DE4115559A1

DE4115559A1 - Antitumormittel mit verminderter toxizitaet auf der basis von cytostatika und xanthogenaten

Info

Publication number: DE4115559A1
Application number: DE4115559A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Prof Dr Sauer; Eberhard Dr Amtmann
Original assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Current assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority date: 1990-05-15
Filing date: 1991-05-13
Publication date: 1991-11-21
Also published as: EP0482172A1; JPH05500067A; HU9200115D0; WO1991017757A1; IE911650A1; HUT62787A; AU7870791A; CA2064067A1

Description

Die Erfindung betrifft Antitumormittel mit verminderter Toxizität auf der Basis von Cytostatika und Xanthogenaten, insbesondere Schwermetallverbindungen und phosphorhaltigen alkylierenden Cytostatika, wie Phosphamidestern, sowie derartige Antitumormittel mit synergistischer Wirkung.

Die DE-OS 31 46 772 beschreibt Xanthogenatverbindungen, die antivirale Wirkung besitzen und daher insbesondere zur Behandlung von Herpes-Erkrankungen und als Prophylaktika gegen Grippe brauchbar sind. Auch in Arzneim.-Forsch. 24 (2), S. 153-157 (1974) wird die Eignung eines Xanthogenatderivats zur antiviralen Chemotherapie untersucht.

Die DE-OS 36 25 948 beschreibt Arzneimittel, die derartige Xanthogenatverbindungen in Kombination mit einer Hilfsverbindung enthalten, die mindestens eine lipophile Gruppe und mindestens eine hydrophile Gruppe aufweist, wobei insbesondere Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate oder natürlich vorkommende Fettsäuren genannt sind.

Die DE-OS 39 13 791 zeigt als Weiterbildung antivirale und Antitumormittel, enthaltend wenigstens ein Xanthogenat, mindestens eine C₈-C₁₄-Fettsäure oder ein Alkalimetallsalz davon und den Tumornekrosisfaktor (TNF).

Bekanntlich kann TNF Nekrosen in experimentellen Tiertumoren auslösen und Tumorzellen in vitro abtöten. Es hat sich jedoch im wesentlichen herausgestellt, daß bei Konzentrationen an TNF, die zum Erreichen eines therapeutischen Effektes notwendig sind, gravierende Nebeneffekte eintreten.

Cytostatika auf der Basis von Schwermetallverbindungen sowie alkylierende Cytostatika, insbesondere Phosphamidester, zeichnen sich bei der Chemotherapie von Tumoren durch gute Wirksamkeit aus. Leider ist auch ihre Toxizität sehr hoch, so daß hier häufig das gleiche Problem wie bei der Verabreichung von TNF besteht.

Ziel der Erfindung ist eine Kombination von Wirkstoffen, die es gestattet, durch synergistische antitumorale Wirkung sowie durch eine direkte Entgiftung von Schwermetallverbindungen die verabreichte Menge an Cytostatikum sowie gegebenenfalls auch an TNF, wenn dieses zugleich oder auch getrennt verabreicht wird, bei hinreichender Wirksamkeit wesentlich zu verringern, so daß die unerwünschten Nebenwirkungen der Verabreichung von Cytostatikum, auch wenn TNF gleichzeitig oder getrennt verabreicht wird, wesentlich verringert oder gar weitgehend beseitigt werden können.

