンチンの遊離体、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルの群から選ばれる少なくとも１種からなるものである。エステルの脂肪酸とは、炭素数が２個以上の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸の群から選ばれる少なくとも１種以上からなるものである。
【０００６】
アスタキサンチンは、合成品及び／又は動植物由来の天然品であっても良いが、生体に安全なものとして、好ましくは天然由来品であり、より好ましくは大量に入手できるという点からはヘマトコッカス藻体、ファフィア酵母又はオキアミからアスタキサンチンオイルの形態で抽出されるアスタキサンチンである。最も好ましくは工業的に大量且つ安定に入手可能なヘマトコッカス藻体からの抽出アスタキサンチンである。
【０００７】
アスキサンチンとして、ヘマトコッカス由来のアスタキサンチンオイルを使用するときは、オイル中のアスタキサンチンの含量とその他の夾雑物（主な成分はモノ脂肪酸グリセリド、ジ脂肪酸グリセリド、トリ脂肪酸グリセリド）の各成分の重量を基準にしてβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの使用量を設定することができる。具体的には、アスタキサンチン１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部であり、γ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部、好ましくは０．１〜２０重量部の範囲である。
【０００８】
本発明においては、アスタキサンチンとβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリン包接化合物が有する安定性と、水への溶解性を妨げない範囲でα−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及び公知の水溶性のシクロデキストリン誘導体を添加しても良い。
【０００９】
水溶性のシクロデキストリン誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、モノアセチル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、モノクロロトリアジル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン等をあげることができる。
【００１０】
本発明の安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物は、アスタキサンチンとシクロデキストリンの混合物に水と少なくとも１種以上の有機溶媒を特定割合で配合する方法により製造することができる。
【００１１】
用いる有機溶剤としては、アスタキサンチン、アスタキサンチンオイルが溶解するものであれば特に制限はないが、好ましくは粉末化の最終段階で除去しやすいものであり、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素水素、エーテル等から選ばれる少なくとも１種である。より好ましくは短時間で包接化処理することができるエタノールとジクロロメタン又はクロロホルムの組合せである。
【００１２】
包接化する方法としては、例えば混練法、液相混合法、溶媒蒸発法、凍結乾燥法、共沈法により包接化合物を形成させたのち、乾燥することにより製造することができるが、好ましくは混練法、液相混合法、溶媒蒸発法である。
【００１３】
混練法は、常法に従って、例えば、混練機、乳鉢等を用いて、アスタキサンチン、シクロデキストリン及び水及び適量の前記有機溶剤を加えて、すりつぶしながら、ペースト状になるまで練り混ぜることによって行う。
【００１４】
液相混合法は、常法に従って、例えばフラスコ、反応釜などの容器内にアスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと前記有機溶媒及び水を加え水相中で激しく攪拌することによって行う。
【００１５】
溶媒蒸発法は、常法に従って、例えばロータリーエバポレーター等減圧可能な装置に、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと有機溶媒と水を混合したのち、減圧して溶媒を留去することによって行う。
【００１６】
凍結乾燥法は、常法に従って、例えば凍結乾燥機を使って、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと有機溶媒と水を混合したのち、減圧下で溶媒を留去することによって行う。
【００１７】
共沈法は、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルが可溶な有機溶媒を用いて得た溶液を、所望の濃度の調製したシクロデキストリンの水溶液に、攪拌しながら、滴下することによって行う。
【００１８】
以下に混練法、液相混合法、溶媒蒸発法による製造法を記す。
【００１９】
アスタキサンチン−シクロデキストリンの 包接化合物の製造においてアスタキサンチンの分解、褪色が発生するのを防ぐ点から調製は８０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは室温付近で行う。
【００２０】
包接化処理後の粉末からの溶剤の除去、乾燥は減圧下、例えば真空乾燥機で除去する方がより安定な粉末が得られるので好ましい。また、乾燥温度は室温以下で行うのが好ましい。
【００２１】
本発明のアスタキサンチンとシクロデキストリンとの 包接化合物を調製するときに、予め、用いるβ−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリンに、特定量の水（用いたβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計量１重量部に対して０．５〜５重量部）を添加し、有機溶媒を加えた後、アスタキサンチンを配合する方がより安定な包接化合物を製造することができる。
【００２２】
アスタキサンチンオイルを用いて包接化合物を調製するときに、以下の方法で行うと、さらに安定性の高い粉末が得られる。具体的にはアスタキサン１重量部と、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部の混合物に、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計量１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部を添加し、生成した包接化合物を上記有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒で洗浄し、乾燥後、さらに少量の水で洗浄し、乾燥する方法である。上記有機溶媒と水によって、アスタキサンチンを不安定化する微量成分が除去されたためと考えられる。
【００２３】
特にアスタキサンチンオイルを使用する場合は、混練、液相混合などの包接化処理を行い、有機溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することによって、さらに安定性を向上させることができる。有機溶媒としては、溶媒の乾燥が容易であるメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
【００２４】
本発明は、所望により、アスタキサンチンとシクロデキストリンとが安定な 包接化合物の形成を阻害しない範囲で、粉体製造時において、常用される水溶性の甘味料、香料、着色料、でんぷん、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ラクトース、グリコース、シュクロース、マニトール、エリスリトール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【００２５】
