JPWO2006022187A1 - コエンザイムq10含有組成物 - Google Patents

コエンザイムq10含有組成物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2006022187A1
JPWO2006022187A1 JP2006531851A JP2006531851A JPWO2006022187A1 JP WO2006022187 A1 JPWO2006022187 A1 JP WO2006022187A1 JP 2006531851 A JP2006531851 A JP 2006531851A JP 2006531851 A JP2006531851 A JP 2006531851A JP WO2006022187 A1 JPWO2006022187 A1 JP WO2006022187A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
coenzyme
water
composition
glycerin
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006531851A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4842824B2 (ja
Inventor
裕之 池本
裕之 池本
剛 峯村
峯村  剛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Pharma Inc
Original Assignee
Nisshin Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nisshin Pharma Inc filed Critical Nisshin Pharma Inc
Priority to JP2006531851A priority Critical patent/JP4842824B2/ja
Publication of JPWO2006022187A1 publication Critical patent/JPWO2006022187A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4842824B2 publication Critical patent/JP4842824B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12Ketones
    • A61K31/122Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A23FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23LFOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866Organic macromolecular compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06Free radical scavengers or antioxidants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Abstract

グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリドまたはショ糖脂肪酸エステルのような合成乳化剤を使用せず、コエンザイムQ10を高含有量で含み、且つコエンザイムQ10の安定性およびバイオアベイラビリティーに優れたコエンザイムQ10含有組成物を提供する。オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質およびグリセリンを含有する水性液体中でコエンザイムQ10を分散・乳化して、コエンザイムQ10含有液体組成物とする。この液体組成物を、乾燥することによりコエンザイムQ10含有固形組成物とすることができる。

Description

本発明は、コエンザイムQ10を水溶性物質および多価アルコールを含有する水性液体中で分散・乳化して得られる、コエンザイムQ10含有組成物に関する。詳細には、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質および多価アルコールとしてグリセリンを含有する水性液体中でコエンザイムQ10を分散・乳化して得られる組成物に関する。本組成物は、コエンザイムQ10を高含量で含むことができ、且つ安定性および吸収性に優れている。
コエンザイムQ10は、ユビデカレノンまたは補酵素Q10として知られる高等動物に存在する補酵素Qの1種(分子式C59904、分子量863.36)である。コエンザイムQ10は、補酵素として生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。コエンザイムQ10は、鬱血組織に作用するほか、生体膜の安定化や抗酸化などの作用を有すると考えられ、臨床的には狭心症、心不全、虚血性心疾患、筋ジストロフィーの症状改善に薬理効果が認められている。また、高血圧、動脈硬化、心臓病、糖尿病および歯周病疾患等の予防および治療に、並びに制癌や向精神薬の副作用予防、疲労回復や運動機能回復等にも有効であると報告されている。このようにコエンザイムQ10は高い生理活性を有し、且つ生体内に存在する安全性の高い物質である。
近年、コエンザイムQ10は、食品として使用が認められたこともあり、健康食品用の素材として非常に注目されている。
しかし、コエンザイムQ10は融点の低い親油性固体であり水に難溶性である。このため、コエンザイムQ10の経口摂取における吸収性は非常に低い。また、コエンザイムQ10は不安定であり、光などによって分解してヒドロキノン体やユビクロメノール等が生成するという問題がある。
コエンザイムQ10のバイオアベイラビリティーを高めた組成物として、ポリグリセリン脂肪酸エステルを乳化剤としてコエンザイムQ10を水性エマルジョンとし、これをユビキノンの3倍重量以上の水溶性高分子物質を含む水溶液と混合し、これを噴霧乾燥して得られるコエンザイムQ10含有組成物が提案されている(特開昭59−51214号公報)。また、コエンザイムQ10等の脂溶性物質を、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の乳化剤、多価アルコールおよび水と乳化処理して脂溶性物質水性液剤を製造することが提案されている(特開2000−212066号公報)。さらに、コエンザイムQ10を、植物油や脂肪酸エステル等の油相成分、多価アルコールおよびグリセリン脂肪酸エステル等の乳化剤を用いてコエンザイムQ10含有乳化組成物を製造することが提案されている(特開2003−238396号公報)。しかし、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の乳化剤は粘性の高い液状物質であるため、これらの乳化剤を用いた乳化物から固形組成物を得るためには多量の賦形剤を添加する必要があり、結果的にコエンザイムQ10の含有量が制限されるだけでなく、乾燥工程でスティッキング等の問題が生じて操作性が低下するという欠点がある。また、これらの乳化剤を用いると飲食品の形態によってはその風味・食感を損なう場合もある。さらに、これらの乳化剤の多くが合成品であることから、その使用が所望されない場合もある。特開2003−238396号公報には、乳化剤として澱粉、デキストリン、アラビアガムなどの水溶性高分子が例示されているが、合成乳化剤の代わりにこれらの水溶性高分子を用いた乳化組成物は製造されておらず、この方法で安定なコエンザイムQ10含有乳化物が得られるかどうかは不明である。
一方、グリセリン脂肪酸エステル等の合成乳化剤を使用しないでコエンザイムQ10を分散・乳化させる方法として、コエンザイムQ10を有機酸の存在下においてアラビアガム、寒天、水溶性コーンファイバー、デンプン、ゼラチン、キサンタンガム、カゼイン、デキストリン等の水溶性物質を含む水性液体中で分散・乳化させる方法がある(特開2003−55203号公報)。この方法により、バイオアベイラビリティーが高くかつ安定な製品が提供されるが、コエンザイムQ10の含有量をさらに高めた製品が望まれている。
