JP2007505846A

JP2007505846A - キサントゲン酸塩及びウイルス核酸複製の阻害剤（例えばアシクロビル）の医薬調製物

Info

Publication number: JP2007505846A
Application number: JP2006526558A
Authority: JP
Inventors: アムトマンエバーハルト
Original assignee: 照隅ファルマ株式会社
Priority date: 2003-09-17
Filing date: 2004-09-09
Publication date: 2007-03-15
Also published as: CN1856302A; US20060257432A1; AU2004279673A1; EP1663198A1; CA2539449A1; DE10343365A1; WO2005034934A1

Abstract

本発明は、キサントゲン酸塩の医薬調製物及び該調製物を含有するウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬に関する。該医薬調製物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ_１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表し、かつＲ_２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンを表す］のキサントゲン酸塩、及びウイルス核酸複製の阻害剤、例えばアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、並びに場合によりキサントゲン酸塩の刺激作用を低下させる担体及び場合により活性を高める補助剤を含有する。

Description

本発明は、キサントゲン酸塩とウイルス核酸複製の阻害剤との組合せの医薬調製物及び該調製物を含有するウイルス疾患の治療薬に関する。

キサントゲン酸塩、特にトリシクロデカン−９イル−キサントゲン酸塩（Ｄ６０９）は、例えば”DNA and RNA virus species are inhibited by xanthates, a class of antiviral compounds with unique properties” Sauer-G; Amtmann-E; Melber-K; Knapp-A; Muller-K; Hummel-K; Scherm-A, in Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 1984 Jun; 81(11): 3263-7; ”Selective killing of tumor cells by xanthates” Amtmann-E; Sauer-G, in Cancer-Lett. 1987 Jun; 35(3): 237-44及びＵ．Ｓ．特許第４，６０２，０３７号から、抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を有する物質として公知である。

抗ウイルス作用及び抗腫瘍作用を有するキサントゲン酸塩の製薬学的な使用は、動物モデルにおいて有効性を示すためには比較的高い作用物質濃度が必要とされるという問題に直面している。作用物質の濃度は薬理学的理由のみならず技術的理由からも限られているため、使用可能な最高濃度であっても、限られた治癒効果が達成され得るに過ぎない。同様の問題は慣用の抗ウイルス阻害剤、例えばアシクロビル、ヴァラシクロビル又はファムシクロビルにも関連する。

出願人は、意想外にも、キサントゲン酸塩誘導体、例えばＤ６０９とウイルス核酸複製の阻害剤、例えばアシクロビルとの組合せにより、相乗的な効果の増強が生じることを見い出した。キサントゲン酸塩の抗ウイルス作用を有しない低濃度の存在下に、細胞培養におけるアシクロビルの５倍までのより高い作用が認められた。動物実験において、Ｄ６０９とアシクロビルとの組合せにより、ＨＳＶ−１に感染した全ての動物の生存を達成することができた。単独で投与された各作用物質は部分的な治癒を生じさせるに過ぎなかった。

従って本発明は、キサントゲン酸塩及びウイルスＤＮＡ複製又はウイルスＲＮＡ複製の阻害剤を含有する医薬調製物を調製することによって上記の問題を解決する。

該調製物は、一般式Ｉ

［式中、
Ｒ_１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表す］
のキサントゲン酸塩を含有する。有利に、Ｒ_１はアダマンチル基、ノルボルニル基、トリシクロデシル基、ベンジル基、直鎖又は分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_２０−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_２０−シクロアルキル基、フリル基、ピリジル基、アントラシル基、ナフチル基、フェナントリル基、ペリナフチル基又はキヌクリジニル基であり、その際、上記の直鎖又は分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_２０−アルキル基は、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよく、かつ上記のＣ_３〜Ｃ_２０−シクロアルキル基は、同様にヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよい。Ｒ_１に関して、シクロドデシル基、ドデシル基、ウンデシル基、デシル基、トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−デシル基、ノニル基、オクチル基、ビシクロ［２，２，１］−ヘプチル基、シクロヘキシル基、ヘキシル基、トルオイル基は特に有利である。Ｅｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−デシル基は極めて特に有利である。