空気中でのアスタキサンチンおよび／またはそのエステルの酸化分解を防止するために、本発明の組成物にブチルハイドキシトルエン、ブチルハイドロキシアニソール、ビタミンＥ類（トコフェロールおよびトコトリエノール又はその誘導体）、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸、エトキシキン、グルタチオン、フィチン酸、カテキン類、ポリフェノール類、フラボノイド類、カロチノイド類、キサントフィル類、ゴマ抽出物、ローズマリー抽出物などの天然および合成抗酸化剤を添加することが好ましい。
【００２６】
本発明の 包接化合物は常法に従って、アスタキサンチン−シクロデキストリン 包接化合物粉末の表面を被覆する物質を配合し、安定性をさらに向上させることができる。例えば、デンプン類、デキストリン類、プルラン、ゼラチン、カンテン、カゼイン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トウガント、乳糖、キサンタンガムなどが上げられる。
【００２７】
液剤は、アスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物を、常法に従って、例えば強攪拌、ホモジナイズ、超音波震とうにより、水に溶解及び／又は懸濁させ均一且つ透明な溶液とすることができる。この液剤は、常法に従って、例えば、水に溶解及び／又は懸濁させた後不溶物を、所望の孔径のフィルターを用いてろ過することによって、さらに均一且つ透明な溶液とすることができる。
【００２８】
上記液剤は、さらに液剤の調製において、通常用いられる界面活性剤、溶解補助剤、酸化防止剤等を添加しても良い。界面活性剤としては、例えば、高級脂肪酸塩、高級脂肪酸のＮ−アシルアミノ酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸塩、アシル化ペプチド、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸エステル塩、α―オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、高級アルコール硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸塩、アルキルリン酸塩、脂肪族アミン塩、脂肪族４級アンモニウム塩、イミダゾリニウムベタイン、レシチン、アルキルアミンオキサイド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンポリオキシポロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレン脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、デキストリン、還元デキストリンなどがあげられる。
【００２９】
本発明の飲食物を栄養補助食品または機能性食品として用いる場合の形態は、上記医薬品の経口投与形態のものと同様の形態、すなわち錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤の形態が例示できる。栄養のバランスを取るため、一般に使用されているビタミン類、繊維質、タンパク質、アミノ酸、ミネラル類、動植物性抽出エキス、甘味料、香料、安定化剤、色素等を添加することができる
【００３０】
また、本発明の包接化合物の飲食物の形態としては、加工乳、チーズ、バター、マーガリン、生クリーム、アイスクリーム、氷菓子、プリン、乳製品、ゼリー、キャンディー、ドロップ、飴、キャラメル、チューインガム、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、パン、ビスケット、クラッカー、スナック菓子、フライドポテト、ポテトチップ、ポップコーン、もち、団子、大福、スープ、ソーセージ、ハム、ベーコン、肉製品、カマボコ、チクワ、ハンペン、魚製品、ラーメン、うどん、そば、スパッゲッティ、パスタ、グラタン、パエリア、カレー、ソース、ケチャップ、ドレッシング、漬け物、炭酸系飲料、果汁飲料、スポーツ飲料、茶、コーヒー、ココア、ビール、リキュール、カクテル、薬用酒等の一般食品の形態を上げることができる。また、安定で均一かつ澄明な独特の赤みをもつ液剤として清涼感のある飲料として利用することができる。
【００３１】
飼料として用いる場合は、そのまま飼料として用いてもよいが、一般に用いられる動物用、魚類用配合飼料の配合原料、例えば、トウモロコシ、マイロ、魚粉、ふすま、食塩、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アミノ酸類、ビタミン類、微量ミネラル、既存の抗酸化剤等を配合することができる。
【００３２】
本発明の医薬として、錠剤及び粉末のような固形投与形態、あるいはシロップのような液体投与形態で経口投与される。また非経口投与的に、例えば、貼付薬、軟膏、注射剤、座薬としても使用可能である。
【００３３】
本発明の包接化合物の化粧品の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、ファンデーション、アイシャドウ、マスカラ、口紅等のメーキャップ化粧料、分散剤、軟膏、外用液剤、クリーム剤などの化粧料とすることができる。
【００３４】
また、外用剤の形態に応じ、本発明の組成物以外に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水（アルカリ単純温泉水、深層水、精製水等を含む）、低級アルコール、多価アルコール、油脂、ロウ、鉱物油、脂肪酸、粉体、金属セッケン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、色素、植物又は動物系原料由来の抽出物、ビタミン類、アミノ酸類、ホルモン類、殺菌・消毒剤、角質溶解剤、酵素、清涼剤、安定化剤、金属イオンキレート剤、血行促進剤、精油、消臭剤、保湿剤、収斂剤、抗脂漏剤、細胞賦活剤、香料等を用いることができる。
【００３５】
本発明の化粧品の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、ファンデーション、アイシャドウ、マスカラ、口紅等のメーキャップ化粧料、分散液、軟膏、外用液剤、クリーム剤などの化粧料とすることができる。通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水（アルカリ単純温泉水、深層水、精製水等を含む）、低級アルコール、多価アルコール、油脂、ロウ、鉱物油、脂肪酸、粉体、金属セッケン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、色素、植物又は動物系原料由来の抽出物、ビタミン類、アミノ酸類、ホルモン類、殺菌・消毒剤、角質溶解剤、酵素、清涼剤、安定化剤、金属イオンキレート剤、血行促進剤、精油、消臭剤、保湿剤、収斂剤、抗脂漏剤、細胞賦活剤、香料等を添加してもよい。
【００３６】
本発明の粉体の安定性試験、及び該粉体を溶解させた液剤の安定性試験については後述する試験例に示す。
【００３７】
【実施例】
本発明を以下の参考例、実施例により詳細に説明する。
（参考例１） ヘマトコッカス藻からのアスタキサンチンオイルの調製：
公知の方法によりヘマトコッカス藻を培養し、アスタキサンチン含有ヘマトコッカス藻体を得た。藻体を培養液から分離、乾燥した後、アセトン抽出し、必要ならば不溶物を除去したのち、エバポレーターでアセトンを留去し、アスタキサンチン抽出物（以下アスタキサンチンオイル）を得た。このアスタキサンチンオイル中のアスタキサンチン含量は吸光度法（測定波長４７５ｎｍ、溶媒アセトン）にて定量した。オイル中の、遊離体アスタキサンチン、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル及びアスタキサンチン脂肪酸ジエステルからなるアスタキサンチンの総量は１５重量％であった。アスタキサンチンオイル中の遊離体スタキサンチン（６重量％）、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル（８２重量％）、アスタキサンチン脂肪酸ジエステル（１２重量％）であった。その他の成分としてはモノ−、ジ−、トリ−グリセリド類が５０重量％であった。ただし、本発明のアスタキサンチンの組成、脂肪酸の種類はこれに限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）１．０ｇ、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）１．０ｇとイオン交換水２．０ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、乳棒で４０分間よく混練し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００３９】