また、脂溶性物質に、加工澱粉と糖類、水を加えて乳化し、次いで乾燥する乳化粉末の製造方法があり、酢酸トコフェロールを約52%含む乳化粉末製品が開示されている(特開平11−196785号公報)。しかし、この方法をコエンザイムQ10に応用した場合に得られる組成物は、乳化安定性の点で不十分である。
このため、グリセリン脂肪酸エステル等の合成乳化剤を用いないで、コエンザイムQ10を高含有量で含むことができ、かつコエンザイムQ10の安定性およびバイオアベイラビリティーの点で優れたコエンザイムQ10含有組成物に対する要請は依然として高い。
本発明の課題は、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような合成乳化剤を使用せず、コエンザイムQ10を高含有量で含むことができ、且つコエンザイムQ10の安定性および吸収性に優れたコエンザイムQ10含有組成物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、コエンザイムQ10を水溶性物質および多価アルコールを含む水性液体中に分散・乳化して得られる組成物が、コエンザイムQ10の含量を高めても、安定性および吸収性に優れたコエンザイムQ10含有組成物を製造しうることを見出した。特に、水溶性物質としてオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンを組み合わせて用い、且つ多価アルコールとしてグリセリンを用いることによって、極めて優れたコエンザイムQ10含有組成物が得られる。すなわち、本発明は、オクニテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質およびグリセリンを特定の量で含有する水性液体中でコエンザイムQ10を分散・乳化して得られるコエンザイムQ10含有液体組成物に関する。このコエンザイムQ10含有液体組成物を乾燥することにより、コエンザイムQ10含有固形組成物とすることができる。乾燥する場合には必要に応じて担体を用いることができる。
本発明のコエンザイムQ10含有組成物は、コエンザイムQ10が高含有量でありながら、空腹時に摂取しても確実にコエンザイムQ10の吸収が得られるという、極めてバイオアベイラビリティーの高い組成物である。このため、本発明のコエンザイムQ10含有組成物は、高含量のコエンザイムQ10を含む各種剤形の医薬、食品の製造原料として、あるいは各種の食品、飼料、化粧品へ添加する原料として極めて広範囲に応用可能である。
本発明のコエンザイムQ10含有液体組成物は、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質およびグリセリンを特定量で含有する水性液体中においてコエンザイムQ10を分散・乳化することにより調製される。詳細には、コエンザイムQ10 1〜50質量%を、グリセリン 0.01〜10質量%、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 4〜30質量%および水 40〜94質量%を含有する水性液体中で分散・乳化して得られる水性液体である。
このコエンザイムQ10含有液体組成物を乾燥することによって、コエンザイムQ10含有固形組成物とすることができる。乾燥する場合には、必要に応じて担体を用いることができる。担体を用いないで前記コエンザイムQ10含有液体組成物を乾燥した場合のコエンザイムQ10含有固形組成物は、コエンザイムQ10 3〜80質量%、グリセリン
0.01〜25質量%、およびオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 19〜96質量%を含有する。この固形組成物を水に入れることによって、乾燥前の液体組成物を再現することができる。
本発明のコエンザイムQ10含有液体組成物において、分散・乳化したコエンザイムQ10粒子、具体的にはコエンザイムQ10を含有する分散・乳化粒子の平均粒径は3μm以下、好ましくは1μm以下、さらに好ましくは0.8μm以下である。この水分散時の平均粒径は、液体組成物を長期保存した場合安定的に維持される。
また、コエンザイムQ10含有固形組成物を水性液体に再懸濁または溶解して得られる液体組成物中のコエンザイムQ10乳化粒子の平均粒径も同様に、3μm以下、好ましくは1μm以下、さらに好ましくは0.8μm以下である。これは、液体組成物をそのまま乾燥したものであっても、担体に吸着もしくは担持されたものであっても同じである。また固形組成物を長期間保存して水性液体中に再溶解・再分散させた場合にもこの平均粒子径は安定的に維持される。
本発明の組成物中のコエンザイムQ10含有量は、所望の摂取量、組成物の形態に応じて適宜決められるが、液状である場合には0.001〜50質量%の範囲であり、好ましくは0.01〜10質量%程度である。また、固形、例えば粉末または顆粒状等である場合には、一般的には0.01〜80質量%の範囲であり、好ましくは0.5〜60質量%、例えば50質量%程度である。なお、コエンザイムQ10の1日当たりの摂取量は、年齢、体重や健康状態により異なるが、通常成人では5〜600mg/日、好ましくは10〜300mg/日である。
コエンザイムQ10の分散・乳化に使用される水溶性物質は、保護コロイドとして作用し、コエンザイムQ10を均一且つ微細な粒子として分散・乳化させ、エマルジョンを安定に維持するものである。水溶性物質としては、アラビアガム、各種澱粉、ゼラチン、キサンタンガム、カゼイン、カルメロースナトリウム(CMCナトリウム)、グアーガム、プルラン、カラギナン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはペクチン等の植物由来の水溶性多糖類等が挙げられる。しかし、均一且つ微細なコエンザイムQ10の粒子を含有する安定なエマルジョンを得るためは、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンとの組み合わせが最適である。
オクテニルコハク酸澱粉の原料澱粉としては、タピオカ澱粉、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、ワキシーコーンスターチ、米澱粉、小麦澱粉等の澱粉類が挙げられる。また、デキストリンとしては、前述の澱粉の加水分解物、マルトデキストリン等が挙げられる。
本発明において、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質のコエンザイムQ10含有組成物中における含有量は、組成物の形態(液体または固形)、コエンザイムQ10の含量等により異なる。液体組成物の場合には、組成物の質量に基づき4〜30質量%の範囲であり、好ましくは10〜20質量%である。また、固形組成物である場合には、19〜96質量%の範囲であり、好ましくは30〜90質量%である。また、水溶性物質中のオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンの配合割合は、質量比として5〜95:95〜5の範囲であり、好ましくは25〜80:75〜20の範囲である。オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンの配合割合がこの範囲からはずれると、両者の組み合わせの効果が低くなり、その結果として均一且つ微細で、しかも安定なエマルジョン、すなわち目的とするコエンザイムQ10含有組成物が得られない。
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖アルコール(例えば、ソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール等)、ブドウ糖、果糖、ショ糖、麦芽糖などの糖類が挙げられるが、均一且つ微細なコエンザイムQ10を含有する安定なエマルジョンを得るために最も適するものはグリセリンである。医薬品用グリセリンだけでなく、食品用のグリセリンを用いても十分な効果を得ることが可能である。グリセリンの含有量は、組成物の形態(液体または固形)、コエンザイムQ10の含量等により異なるが、液体組成物の場合には組成物の質量に基づき0.01〜10質量%の範囲であり、好ましくは0.5〜5質量%である。また、固形組成物である場合には、0.01〜25質量%の範囲であり、好ましくは0.1〜10質量%である。
