KR20100040905A - 트리시클로데칸-９-일-크산토게네이트의 입체이성질체 - Google Patents

트리시클로데칸-９-일-크산토게네이트의 입체이성질체 Download PDF

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KR20100040905A
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루마비타 아게
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Abstract

트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트의 광학적으로 활성인 입체이성질체, 그의 제조 방법 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 바이러스에 의해 유발된 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위한 그의 사용 방법이 제공된다.

Description

트리시클로데칸-９-일-크산토게네이트의 입체이성질체{STEREOISOMERS OF TRICYCLODECAN-9-YL-XANTHOGENATE}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본원은 2007년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/958,370호를 우선권 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
<기술분야>
트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트의 광학적으로 활성인 입체이성질체, 그의 제조 방법 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 바이러스 감염 및 상기 감염에 의해 유발된 질환의 치료, 예방 또는 완화를 위한 그의 사용 방법이 제공된다.
트리시클로데칸-9-일-크산토게네이트는 이론적으로 32개의 입체이성질체에 이르게 할 수 있는 5개의 키랄 중심을 함유하는 복잡한 분자이다. 그러나, 상기 분자는 구속된 고리 구조로 인해 이론적 가능성보다 더 적은 입체이성질체로 존재한다. 4개의 거울상이성질체 쌍, O-엑소/C-엑소, (9R)-1A 및 (9S)-1A; O-엑소/C-엔도, (9R)-1B 및 (9S)-1B; O-엔도/C-엑소, (9R)-1C 및 (9S)-1C; 및 O-엔도/C-엔도, (9R)-1D 및 (9S)-1D를 포함하는 몇몇 입체이성질체는 하기 반응식 1에 나타낸다.
영국 특허 제GB 2,091,244호 및 미국 특허 제4,602,037호 및 제4,981,869호에는 D609라고 공지된 트리시클로데칸-9-일-크산토게네이트의 입체이성질체들의 혼합물이 기재되어 있다. 미국 출원 공개 제2005/0085448호에서 특징화된 바와 같이, D609는 83％의 라세미 O-엑소/C-엑소 입체이성질체 1A 및 17％의 라세미 O-엑소/C-엔도 1B, O-엔도/C-엑소 1C 및 O-엔도/C-엔도 1D를 함유한다.
D609는 항종양 (미국 특허 제4,602,037호; 문헌 [Amtmann and Sauer, Cancer Lett. 1987, 35, 237-244]; [Furstenberger et al., Int. J. Cancer 1989, 43, 508-512]; [Schick et al., Cancer Lett. 1989, 46, 143-147]; [Schick et al., Cancer Lett. 1989, 46, 149-152]; [Sauer et al., Cancer Lett. 1990, 53, 97-102]; [Porn-Ares et al., Exp. Cell. Res. 1997, 235, 48-54]), 항바이러스 (문헌 [Sauer et al., Pro. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3263-3267]; [Amtmann et al., Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 1545-1549]; [Villanueva et al., Virology 1991, 181, 101-108]; [Walro and Rosenthal, Antiviral Res. 1997, 36, 63-72]) 및 소염 활성 (문헌 [Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733]; [Tschaikowsky et al., J. Pharmacol. 1998, 285, 800-804])을 포함하는 다양한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 보고되었다.