Dies wird erreicht, indem bei Verabreichung der klassischen Schwermetall-Cytostatika, insbesondere von Cisplatin, Lobaplatin und 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin- Komplexen, bevorzugt von jenen der DE-OS 38 43 571, besonders bevorzugt von den 1,2-Bis(aminomethyl)-cyclobutan- Platin-Komplexen mit Chlor, L-Milchsäure, D,L-2-Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxy-2-methylbuttersäure, Glycolsäure, L(-)-3-Phenylmilchsäure, L-Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Palmitinsäure, 1,2,3-Propantricarbonsäure, N-Acetyl-alanin, D,L-2-Hydroxyhexansäure und Cyclobutan-1,1-dicarbonsäure (vgl. DE-OS 38 43 571, Beispiel 1), oder von alkylierenden Verbindungen, insbesondere von Endoxan, Holoxan und Trofosfamid, oder bei gleichzeitiger Anwendung von Tumornekrosisfaktor und dieser Cytostatika sowie gegebenenfalls Fettsäure, zweckmäßig in Form der wasserlöslichen Alkali- oder Ammoniumsalze, auch Xanthogenat verabreicht wird. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise gleichzeitig in Form eines einzigen kombinierten Antitumormittels, jedoch kann das Mittel auch in getrennten Verabreichungsformen, eventuell auch sequentiell erfolgen, wobei die einzelnen Bestandteile des Mittels in geeigneten Verabreichungsdosen beliebig miteinander kombiniert werden können. Wenn eine sequentielle Verabreichung erfolgen soll, soll vorzugsweise der Zeitpunkt der Verabreichung der einzelnen Bestandteile eine Zeitspanne von insgesamt etwa 3 h nicht übersteigen. Es hat sich z. B. für gewisse Fälle als zweckmäßig erwiesen, das Cytostatikum in Kombination mit Xanthogenat und gegebenenfalls Fettsäure einerseits zu verabreichen und TNF innerhalb von 3 h danach. Wie erwähnt, ist aber die gleichzeitige Verabreichung aller Bestandteile, und somit als Kombination auf einmal bevorzugt.

Die wesentlichen Bestandteile des Mittels sind das Cytostatikum einerseits und das Xanthogenat andererseits, da durch diese Kombination die Toxizität des Cytostatikums so weit herabgesetzt wird, daß hinreichend wirksame Dosen ohne übermäßige unerwünschte Nebenwirkungen verabreicht werden können. Dies gilt auch für den Zusatz von TNF, falls dieser trotzdem gewünscht wird. Bei Verabreichung von Xanthogenat werden bevorzugt auch Fettsäuren mitverabreicht. Die Fettsäure wird jedenfalls dann mitverwendet, wenn das Xanthogenat selbst antitumorale Wirkung haben soll.

Als Xanthogenat werden vorzugsweise die aus der DE-OS 31 46 772 als antiviral bekannten Xanthogenate der allgemeinen Formel

eingesetzt, wobei jedoch, insbesondere für die Entgiftung der Cytostatika, vor allem der Schwermetallverbindungen wie Cisplatin die Methyl- und vor allem die Ethylverbindung besonders geeignet ist, jedoch ist auch hierfür sowie zur Kombination von Verbindungen vom Typ Endoxan der Tricyclodecan-9-yl-Rest sehr geeignet. Für die vorliegende Erfindung, und insbesondere für die soeben genannten Fälle ist R² vorzugsweise ein Alkalimetall oder Ammonium.

Im übrigen haben die Reste R¹ und R² ganz allgemein folgende Bedeutung:

R¹ bedeutet einen Adamantyl-, Norbornyl-, Tricyclodecyl-, Benzyl-, geraden oder verzweigten C₁-C₂₀-Alkyl-, C₃-C₂₀-Cycloalkyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Chinuclidinylrest steht, und der obengenannte gerade oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylrest durch eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und der obengenannte C₃-C₂₀-Cycloalkylrest ebenfalls durch eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy- oder C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein können, und
R² bedeutet ein ein- oder mehrwertiges Metallatom, einen geraden oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, der durch eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Amino-, C₁-C₄-Alkylamino- oder (C₁-C₄-Alkyl)₂-aminogruppe oder (C₁-C₄-Alkyl) ₃-ammoniumgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und für einen 2,3-Dihydroxypropylrest oder ω-Hydroxy-(C₁-C₄-alkoxy)-methylrest steht.

Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Mittels werden 1 Gewichtsteil Cytostatikum und 1-100 Gewichtsteile Xanthogenat sowie gegebenenfalls 1-100 Gewichtsteile einer C₈-C₁₄-Monocarbonsäure, wobei diese in Form der Alkali- oder Ammoniumsalze vorliegen kann, sowie gegebenenfalls 0,001-0,5 Gewichtsteile Tumornekrosisfaktor zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen verarbeitet.