本発明において、所望のコエンザイムQ10含有組成物を得るためには、コエンザイムQ10の分散・乳化に際して、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質とグリセリンの3成分の組み合わせが必要である。これら3成分のいずれかが欠失あるいは他の成分と置換されると、目的とする均一且つ微細で、しかも安定なコエンザイムQ10を含有するエマルジョンを得ることができないか、あるいは乳化粒子の保存安定性やコエンザイムQ10の吸収性に問題が生じる可能性がある。
本発明のコエンザイムQ10を分散・乳化する場合、水溶性物質としてオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンを用いるが、その効果を妨げない範囲において、他の水溶性物質、例えばアラビアガム等を添加してもよい。
本発明のコエンザイムQ10含有組成物を製造するに際して、コエンザイムQ10を水性液体中に分散・乳化する前またはその後に、コエンザイムQ10の安定化を目的として、さらに有機酸を水性液体中に添加することができる。有機酸の例には、例えばクエン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、酒石酸およびこれらの塩が含まれ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはその塩またはこれらの混合物である。有機酸塩としては、例えば、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等を挙げることができる。有機酸の添加量は、有機酸の種類により異なるが、一般的には組成物の質量に基づき0.01〜30質量%の範囲であり、好ましくは0.05〜15質量%である。
したがって、有機酸を添加した場合の液体組成物は、コエンザイムQ10 1〜50質量%、グリセリン 0.01〜10質量%、水溶性物質 4〜30質量%、有機酸 0.01〜10質量%および水 40〜94質量%を含有する。 有機酸を添加した場合の固形組成物は、コエンザイムQ10 3〜80質量%、グリセリン 0.01〜25質量%、水溶性物質 19〜96質量%および有機酸 0.01〜30質量%を含有する。この有機酸を添加した組成物は、そのまま、希釈または濃縮して食品素材、医薬品原料、化粧品原料または飼料添加物として用いることができる。
コエンザイムQ10含有組成物の調製に際して、脂溶性薬剤であるコエンザイムQ10を予め溶融し、グリセリンおよび特定の水溶性物質を含有する水性液体中に分散・乳化して、微細な粒子のエマルジョンを形成させる。このため、グリセリンおよび水溶性物質の水性溶液を調製し、予め加温しておくことが好ましい。この水性溶液に、予め加熱・融解したコエンザイムQ10を導入し、次いで公知の手段、例えば高圧ホモジナイザーを使用して、所望の平均粒径まで微細に分散・乳化させることにより、均一で、且つ微細なエマルジョンを形成させることができる。これらの工程は、コエンザイムQ10の融点より高い温度、例えば約45〜90℃、好ましくは50〜70℃で実施するのが好ましい。また、予め加温(約45〜90℃、好ましくは50〜70℃)した水性溶液に、コエンザイムQ10原体を直接添加・分散し、該溶液中で融解させ、次いで乳化させてもよい。この方法は、作業性を効率化し、原材料の損失を抑制できるために好ましい。さらに、コエンザイムQ10の分散・乳化処理に際して、コエンザイムQ10を油脂や食用油に溶解または混合してもよく、水性溶液の調製時にコエンザイムQ10の安定化の目的で有機酸を添加してもよい。
本発明において用いる特定の水溶性物質は、本発明の組成物の製造時から摂取、そして吸収時まで、コエンザイムQ10の微細な乳化粒子を安定的に保持させ、その結果として体内への取り込みを促進するという利点を有する。
本発明のコエンザイムQ10含有液体組成物を乾燥して固形化する場合、食品および医薬製剤の製造において慣用される任意の乾燥・固形化手段を用いることができる。その一例を挙げると、必要に応じ加熱した上昇気流により流動化した流動層中に本発明の液状組成物を噴霧して、次いで乾燥させる流動層造粒法、攪拌翼等により攪拌された流動層に本発明の液状組成物を滴下または噴霧等により添加する攪拌造粒法の他に、凍結乾燥等が例示される。
本発明の液体組成物は、特に担体を添加しなくても、スプレードライ、スプレークール、凍結乾燥等の乾燥・固形化手段に供して固形化、例えば粉末化することにより、水性液体に溶解または分散したときに微細で且つ安定な水性組成物を形成しうる良好な固形組成物を得ることができる。また、必要に応じて担体に吸着または担持させて固形化、例えば粉末化してもよい。この場合、液体組成物を吸着または担持しうる経口摂取可能な担体であればいずれのものも使用可能であるが、例えば微結晶セルロース、β−サイクロデキストリン、カゼインまたはその塩、ゼラチン、デキストリン、各種澱粉、アラビアガム、サイリュームシードガム、ペクチン、アラビアガム、キサンタンガム、グアーガム、寒天、プルランなどの植物ガム類、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、糖類(ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、還元麦芽糖等)、二酸化珪素、糖アルコール(例えばソルビトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール等)が挙げられる。また、担体を適宜選択することにより、得られる固形製剤の機能性・特性を変化させることができる。例えば担体としてソルビトール、デキストリンおよび/またはマンニトールを用いると、本発明のコエンザイムQ10含有組成物またはこれを含有する食品の水溶性をさらに高めることができる。一方、乳糖、ソルビトールおよび/または結晶セルロースを用いると、塑性変形能を有した直接打錠可能な組成物またはこれを含有する食品が得られ、チュアブル錠、錠剤、用時溶解型の錠剤、発泡錠等も適宜調製することができる。
固形組成物中の担体量は、コエンザイムQ10、グリセリン、水溶性物質および必要に応じて用いられる有機酸の総質量100質量部に対して、10〜800質量部の範囲である。
本発明の組成物を配合して食品、医薬、化粧品または飼料等の製品を製造する場合、適宜ビタミン等を配合することが可能である。水溶性ビタミンとしては、ビタミンB群およびビタミンCが挙げられる。ビタミンB群には、ビタミンB1誘導体、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンB13、さらにビオチン、パントテン酸、ニコチン酸、葉酸などの各種ビタミンB複合体が包含される。ビタミンB1誘導体には、チアミンまたはその塩、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンまたはその塩、ジセチアミン、ビスブチチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン、チアミンモノフォスフェートジスルフィド、シコチアミン、オクトチアミン、プロスルチアミンなどのビタミンB1の生理活性を有する全ての化合物が包含される。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンE、ビタミンDまたはその誘導体、ビタミンK1、ビタミンK2、ビタミンA、βカロチン等が挙げられる。
本発明において、配合するビタミンの量は、その種類、製造する最終製品の形態、所望すべき摂取量に応じて適宜決められるが、粉末、顆粒などの場合には、一般的には0.001〜30質量%の範囲であり、好ましくは0.01〜10質量%、例えば1質量%程度である。液剤や飲料の場合には0.0001〜10質量%の範囲であり、好ましくは0.001〜3質量%程度である。
本発明の組成物を配合して各種製品を製造する場合、さらにカルシウム、カリウム、鉄、亜鉛、酵母などのミネラル類またはその含有物、L−カルニチン、クレアチン、α−リポ酸、グルタチオン、グルクロン酸、タウリン、コラーゲン、大豆イソフラボン、レシチン、ペプチド、アミノ酸類、γ−アミノ酪酸、ジアシルグリセロール、DHA、EPA、中鎖脂肪酸トリグリセリド、食用油脂、カプサイシン、コンドロイチン硫酸、アガリクス茸エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、β−グルカン、青汁、ローヤルゼリー、プロポリス、オクタコサノール、NADH、D−リポース、セラミド、ヒアルロン酸、フラバンジェノール、ピクノジェノール、マカ、キトサン、ガルシニアエキス、コンドロイチン、グルコサミン、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインマグネシウムなどの乳蛋白などの栄養素または栄養食品素材を添加・配合してもよい。その他、適宜、糖質、蛋白質、脂質、食物繊維、甘味料、香料、果汁等の呈味成分、コーヒー風味、抹茶風味、ミルク風味等の風味成分を添加・配合してもよい。