（実施例２） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）１．５ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液１．５ｍｌ、イオン交換水１．５ｍｌを乳鉢に加え、乳棒で２０分間混練したのち、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）０．５ｇとイオン交換水０．５ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、さらに２０分間よく混練し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４０】
（実施例３〜４） 前記β−シクロデキストリンと前記γ−シクロデキストリンとの添加量を下記表の様にした以外は実施例１と同様にして実施例３〜５の包接化合物を調製した。
【００４１】
（実施例５） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液３．０ｍｌ、イオン交換水３．０ｍｌを三角フラスコに入れ、６０℃で攪拌しながら１時間還流したのち、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）１．０ｇとイオン交換水１．０ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、さらに６０℃で攪拌しながら２時間還流した。エタノール２０ｍｌと水１０ｍｌで２回遠心分離して洗浄した後、残分を真空乾燥機で１晩乾燥した。水１０ｍｌで遠心分離を行って２回洗浄し、残分を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４２】
（比較例１） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、粉末状の前記β−シクロデキストリン１．５ｇ及び前記γ−シクロデキストリン０．５ｇを乳鉢に入れ、乳棒でよく混合した。
【００４３】
（比較例２） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、粉末状の前記β−シクロデキストリン１．５ｇ及び前記γ−シクロデキストリン０．５ｇをイオン交換水２．０ｇを加えてよく混練したのち、真空乾燥機で１晩乾燥し粉末を調製した。
【００４４】
（比較例３） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、前述のβ−シクロデキストリン２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２ｍｌ及びイオン交換水２ｍｌを乳鉢に入れ、乳棒で４０分間よく混合し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４５】
（比較例４） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、前述のγ−シクロデキストリン２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２ｍｌ及びイオン交換水２ｍｌを乳鉢に入れ、乳棒でよく混合し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４６】
包接化合物の形成はＸ線回折スペクトルにて確認した。
【００４７】
上記実施例１〜５のアスタキサンチンに対するシクロデキストリンの種類とその配合量との関係並びに得られる粉体の安定性試験の結果を表１に示す。
【００４８】
なお、表中、ＡＸはアスタキサンチンオイル、β−ＣＤはβ−シクロデキストリン、γ−ＣＤはγ−シクロデキストリンを意味し、添加量は重量で示す。 包接化合物中のアスタキサンチンの含量はクロロホルムで抽出後、吸光度法（測定波長４８５ｎｍ；溶媒クロロホルム）にて測定した。
【００４９】
各粉体の安定性比較試験は酸素置換下８０℃で加熱する試験方法で行った。
【００５０】
【表１】
【００５１】
試験例１〜５、８、９のアスタキサンチン残存量は、７０％以上あり安定であるのに対して、試験例７、８では２０％と低く不安定であった。従来の方法でアスタキサンチンとシクロデキストリンを配合してもアスタキサンチンを安定化することはできない。
【００５２】
上記実施例１〜５で得られた 包接化合物及び比較例１〜３で得られた混合物の水への溶解性を各試料２０ｍｇを水５０ｍｌに溶解させ試験した。その結果を表２に示す。表中、溶解性は、◎は均一且つ透明な状態。×は沈殿が生じること、××は油状物質が浮上することを示す。
【００５３】
【表２】
【００５４】
試験例１〜５は、アスタキサンチン−シクロデキストリン包接物粉末が完全に溶解し、溶液の透明性も良いのに対して、試験例６、７、８はアスタキサンチンオイルが浮上し、γ−シクロデキストリンを単独で用いた試験例９は一部沈殿が生じた。アスタキサンチンオイルとγ−シクロデキストリンは包接化合物を形成することができる。一方、アスタキサンチンオイルとβ−シクロデキストリンの場合は包接化が充分ではなかった。アスタキサンチンオイル中のトリグリセリド等の夾雑物がβ−シクロデキストリンと包接化するが、アスタキサンチンとβ−シクロデキストリンは包接化しないためと考えられる。
【００５５】
【発明が解決しようとする課題】
以上の結果から本発明のアスタキサンチンに対し、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンを特定の割合で配合することを特徴とするアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物は熱に対し比較的安定であり、また水に対する溶解性が優れていることがわかる。これらの溶液を直射日光の当たらない室内に室温で１週間放置したが褪色は見られなかった。
【００５６】
本発明の包接化合物を用いた、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、クリーム、清涼飲料水、菓子（クッキー）及びニワトリ飼料の製造例を以下に示す。
【００５７】
製造例１ 錠剤
実施例６の包接化合物 １５ｇ
アビセル ３５ｇ
還元麦芽糖水飴 １５ｇ
部分α化デンプン １０ｇ
軽質無水ケイ酸 ２ｇ
噴霧乳糖 ２０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル ３ｇ
を均一に混合し、１粒３００ｍｇの錠剤とした。
【００５８】
製造例２ カプセル剤
ゼラチン ７０ｇ
グリセリン ２３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル １ｇ
水 ６ｇ
上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、実施例６の包接化合物３０重量％、ヤシ油７０重量％からなる内容物充填し３００ｍｇのカプセル剤とした。
【００５９】
製造例３ ドリンク剤
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
ＤＬ−酒石酸ナトリウム ０．０１ｇ
液糖 ８０ｇ
クエン酸 １．２ｇ
ビタミンＣ １ｇ
ビタミンＥ ３ｇ
香料 １．５ｇ
塩化カリウム ０．０１ｇ
硫酸マグネシウム ０．０５ｇ
上記の成分を配合し、水を加えて１Ｌとし、常法に従ってドリンク剤を調製した。
【００６０】
製造例４ クリーム
実施例６の包接化合物 １ｇ
グリセリンモノステリン酸 ７ｇ
プロピレングリコール ５ｇ
スクワラン １５ｇ
ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ｇ