Das Mittel enthält in seiner Dosierungseinheit 1,0 mg bis 10 g Cytostatikum und 5,0 mg bis 5 g Xanthogenat sowie gegebenenfalls 50 bis 4000 mg C₈-C₁₄ Monocarbonsäure und/oder 0,001 bis 0,5 mg Tumornekrosisfaktor. Das Mittel kann beispielsweise parenteral (z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan) oder oral verabreicht werden. Seine Dosierungseinheit kann dabei stets die gleichen Mengen für die einzelnen Komponenten enthalten.

Es ist bekannt, daß die Substanzkombination gewisser Xanthogenate mit C₈-C₁₄-Fettsäuren oder einem Alkalimetallsalz davon und Tumornekrosisfaktor Antitumorwirkung hat. Dennoch ist es überraschend, daß sowohl das Xanthogenat allein als auch die genannte Substanzkombination in Kombination mit Cytostatika, insbesondere Schwermetallsalzen, wie Cisplatin, Lobaplatin Und 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplexen, und Alkylantien wie Phosphamiden und phosphorhaltigen Ethyleniminverbindungen, z. B. Endoxan, Holoxan und Trofosfamid, offenbar eine stark synergistische Wirkung und insbesondere bei den Niedrigalkylverbindungen und den Cycloalkylverbindungen des Xanthogenats eine stark entgiftende Wirkung für das Cytostatikum haben. Die Kombination von Xanthogenat sowie gegebenenfalls TNF und Fettsäure mit dem Xanthogenat mit diesen Cytostatika war keineswegs nahegelegen, da zu erwarten war, daß sich die jeweiligen Toxizitäten addieren. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall, sondern es findet eine starke Herabsetzung der Toxizität des Cytostatikums einschließlich von TNF statt.

Die Kombination von Cytostatikum mit Xanthogenat und gegebenenfalls Fettsäure sowie gegebenenfalls TNF ergibt also trotz herabgesetzter Dosierung von TNF und Cytostatikum gute therapeutische Effekte, z. B. bei menschlichen Tumorxenotransplantaten in athymischen Mäusen sowie zugleich eine hinreichende Entgiftung von z. B. Cisplatin, dessen toxische Nebenwirkungen limitierend für die Dosierung sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Für jede Versuchsgruppe erhielten je 6 NMRI-nu/nu-Mäuse (6-8 Wochen alte Weibchen) 2×10⁶ kleinzellige menschliche Bronchialkarzinomzellen (SCLC) s.c. inokuliert. 21 Tage nach Inokulation, wenn die Tumoren eine palpierbare Größe erreicht hatten (8-10 mm Durchmesser) wurde die Therapie begonnen. Bei allen im folgenden beschriebenen antitumoralen Therapieversuchen wurde nur eine einzige intravenöse Infusion in die laterale Schwanzvene der Mäuse vorgenommen. Das Tumorvolumen wurde durch Messung mit einer Schublehre in drei Dimensionen bestimmt. Das Injektionsvolumen betrug jeweils 0,4 ml pro 20 g Körpergewicht und die Lösung enthielt 25% Rinderserumalbumin zusammen mit den Wirkkomponenten. Rekombinanter menschlicher Tumornekrosisfaktor war von der Firma Knoll AG zur Verfügung gestellt worden. Die Konzentration von Tricyclodecan-9-yl-Xanthogenat (TCDX) und K-Salz der Laurylsäure (K-C12) betrug 5 mg/ml.

