WO2005034934A1 - Pharmazeutische formulierungen von xanthogenaten und hemmstoffen der viralen nukleinsäurereplikation (z.b. aciclovir) - Google Patents

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viral nucleic
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Eberhard Amtmann
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations of xanthates in combination with inhibitors of viral nucleic acid replication and agents containing these formulations for the treatment of viral diseases.
  • Xanthates especially tricyclodecane-9yl xanthate (D609), are known as substances with antiviral and antitumoral activity, e.g. from "DNA and RNA virus species are inhibited by xanthates, a class of antiviral compounds with unique properties" Sauer-G; Amtmann-E; Melber-K; Knapp-A; Muller-K; Hummel- K; Scherm-A, in Proc-Natl-Acad-Sci-USA. 1984 Jun; 81 (11): 3263-7; "Selective killing of tumor cells by xanthates" Amtmann-E; Sauer-G, in Cancer-Lett. 1987 Jun; 35 (3rd ): 237-44 and US Patent No 4, 602, 037.
  • antiviral and antitumoral xanthates encounters the problem that relatively high active substance concentrations are required in order to be effective in the animal model. Since the concentration of the active ingredient is limited for both pharmacological and technical reasons, only a limited healing effect can be achieved even at the highest concentrations that can be used. The same problem affects common antiviral inhibitors such as acyclovir, valaciclovir or famciclovir.
  • a combination of xanthate derivatives such as D609 with inhibitors of viral nucleic acid replication such as acyclovir leads to a synergistic increase in activity.
  • concentrations of the xanthate up to five times the activity of aciclovir was observed in the cell culture.
  • the combination of D609 and acyclovir was able to survive all animals infected with HSV-1 can be reached. Each active ingredient applied alone caused only partial healing.
  • the present invention thus solves the above problem by providing a pharmaceutical formulation containing a xanthate and an inhibitor of viral DNA or RNA replication.
  • the formulation contains a xanthate of the general formula I.
  • R 1 represents an optionally substituted aryl or alkyl radical.
  • Ri is preferably an adamantyl, norbornyl, tricyclodecyl, benzyl, straight or branched C 3 -C 2 o-alkyl, C 3 -C 2 o-cycloalkyl, furyl, pyridyl, anthracyl, naphthyl -, Phenanthryl, perinaphtyl or quinuclidinyl radical, the above-mentioned straight or branched C 3 -C 2 o-alkyl radical being substituted by a hydroxyl, a C 4 -C 4 alkoxy group, a halogen atom or an amino group and the above C 3 - C 2 o-Cycloalkylrest can also be substituted by a hydroxyl, a C 1 -C 4 alkoxy or a CrC 4 alkyl group, a halogen atom or an amino group.
  • Ri particularly advantageous for Ri are cyclododecyl, dodecyl, undecyl, decyl, tricyclo [5.2.1, 2.6 ] decyl, nonyl, octyl, bicyclo [2.2.1] heptyl -, Cyclohexyl, Hexyl, Toluoyl residues. Very particularly advantageously an exo / exo-tricyclo [5.2.1.0 2 - 6] -decylrest.
  • R2 represents a metal atom, an optionally substituted alkyl, alkoxy, amino or ammonium group or halogen.
  • R2 represents a mono- or polyvalent metal atom, a straight C 1-8 alkyl radical, a C r C 6 substituted by hydroxy -Alkylrest, a C ⁇ C ß -alkoxy, an amino group, a a di (C 1 -C 6 alkyl) amino radical, a tri (C r C 6 alkyl) - ammonium radical, a halogen, 2,3-dihydroxypropyl or hydroxy- (C 1 -C 6 alkoxy) - methyl.
  • Sodium and potassium salts and dimethylglycyl and methyl esters are particularly advantageous.
  • the inhibitor of viral nucleic acid replication is preferably a nucleoside analog, and particularly advantageously bromodeoxyuridine (BudR), fluorodeoxyuridine (FudR), aciclovir, valaciclovir, penciclvir or famciclovir.
  • the inhibitor of viral nucleic acid replication can also be an inhibitor of viral helicase.
  • the inhibitor of viral nucleic acid replication can also be an inhibitor of a cellular enzyme.
  • Formulations in which 0.1 to 10 parts of inhibitor of viral nucleic acid replication are contained per part of xanthate have proven to be very suitable.
  • a ratio of xanthate to inhibitor of viral nucleic acid replication of 1: 1 is particularly advantageous.