メチルパラオキシベンゼン ０．１ｇ
プロピルパラオキシベンゼン ０．１ｇ
上記の成分に水を加えて１００ｇになるように配合し、常法に従って、クリームを調製した。
【００６１】
製造例５ 清涼飲料水
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
液糖 １０２ｇ
クエン酸 １．６ｇ
アスコルビン酸 ０．２ｇ
香料 ０．１ｇ
上記の成分に水１Ｌを配合し、常法に従って、清涼飲料水を調製した。
【００６２】
製造例６ クッキー
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
牛乳 ６３ｇ
砂糖 １３ｇ
コーンスターチ １３ｇ
食塩 １ｇ
上記の成分を配合し、常法に従って、クッキーを焼いた。
【００６３】
製造例７ ニワトリ飼料
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
トウモロコシ粉 ３０ｇ
小麦粉 ３０ｇ
魚粉 ５ｇ
アルファルファミール ５ｇ
キャッサバミール ５ｇ
フスマ ５ｇ
大豆粉 ２０ｇ
上記の成分を配合し、常法に従って、ペレット状にしニワトリ用飼料とした。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により安定なアスタキサンチンとシクロデキストリンとの包接化合物を提供できた。このものは取扱性、加工性に優れ、飲食物、動物飼料、医薬品、健康食品、化粧品等の分野での利用に有用である。また、本発明の包接化合物は水に容易に溶け易く且つ均一な溶液とすることができるので摂取又は服用する時に用事溶解して利用することはできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図中、（Ａ）はアスタキサンチンオイル、（Ｂ）はγ−シクロデキストリン、（Ｃ）はアスタキサンチンオイルとγ−シクロデキストリンとの混練処理粉末、（Ｄ）はβ−シクロデキストリン、（Ｅ）はアスタキサンチンオイルとβ−シクロデキストリンとの混練処理粉末のＸＲＤスペクトル図である。
【図２】 図中、（Ａ）はアスタキサンチンオイル、（Ｆ）はアスタキサンチンオイル、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンとの混合物、（Ｇ）はアスタキサンチンオイル、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンとの混練処理した粉末のＸＲＤスペクトル図である。上記（Ｇ）の混練処理した粉末は、包接化合物を形成している。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アスタキサンチンに対し、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンから選ばれる少なくとも１種のシクロデキストリンを特定の割合で配合することを特徴とする安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物、その製造方法及び該包接化合物の液剤、飲食物、飼料、医薬品及び化粧品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アスタキサンチンは動植物に含まれる代表的なカロテノイドであり、オキアミ、エビ、カニ等の甲殻類、マダイの体表や、サケの筋肉、イクラ等の魚卵に、また酵母や藻類等に分布する赤色カロテノイドとして知られていて、養殖魚介類の色調改善剤、色揚げ剤、食品添加物、化粧品の着色剤として利用されている。最近、アスタキサンチンが抗酸化剤等の作用を有することが報告され(清水延寿、幹渉、海洋生物のカロテノイド、幹渉編、恒星社厚生閣、平成５年)、さらには食品添加物等への応用も報告されている。しかしながら、アスタキサンチンは、他のカロテノイド色素と同様に脂溶性物質であることから、水溶性溶媒への溶解性や水溶性化合物に添加しようとすると、溶解性が悪いという問題があった。最近、アスタキサンチンはアスタキサンチン産生ヘマトコッカス藻の大量培養により大量且つ安価に入手することが可能になった。ところが、ヘマトコッカス等天然由来の抽出物に含まれるアスタキサンチンは、アスタキサンチンの遊離体、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル及びアスタキサンチン脂肪酸ジエステルの他に夾雑物として、さらにモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド等のグリセリド、遊離脂肪酸、又は該遊離脂肪酸に由来するエステル類等を含むため、従来の方法で粉末化しても、室温ではアスタキサンチンの赤色が褪色してしまい商品価値が低下するという問題があった。カロテノイドとシクロデキストリンとの包接体を調製する方法は多々報告されている例えば、（１）特開平9-124470号公報にはアスタキサンチン及び／又はそのエステルをシクロ（環状）デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）を用いて包接することにより、水に可溶な粉末状の包接化合物を得ることができること、（２）特開平10-155459号公報にはアスタキサンチンエチルエステル含有ドリンク剤、滋養強壮強精剤が、また（３）特開2001-2569号公報にはシクロ（環状）デキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）を用いて包接することにより水に可溶な粉末状の包接物を得ることができることが記載されている。
しかしながら、アスタキサンチンとシクロデキストリンを単に混合しても安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接物が得られず、またアスタキサンチンをエタノールで溶解させ、水で希釈しただけでは安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物は得られないことが分かった。安定なアスタキサンチンとγ−シクロデキストリンとの包接化合物及びその製造方法、並びに該包接化合物の液剤、特に該粉末を溶解させ安定且つ澄明な液剤を得る方法については未だ充分な方法がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アスタキサンチンをβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンを特定の割合で配合することでシクロデキストリンを用い分子単位で包接させて包接化合物を形成させることにより、安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物と、その製造方法及び該包接化合物を含有する水に対する溶解性とその澄明性を向上させる液剤、飲食物、動物飼料、医薬品及び化粧品を提供することを目的としたものである。
【０００４】
【発明を解決するための手段】
本発明は（１）アスタキサンチン及び／又はそのエステルに対し、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンを配合し、安定性と水溶性が高いことを特徴とするアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物であり、
（２）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を配合することを特徴とする（１）に記載の包接化合物であり、
（３）アスタキサンチンのエステルが、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の包接化合物であり、
（４）アスタキサンチン及び／又はそのエステルがヘマトコッカス藻体からの抽出アスタキサンチンオイルである（１）〜（３）のいずれか１に記載の包接化合物であり、
（５）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部の混合物に、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、アルコール類、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水０．５〜２０重量部の存在下で、混合することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法であり、