Abb. 1 zeigt die therapeutischen Effekte verschiedener Wirkstoffkombinationen auf SCLC-Tumoren in der Nacktmaus. Das Wachstum von mit TCDX/K-C12 behandelten Tumoren unterscheidet sich nicht von demjenigen der Placebo-behandelten Tumoren (Placebobehandlung: 0,9% NaCl+25% BSA (Rinderserumalbumin) ohne Wirkstoffe). Beide Versuchsgruppen mußten am Tag 8 nach Behandlungsbeginn wegen der zu stark angewachsenen Größe der Tumoren aus dem Versuch genommen werden. Die Abbildung zeigt auch, daß Cisplatin allein und in Verbindung mit TCDX/K-C12 eine gewisse antitumorale Wirkung entfaltet. Eine gute Anfangswirkung ergibt sich bei der Verwendung von TCDX/K-C12 mit TNF, wobei eine deutliche Regression der Tumorgröße während der ersten Tage nach der Behandlung zu verzeichnen ist. Schließlich wird der therapeutische Effekt der Kombination TCDX/K-C12+TNF und Cisplatin (10 mg/kg Cisplatin entsprechend etwas weniger als einer LD₁₀) anhand der Kurve mit den ausgefüllten viereckigen Symbolen demonstriert. Das Tumorvolumen nimmt drastisch bis auf etwa die Hälfte der Anfangsgröße bis zum Tag 8 ab, während für die Placebo-behandelten Tumoren nach dieser Zeit etwa eine Größe von 500% zu veranschlagen ist. Erst später setzt bei einigen Tumoren wieder ein langsames Wachstum ein, dennoch sind am Tag 11 nach der Behandlung noch nicht wieder 100% der Ausgangsgröße bei Behandlungsbeginn erreicht worden.

Beispiel 2

In einer weiteren Versuchsanordnung wurden am gleichen Modell (SCLC) tumortragende Tiere (experimenteller Ansatz wie in Beispiel 1 beschrieben) mit der Kombination TCDX/K-C12/TNF und Endoxan behandelt. Abb. 2 zeigt den Effekt der Kombination Endoxan (120 mg/kg entsprechend 50% einer LD₁₀) wurden intraperitoneal gegeben und drei Stunden später wurde 0,5 µg/20 g Maus TNF intravenos appliziert (in der gleichen Lösung mit 25% BSA wie in Beispiel 1 beschrieben). Es zeigt sich, verglichen mit dem Kontrollwachstum (vergleiche Placebokontrollen in Abb. 1) ein deutlicher therapeutischer Effekt, wobei jedoch das Tumorvolumen nicht unter seine Ausgangsgröße schrumpft. Dagegen führt die Kombination von Endoxan mit TCDX/K-C¹² und TNF (ausgefüllte Dreiecke) zu einer drastischen Beeinflussung der Tumorgröße. Das Volumen schrumpft auf etwa die Hälfte der Ausgangsgröße bis zum Tag 9 nach Behandlungsbeginn, und erst danach setzt wieder ein langsames Wachstum residualer, noch überlebender Tumorzellen ein (Abb. 2).

Beispiel 3

Ein weiteres Modell, das menschliche Melanom HTB72 (American Tissue Culture Collection) wurde ebenfalls mit einer Kombination aus TCDX/K-C12/TNF und Cisplatin (nur 5 mg/kg entsprechend 50% einer LD₁₀) behandelt. Dabei muß berücksichtigt werden, daß Melanome im allgemeinen als Chemotherapie-resistent gelten. Dies zeigt auch das Ergebnis in Tabelle 1. Bei den Kontrolltieren (NMRI, weibliche nu/nu-Mäuse, die 5×10⁶ Zellen s.c. 4 Wochen vor Behandlungsbeginn beidseitig implantiert erhalten hatten) wurde 17 Tage nach einer einmaligen intravenösen Infusion (Versuchsbedingungen wie vorher beschrieben) das Tumorvolumen dreidimensional gemessen und daraus das Tumorgewicht bestimmt. Die Placebokontrollen (6 Tiere pro Versuchsgruppe) wogen im Durchschnitt 241 mg±103, die nur mit Cisplatin behandelten Tumoren 259±144 mg und die mit Cisplatin + TCDX/K-C12 + TNF behandelten Tumoren dagegen nur 108±28 mg. Damit ist eine deutliche antitumorale Wirkung des Cisplatins durch die Kombination mit TCDX/K-C12+TNF ermöglicht worden; Cisplatin für sich allein führte zu keiner Verringerung des Tumorwachstums.