Ｒ_２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンである。有利に、Ｒ_２は一価又は多価の金属原子、直鎖Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル基、ヒドロキシにより置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ基、アミノ基、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）−アミノ基、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）−アンモニウム基、ハロゲン、２，３−ジヒドロキシプロピル又はヒドロキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ）−メチルを表す。ナトリウム塩及びカリウム塩並びにジメチルグリシルエステル及びメチルエステルは特に有利である。

ウイルス核酸複製の阻害剤は有利にヌクレオシド類似体であり、特に有利にブロモデスオキシウリジン（ＢｕｄＲ）、フルオロデスオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、アシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル又はファムシクロビルである。

ウイルス核酸複製の阻害剤はウイルスヘリカーゼの阻害剤であってもよい。

ウイルス核酸複製の阻害剤は細胞質酵素の阻害剤であってもよい。

キサントゲン酸塩１部当たり、ウイルス核酸複製の阻害剤が０．１〜１０部含有されている調製物は好適であることが判明した。キサントゲン酸塩対ウイルス核酸複製の阻害剤の割合が１：１であるのが特に有利である。

有利に、本発明による調製物は、ＵＳ４，８５１，４３５に記載されているように、付加的に、作用を増強させる補助剤としてのイオン性洗浄剤を含有する。補助剤として、６〜１９個のＣ原子を有する脂肪酸又はその塩が特に有利である。デカン酸、ウンデカン酸又はラウリン酸のカリウム塩は特に有利である。活性を高める補助剤は、８〜１８個のＣ原子の脂肪族基を有するスルファートであってもよい。ラウリン硫酸Ｎａは特に有利である。更に、補助剤に関して、デオキシコリン酸又はその製薬学的に認容性の塩又はホスホン酸が該当する。

キサントゲン酸塩をＷＯ９６／１４８４１に従って脂質ベース又はステロイドベースの担持物質に組み込むことは更に有利である。担持物質への導入により薬剤の相容性が改善される。担持物質はこの場合特にステロイド、例えばコレステロール、コレスタノール、コラン酸、コンドリラステロール及びα、β、γシステロールである。

特に有利に、キサントゲン酸塩及び場合により補助剤はＤＥ１０１１７７２８に相応して担持物質と混合される。コレステロールは極めて特に有利である。担持物質として、リン脂質、特にホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジリノシトール又はステアリルアミンも適当である。

アシクロビル、デカン酸のＮａ塩又はＫ塩及びＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−９イル−キサントゲン酸塩を含有する調製物は特に有利である。特に、キサントゲン酸塩１部当たりデカン酸のカリウム塩１部及びアシクロビル１部である。

もう１つの特に有利な調製物は、ホスファチジルコリン又はコレステロール、デカン酸のＮａ塩又はＫ塩及びＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−９イル−キサントゲン酸塩及びアシクロビルを含有する。特に、キサントゲン酸塩１部当たりデカン酸１部、ホスファチジルコリン又はコレステロール４部及びアシクロビル１部である。

本発明は、請求項１１から１６に従って、更に、該医薬調製物を含有するウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬を提供する。薬剤は更に慣用の担持物質及び／又は慣用の助剤を含有する。キサントゲン酸塩及びウイルス核酸複製の阻害剤の作用も安定性をも損なわない限り、他の作用物質が含有されていてもよい。

軟膏剤の形の薬剤は特に有利であり、その際、軟膏基剤として親油性物質が利用される。有利に、軟膏基剤としてワセリンが利用される。

本発明による医薬調製物及び該医薬調製物を含有する薬剤は、ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療に適当である。