（６）アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部の混合物に、β−シクロデキストリン１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合したのちに、アスタキサンチン１重量部に対し、γ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を加え、γ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合することを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法であり、
（７）上記アスタキサンチン及び／又はそのエステル−シクロデキストリン包接化合物生成後に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒で洗浄し、乾燥後、少量の水で洗浄し、再び乾燥することを特徴とする（５）または（６）に記載の製造方法であり、
（８）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する液剤であり、
（９）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する飲食物であり、
（１０）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する動物飼料であり、
（１１）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する医薬品であり、
（１２）（１）〜（４）のいずれか１に記載の包接化合物を含有する化粧品である。
【０００５】
アスタキサンチンとは、アスタキサンチンの遊離体、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルの群から選ばれる少なくとも１種からなるものである。エステルの脂肪酸とは、炭素数が２個以上の飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸の群から選ばれる少なくとも１種以上からなるものである。
【０００６】
アスタキサンチンは、合成品及び／又は動植物由来の天然品であっても良いが、生体に安全なものとして、好ましくは天然由来品であり、より好ましくは大量に入手できるという点からはヘマトコッカス藻体、ファフィア酵母又はオキアミからアスタキサンチンオイルの形態で抽出されるアスタキサンチンである。最も好ましくは工業的に大量且つ安定に入手可能なヘマトコッカス藻体からの抽出アスタキサンチンである。
【０００７】
アスキサンチンとして、ヘマトコッカス由来のアスタキサンチンオイルを使用するときは、オイル中のアスタキサンチンの含量とその他の夾雑物（主な成分はモノ脂肪酸グリセリド、ジ脂肪酸グリセリド、トリ脂肪酸グリセリド）の各成分の重量を基準にしてβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの使用量を設定することができる。具体的には、アスタキサンチン１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部であり、γ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部、好ましくは０．１〜２０重量部の範囲である。
【０００８】
本発明においては、アスタキサンチンとβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリン包接化合物が有する安定性と、水への溶解性を妨げない範囲でα−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及び公知の水溶性のシクロデキストリン誘導体を添加しても良い。
【０００９】
水溶性のシクロデキストリン誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、モノアセチル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、モノクロロトリアジル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン等をあげることができる。
【００１０】
本発明の安定なアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物は、アスタキサンチンとシクロデキストリンの混合物に水と少なくとも１種以上の有機溶媒を特定割合で配合する方法により製造することができる。
【００１１】
用いる有機溶剤としては、アスタキサンチン、アスタキサンチンオイルが溶解するものであれば特に制限はないが、好ましくは粉末化の最終段階で除去しやすいものであり、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素水素、エーテル等から選ばれる少なくとも１種である。より好ましくは短時間で包接化処理することができるエタノールとジクロロメタン又はクロロホルムの組合せである。
【００１２】
包接化する方法としては、例えば混練法、液相混合法、溶媒蒸発法、凍結乾燥法、共沈法により包接化合物を形成させたのち、乾燥することにより製造することができるが、好ましくは混練法、液相混合法、溶媒蒸発法である。
【００１３】
混練法は、常法に従って、例えば、混練機、乳鉢等を用いて、アスタキサンチン、シクロデキストリン及び水及び適量の前記有機溶剤を加えて、すりつぶしながら、ペースト状になるまで練り混ぜることによって行う。
【００１４】
液相混合法は、常法に従って、例えばフラスコ、反応釜などの容器内にアスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと前記有機溶媒及び水を加え水相中で激しく攪拌することによって行う。
【００１５】
溶媒蒸発法は、常法に従って、例えばロータリーエバポレーター等減圧可能な装置に、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと有機溶媒と水を混合したのち、減圧して溶媒を留去することによって行う。
【００１６】
凍結乾燥法は、常法に従って、例えば凍結乾燥機を使って、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルとシクロデキストリンと有機溶媒と水を混合したのち、減圧下で溶媒を留去することによって行う。
【００１７】
共沈法は、アスタキサンチン又はアスタキサンチンオイルが可溶な有機溶媒を用いて得た溶液を、所望の濃度の調製したシクロデキストリンの水溶液に、攪拌しながら、滴下することによって行う。
【００１８】
以下に混練法、液相混合法、溶媒蒸発法による製造法を記す。
【００１９】
アスタキサンチン−シクロデキストリンの 包接化合物の製造においてアスタキサンチンの分解、褪色が発生するのを防ぐ点から調製は８０℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは室温付近で行う。
【００２０】
包接化処理後の粉末からの溶剤の除去、乾燥は減圧下、例えば真空乾燥機で除去する方がより安定な粉末が得られるので好ましい。また、乾燥温度は室温以下で行うのが好ましい。
【００２１】
本発明のアスタキサンチンとシクロデキストリンとの 包接化合物を調製するときに、予め、用いるβ−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリンに、特定量の水（用いたβ−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計量１重量部に対して０．５〜５重量部）を添加し、有機溶媒を加えた後、アスタキサンチンを配合する方がより安定な包接化合物を製造することができる。
【００２２】