  • the formulation according to the invention preferably additionally contains an ionic detergent as an activity-enhancing adjuvant, as is described in US Pat. No. 4,851,435.
  • a fatty acid with 6-19 C atoms or its salt is particularly preferred as adjuvant.
  • the potassium salts of decanoic, undecanoic or lauric acid are particularly preferred.
  • the activity-increasing adjuvant can also be a sulfate with an aliphatic radical of 8-18 C atoms. Na lauric sulfate is particularly preferred.
  • Deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a phosphonic acid is also suitable for the adjuvant.
  • xanthate according to WO 96/14841 in lipid- or steroid-based carrier substances.
  • the introduction into a carrier substance improves the tolerance of the agents.
  • the carrier substance is in particular a steroid such as cholesterol, cholestanol, cholanic acid, chondrillasterol and ⁇ , ⁇ , ⁇ Sisterol.
  • Xanthate and optionally adjuvant according to DE 101 17 728 are particularly preferably mixed with the carrier substance.
  • Cholesterol is very particularly preferred.
  • Also suitable as carrier substance are phospholipids, in particular phosphatidylcholine, phosphatidylserine,
  • a formulation containing aciclovir, the Na or K salt of decanoic acid and the exo / exo-tricyclo [5,2,1,0 2 ' 6 ] -9yl-xanthate is particularly preferred.
  • one part of xanthate contains one part of potassium salt of decanoic acid and one part of acyclovir.
  • Another particularly preferred formulation contains phosphatidylcholine or cholesterol, the Na or K salt of decanoic acid, exo / exo-tricyclo [5.2.1, 0 2.6 ] -9yl-xanthate and acyclovir.
  • one part of xanthate contains one part of decanoic acid, four parts of phosphatidylcholine or cholesterol and one part of acyclovir.
  • the present invention further provides, according to claims 11 to 16, agents for the treatment of viral, tumor or autoimmune diseases which contain the pharmaceutical formulation.
  • the compositions also contain customary carrier substances and / or customary auxiliaries.
  • Other active ingredients can also be included, provided that they do not impair the action or the stability of the xanthates and the inhibitors of viral nucleic acid replication.
  • Agents in the form of ointments are particularly preferred, a lipophilic substance being used as the ointment base.
  • Vaseline is preferably used as the ointment base.
  • the pharmaceutical formulations and agents containing them are suitable for the treatment of viral, tumor and autoimmune diseases.
  • Human lung carcinoma cells (Calu-6) were infected with 30 plaque-forming units of herpes simplex virus (Type-1, strain ANG) in linbro plates. Two hours after the infection, cell culture media (MEM, with 10% fetal calf serum, 0.85 g / l sodium bicarbonate and 0.5% carboxymethyl cellulose), which was either 0, 5 or 10 ⁇ g / ml exo / exo-tricyclo [5.2 , 1, 0 2 ' 6 ] -9yl-xanthate (D609) was added. At the same time, the cultures were treated with acyclovir. All approaches were carried out four times. The cells were incubated for 48 h at 37 ° C under CO 2 (5%). After the medium had been tipped over, the cells were fixed with 3% formalin and stained with 0.5% crystal violet. After drying at room temperature, the number of plaques formed was determined.
  • MEM herpes simplex virus
  • FIG. 1 The results are illustrated in FIG. 1, in which the mean number of plaques is plotted against the concentration of acyclovir.
  • the series without D609 is shown as squares, the series with 5 ⁇ g / ml D609 as circles and the series with 10 ⁇ g / ml D609 as triangles. It can clearly be seen that in the presence of concentrations D609 which are not effective on their own, the action of acyclovir starts at considerably lower concentrations at which acyclovir alone has no effect.
  • D609 was mixed together with the same part by weight of potassium salt of decanoic acid and four parts by weight of cholesterol in a mortar. Then propylene glycol (final concentration 10%) and petroleum jelly were added so that a concentration of 5% D609 was reached. In the same way, ointments containing 5% acyclovir or 5% D609 and 5% acyclovir were prepared. A placebo ointment was prepared analogously, which contained neither of the two active ingredients.
  • mice each (strain Balb-C) were shaved on the thigh and the skin was scored 6 times with a cannula on an area of 5x5 mm. Then were Apply 50 ⁇ l of an HSV-1 suspension (strain whale, 10 8 plaque-forming units / ml) with a cotton swab. Treatment was started four days after infection (twice daily). The symptoms “Spreading lesions”, “Paralysis of the hind legs” and survival were recorded.