以下の実施例は、本発明を制限することなく説明するものである。

実施例
実施例１
トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−９イル−キサントゲン酸塩のｅｘｏ／ｅｘｏ−異性体による、単純疱疹ウイルスの増殖に対するアシクロビルの阻害作用の相乗的な増強
ヒトの肺癌細胞株（Ｃａｌｕ−６）に、Linbroプレート中で３０プラーク形成単位の単純疱疹ウイルス（１型、ＡＮＧ系）を感染させた。感染の２時間後に、０．５又は１０μｇ／ｍｌのＥｘｏ／Ｅｘｏ−トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−９イル−キサントゲン酸塩（Ｄ６０９）を含有する細胞培養培地（１０％ウシ胎児血清、０．８５ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム及び０．５％カルボキシメチルセルロースを含有するＭＥＭ）を添加した。同時に、培養物をアシクロビルで処理した。全ての項目を４回実施した。細胞をＣＯ_２ガス処理（５％）下に３７℃で４８時間インキュベートした。培地を傾瀉した後、細胞を３％ホルマリンで固定し、０．５％クリスタルバイオレットで染色した。室温での乾燥後、形成されたプラークの数を測定した。

Ｄ６０９なしの培養物において、３２．７５±１１のプラークが計数された。Ｄ６０９５又は１０μｇ／ｍｌの存在下に、３２±３のプラーク及び３３±６のプラークが計数された。即ち、Ｄ６０９は前記濃度でプラーク形成に影響を及ぼさなかった。アシクロビル０．１６μＭの濃度の場合、プラークの数は３０±１１に減少した。この効果は明らかではなかった（スチューデントt検定ｐ＝０．４）。

Ｄ６０９１０μｇ／ｍｌの存在下に、アシクロビル０．１６μＭの濃度の場合、プラークの数は９．５±５．１に減少した。この効果は明らかであった（スチューデントt検定ｐ＝０．０１４）。

前記結果は図１において具体的に示されており、ここではアシクロビルの濃度に対するプラークの平均数が示されている。Ｄ６０９なしの一連の測定値は正方形として記入されており、Ｄ６０９５μｇ／ｍｌを有する一連の測定値は円形として記入されており、かつＤ６０９１０μｇ／ｍｌを有する一連の測定値は三角形として記入されている。単独では有効でない濃度のＤ６０９の存在下で、アシクロビルの効果は既に著しくより低い濃度で現れ、その際、アシクロビル単独では効果が示されないことが明らかである。

実施例２
トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−９イル−キサントゲン酸塩のｅｘｏ／ｅｘｏ−異性体による、マウスにおける実験による単純疱疹ウイルスの感染の進行に対するアシクロビルの作用の増強
Ｄ６０９を、同一の質量部のデカン酸のカリウム塩及び４質量部のコレステロールと一緒に乳鉢中で混合した。その後、プロピレングリコール（最終濃度１０％）及びワセリンを添加し、Ｄ６０９５％の濃度を達成した。同様の方法で、アシクロビル５％か、又はＤ６０９５％とアシクロビル５％とを含有する軟膏剤を製造した。同様に、双方の作用物質のどちらをも含有しないプラシーボ軟膏剤を製造した。

マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）１０匹ごとに、大腿部を剃毛し、注射針で５×５ｍｍの面積にわたって６回皮膚に傷をつけた。引き続き、綿棒でＨＳＶ−１懸濁液５０μｌ（Ｗａｌ系、１０^８プラーク形成単位／ｍｌ）を施与した。感染の４日後、処理を開始した（一日２回）。「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を記録した。

結果を図２ａ〜２ｄにグラフで示す。感染後の日数に対する、相応する症状を有する動物の数が示されている。それぞれ、三角形は生存した動物を示し、正方形は後脚の麻痺を有する動物を示し、かつ菱形は拡大された損傷を有する動物を示す。

作用物質不含のプラシーボ軟膏剤での処理の場合、図２ａにおいて、１４日後には３体の動物が生存するに過ぎず、かつ予め全ての動物が拡大された損傷を有し、かつ７体の動物が麻痺を有していたことが分かる。図２ｂ及び２ｃにおいて、Ｄ６０９（２ｂ）又はアシクロビル（２ｃ）を用いた処理により、生存率は向上し、損傷及び麻痺はほぼ完全に治癒されている。図２ｄにおけるＤ６０９とアシクロビルとの組合せの場合、全ての動物が生存し、損傷及び麻痺は完全に治癒され、かつより小さな規模でも生じる。