アスタキサンチンオイルを用いて包接化合物を調製するときに、以下の方法で行うと、さらに安定性の高い粉末が得られる。具体的にはアスタキサン１重量部と、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部の混合物に、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計量１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部を添加し、生成した包接化合物を上記有機溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒で洗浄し、乾燥後、さらに少量の水で洗浄し、乾燥する方法である。上記有機溶媒と水によって、アスタキサンチンを不安定化する微量成分が除去されたためと考えられる。
【００２３】
特にアスタキサンチンオイルを使用する場合は、混練、液相混合などの包接化処理を行い、有機溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥することによって、さらに安定性を向上させることができる。有機溶媒としては、溶媒の乾燥が容易であるメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。
【００２４】
本発明は、所望により、アスタキサンチンとシクロデキストリンとが安定な 包接化合物の形成を阻害しない範囲で、粉体製造時において、常用される水溶性の甘味料、香料、着色料、でんぷん、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ラクトース、グリコース、シュクロース、マニトール、エリスリトール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
【００２５】
空気中でのアスタキサンチンおよび／またはそのエステルの酸化分解を防止するために、本発明の組成物にブチルハイドキシトルエン、ブチルハイドロキシアニソール、ビタミンＥ類（トコフェロールおよびトコトリエノール又はその誘導体）、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸、エトキシキン、グルタチオン、フィチン酸、カテキン類、ポリフェノール類、フラボノイド類、カロチノイド類、キサントフィル類、ゴマ抽出物、ローズマリー抽出物などの天然および合成抗酸化剤を添加することが好ましい。
【００２６】
本発明の 包接化合物は常法に従って、アスタキサンチン−シクロデキストリン 包接化合物粉末の表面を被覆する物質を配合し、安定性をさらに向上させることができる。例えば、デンプン類、デキストリン類、プルラン、ゼラチン、カンテン、カゼイン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トウガント、乳糖、キサンタンガムなどが上げられる。
【００２７】
液剤は、アスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物を、常法に従って、例えば強攪拌、ホモジナイズ、超音波震とうにより、水に溶解及び／又は懸濁させ均一且つ透明な溶液とすることができる。この液剤は、常法に従って、例えば、水に溶解及び／又は懸濁させた後不溶物を、所望の孔径のフィルターを用いてろ過することによって、さらに均一且つ透明な溶液とすることができる。
【００２８】
上記液剤は、さらに液剤の調製において、通常用いられる界面活性剤、溶解補助剤、酸化防止剤等を添加しても良い。界面活性剤としては、例えば、高級脂肪酸塩、高級脂肪酸のＮ−アシルアミノ酸及びその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルカルボン酸塩、アシル化ペプチド、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸エステル塩、α―オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、高級アルコール硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルリン酸塩、アルキルリン酸塩、脂肪族アミン塩、脂肪族４級アンモニウム塩、イミダゾリニウムベタイン、レシチン、アルキルアミンオキサイド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンポリオキシポロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレン脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、デキストリン、還元デキストリンなどがあげられる。
【００２９】
本発明の飲食物を栄養補助食品または機能性食品として用いる場合の形態は、上記医薬品の経口投与形態のものと同様の形態、すなわち錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ドリンク剤の形態が例示できる。栄養のバランスを取るため、一般に使用されているビタミン類、繊維質、タンパク質、アミノ酸、ミネラル類、動植物性抽出エキス、甘味料、香料、安定化剤、色素等を添加することができる
【００３０】
また、本発明の包接化合物の飲食物の形態としては、加工乳、チーズ、バター、マーガリン、生クリーム、アイスクリーム、氷菓子、プリン、乳製品、ゼリー、キャンディー、ドロップ、飴、キャラメル、チューインガム、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、パン、ビスケット、クラッカー、スナック菓子、フライドポテト、ポテトチップ、ポップコーン、もち、団子、大福、スープ、ソーセージ、ハム、ベーコン、肉製品、カマボコ、チクワ、ハンペン、魚製品、ラーメン、うどん、そば、スパッゲッティ、パスタ、グラタン、パエリア、カレー、ソース、ケチャップ、ドレッシング、漬け物、炭酸系飲料、果汁飲料、スポーツ飲料、茶、コーヒー、ココア、ビール、リキュール、カクテル、薬用酒等の一般食品の形態を上げることができる。また、安定で均一かつ澄明な独特の赤みをもつ液剤として清涼感のある飲料として利用することができる。
【００３１】
飼料として用いる場合は、そのまま飼料として用いてもよいが、一般に用いられる動物用、魚類用配合飼料の配合原料、例えば、トウモロコシ、マイロ、魚粉、ふすま、食塩、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アミノ酸類、ビタミン類、微量ミネラル、既存の抗酸化剤等を配合することができる。
【００３２】
本発明の医薬として、錠剤及び粉末のような固形投与形態、あるいはシロップのような液体投与形態で経口投与される。また非経口投与的に、例えば、貼付薬、軟膏、注射剤、座薬としても使用可能である。
【００３３】
本発明の包接化合物の化粧品の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、ファンデーション、アイシャドウ、マスカラ、口紅等のメーキャップ化粧料、分散剤、軟膏、外用液剤、クリーム剤などの化粧料とすることができる。
【００３４】
また、外用剤の形態に応じ、本発明の組成物以外に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水（アルカリ単純温泉水、深層水、精製水等を含む）、低級アルコール、多価アルコール、油脂、ロウ、鉱物油、脂肪酸、粉体、金属セッケン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、色素、植物又は動物系原料由来の抽出物、ビタミン類、アミノ酸類、ホルモン類、殺菌・消毒剤、角質溶解剤、酵素、清涼剤、安定化剤、金属イオンキレート剤、血行促進剤、精油、消臭剤、保湿剤、収斂剤、抗脂漏剤、細胞賦活剤、香料等を用いることができる。
【００３５】