<반응식 1>
Figure pct00001
D609는 또한 포스파티딜콜린-특이적 포스포리파제 C (PC-PLC)의 특이적 억제제인 것으로 보고되었다 (문헌 [Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294]; [Muller-Decker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 162, 198-205]). PC-PLC에 의한 포스파티딜콜린의 가수분해는 이차 메신저인 디아실글리세롤을 생성하고, 이는 단백질 키나제 C (PKC) 및/또는 산성 스핑고미엘리나제 (aSMase)를 활성화한다. D609에 의한 PC-PLC의 억제는 PKC 및 aSMase의 활성을 억제하는데 유용한 것으로 제안되었다 (문헌 [Schutze et al., Cell 1992, 71, 765-776]; [Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015]; [Cifone et al., EMBO J. 1995, 14, 5859-5868]; [Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294]; [Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733]; [Yamamoto et al., Biochem. J. 1997, 325, 223-228]). PKC의 억제는 D609의 항증식 및 항종양 활성을 부분적으로 설명할 수 있다 (문헌 [Muller-Decker et al., Exp. Cell Res. 1988, 177, 295-302]; [Muller-Decker et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 162, 198-205]; [Amtmann, Drugs Exp. Clin. Res. 1996, 22, 287-294]). D609에 의한 aSMase의 억제는 세라마이드 생성의 감소를 초래하여, 그러므로 세라마이드-매개 신호 도입 (문헌 [Schutze et al., Cell 1992, 71, 765-776]; [Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015]; [Machleidt et al., J. Exp. Med. 1996, 184, 725-733]), 예컨대 PKC-z의 활성화 (문헌 [Simarro et al., J. Immunol. 1999, 162, 5149-5155]), 미토겐-활성화 단백질 키나제 (문헌 [Buscher et al., Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 466-475]; [Monick et al., J. Immunol. 1999, 162, 3005-3012]) 및 핵 인자-κB (NF-κB) (문헌 [Cell 1992, 71, 765-776]; [Wiegmann et al., Cell 1994, 78, 1005-1015])를 억제할 수 있다.
또한, 미국 특허 제4,851,435호; 제WO 96/14841호 및 미국 출원 공개 제2004/0122086호 및 제2005/0085448호에는 항바이러스제 또는 항종양제로서 D609의 치료 효능을 향상시키기 위한 아쥬반트, 예컨대 이온성 세제, 지질 및 스테로이드의 용도가 기재되어 있다.
곤잘레스-라우라(Gonzalez-Roura) 등의 문헌 [Lipid 2002, 37, 401-406] 및 미국 특허 출원 공개 제2005/0085448호에는 라세미 O-엑소/C-엑소 1A, O-엑소/C-엔도 1B, O-엔도/C-엑소 1C 및 O-엔도/C-엔도 1D 입체이성질체의 합성이 기재되어 있다. 그러나, 곤잘레스-라우라 등은 이들 부분입체이성질체 간에 PC-특이적 포스포리파제 C에 대한 이들의 억제 활성의 유의한 차이가 없다고 보고하였다.
상기 언급된 생물학적 연구는 D609, 트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트의 복잡한 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물을 사용하여 수행하였다. D609의 치료 이점을 가지나 D609 또는 다른 항바이러스제의 의도되지 않은 바람직하지 않은 원치않는 유해작용 또는 부작용을 방지하거나 감소시킨 화합물을 갖는 트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트의 광학적으로 순수한 입체이성질체를 발견하는 것이 특히 바람직하다.
본원에서 임의의 참고문헌의 인용이 이러한 참고문헌의 본원에 대한 선행기술로서의 승인은 아니다.
<발명의 요약>
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 칼륨 및 아연 염을 포함하나 이에 제한되지 않는, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
이 광학적으로 활성인 단일 입체이성질체는 바이러스 감염의 치료를 위한 제약 조성물 및 방법에서 유용하다. 본 발명자들이 알고 있는 한에서는, 트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트의 많은 입체이성질체 또는 라세미 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 유도체로부터의 단일 거울상이성질체의 합성 또는 분리에 대한 보고는 존재하지 않는다. 이러한 광학적으로 활성인 거울상이성질체의 세가지 제조 방법이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 키랄 한자리 포스핀과 착화된 전이 금속 촉매의 존재하에 하기 알켄 (5)의 비대칭 수소규소화를 통해 합성된다.
Figure pct00002
다른 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 하기 불포화 에스테르 (11)의 라세미 혼합물의 효소 분할을 통해 제조된다.
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 하기 포화 에스테르 (13)의 라세미 혼합물의 효소 분할을 통해 제조된다.
Figure pct00004
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을; 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산의 제약상 허용되는 염, 예컨대 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨, 칼륨 또는 아연 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여용 투여형으로서 제공된다.