  • HSV-1 suspension strain whale, 10 8 plaque-forming units / ml
  • FIGS. 2a to 2d The result is shown graphically in FIGS. 2a to 2d.
  • the number of animals with the corresponding symptoms is plotted against the number of days after infection.
  • Triangles indicate the surviving animals, squares the animals with paralysis of the hind legs and rhombuses the animals with spread lesions.
  • the combination product is therefore significantly more effective than the individual products.
  • With the combination preparation the survival of all animals as well as less symptoms and faster healing of the symptoms is achieved.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen von Xanthogenaten und Mittel, die diese Formulierungen enthalten, zur Behandlung von Virus-, Tumor- oder Autoimmunerkrankungen. Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten ein Xanthogenat der Formel (I), wobei R1 für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest steht und R2 für ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, oder Ammoniumgruppe oder Halogen steht, und einen Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation wie z. B. Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, sowie gegebenenfalls einen Trägerstoff, der die irritierende Wirkung des Xanthogenat reduziert und gegebenenfalls ein die Aktivität erhöhendes Adjuvans.

Description

PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN VON XANTHOGENATEN UND HEMMSTOFFEN DER VIRALEN NUKLEINSÄUREREPLIKATION ( Z . B . ACICLOVIR)
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen von Xanthogenaten in Kombination mit Hemmstoffen der viralen Nukleinsäurereplikation und Mittel, die diese Formulierungen enthalten, zur Behandlung von Viruserkrankungen.
Xanthogenate, insbesondere Tricyclodecan-9yl-xanthogenat (D609), sind als Substanzen mit antiviraler und antitumoraler Aktivität bekannt, z.B. aus „DNA and RNA virus species are inhibited by xanthates, a class of antiviral compounds with unique properties" Sauer-G; Amtmann-E; Melber-K; Knapp-A; Muller-K; Hummel- K; Scherm-A, in Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1984 Jun; 81(11): 3263-7; "Selective killing of tumor cells by xanthates" Amtmann-E; Sauer-G, in Cancer-Lett. 1987 Jun; 35(3): 237-44 und U.S. Patent No 4, 602, 037.
Die pharmazeutische Verwendung von antiviral und antitumoral wirksamen Xanthogenaten stößt auf das Problem, dass relativ hohe Wirkstoffkonzentrationen benötigt werden, um im Tiermodell Wirksamkeit zu zeigen. Da die Konzentration des Wirkstoffes sowohl aus pharmakologischen als auch aus technischen Gründen begrenzt ist, kann selbst bei den höchsten einsetzbaren Konzentrationen nur ein begrenzter Heileffekt erzielt werden. Das gleiche Problem betrifft die gebräuchlichen antiviralen Hemmstoffe wie Aciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir.
Wir haben überraschend gefunden, dass durch eine Kombination von Xanthogenatderivaten wie D609 mit Hemmstoffen viraler Nukleinsäurereplikation wie Aciclovir eine synergistische Wirkungssteigerung eintritt. In Anwesenheit von niedrigen, antiviral unwirksamen Konzentrationen des Xanthogenats wurde eine bis zu fünffach höhere Wirkung von Aciclovir in der Zellkultur beobachtet. Im Tierversuch konnte durch die Kombination von D609 und Aciclovir das Überleben aller mit HSV-1 infizierter Tiere erreicht werden. Jeder Wirkstoff für sich alleine appliziert bewirkte nur eine Teilheilung.
Die vorliegende Erfindung löst somit das oben genannte Problem, indem eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt wird, die ein Xanthogenat und einen Hemmstof viraler DNA- oder RNA-Replikation enthält.
Die Formulierung enthält ein Xanthogenat der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei Ri für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest steht. Vorzugsweise steht Ri für einen Adamantyl-, Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C2o-Alkyl-, C3-C2o-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl-, Anthracyl-, Naphtyl-, Phenanthryl-, Perinaphtyl- oder Chinuclidinyl-Rest, wobei der obengenannte gerade oder verzweigte C3-C2o-Alkylrest durch eine Hydroxyl-, eine Cι-C4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und der obengenannte C3-C2o-Cycloalkylrest ebenfalls durch eine Hydroxyl-, eine C1-C4- Alkoxy- oder eine CrC4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe substituiert sein können. Besonders vorteilhaft für Ri sind Cyclododecyl-, Dodecyl-, Undecyl-, Decyl-, Tricyclo[5,2,1 ,02,6]-decyl-, nonyl-, octyl-, Bicyclo[2,2,1]- heptyl-, Cyclohexyl-, Hexyl-, Toluoyl- Reste. Ganz besonders vorteilhaft ist ein Exo/Exo-Tricyclo[5.2.1.02-6]-decylrest.