本発明の化粧品の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、ファンデーション、アイシャドウ、マスカラ、口紅等のメーキャップ化粧料、分散液、軟膏、外用液剤、クリーム剤などの化粧料とすることができる。通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、水（アルカリ単純温泉水、深層水、精製水等を含む）、低級アルコール、多価アルコール、油脂、ロウ、鉱物油、脂肪酸、粉体、金属セッケン、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、色素、植物又は動物系原料由来の抽出物、ビタミン類、アミノ酸類、ホルモン類、殺菌・消毒剤、角質溶解剤、酵素、清涼剤、安定化剤、金属イオンキレート剤、血行促進剤、精油、消臭剤、保湿剤、収斂剤、抗脂漏剤、細胞賦活剤、香料等を添加してもよい。
【００３６】
本発明の粉体の安定性試験、及び該粉体を溶解させた液剤の安定性試験については後述する試験例に示す。
【００３７】
【実施例】
本発明を以下の参考例、実施例により詳細に説明する。
（参考例１） ヘマトコッカス藻からのアスタキサンチンオイルの調製：
公知の方法によりヘマトコッカス藻を培養し、アスタキサンチン含有ヘマトコッカス藻体を得た。藻体を培養液から分離、乾燥した後、アセトン抽出し、必要ならば不溶物を除去したのち、エバポレーターでアセトンを留去し、アスタキサンチン抽出物（以下アスタキサンチンオイル）を得た。このアスタキサンチンオイル中のアスタキサンチン含量は吸光度法（測定波長４７５ｎｍ、溶媒アセトン）にて定量した。オイル中の、遊離体アスタキサンチン、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル及びアスタキサンチン脂肪酸ジエステルからなるアスタキサンチンの総量は１５重量％であった。アスタキサンチンオイル中の遊離体スタキサンチン（６重量％）、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル（８２重量％）、アスタキサンチン脂肪酸ジエステル（１２重量％）であった。その他の成分としてはモノ−、ジ−、トリ−グリセリド類が５０重量％であった。ただし、本発明のアスタキサンチンの組成、脂肪酸の種類はこれに限定されるものではない。
【００３８】
（実施例１） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）１．０ｇ、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）１．０ｇとイオン交換水２．０ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、乳棒で４０分間よく混練し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００３９】
（実施例２） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）１．５ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液１．５ｍｌ、イオン交換水１．５ｍｌを乳鉢に加え、乳棒で２０分間混練したのち、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）０．５ｇとイオン交換水０．５ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、さらに２０分間よく混練し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４０】
（実施例３〜４） 前記β−シクロデキストリンと前記γ−シクロデキストリンとの添加量を下記表の様にした以外は実施例１と同様にして実施例３〜５の包接化合物を調製した。
【００４１】
（実施例５） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇと粉末状のβ−シクロデキストリン（商品名セルデックスＢ−１００、日本食品化工製）２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液３．０ｍｌ、イオン交換水３．０ｍｌを三角フラスコに入れ、６０℃で攪拌しながら１時間還流したのち、γ−シクロデキストリン（商品名デキシパールγ−１００、塩水港精糖製）１．０ｇとイオン交換水１．０ｍｌ及びエタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２．０ｍｌを加え、さらに６０℃で攪拌しながら２時間還流した。エタノール２０ｍｌと水１０ｍｌで２回遠心分離して洗浄した後、残分を真空乾燥機で１晩乾燥した。水１０ｍｌで遠心分離を行って２回洗浄し、残分を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４２】
（比較例１） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、粉末状の前記β−シクロデキストリン１．５ｇ及び前記γ−シクロデキストリン０．５ｇを乳鉢に入れ、乳棒でよく混合した。
【００４３】
（比較例２） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、粉末状の前記β−シクロデキストリン１．５ｇ及び前記γ−シクロデキストリン０．５ｇをイオン交換水２．０ｇを加えてよく混練したのち、真空乾燥機で１晩乾燥し粉末を調製した。
【００４４】
（比較例３） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、前述のβ−シクロデキストリン２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２ｍｌ及びイオン交換水２ｍｌを乳鉢に入れ、乳棒で４０分間よく混合し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４５】
（比較例４） 参考例１で得られたアスタキサンチンオイル１．０ｇ、前述のγ−シクロデキストリン２．０ｇ、エタノール−ジクロロメタン（容量比＝１：１）混合溶液２ｍｌ及びイオン交換水２ｍｌを乳鉢に入れ、乳棒でよく混合し、ペースト状とした。最終段階で添加した溶媒を殆ど揮発させ、残分（湿った粉体状物）を真空乾燥機で１晩乾燥した。
【００４６】
包接化合物の形成はＸ線回折スペクトルにて確認した。
【００４７】
上記実施例１〜５のアスタキサンチンに対するシクロデキストリンの種類とその配合量との関係並びに得られる粉体の安定性試験の結果を表１に示す。
【００４８】
なお、表中、ＡＸはアスタキサンチンオイル、β−ＣＤはβ−シクロデキストリン、γ−ＣＤはγ−シクロデキストリンを意味し、添加量は重量で示す。 包接化合物中のアスタキサンチンの含量はクロロホルムで抽出後、吸光度法（測定波長４８５ｎｍ；溶媒クロロホルム）にて測定した。
【００４９】
各粉体の安定性比較試験は酸素置換下８０℃で加熱する試験方法で行った。
【００５０】
【表１】
試験例１〜５、８、９のアスタキサンチン残存量は、７０％以上あり安定であるのに対して、試験例７、８では２０％と低く不安定であった。従来の方法でアスタキサンチンとシクロデキストリンを配合してもアスタキサンチンを安定化することはできない。
【００５２】
上記実施例１〜５で得られた 包接化合物及び比較例１〜３で得られた混合物の水への溶解性を各試料２０ｍｇを水５０ｍｌに溶解させ試験した。その結果を表２に示す。表中、溶解性は、◎は均一且つ透明な状態。×は沈殿が生じること、××は油状物質が浮上することを示す。
【００５３】
【表２】
試験例１〜５は、アスタキサンチン−シクロデキストリン包接物粉末が完全に溶解し、溶液の透明性も良いのに対して、試験例６、７、８はアスタキサンチンオイルが浮上し、γ−シクロデキストリンを単独で用いた試験例９は一部沈殿が生じた。アスタキサンチンオイルとγ−シクロデキストリンは包接化合物を形成することができる。一方、アスタキサンチンオイルとβ−シクロデキストリンの場合は包接化が充分ではなかった。アスタキサンチンオイル中のトリグリセリド等の夾雑物がβ−シクロデキストリンと包接化するが、アスタキサンチンとβ−シクロデキストリンは包接化しないためと考えられる。
【００５５】
【発明が解決しようとする課題】