대상체에게 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화 방법이 추가로 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 질환은 성전염성 질환이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 종양원성 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 유두종 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 단순포진 바이러스이다.
바이러스를 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 복제의 억제 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 바이러스는 성전염성이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 종양원성 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 유두종 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스는 단순포진 바이러스이다.
포스포리파제 C를 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포스파티딜콜린-특이적 포스포리파제 C의 활성의 억제 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 단일 계대배양에서 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포의 성장에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 INF-γ의 효과와 비교하여 보여준다.
도 2는 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포에서 HPV-31-특이적 RNA 및 DNA 수준 및 세포 증식에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 보여준다.
도 3은 다중 계대배양에서 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포의 성장에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 INF-γ와 비교하여 보여준다.
도 4는 다중 계대배양에서 A431 세포의 성장에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 INF-γ와 비교하여 보여준다.
도 5는 (A) 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 처리된 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포; 및 (B) 처리되지 않은 CIN612 9E 세포의 세포 형태학을 보여준다.
도 6은 다중 계대배양에서 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포 중 HPV-31-특이적 DNA 수준에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 INF-γ와 비교하여 보여준다.
도 7은 다중 계대배양에서 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포 중 HPV-31-특이적 RNA 수준에 대한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 효과를 INF-γ와 비교하여 보여준다.
<발명의 상세한 설명>
본원에 기재된 개시에 대한 이해를 용이하게 하기 위해 수많은 용어가 하기 정의된다.
본원에서 사용되는 단수 (부정관사 "a," "an" 및 정관사 "the")는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 지칭할 수 있다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명칭 및 본원에 기재된 유기 화학, 약품 화학 및 약물학에서의 실험실 절차는 당분야에서 익히 공지되고 흔히 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 개시물이 속한 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함하나 이에 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체에 관하여 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 상태; 또는 장애, 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 경감 또는 중단; 또는 장애, 질환 또는 상태 그 자체의 원인(들)의 경감 또는 근절을 포함하는 것으로 의미된다.
용어 "예방하다," "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 상태; 및/또는 장애, 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 방해하고; 대상체가 질환을 획득하는 것을 방해하거나 장애, 질환 또는 상태의 획득에 대한 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "치료상 유효량"은 치료될 장애, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키거나 그의 발병을 예방하기에 충분한 화합물의 투여량을 지칭한다. 용어 "치료상 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체," "제약상 허용되는 부형제," "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상-허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 구성성분 각각은 제약 제형의 다른 성분과 상용성이 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다는 측면에서 "제약상 허용된다". 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]을 참조한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물이다. 본원에서 사용되는 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 구체적으로 본원에 기재된 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체를 지칭한다.
용어 "약물," "치료제" 및 "화학치료제"는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.
용어 "방출 제어 부형제"는 주요 기능이 통상적인 급속 방출 투여형과 비교하여 투여형으로부터의 활성 물질의 방출의 지속시간 또는 위치를 변형시키는 것인 부형제를 지칭한다.