Tabelle 1

Antitumorale Wirkung von TCDX/K-C12, TNF und Cisplatin auf das menschliche Melanom HTB72

Beispiel 4 Detoxifizierende Wirkung von TCDX und Ethylxanthogenat auf Cisplatin

Je 10 Mäusen (CD₂F₁-Weibchen, 6-8 Wochen alt) wurden verschiedene Mengen Cisplatin i.p. inokuliert und unmittelbar danach TCDX oder Ethylxanthogenat (10 mg/ml in 25% BSA, 0,9% NaCl) in verschiedenen Mengen in die laterale Schwanzvene infundiert. Der Gewichtsverlauf der Versuchsgruppen wurde kontrolliert und ihre Überlebensdauer protokolliert.

Abb. 3a zeigt eine Dosiswirkungskurve, ausgedrückt im Gewichtsverlust der behandelten Mäusekollektive in Abhängigkeit von der Cisplatinkonzentration.

Abb. 3b zeigt die detoxifizierende Wirkung von TCDX auf Cisplatin, die sich in einem verringerten Gewichtsverlust der Cisplatin-behandelten Tiere ausdrückt.

Abb. 3c schließlich gibt die detoxifizierende Wirkung von Ethylxanthogenat wieder. Aus diesem Ergebnis läßt sich die Schlußfolgerung ziehen, daß die Xanthogenatstruktur per se für die entgiftende Wirkung verantwortlich ist.

In Abb. 4 ist die entgiftende Wirkung von TCDX noch einmal herausgezeichnet und die statistische Signifikanz der Ergebnisse durch Fehlerbalken belegt.

Die Verringerung der letalen Wirkung von Cisplatin nach Infusion verschieden hoher Konzentrationen von Xanthogenat ist in den folgenden Abbildungen dargestellt. Nur nach Applikation von 9,38 mg/kg Cisplatin überleben 100% der Versuchstiere. Dagegen stirbt ein Tier bereits nach 6 Tagen aus der Gruppe, die 12,5 mg/kg erhalten hatte. Dosen von 15 mg und darüber sind für alle Tiere bereits 4 Tage nach Behandlung letal (Abb. 5).

In Abb. 6 wird gezeigt, daß die zusätzliche Applikation von 200 mg/kg TCDX zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit bei den Tieren führt, darunter auch bei der Gruppe, welche bis zu 20 mg/kg Cisplatin erhalten hatte. Bei dieser Gruppe wird die Oberlebenszeit von einigen Tieren um bis zu 33% verlängert. Noch günstiger gestaltet sich die Verlängerung der Überlebenszeit nach der zusätzlichen Gabe von Ethylxanthogenat (das zwar selbst keine antitumorale Wirkung entfaltet), wie aus Abb. 7 hervorgeht.

Beispiel 5 Detoxifizierende Wirkung von Ethylxanthogenat auf Cisplatin

In einer weiteren Versuchsanordnung wurden je 4 Mäusen (P388-Leukämie-Mäuse) 10 mg/kg Platinex-Lösung (Cisplatin) i.p. inokuliert und unmittelbar darauf verschiedene Mengen Ethylxanthogenat (200 mg/kg, 500 mg/kg) oral verabreicht. Pro 20 g Körpergewicht wurden dabei 1,0 ml der jeweiligen Ethylxanthogenat-Lösung (3×tonisch Natriumphosphat pH 8,5) mit der Schlundsonde verabreicht. Der Gewichtsverlauf der Versuchsgruppen wurde kontrolliert und ihre Überlebensdauer protokolliert (vgl. Tabelle 2 und Abb. 8).

Tabelle 2

Beispiel 6

Ein weiterer Meßparameter für die Entgiftung ist die Messung des Blutharnstoffs (BUN) nach Cisplatinbehandlung, die zu Schädigungen der Nieren führt. Als Folge steigt BUN in behandelten Tieren an. Xanthogenat verringert die BUN-Werte in signifikanter Weise.

Blutharnstoff-Bestimmung

Mäusen (NMRI-Nu/Nu, weibl., 6-8 Wochen alt) wurden 10 mg/kg Cisplatin (Platinex-Lösung 0,5 mg Cisplatin/ml) i.p. gespritzt. Unmittelbar darauf wurden 200 mg/kg TCDX (in 25% Rinderserumalbumin, 0,9% NaCl, 10 mg/ml TCDX) oder Placebolösung i.v. infundiert. Nach vier Tagen wurden die Körpergewichte und die Blutharnstoffkonzentrationen (BUN) mittels eines käuflichen Kits (Sigma, München; Methode nach Crocker) bestimmt.