この他の成分として、イチョウ葉エキス、ブドウ種子エキス、バレリアンエキスなどのハーブ類などをはじめ、高麗人参などの生薬などを配合することが可能であり、杜仲茶、ウーロン茶、緑茶、紅茶、ハトムギ茶などを配合してもよい。
本発明の組成物を配合した食品の形態としては、錠剤、錠菓、チュアブル錠、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、経管経腸栄養剤などの流動食、ドリンク剤等の健康食品または栄養補助食品、緑茶、ウーロン茶や紅茶などの茶飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、精製水などの飲料、バター、マヨネーズ、ショートニング、マーガリン、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、味噌汁、豆腐、牛乳、パスタ、スープまたはソース類、菓子、例えばビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット等、ヨーグルトが挙げられる。本発明の食品は、その製造に用いられる他の食品素材、各種栄養素、各種ビタミン、ミネラル、食物繊維、種々の添加剤、例えば呈味成分、甘味料、有機酸などの酸味料、安定剤、フレーバー等を配合して、常法に従って製造することができる。
本発明の組成物を医薬に適用する場合、その剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、等が挙げられる。本発明の医薬は、慣用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料等を剤型に応じて添加し、常法に従って製造することができる。なお、液体製剤は、服用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
また、本発明の組成物を飼料原料または素材として用いて、家畜用飼料またはペットフード等の動物飼料を製造し、家畜またはペット等の動物に摂取させることもできる。さらに、本発明の組成物は、そのまま、または医薬と同様にしてクリーム、乳液、ローション、口紅またはリップクリーム等の化粧品に適用することができる。
本発明の組成物を配合した食品、医薬、飼料は、コエンザイムQ10を効率よく摂取させることができ、何時でもどこでも手軽に確実に摂取可能である。また、コエンザイムQ10含有組成物は水易溶性で、呈味性に優れているため、食品などとして加工しやすく、また高齢者や嚥下困難者でも摂取が容易である。
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[実施例1]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)800g、デキストリン(松谷化学工業製)300gおよびグリセリン100gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径をレーザー回折・散乱法式粒度分布測定装置(MICROTRAC FRA;日機装社製)を用いて測定したところ、50%粒径は0.31μmであった。
次いで、このエマルジョンを180℃に加熱した熱気流中に噴出し、水分を除去してコエンザイムQ10を40質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[実施例2]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)800g、デキストリン(松谷化学工業製)300g、グリセリン60gおよびリンゴ酸40gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.41μmであった。
次いで、このエマルジョンから、実施例1と同様にしてコエンザイムQ10を40質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[実施例3]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)240g、デキストリン(松谷化学工業製)120gおよびグリセリン24gを精製水1200gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)416gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.39μmであった。
次いで、このエマルジョンから、実施例1と同様にしてコエンザイムQ10を52質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[実施例4]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)240g、デキストリン(松谷
化学工業製)80g、アラビアガム(伊那食品工業製)40gおよびグリセリン24gを精製水1200gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)416gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.48μmであった。
次いで、このエマルジョンから、実施例1と同様にしてコエンザイムQ10を52質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[実施例5]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)240g、デキストリン(松谷化学工業製)104g、グリセリン24gおよびリンゴ酸16gを精製水1200gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)416gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.44μmであった。
次いで、このエマルジョンから、実施例1と同様にしてコエンザイムQ10を52質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[実施例6]
実施例5で得られたエマルジョン400gをデキストリン(三和澱粉製)2400gを担体として用いて流動層で粉末化して、橙黄色の粉末〜顆粒状の粉末組成物を得た。
[実施例7]
実施例5で得られたエマルジョン400gをデキストリン(三和澱粉製)1800gおよびソルビトール(日研化成製)600gを担体として用いて流動層で粉末化して、橙黄色の粉末〜顆粒状の粉末組成物を得た。
[比較例1]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)800g、デキストリン(松谷化学工業製)400gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.33μmであった。
次いで、このエマルジョンを180℃に加熱した熱気流中に噴出し、水分を除去して橙色の粉末組成物(固形製剤)を得た。
[比較例2]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)240g、デキストリン(松谷化学工業製)144gを精製水1200gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)416gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.39μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。
[比較例3]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)240g、デキストリン(松谷