従って、組合せ製剤は単独の製剤よりも明らかにより良好に有効である。組合せ製剤を用いて、全ての動物の生存並びによりわずかな総体的症状及び症状のより迅速な治癒が達成される。

アシクロビルの濃度に対するプラークの平均数を示す図。ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（プラシーボ軟膏剤での処理）。ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（Ｄ６０９を用いた処理）。ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（アシクロビルを用いた処理）。ＨＳＶ−１感染マウス（Ｂａｌｂ−Ｃ系統）の、感染後の日数に対する「拡大された損傷」の症状、「後脚の麻痺」の症状及び生存を示すグラフ（Ｄ６０９とアシクロビルとの組合せを用いた処理）。

Claims

医薬調製物において、式Ｉ

［式中、
Ｒ_１は置換されていてよいアリール基又はアルキル基を表し、かつ
Ｒ_２は金属原子、置換されていてよいアルキル基、アルコキシ基、アミノ基又はアンモニウム基又はハロゲンを表す］
のキサントゲン酸塩、及び
ウイルス核酸複製の阻害剤、並びに
場合によりキサントゲン酸塩の活性を高める補助剤、及び
刺激作用を低下させる担体
を含有することを特徴とする医薬調製物。
Ｒ_１がアダマンチル基、ノルボルニル基、トリシクロデシル基、ベンジル基、直鎖又は分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_２０−アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_２０−シクロアルキル基、フリル基、ピリジル基、アントラシル基、ナフチル基、フェナントリル基、ペリナフチル基又はキヌクリジニル基であり、その際、上記の直鎖又は分枝鎖のＣ_３〜Ｃ_２０−アルキル基は、ヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよく、かつ上記のＣ_３〜Ｃ_２０−シクロアルキル基は、同様にヒドロキシル基、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基、ハロゲン原子又はアミノ基により置換されていてよい、請求項１記載の医薬調製物。
Ｒ_１がシクロドデシル基、ドデシル基、ウンデシル基、デシル基、トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−デシル基、ノニル基、オクチル基、ビシクロ［２，２，１］−ヘプチル基、シクロヘキシル基、ヘキシル基又はトルイル基である、請求項２記載の医薬調製物。
Ｒ_２がナトリウム原子又はカリウム原子又はジメチルグリシルエステル基又はメチルエステル基である、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬調製物。
ウイルス核酸複製の阻害剤がヌクレオシド類似体である、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬調製物。
ウイルス核酸複製の阻害剤がアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル及びファムシクロビルから選択されている、請求項５記載の医薬調製物。
キサントゲン酸塩１部当たり、ウイルス核酸複製の阻害剤が１〜１０部、有利に２〜４部含有されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬調製物。
補助剤としてイオン性洗浄剤、有利に６〜１９個のＣ原子を有する脂肪酸又は８〜１８個のＣ原子を有するアルキルスルファートが含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
補助剤としてデオキシコリン酸又はその製薬学的に認容性の塩が含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
補助剤としてホスホン酸が含有されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬調製物。
付加的に担体としてコレステロールが含有されている、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬調製物。
ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬において、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬調製物を含有することを特徴とする、ウイルス疾患、腫瘍疾患又は自己免疫疾患の治療薬。
トリシクロ［５，２，１，０^２，６］−デカン−９−イル−キサントゲン酸塩をキサントゲン酸塩として含有し、コレステロール又はホスファチジルコリンを担体として含有し、デカン酸のナトリウム塩又はデカン酸のカリウム塩を補助剤として含有し、かつウイルス核酸複製の阻害剤がアシクロビル、ヴァラシクロビル、ペンシクロビル及びファムシクロビルから選択されている、請求項１２記載の治療薬。
ウイルス核酸複製の阻害剤としてアシクロビルを含有する、請求項１３記載の治療薬。
キサントゲン酸塩１部、ウイルス核酸複製の阻害剤１部、担体４部及び補助剤１部を含有する、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の治療薬。
医薬調製物を親油性物質、有利にワセリン中に含有する軟膏剤である、請求項１２から１４までのいずれか１項記載の治療薬。