용어 "비-방출 제어 부형제"는 주요 기능이 통상적인 급속 방출 투여형과 비교하여 투여형으로부터의 활성 물질의 방출의 지속시간 또는 위치를 변형시키는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 또한 달리 명시되지 않는 한 선형 및 분지된 알킬 둘 모두를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개 (C1 -20), 1 내지 15개 (C1 -15), 1 내지 10개 (C1 -10) 또는 1 내지 6개 (C1 -6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개 (C3-20), 3 내지 15개 (C3 -15), 3 내지 10개 (C3 -10) 또는 3 내지 6개 (C3 -6)의 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 선형 C1 -6 및 분지된 C3 -6 알킬기는 또한 "저급 알킬"이라고 지칭된다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태를 포함함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함함) 및 헥실 (모든 이성질체 형태를 포함함)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체 Q에 의해 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환될 수 있는, 시클릭 포화 브릿지된 또는 브릿지되지 않은 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개 (C3 -20), 3 내지 15개 (C3 -15), 3 내지 10개 (C3 -10) 또는 3 내지 7개 (C3 -7)의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는, 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개 (C6 -20), 6 내지 15개 (C6 -15) 또는 6 내지 10개 (C6 -10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐 및 테르페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아릴은 또한 고리 중 하나는 방향족이고, 다른 고리는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있는 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리, 예를 들어 디히드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 또한 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는, 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 각 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각 고리의 헤테로원자의 총수는 4 이하이고 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 초래한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴기의 예로는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 비-방향족 고리 원자 중 하나 이상은 O, S 또는 N에서 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개, 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 이는 융합된 또는 브릿지된 고리계를 포함할 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 사급화될 수 있고, 몇몇 고리는 부분적 또는 전체적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 화합물의 생성을 초래한다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예로는 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 퍼이미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 1,3,5-트리티아닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭은 또한 본원에 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아실"은 -C(O)R 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 미리스트올레오일, 팔미트올레오일, 올레오일, 리놀레오일, 아라키도노일, 벤조일, 피리디닐카르보닐 및 푸로일이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기와 같은 기가 예를 들어, 할로, 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(NRb)NRcRd, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)RbRc 또는 -NRaS(O)2RbRc에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도되며; 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 예를 들어, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.
용어 "임의로 치환된"은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아실과 같은 기가 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서 1개, 2개, 3개, 4개의 치환체 Q에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 Q는 각각 독립적으로 시아노, 할로 및 니트로; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴; 및 -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re 및 -S(O)2Re로 이루어진 군에서 선택되며; 여기서 Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rf 및 Rg는 이들에 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
용어 "광학적으로 활성인" 및 "거울상이성질체적으로 활성인"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 화합물 혼합물이 평면 편광을 회전하도록 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체보다 적어도 충분한 과량으로 포함하는 화합물을 지칭한다. 거울상이성질체의 광학적 활성은 전형적으로 거울상이성질체 과량 (e.e.)이라고 표시된다. 특정 실시양태에서, "광학적으로 활성인" 및 "거울상이성질체적으로 활성인"은 약 50％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 91％ 이상, 약 92％ 이상, 약 93％ 이상, 또는 약 94％ 이상, 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 또는 약 99.5％ 이상, 약 99.8％ 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 분자들의 수집물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95％ 이상의 (-) 거울상이성질체 및 약 5％ 이하의 (+) 거울상이성질체를 포함한다.
광학적으로 활성인 화합물을 기재하는 경우에, 접두사 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학적 회전을 나타내기 위해 사용되는데, 즉 편광의 평면의 방향은 광학적으로 활성인 화합물에 의해 회전된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성임, 즉 화합물이 편광의 평면을 좌측으로 또는 반시계방향으로 회전한다는 것을 나타낸다. (+) 접두사는 화합물이 우선성임, 즉 화합물이 편광의 평면을 우측으로 또는 시계방향으로 회전한다는 것을 나타낸다. 그러나, 광학적 회전의 표시, (+) 및 (-)는 분자의 절대 배위, R 및 S에 관한 것이 아니다.
용어 "용매화물"은 비공유결합 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
용어 "IC50"은 이러한 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50％ 억제에 필요한 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
용어 "트리시클로데칸-9-일 크산토게네이트"는 하기 화학식 1의 트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 지칭한다.
Figure pct00005
트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산
트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산은 이론적으로 32개의 입체이성질체에 이르게 할 수 있는 5개의 키랄 중심을 함유하는 복잡한 분자이다. 그러나, 상기 분자는 구속된 고리 구조로 인해 이론적 가능성보다 더 적은 입체이성질체로 존재한다. 4개의 거울상이성질체 쌍, O-엑소/C-엑소, (9R)-1A 및 (9S)-1A; O-엑소/C-엔도, (9R)-1B 및 (9S)-1B; O-엔도/C-엑소, (9R)-1C 및 (9S)-1C; 및 O-엔도/C-엔도, (9R)-1D 및 (9S)-1D를 포함하는 몇몇 입체이성질체는 하기 반응식 1에 나타낸다.