化学工業製)240gを精製水1200gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)320gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.45μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。
[比較例4]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)140g、デキストリン(松谷化学工業製)200g、乳糖(DMV社製)140gを精製水1400gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)320gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.63μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。
[比較例5]
アラビアガム(伊那食品工業製)800g、デキストリン(松谷化学工業製)340gおよびグリセリン60gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.64μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。
[比較例6]
オクテニルコハク酸澱粉ナトリウム(松谷化学工業製)800g、アラビアガム(伊那食品工業製)340gおよびグリセリン60gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.81μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。
[比較例7]
デキストリン(松谷化学工業製)690g、レシチン50g、大豆油 400g、グリセリン60gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.72μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にして橙色の粉末組成物を得た。しかし、当該エマルジョンの噴霧乾燥時に油性成分がべたつくなど作業性の面で問題があった。
[比較例8]
コーンスターチ740g、デキストリン400gおよびグリセリン60gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させた。しかし、処理直後はエマルジョンを形成したが、すぐに分離してしまい、均一なエマルジョンを保持することができなかった。
[比較例9]
ヒドロキシプロピル澱粉(日澱化学製)400g、デキストリン(松谷化学工業製)340g、カゼインナトリウム400g、グリセリン60gを精製水4000gに加え、約60℃まで加温する。これにコエンザイムQ10(日清ファルマ製)800gを添加して混合し、さらに高圧ホモジナイザー(処理圧力700kg/cm2,3回)を通過させ、微細且つ均一なエマルジョンを得た。
このエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の粒径を実施例1と同様に測定したところ、50%粒径は0.75μmであった。
次いで、このエマルジョンから、比較例1と同様にしてコエンザイムQ10を40質量%含有する橙色の粉末組成物を得た。
[比較例10〜12]
比較例9におけるヒドロキシプロピル澱粉の代わりに、アセチル化リン酸架橋澱粉(比較例10)、アセチル化酸化澱粉(比較例11)またはヒドロキシプロピル化リン酸架橋澱粉(比較例12)を用いたこと以外は比較例9と同様にして、コエンザイムQ10を含有するエマルジョンを得た。これらエマルジョン中のコエンザイムQ10を含有する分散乳化粒子の50%粒径は、それぞれ0.62μm(比較例10)、0.55μm(比較例11)および0.48μm(比較例12)であった。
次いで、これらエマルジョンから、比較例1と同様にしてコエンザイムQ10を40質量%含有する粉末組成物を得た。
試験例1 エマルジョン安定性試験
実施例1、2、3および5、並びに比較例1〜4の各コエンザイムQ10含有粉末組成物1gを水100mlに分散させ、分散液の平均粒径をレーザー回折・散乱法式粒度分布測定装置(MICROTRAC FRA;日機装社製)を用いて測定した。また、水への分散しやすさを目視で観察し評価した。得られた結果を下記の表1に示す。なお、平均粒径(μm)を上段に、分散しやすさを下記の基準により評価し、その結果を下段に示す。
− :良好に分散する
+ :分散に時間を要する
++:分散にかなりの時間を要する
(40℃ガラス瓶包装) 上段;平均粒径(μm)
Figure 2006022187
表1の結果から、オクテニルコハク酸澱粉、デキストリンおよびグリセリンの組合せを含有する実施例1、2、3および5では、これら組合せの1つまたは2つを他成分に置換した比較例1〜4と比較して水分散性が極めて良好であり、長期保存においてもその分散状態は良好に維持された。さらに、前記実施例では、長期保存において、水分散時の平均粒径は良好に維持された。一方、これら比較例1〜4では、長期保存において水分散時の平均粒径の増大が見られ、保存6週間では沈殿も生じ、長期保存後の水分散性に問題があることが示された。
以上のことから、本発明の組成物は、コエンザイムQ10を高含量で含有しているにもかかわらず、長期保存後であっても水分散性に極めて優れ、且つ水分散時の平均粒径についても安定的に維持されることが確認された。
試験例2 コエンザイムQ10安定性試験
実施例1、2、3および5、並びに比較例1、2の各粉末組成物1gを水100mlに分散させた分散液中のコエンザイムQ10の残存率を測定した。
1)保存条件
保存温度50℃、ガラス瓶気密容器、0〜6週間保存
2)測定方法HPLCを用いて以下の条件にて実施した。
検出器;紫外吸光光度計 (測定波長:275nm)
カラム;Hypersil ODS−5 4.6mm×15cm 移動相;メタノール/無
水エタノール(13:7)
ガラス瓶包装開始時を100%とした、残存率%を表2に示す。
Figure 2006022187
表2の結果から、実施例1、2、3および5では、長期保存においても組成物中のコエンザイムQ10はほとんど分解せずに、安定的に保持された。一方、比較例1〜2では、保存後4週間からコエンザイムQ10の残存率が低下しはじめ、6週間後ではコエンザイムQ10の約10%が失われており、保存安定性に問題があることが示された。これらのことから、本発明の組成物は、コエンザイムQ10を高含量で含有しているにもかかわらず、コエンザイムQ10の保存安定性についても顕著に優れることが確認された。
試験例3 エマルジョン・コエンザイムQ10安定性試験
実施例1のコエンザイムQ10含有粉末組成物、並びに比較例5、6、7、9、10、11および12の各コエンザイムQ10含有粉末組成物について、試験例1および2と同様にして、水に再分散した組成物のエマルジョンの安定性および組成物中のコエンザイムQ10の安定性について評価した。その結果を下記の表3および4に示す。
Figure 2006022187
Figure 2006022187
表3および4の結果から、本発明のコエンザイムQ10含有組成物(実施例1)と比較して、比較例5、6、7、9、10、11および12の各組成物は、長期保存後では水に分散し難く、分散時の平均粒径の増大していた。また、保存4〜6週間では沈殿も生じるな
ど、長期保存後の水への分散安定性に問題があった。さらに、長期保存後2〜4週間からコエンザイムQ10の残存率が低下しはじめ、6週間後では90%未満となり、コエンザイムQ10の保存安定性にも問題があった。
試験例4 吸収性試験
実施例1で得られた粉末および比較例3で得られたコエンザイムQ10含有粉末をハードカプセルに充填し吸収性試験を行った。具体的には、各1群3頭(雄)のビーグル犬に、1頭当たりそれぞれコエンザイムQ10として90mg/dogの投与量を単回強制投与した。投与後24時間まで一定時間ごとに血液を採取して血漿中のコエンザイムQ10濃度の経時推移を調査した。なお、ビーグル犬は前日午後5時以降は絶食とし、水分のみ摂取させ、試験当日は朝餌を与えずにカプセルを水分100mlと共に強制投与した。
コエンザイムQ10の測定はHPLCを用い下記の条件で行った。また血清中には酸化型及び還元型のコエンザイムQ10が存在するので、両者の合計を算出した。
カラム:Nucleosil 5C18 4.6mm*25cm
移動相:エタノール:アセトニトリル (55:45)
流速: 1ml/min
検出器:紫外分光光度計 275nm