R2 stellt ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Ammoniumgruppe oder Halogen dar. Vorzugsweise steht R2 für ein ein- oder mehrwertiges Metallatom, einen geraden C^C8-Alkylrest, einen durch Hydroxy substituierten CrC6-Alkylrest, einen C^Cß-Alkoxyrest, eine Aminogruppe, einen
Figure imgf000003_0002
einen Di-(C1-C6-Alkyl)-Aminorest, einen Tri-(CrC6-Alkyl)- ammoniumrest, ein Halogen, 2,3-Dihydroxypropyl oder Hydroxy-(C1-C6-alkoxy)- methyl. Besonders vorteilhaft sind Natrium- und Kalium-Salze sowie Dimethylglycyl- und Methylester.
Der Hemmstoff viraler Nukleinsäurereplikation ist bevorzugt ein Nukleosid- analogon, und besonders vorteilhaft Bromdesoxyuridin (BudR), Fluordesoxyuridin (FudR), Aciclovir, Valaciclovir, Penciclvir oder Famciclovir.
Der Hemmstoff viraler Nukleinsäurereplikation kann auch ein Hemmstoff viraler Helikase sein.
Der Hemmstoff viraler Nukleinsäurereplikation kann auch ein Hemmstoff eines zellulären Enzyms sein.
Formulierungen, in denen pro ein Teil Xanthogenat 0,1 bis 10 Teile Hemmstoff viraler Nukleinsäurereplikation enthalten sind, haben sich als gut geeignet erwiesen. Besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis von Xanthogenat zu Hemmstoff viraler Nukleinsäurereplikation von 1 :1.
Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Formulierung zusätzlich ein ionisches Detergens als Wirkungsverstärkendes Adjuvans, wie es in der US 4,851 ,435 beschrieben ist. Als Adjuvans ist eine Fettsäure mit 6 - 19 C-Atomen oder deren Salz besonders bevorzugt. Insbesondere bevorzugt sind die Kaliumsalze der Decan-, Undecan- oder Laurinsäure. Das die Aktivität erhöhende Adjuvans kann auch ein Sulfat mit einem aliphatischen Rest von 8-18 C-Atomen sein. Besonders bevorzugt ist Na-Laurinsulfat. Weiter kommt für das Adjuvans Deoxycholinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Phosphonsäure in Betracht. Es ist weiterhin bevorzugt, das Xanthogenat gemäß WO 96/14841 in Lipid- oder Steroid-basierende Trägersubstanzen zu Inkorporieren. Die Einbringung in eine Trägersubstanz verbessert die Verträglichkeit der Mittel. Die Trägersubstanz ist hierbei insbesondere ein Steroid wie Cholesterin, Cholestanol, Cholansäure, Chondrillasterol und α, ß, γ Sisterol.
Besonders bevorzugt werden Xanthogenat und gegebenenfalls Adjuvans entsprechend der DE 101 17 728 mit der Trägersubstanz vermischt. Ganz besonders bevorzugt ist Cholesterin. Als Trägersubstanz eignen sich auch Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin,
Phosphatidylinositol oder Stearylamin.
Besonders bevorzugt ist eine Formulierung, die Aciclovir, das Na- oder K-Salz der Decansäure und das Exo/Exo-Tricyclo[5,2,1 ,02'6]-9yl-xanthogenat enthält. Insbesondere kommen auf einen Teil Xanthogenat ein Teil Kaliumsalz der Decansäure und ein Teil Aciclovir.
Eine weitere besonders bevorzugte Formulierung enthält Phosphatidylcholin oder Cholesterin, das Na- oder K-Salz der Decansäure, Exo/Exo-Tricyclo[5,2,1 ,02,6]-9yl- xanthogenat und Aciclovir. Insbesondere kommen auf einen Teil Xanthogenat ein Teil Decansäure, vier Teile Phosphatidylcholin oder Cholesterin und ein Teil Aciclovir.