본원은 치료제로서 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물보다 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A를 사용하는 것에 대한 여러 장점을 고려한다. 첫째, 광학적으로 순수한 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A는 상당히 강력하여, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물과 비교하여 동일한 이익을 달성하기 위해 더 낮은 용량 또는 농도를 사용하게 한다. 둘째, 본원은 부분입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 사용과 관련된 원치않는 바람직하지 않은 유해작용 또는 부작용을 감소시키거나 방지하는 것을 고려한다. 사실, 광학적으로 순수한 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물과 비교하여 향상된 치료 지수를 갖는다 (본원에 개시된 실시예 참조). 본원에 기재된 광학적으로 순수한 이성질체 또는 그의 조성물의 사용의 개시에 의해 고려된 다른 이익은 약력학 프로파일의 단순화, 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용의 감소, 및 환자-대-환자 변동의 감소를 포함할 수 있다.
따라서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 85％ 이상, 약 90％ 이상, 약 91％ 이상, 약 92％ 이상, 약 93％ 이상, 약 94％ 이상, 약 95％ 이상, 약 96％ 이상, 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 약 99.5％ 이상, 약 99.9％ 이상, 약 99.95％ 이상, 약 99.99％ 이상 또는 약 100％의 거울상이성질체 과량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 거울상이성질체 과량은 약 50％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 60％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 70％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 80％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 85％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 90％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 91％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 92％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 93％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 94％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 95％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 96％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 97％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 98％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 99％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 99.5％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 99.9％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 99.95％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 99.99％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 약 100％이다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 약 60 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 96 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상, 약 98 중량％ 이상, 약 99 중량％ 이상, 약 99.5 중량％ 이상, 또는 약 99.8 중량％ 이상, 약 99.9 중량％ 이상, 또는 약 100 중량％의 (-)-거울상이성질체를 함유한다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물 중 (-)-거울상이성질체의 함량은 약 60 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 70 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 80 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 90 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 95 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 96 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 97 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 98 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 99 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 99.5 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 99.8 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 99.9 중량％ 이상이다. 특정 실시양태에서, (-)-거울상이성질체의 함량은 약 100 중량％이다.
또 다른 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다. 제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하기에 적합한 염기에는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연 및 수산화암모늄을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기 염기; 및 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페네틸아민, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 클로로프로카인, 프로카인, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 트로메타민을 포함하나 이에 제한되지 않는, 일차, 이차, 삼차 및 사차, 지방족 및 방향족 아민과 같은 유기 염기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 추가 제약상 허용되는 염기에 대해서는, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘; 아연; 및 암모늄 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 알칼리 토금속 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 리튬 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 마그네슘 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 칼슘 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 칼륨 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 아연 염이다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 암모늄 염이다.
다른 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 제약상 허용되는 염은 유기 염이다. 제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하기에 적합한 유기 염기는 본원에 기재된 바와 같은 것들이다.
또 다른 실시양태에서, 제WO 2005/032492호에 개시된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 전구약물이 본원에 제공되며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
화합물의 전구약물은 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 모 화합물의 관능성 유도체이다. 전구약물은 몇몇 상황에서 모 화합물보다 더 용이하게 투여될 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 모 화합물은 경구 투여에 의해 생체이용가능하지 않은 반면 전구약물은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있다. 전구약물은 또한 제약 조성물에서 모 화합물보다 향상된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 프로세스 및 대사성 가수분해를 포함하는 다양한 메카니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al., in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko. Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; [Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.
한 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 전구약물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서, Ra는 S, O, N 및 P에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환된 알킬이다.
다른 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 II>
Figure pct00007
상기 식에서, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다.
화학식 II의 전구약물의 합성은 하기 반응식 2에 예시되어 있다 (문헌 [Krise et al., J. Pharm. Sci. 1999, 88, 922-927]; 및 [Krise et al., J. Pharm. Sci. 1999, 88, 928-932]). 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 칼륨 염과 화합물 (2)의 치환 반응은 화학식 II의 상응하는 광학적으로 활성인 전구약물을 생성한다. 특정 실시양태에서, Rb는 H이다. 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 메틸, n-프로필 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 둘 모두 메틸이다. 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 둘 모두 n-프로필이다. 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 둘 모두 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Rb는 H이고 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다.