温度:35℃ 注入量:5μL
得られたコエンザイムQ10の血中濃度から、薬物動態パラメーターとして、最高血中濃度、最高血中に到達するまでの時間および血中濃度−時間曲線下面積を求めた。その結果を下記の表5に示す。
Figure 2006022187
これら吸収性試験の結果、実施例1の組成物は、比較例3の組成物と比較して、コエンザイムQ10の血漿中濃度から、絶食下で経口投与しても確実に、しかも高濃度にコエンザイムQ10が生体内に吸収されることが確認された。これらのことから、本発明の組成物は、バイオアベイラビリティーに顕著に優れることが明らかとなった。
[実施例8]
大豆油(吉原製油製)430g、グリセリン脂肪酸エステル20g(理研ビタミン製)を混合し、約65℃まで加温し溶解した。その後室温まで冷却し、実施例2の粉末組成物150gを添加し、撹拌して充填液を調製した。この充填液を用いて通常のソフトカプセルの製法により、1カプセルあたり300mgのソフトカプセルを調製した。このカプセル
は、コエンザイムQ10を30mg含有していた。
[実施例9]
L−カルニチンL−酒石酸塩100g、結晶セルロース(旭化成製)260g、乳糖(DMV社製)80g、HPC(日本曹達製)(ヒドロキシプロピルセルロース)10gを混合し、エタノール80mLと共に練合機で通常の方法により5分間練合する。練合終了後、10メッシュで篩過し、乾燥機中にて50℃で乾燥する。乾燥後、整粒し、顆粒を得た。この顆粒に実施例2の粉末組成物150gを加え混合し、コエンザイムQ10を含有する顆粒製品を得た。この顆粒を1.2g/包のスティック包装し、1スティック中にコエンザイムQ10を120mg含有する顆粒剤を得た。
[実施例10]
結晶セルロース(旭化成製)222g、乳糖(DMV社製)200g、HPC(日本曹達製)(ヒドロキシプロピルセルロース)18gを混合し、エタノール130mLと共に練合機で通常の方法により5分間練合する。練合終了後、16メッシュで篩過し、乾燥機中にて50℃で乾燥する。乾燥後、整粒して顆粒を得た。この顆粒に、ショ糖脂肪酸エステル(三菱化学製)10gを添加して約1分混合し、次いで実施例2の粉末組成物150gを添加してさらに混合し、打錠用粉末を調製した。この粉末を、打錠機を用いて打錠し、1錠300mgの錠剤を調製した。この錠剤は1錠当たりコエンザイムQ10を30mg含有していた。
[実施例11]
実施例2で得られた粉末組成物250g、結晶セルロース(旭化成製)580g、還元麦芽糖(日研化成製)130gを混合し、そこにショ糖脂肪酸エステル(三菱化学製)40gを添加してさらに混合し、打錠用粉末を調製した。この粉末を、打錠機を用いて打錠し、1錠当たり500mgの錠剤を調製した。この錠剤は、1錠当たりコエンザイムQ10を50mg含有していた。
[実施例12]
クエン酸(田辺製薬製)1.0g、ブドウ糖液(日本食品加工工業製)200gを精製水649gに室温で撹拌溶解させ、pH3.0〜3.5に調整した。そこに実施例2の粉末組成物150gを添加・溶解させ、コエンザイムQ10を含有する均一な飲料組成物を得た。
[実施例13]
実施例2の粉末組成物225g、ビタミンB1 15g、L−カルニチンL−酒石酸塩30g、結晶セルロース(旭化成製)390g、乳糖200M(DMV製)230g、クエン酸(田辺製薬製)10gを16メッシュで篩過し、粉末を得た。この粉末を2号ハードカプセルに1カプセルあたり約300mg(1カプセルあたり30mgのコエンザイムQ10含有)充填し、コエンザイムQ10含有ハードカプセルを得た。
[実施例14]
小麦粉(強力粉)120gとドライイースト2gを混ぜる。他に、実施例2の粉末組成物2.5g、砂糖20g、食塩3g、脱脂粉乳6gを温湯70gに溶かし、鶏卵1個を添加してよく混ぜ、そこにリンゴ酸8gを添加し、さらに混合する。これを小麦粉に添加して、手でよくこねた後、バター約40gを加えてよくこね、20個のロールパン生地を作る。次いで、発酵させた後、表面に溶き卵を塗り、オーブンにて180℃で約12分焼き、ロールパンを製造した。このロールパンは、1個当たりコエンザイムQ10を約50mg含有していた。
[実施例15]
小麦粉(強力粉)200gとドライイースト4gを混ぜる。他に、実施例2の粉末組成物2.5g、砂糖10g、食塩4g、スキムミルク10g、ショートニング15gを水150gに溶かし、両者をよく混ぜる。次いで、発酵させた後、オーブンにて150℃で約15分焼き、食パンを10個を製造した。この食パン1個当たりコエンザイムQ10を約1000mg含有していた。
[実施例16]
パスタ用のミートソース一人前(150g)を鍋に入れ、実施例2の粉末組成物150mg(コエンザイムQ10 60mg相当)を加え、温めながら混ぜ、コエンザイムQ10を含有するパスタ用ミートソースを得た。このソースをパウチへ充填した後、窒素置換を行いながらパウチを密封し、121℃で15分間殺菌してコエンザイムQ10含有パスタ用ミートソースを得た。
[実施例17]
お米2合に実施例8で製造したコエンザイムQ10含有ソフトカプセル2個(コエンザイムQ10 60mg相当)を加え必要量の水と炊飯し、これを慣用の方法に従ってレトルト用パックに充填した後、窒素置換を行いながら密封し、121℃で15分間殺菌を行ってレトルトご飯を得た。このレトルトご飯は1食分当たりコエンザイムQ10約30mgを含有しており、また外観、味、食感ともに良好であった。
[実施例18]
水150gに実施例2の粉末組成物375mg、食塩15gを分散させ、これを小麦粉(中力粉)300gとよく混ぜこねて寝かす。この後、生地を延伸し、幅約5mmで切断して3食分のうどんを製造した。これを沸騰したお湯で約10分茹でたところ、外観、味、食感ともに良好であった。このうどんは、1食分当たりコエンザイムQ10約50mgを含有していた。
[実施例19]
牛乳200mL、ゼラチン4.5g、砂糖45g、水15gを混合し、火にかけ、ゼラチンを完全に溶かす。溶けたことを確認後、実施例2の粉末組成物0.3g(コエンザイムQ10 0.12g)をよく混ぜて溶解させる。この後、この混合物を4個のカップに流し込み、冷蔵庫で2時間以上冷やして固め、ミルクゼリーを得た。このミルクゼリーは、1個当たりコエンザイムQ10を約30mg含有していた。
[実施例20]
実施例2の粉末組成物15gと粉末状のオーガニック青汁(日清ファルマ製)585gを良く混ぜ、この後、1食分当たり約3gのスティック包装を得た。
この粉末青汁は、1スティック当たりコエンザイムQ10を約30mg含有していた。
[実施例21]
実施例2の粉末組成物1.5gをウーロン茶1Lに溶かし飲料を得た。100mL当たりコエンザイムQ10を約60mg含有していた。
本発明によれば、グリセリン脂肪酸エステル等の合成乳化剤を用いなくとも、コエンザイムQ10を高含有量で含み、且つコエンザイムQ10の安定性およびバイオアベイラビリティー(吸収性・生体利用率など)の点で優れたコエンザイムQ10含有組成物が提供される。本発明の液体組成物はコエンザイムQ10が高含量であるにもかかわらず、長期間保存しても良好な乳化状態が維持される。また、本発明の固形組成物は長期間保存しても、水などの水性液体に対する溶解または分散性が低下せず、水性液体に加えることによって微細で且つ安定な水性組成物を形成しうる点で好適である。これらの組成物は、空腹時であってもコエンザイムQ10が確実に吸収されるという特徴を有する。このため、本発明の組成物は、種々の形態の飲食品、医薬、化粧品および飼料に添加・配合することができ、コエンザイムQ10の高いバイオアベイラビリティーが達成される。

Claims (7)

  1. コエンザイムQ10を、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質及びグリセリンを含有する水性液体中で分散・乳化して得られた、コエンザイムQ10 1〜50質量%、グリセリン 0.01〜10質量%、水溶性物質 4〜30質量%および水 40〜94質量%を含有するコエンザイムQ10含有液体組成物。
  2. コエンザイムQ10を、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質およびグリセリンを含有する水性液体中で分散・乳化して、コエンザイムQ10 1〜50質量%、グリセリン 0.01〜10質量%、水溶性物質 4〜30質量%および水 40〜94質量%を含有するコエンザイムQ10含有液体組成物とし、これを乾燥して得られた、コエンザイムQ10含有固形組成物。