Die vorliegende Erfindung stellt gemäß Ansprüchen 11 bis 16 weiterhin Mittel zur Behandlung von Virus-, Tumor- oder Autoimmunerkrankungen bereit, die die pharmazeutische Formulierung enthalten. Die Mittel enthalten weiterhin übliche Trägersubstanzen und/oder übliche Hilfsstoffe. Es können auch weitere Wirkstoffe enthalten sein, soweit sie weder die Wirkung noch die Stabilität der Xanthogenate und der Hemmstoffe viraler Nukleinsäurereplikation beeinträchtigen. Insbesondere bevorzugt sind Mittel in Form von Salben, wobei als Salbengrundlage eine lipophile Substanz benutzt wird. Vorzugsweise wird als Salbengrundlage Vaseline benutzt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen und Mittel, die sie enthalten, eignen sich zur Behandlung von Virus-, Tumor- und Autoimmunerkrankungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
Synergistische Steigerung der Hemmwirkung von Aciclovir auf die
Vermehrung von Herpes simplex Viren durch das exo/exo-lsomer von
Tricyclo[5,2,1,02,6]-9yl-xanthogenat.
Menschliche Lungenkarzinomzellen (Calu-6) wurden mit 30 plaquebildenden Einheiten Herpes simplex Viren (Type-1 , Stamm ANG) in Linbroplatten infiziert. Zwei Stunden nach der Infektion wurde Zellkulturmediun (MEM, mit 10 % fötalem Kälberserum, 0,85 g/l Natriumbikarbonat und 0,5 % Carboximethylzellulose), das entweder 0, 5 oder 10 μg/ml Exo/Exo-Tricyclo[5,2,1 ,02'6]-9yl-xanthogenat (D609) enthielt, zugegeben. Gleichzeitig wurden die Kulturen mit Aciclovir behandelt. Alle Ansätze wurden 4-fach ausgeführt. Die Zellen wurden für 48 h bei 37 °C untder CO2-Begasung (5 %) inkubiert. Nach Abkippen des Mediums wurden die Zellen mit 3 % Formalin fixiert und mit 0,5 % Kristallviolett gefärbt. Nach Trocknen bei Raumtemperatur wurde die Zahl der gebildeten Plaques bestimmt.
In den Kulturen ohne D609 wurden 32,75 ± 11 Plaques gezählt. In Anwesenheit von 5 oder 10 μg/ml D609 wurden 32 ± 3 Plaques und 33 ± 6 Plaques gezählt. D.h. D609 hatte bei diesen Konzentrationen keinen Effekt auf die Plaquebildung. Bei einer Konzentration von 0,16 μM Aciclovir wurde die Zahl der Plaques auf 30 ± 11 reduziert. Dieser Effekt war nicht signifikant (Studenf t-Test p = 0,4).
In Anwesenheit von 10 μg/ml D609 wurde bei einer Konzentration von 0,16 μM Aciclovir die Zahl der Plaques auf 9,5 ± 5,1 reduziert. Dieser Effekt war signifikant (Studenf t-Test p = 0,014).
Die Ergebnisse sind in Figur 1 veranschaulicht, bei der die mittlere Anzahl der Plaques gegen die Konzentration Aciclovir aufgetragen ist. Die Messreihe ohne D609 ist als Quadrate, die Messreihe mit 5 μg/ml D609 als Kreise und die Messreihe mit 10 μg/ml D609 als Dreiecke eingezeichnet. Man sieht deutlich, dass in Anwesenheit von allein nicht wirksamen Konzentrationen D609 die Wirkung des Aciclovir bereits bei erheblich niedrigeren Konzentrationen einsetzt, bei denen Aciclovir allein keine Wirkung zeigt.
Beispiel 2
Steigerung der Wirkung von Aciclovir auf den Verlauf einer experimentellen
Infektion mit Herpes simplex Viren in Mäusen durch das exo/exo-lsomer von
Tricyclo[5,2,1,02'6]-9yl-xanthogenat.
D609 wurde zusammen mit dem gleichen Gewichtsanteil Kaliumsalz der Decansäure und vier Gewichtsteilen Cholesterin im Mörser gemischt. Danach wurden Propylenglycol (Endkonzentration 10 %) und Vaseline zugegeben, so dass eine Konzentration von 5 % D609 erreicht war. Auf die gleiche Weise wurden Salben, die 5 % Aciclovir bzw. 5% D609 und 5 % Aciclovir enthielten, hergestellt. Analog wurde eine Placebo-Salbe hergestellt, die keinen der beiden Wirkstoffe enthielt.
Je 10 Mäuse (Stamm Balb-C) wurden am Oberschenkel rasiert und mit einer Kanüle auf einer Fläche von 5x5 mm 6 mal die Haut geritzt. Anschließend wurden mit einem Wattestäbchen 50 μl einer HSV-1 Suspension (Stamm Wal, 108 plaque- bildende Einheiten/ml) aufgetragen. Vier Tage nach der Infektion wurde mit der Behandlung begonnen (2 mal täglich). Es wurden die Symptome "Ausgebreitete Läsionen", "Lähmungen der Hinterbeine" und das Überleben protokolliert.