Tabelle 3

Reduktion der Nierentoxizität von Cisplatin durch Xanthogenat

Claims

1. Antitumormittel mit synergistisch gesteigerter Wirkung auf der Grundlage von Xanthogenatwirkstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von C₈-C₁₄ Monocarbonsäure und/oder deren Alkali- oder Ammoniumsalz und gegebenenfalls Tumornekrosisfaktor, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall oder einem Phosphamidester enthält.

2. Antitumormittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Xanthogenat ein C₁-C₂₀-Alkyl- oder ein C₆-C₃₀-Cycloalkyl-Xanthogenat, vorzugsweise als Alkali- oder Ammoniumsalz, enthält.

3. Antitumormittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall Cisplatin, Lobaplatin oder einen 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplex enthält.

4. Antitumormittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Cytostatikum auf der Basis von Phosphamidester Endoxan, Holoxan oder Trofosfamid enthält.

5. Antitumormittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es Xanthogenat und Monocarbonsäure in Kombination mit Cisplatin, Loba platin oder einem 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin- Komplex enthält.

6. Antitumormittel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Xanthogenat und Monocarbonsäure in Kombination mit Endoxan, Holoxan oder Trofosfamid enthält.

7. Antitumormittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es Xanthogenat in Kombination mit einem Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall, insbesondere Cisplatin, Lobaplatin oder einem 1,2-Bis(aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplex, enthält.

8. Antitumormittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Xanthogenat Methyl- oder Ethylxanthogenat enthält.

9. Antitumormittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Kit vorliegt, worin eine oder mehrere der einzelnen Substanzen, jeweils unterteilt in Wirkungsdosen, in getrennter Form vorliegt.

10. Erzeugnis, enthaltend ein Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall oder einem Phosphamidester und ein Xanthogenat sowie gegebenenfalls eine C₈-C₁₄-Monocarbonsäure und/oder deren Alkali- oder Ammoniumsalz und gegebenenfalls den Tumornekrosisfaktor als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung in der cytostatischen Therapie.

11. Erzeugnis nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall Cisplatin, Lobaplatin oder ein 1,2-Bis (aminomethyl)cyclobutan-Platin-Komplex vorliegt.

12. Erzeugnis nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Cytostatikum auf der Basis eines Phosphamidesters Endoxan, Holoxan oder Trofosfamid vorliegt.

13. Erzeugnis nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Xanthogenat Methyl- oder Ethylxanthogenat vorliegt.

14. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gewichtsteil Cytostatikum und 1-100 Gewichtsteile Xanthogenat sowie gegebenenfalls 1-100 Gewichtsteile einer C₈-C₁₄-Monocarbonsäure, wobei diese auch in Form der Alkali- oder Ammoniumsalze vorliegen kann, sowie gegebenenfalls 0,001-0,5 Gewichtsteile Tumornekrosisfaktor zusammen mit üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen zu einem Mittel verarbeitet, welches in der Dosierungseinheit 1,0 mg bis 10 g Cytostatikum und 5,0 mg bis 5 g Xanthogenat sowie gegebenenfalls 50 bis 4000 mg C₈-C₁₄-Monocarbonsäure und/oder 0,001 bis 0,5 mg Tumornekrosisfaktor enthält.

15. Verwendung von Xanthogenat und einem Cytostatikum auf der Basis von Schwermetall oder einem Phosphamidester und einem Xanthogenat sowie gegebenenfalls einer C₈-C₁₄-Monocarbonsäure und/oder deren Alkali- oder Ammoniumsalz und gegebenenfalls den Tumornekrosisfaktor zur Bekämpfung von Krebs.

16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Xanthogenat Methyl- oder Ethylxanthogenat verwendet wird.

17. Verwendung von Xanthogenat zur Herstellung eines Arzneimittels zur cytostatischen Bekämpfung von Krebs.

18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Xanthogenat Methyl- oder Ethylxanthogenat verwendet wird.