  3. コエンザイムQ10 3〜80質量%、グリセリン 0.01〜25質量%、およびオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 19〜96質量%を含有する請求項2に記載のコエンザイムQ10含有固形組成物。
  4. コエンザイムQ10 1〜50質量%を、グリセリン 0.01〜10質量%、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 4〜30質量%および水 40〜94質量%を含有する水性液体中で分散・乳化することからなる、コエンザイムQ10含有液体組成物の製造方法。
  5. コエンザイムQ10 1〜50質量%を、グリセリン 0.01〜10質量%、オクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 4〜30質量%および水 40〜94質量%を含有する水性液体中で分散・乳化してコエンザイムQ10含有液体組成物とし、これを乾燥することよりなる、コエンザイムQ10含有固形組成物の製造方法。
  6. コエンザイムQ10含有固形組成物が、コエンザイムQ10 3〜80質量%、グリセリン 0.01〜25質量%、およびオクテニルコハク酸澱粉とデキストリンからなる水溶性物質 19〜96質量%を含有する請求項5に記載の製造方法。
  7. 請求項1〜3のいずれか1つに記載の組成物を含有する食品、医薬、化粧品または飼料。
JP2006531851A 2004-08-24 2005-08-18 コエンザイムq10含有組成物 Active JP4842824B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006531851A JP4842824B2 (ja) 2004-08-24 2005-08-18 コエンザイムq10含有組成物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004243257 2004-08-24
JP2004243257 2004-08-24
JP2006531851A JP4842824B2 (ja) 2004-08-24 2005-08-18 コエンザイムq10含有組成物
PCT/JP2005/015071 WO2006022187A1 (ja) 2004-08-24 2005-08-18 コエンザイムq10含有組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2006022187A1 true JPWO2006022187A1 (ja) 2008-05-08
JP4842824B2 JP4842824B2 (ja) 2011-12-21

Family

ID=35967400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006531851A Active JP4842824B2 (ja) 2004-08-24 2005-08-18 コエンザイムq10含有組成物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8119113B2 (ja)
EP (1) EP1782803B1 (ja)
JP (1) JP4842824B2 (ja)
CA (1) CA2575758C (ja)
TW (1) TWI351925B (ja)
WO (1) WO2006022187A1 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4997741B2 (ja) * 2004-11-12 2012-08-08 大正製薬株式会社 低融点薬物含有粉粒体及びその製造方法
JP2006141247A (ja) * 2004-11-17 2006-06-08 Nisshin Pharma Inc コエンザイムq10を含有する細胞培養用の培地組成物
JP5034226B2 (ja) * 2004-11-30 2012-09-26 大正製薬株式会社 配合成分が安定化された固形製剤
WO2007080787A1 (ja) * 2006-01-12 2007-07-19 Nisshin Pharma Inc. コエンザイムq10含有水溶性組成物
JP5256041B2 (ja) * 2006-10-31 2013-08-07 株式会社カネカ 生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法
JP5368316B2 (ja) * 2007-01-16 2013-12-18 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア カロテノイドを含有する液体製剤
CN101288641B (zh) * 2007-04-19 2012-07-11 浙江一新制药股份有限公司 辅酶q10水分散体及其制备方法
EP2172223B1 (en) * 2007-06-22 2020-12-16 Kaneka Corporation Composition containing physiologically active substance
JP5377304B2 (ja) * 2007-06-22 2013-12-25 株式会社カネカ 補酵素q10含有組成物
WO2009010305A2 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Dsm Ip Assets B.V. Tablettable formulations of lipophilic health ingredients
US20110123505A1 (en) * 2007-08-22 2011-05-26 Kaneka Corporation Method of producing reduced coenzyme q10 and method of stabilizing the same
JP4866385B2 (ja) * 2008-03-31 2012-02-01 理研ビタミン株式会社 脂溶性ビタミン含有可溶化組成物
CN102176833B (zh) 2008-10-07 2018-03-16 巴斯夫欧洲公司 即用型稳定乳液
RU2411027C1 (ru) * 2009-06-24 2011-02-10 Пация Мераби Георгиевич Нанодисперсная композиция с коэнзимом q10 и способ ее получения
US9050357B2 (en) * 2010-03-08 2015-06-09 Cp Kelco U.S., Inc. Compositions and methods for producing consumables for patients with dysphagia
CN102802436A (zh) * 2010-03-29 2012-11-28 弗门尼舍有限公司 喷雾干燥的晶体活性成分
ITUD20110196A1 (it) 2011-12-02 2013-06-03 Asoltech S R L Composizione a base di ubidecarenone
KR101404990B1 (ko) 2012-05-30 2014-06-10 고려대학교 산학협력단 코엔자임 q10 전분 복합체를 포함하는 기능성 음료 및 이의 제조방법
WO2014010332A1 (ja) * 2012-07-13 2014-01-16 富士フイルム株式会社 飲料
TWI531318B (zh) 2013-12-20 2016-05-01 財團法人食品工業發展研究所 微乳液預濃縮物和微乳液暨其製備方法
JPWO2016024344A1 (ja) * 2014-08-13 2017-05-18 日清ファルマ株式会社 家畜類の生産方法および家畜類の成長促進方法
JP6609162B2 (ja) * 2014-11-13 2019-11-20 日清オイリオグループ株式会社 粉末油脂、該粉末油脂を含む飲食品、及び該粉末油脂の製造方法
US9968567B2 (en) 2014-11-14 2018-05-15 Asoltech S.R.L. Composition based on COQ10
WO2018035027A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Corr-Jensen Inc. TIME RELEASE OF CoQ10