以上の結果から本発明のアスタキサンチンに対し、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンを特定の割合で配合することを特徴とするアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物は熱に対し比較的安定であり、また水に対する溶解性が優れていることがわかる。これらの溶液を直射日光の当たらない室内に室温で１週間放置したが褪色は見られなかった。
【００５６】
本発明の包接化合物を用いた、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、クリーム、清涼飲料水、菓子（クッキー）及びニワトリ飼料の製造例を以下に示す。
【００５７】
製造例１ 錠剤
実施例６の包接化合物 １５ｇ
アビセル ３５ｇ
還元麦芽糖水飴 １５ｇ
部分α化デンプン １０ｇ
軽質無水ケイ酸 ２ｇ
噴霧乳糖 ２０ｇ
ショ糖脂肪酸エステル ３ｇ
を均一に混合し、１粒３００ｍｇの錠剤とした。
【００５８】
製造例２ カプセル剤
ゼラチン ７０ｇ
グリセリン ２３ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル １ｇ
水 ６ｇ
上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中に、実施例６の包接化合物３０重量％、ヤシ油７０重量％からなる内容物充填し３００ｍｇのカプセル剤とした。
【００５９】
製造例３ ドリンク剤
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
ＤＬ−酒石酸ナトリウム ０．０１ｇ
液糖 ８０ｇ
クエン酸 １．２ｇ
ビタミンＣ １ｇ
ビタミンＥ ３ｇ
香料 １．５ｇ
塩化カリウム ０．０１ｇ
硫酸マグネシウム ０．０５ｇ
上記の成分を配合し、水を加えて１Ｌとし、常法に従ってドリンク剤を調製した。
【００６０】
製造例４ クリーム
実施例６の包接化合物 １ｇ
グリセリンモノステリン酸 ７ｇ
プロピレングリコール ５ｇ
スクワラン １５ｇ
ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ｇ
メチルパラオキシベンゼン ０．１ｇ
プロピルパラオキシベンゼン ０．１ｇ
上記の成分に水を加えて１００ｇになるように配合し、常法に従って、クリームを調製した。
【００６１】
製造例５ 清涼飲料水
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
液糖 １０２ｇ
クエン酸 １．６ｇ
アスコルビン酸 ０．２ｇ
香料 ０．１ｇ
上記の成分に水１Ｌを配合し、常法に従って、清涼飲料水を調製した。
【００６２】
製造例６ クッキー
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
牛乳 ６３ｇ
砂糖 １３ｇ
コーンスターチ １３ｇ
食塩 １ｇ
上記の成分を配合し、常法に従って、クッキーを焼いた。
【００６３】
製造例７ ニワトリ飼料
実施例６の包接化合物 ０．２ｇ
トウモロコシ粉 ３０ｇ
小麦粉 ３０ｇ
魚粉 ５ｇ
アルファルファミール ５ｇ
キャッサバミール ５ｇ
フスマ ５ｇ
大豆粉 ２０ｇ
上記の成分を配合し、常法に従って、ペレット状にしニワトリ用飼料とした。
【００６４】
【発明の効果】
本発明により安定なアスタキサンチンとシクロデキストリンとの包接化合物を提供できた。このものは取扱性、加工性に優れ、飲食物、動物飼料、医薬品、健康食品、化粧品等の分野での利用に有用である。また、本発明の包接化合物は水に容易に溶け易く且つ均一な溶液とすることができるので摂取又は服用する時に用事溶解して利用することはできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図中、（Ａ）はアスタキサンチンオイル、（Ｂ）はγ−シクロデキストリン、（Ｃ）はアスタキサンチンオイルとγ−シクロデキストリンとの混練処理粉末、（Ｄ）はβ−シクロデキストリン、（Ｅ）はアスタキサンチンオイルとβ−シクロデキストリンとの混練処理粉末のＸＲＤスペクトル図である。
【図２】 図中、（Ａ）はアスタキサンチンオイル、（Ｆ）はアスタキサンチンオイル、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンとの混合物、（Ｇ）はアスタキサンチンオイル、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンとの混練処理した粉末のＸＲＤスペクトル図である。上記（Ｇ）の混練処理した粉末は、包接化合物を形成している。
Claims (12)
- アスタキサンチン及び／又はそのエステルに対し、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンを配合し、安定性と水への溶解性が高いことを特徴とするアスタキサンチン−シクロデキストリン包接化合物。
- アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を配合することを特徴とする請求項１に記載の包接化合物。
- アスタキサンチンのエステルが、アスタキサンチン脂肪酸モノエステル、アスタキサンチン脂肪酸ジエステルから選ばれる少なくとも１種である請求項１または２に記載の包接化合物。
- アスタキサンチン及び／又はそのエステルがヘマトコッカス藻体からの抽出アスタキサンチンオイルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の包接化合物。
- アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部とγ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部の混合物に、β−シクロデキストリンとγ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、アルコール類、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水０．５〜２０重量部の存在下で、混合することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法。
- アスタキサンチン及び／又はそのエステル１重量部に対し、β−シクロデキストリン０．５〜１００重量部の混合物に、β−シクロデキストリン１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合したのちに、アスタキサンチン１重量部に対し、γ−シクロデキストリン０．１〜５０重量部を加え、γ−シクロデキストリンの合計した１重量部に対して、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒０．５〜１０重量部と水１〜２０重量部の存在下で混合することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアスタキサンチンとシクロデキストリン包接化合物の製造方法。
- 上記アスタキサンチン及び／又はそのエステル−シクロデキストリン包接化合物生成後に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒で洗浄し、乾燥後、少量の水で洗浄し、再び乾燥することを特徴とする請求項５または６に記載の製造方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の包接化合物を含有する液剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の包接化合物を含有する飲食物。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の包接化合物を含有する動物飼料
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の包接化合物を含有する医薬品。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の包接化合物を含有する化粧品。
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