Das Ergebnis ist in den Figuren 2a bis 2d graphisch dargestellt. Aufgetragen ist die Anzahl der Tiere mit den entsprechenden Symptomen gegen die Anzahl der Tage nach der Infizierung. Dreiecke kennzeichnen jeweils die überlebenden Tiere, Quadrate die Tiere mt Lähmungen der Hinterbeine und Rauten die Tiere mit ausgebreiteten Läsionen.
Bei der Behandlung mit der Placebo-Salbe ohne Wirkstoff lässt sich in Figur 2a erkennen, dass nach 14 Tagen nur 3 Tiere überlebten und zuvor alle Tiere ausgebreitete Läsionen und 7 Tiere Lähmungen aufwiesen. In den Figuren 2b und 2c ist durch Behandlung mit D609 (2b) bzw. Aciclovir (2c) die Überlebensrate höher, Läsionen und Lähmungen werden fast vollständig geheilt. Bei der Kombination von D609 und Aciclovir in Figur 2d überleben alle Tiere, Läsionen und Lähmungen werden vollständig geheilt und treten auch in geringerem Ausmaß auf.
Das Kombinationspräparat ist somit deutlich besser wirksam als die Einzelpräparate. Mit dem Kombinationspräparat wird das Überleben aller Tiere sowie eine geringere Symptomatik und eine schnelleres Abheilen der Symptome erreicht.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein Xanthogenat der Formel I
Figure imgf000009_0001
wobei Ri für einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Alkylrest steht und R2 für ein Metallatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Ammoniumgruppe oder Halogen steht, und einen Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation, sowie gegebenenfalls ein die Aktivität des Xanthogenats erhöhendes Adjuvans und einen die Reizwirkung reduzierenden Trägerstoff.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri einen Adamantyl-, Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C3-C2o-Alkyl-, C3-C2o-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl-, Anthracyl-, Naphtyl-, Phenanthryl-, Perinaphtyl- oder Chinuclidinyl-Rest darstellt, wobei der obengenannte gerade oder verzweigte C3-C2o-Alkylrest durch eine Hydroxyl-, eine C-ι-C4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe und der obengenannte C3-C2o-Cycloalkylrest ebenfalls durch eine Hydroxyl-, eine C-i- C4-Alkoxy- oder eine Cι-C4-Alkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe substituiert sein können.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri ein Cyclododecyl-, Dodecyl-, Undecyl-, Decyl-, Tricyclo[5,2,1 ,02'6]- decyl-, nonyl-, octyl-, Bicyclo[2,2,1]-heptyl-, Cyclohexyl-, Hexyl- oder Toluylrest ist.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Natrium- oder Kaliumatom oder eine Dimethylglycylester- oder Methylestergruppe ist.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation ein Nukleosidanalogon ist.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation ausgewählt ist unter Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir und Famciclovir.
7. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass je ein Teil Xanthogenat 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Teile Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation enthalten sind.
8. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Adjuvans ein ionisches Detergens, vorzugsweise eine Fettsäure mit 6 bis 19 C-Atomen oder ein Alkylsulfat mit 8 bis 18 C- Atomen enthalten ist.
9. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Adjuvans Deoxycholinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten ist.
10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Adjuvans eine Phosphonsäure enthalten ist.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich als Trägerstoff Cholesterin enthalten ist.
12. Mittel zur Behandlung von Virus-, Tumor- oder Autoimmunerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine pharmazeutische Formulierung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 enthält.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es Tricyclo[5,2,1 ,02,6]-decan-9-yl-xanthogenat als Xanthogenat, Cholesterin oder Phosphatidylcholin als Trägerstoff, das Natrium- oder Kaliumsalz der Decansäure als Adjuvans enthält und der Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation ausgewählt ist unter Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir und Famciclovir.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation Aciclovir enthält.
15. Mittel nach indesten einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Teil Xanthogenat, ein Teil Hemmstoff der viralen Nukleinsäurereplikation, vier Teile Trägerstoff und ein Teil Adjuvans enthält.
16. Mittel nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Salbe ist, die die pharmazeutische Formulierung in einer lipophilen Substanz, vorzugsweise Vaseline, enthält.
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