TWI623616B (zh) * 2016-11-30 2018-05-11 財團法人食品工業發展研究所 黑酵母菌、生產β-葡聚糖之培養基與方法、黑酵母菌培養物與含其組成物
JP6842998B2 (ja) * 2017-05-30 2021-03-17 日清ファルマ株式会社 コエンザイムq10フィルム製剤
JP6873014B2 (ja) * 2017-09-22 2021-05-19 日清ファルマ株式会社 コエンザイムq10含有固形組成物
WO2019167663A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 ペトロユーロアジア株式会社 還元型補酵素q10含有組成物およびその製造方法
CN111374965B (zh) * 2018-12-28 2024-01-16 上海融澈水性材料有限公司 一种稳定性高的水溶性辅酶q10包合物及其制备方法
CN113940909B (zh) * 2021-11-12 2023-03-14 广州睿森生物科技有限公司 一种调节昼夜节律的组合物及其应用
CN115487140B (zh) * 2022-09-26 2023-08-29 马鞍山丰原制药有限公司 一种辅酶q10注射剂及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11196785A (ja) * 1998-01-20 1999-07-27 Eisai Co Ltd 乳化粉末及びその製造法
JP2000212066A (ja) * 1998-11-16 2000-08-02 Eisai Co Ltd 脂溶性物質の水性液剤
JP2003238396A (ja) * 2002-02-21 2003-08-27 Nisshin Pharma Inc コエンザイムq10含有乳化組成物
JP2003300870A (ja) * 2002-02-08 2003-10-21 Kyowa Hai Foods Kk ユビキノン含有水可溶性組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5951214A (ja) 1982-09-16 1984-03-24 Taiho Yakuhin Kogyo Kk バイオアベイラビリテイの高い薬剤の製造方法
JPS6028915A (ja) * 1983-07-26 1985-02-14 Eisai Co Ltd ユビデカレノン高含量含有組成物
JP4006133B2 (ja) * 1999-05-17 2007-11-14 松谷化学工業株式会社 可溶性イソフラボン組成物及びその製造方法
US6479058B1 (en) * 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
DE10003493A1 (de) * 2000-01-27 2001-08-09 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Koezym Q10-/y-Cyclodextrin Komplexes
JP3549197B2 (ja) * 2001-08-10 2004-08-04 日清ファルマ株式会社 ユビキノン含有製剤
DE10141258B4 (de) * 2001-08-23 2004-09-23 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitung und ihre Verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11196785A (ja) * 1998-01-20 1999-07-27 Eisai Co Ltd 乳化粉末及びその製造法
JP2000212066A (ja) * 1998-11-16 2000-08-02 Eisai Co Ltd 脂溶性物質の水性液剤
JP2003300870A (ja) * 2002-02-08 2003-10-21 Kyowa Hai Foods Kk ユビキノン含有水可溶性組成物
JP2003238396A (ja) * 2002-02-21 2003-08-27 Nisshin Pharma Inc コエンザイムq10含有乳化組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1782803B1 (en) 2015-06-03
US20080248013A1 (en) 2008-10-09
CA2575758C (en) 2012-11-13
EP1782803A4 (en) 2012-07-18
US8357380B2 (en) 2013-01-22
US20120107374A1 (en) 2012-05-03
JP4842824B2 (ja) 2011-12-21
TWI351925B (en) 2011-11-11
WO2006022187A1 (ja) 2006-03-02
EP1782803A1 (en) 2007-05-09
US8119113B2 (en) 2012-02-21
CA2575758A1 (en) 2006-03-02
TW200616557A (en) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4842824B2 (ja) コエンザイムq10含有組成物
JP5147239B2 (ja) コエンザイムq10含有乳化組成物
TW200918096A (en) Composition comprising bioactive substance
KR20090008227A (ko) 흡습성이 개선된 음식품용 조성물
TW200916090A (en) Composition comprising coenzyme Q10
JP2008179619A (ja) アスタキサンチン含有組成物
JP2006320311A (ja) コエンザイムq10およびミネラル類を含有する食品並びにその製造方法
JP2004242509A (ja) コエンザイムq10およびアミノ酸類を含有する食品
CN110944659A (zh) 高卡路里营养组合物和包装体
JPWO2009048120A1 (ja) アスタキサンチン含有水溶性組成物
JP2005002005A (ja) コエンザイムq10含有組成物
WO2007080787A1 (ja) コエンザイムq10含有水溶性組成物
JPWO2019017016A1 (ja) 包装体
JP2008266223A (ja) 冷え性改善用組成物
CN112120221A (zh) 高卡路里营养组合物
JP2007131619A (ja) コエンザイムq10含有活性組成物
JP2004242508A (ja) コエンザイムq10および水溶性ビタミンを含有する食品
WO2016031292A1 (ja) 経口組成物用添加剤
JP6267862B2 (ja) ゼリー化組成物
JP2003169630A (ja) コエンザイムq10を含有する栄養組成物
JP2005097121A (ja) 運動機能の維持または改善剤
Ikemoto et al. Coenzyme Q 10—containing composition
US20230345992A1 (en) Oral compositions of lipophilic diety supplements, nutraceuticals and beneficial edible oils
JP2006137730A (ja) 抗疲労作用剤又は持久力増強剤、機能性食品又は化粧料
JP2007181441A (ja) コエンザイムq10配合組成物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110517

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110913

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111006

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4842824

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141014

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250