<반응식 2>
Figure pct00008
또 다른 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 III>
Figure pct00009
상기 식에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rb는 H이다. 특정 실시양태에서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. Rc는 메틸, n-프로필 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, Rb는 H이고 Rc는 메틸, n-프로필 또는 t-부틸이다.
화학식 III의 전구약물의 합성은 하기 반응식 3에 예시되어 있다. 클로로메틸 아세테이트 (3) (문헌 [Bodor et al., (J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284)]에 따라 합성됨)은 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 칼륨 염과 반응하여, Rb가 H인 화학식 III의 상응하는 광학적으로 활성인 전구약물 (4)를 생성한다.
<반응식 3>
Figure pct00010
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산의 제조
1. 비대칭 수소규소화:
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 합성을 위한 비대칭 수소규소화 방법이 본원에 제공된다 (반응식 4). 본원에서 사용되는 바와 같이, 구조식에서 별 기호 "*"는 기가 바람직한 위치에 부착시 얻어지는 광학적으로 활성인 화합물이 동일한 방향에서 광학적 활성 (바람직하다면 (+) 또는 (-))을 갖도록 하는 기에 대한 가능한 부착 위치를 나타낸다.
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 합성과 관련된 방법이 본원에 예시된다. 경우에 따라, 상기 방법은 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 합성에 동일하게 적용가능하다.
<반응식 4>
Figure pct00011
한 실시양태에서, 상기 방법은 아키랄(achiral) C-엑소 알켄 (5)를 키랄 한자리 포스핀과 착화된 전이 금속 촉매의 존재하에 실란과 반응시켜 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 생성하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 산화제로 산화시켜 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 a) 아키랄 C-엑소 알켄 (5)를 키랄 한자리 포스핀과 착화된 전이 금속 촉매의 존재하에 실란과 반응시켜 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 생성하는 단계; b) 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 산화제로 산화시켜 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및 c) 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계를 포함한다.
비대칭 수소규소화 반응에서 사용하기에 적합한 실란은 하기 화학식 IV의 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
<화학식 IV>
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Q에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 -OR4이며, 여기서 R4는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 C6 -10 아릴이며, 각각은 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Q에 의해 임의로 치환된다.
적합한 실란의 예로는 트리클로로실란, 메틸디클로로실란, 디메틸클로로실란, 메톡시디클로로실란, 트리에틸실란, 펜타메틸디실록산 (HSiMe2OTMS) 및 1,1-디메틸-3,3-디페닐-3-tert-부틸디실록산 (HSiMe2OTBDPS)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 실란은 트리클로로실란이다. 특정 실시양태에서, 실란은 메틸디클로로실란이다. 특정 실시양태에서, 실란은 디메틸클로로실란이다. 특정 실시양태에서, 실란은 메톡시디클로로실란이다. 특정 실시양태에서, 실란은 트리에틸실란이다. 특정 실시양태에서, 실란은 펜타메틸디실록산 (HSiMe2OTMS)이다. 특정 실시양태에서, 실란은 1,1-디메틸-3,3-디페닐-3-tert-부틸디실록산 (HSiMe2OTBDPS)이다.
비대칭 수소규소화 반응에서 촉매로서 사용하기에 적합한 전이 금속에는 백금, 이리듐, 팔라듐, 로듐 및 루테늄이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 전이 금속 촉매는 불균일하거나 또는 균일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 백금이다. 특정 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 이리듐이다. 특정 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐이다. 특정 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 로듐이다. 특정 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 루테늄이다.
적합한 키랄 한자리 포스핀 리간드에는 하기 화학식 V의 화합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
<화학식 V>
Figure pct00013
상기 식에서,
R5는 H; 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Q에 의해 임의로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 -OR8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 C6 -10 아릴이며, 각각은 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서, 1개, 2개 또는 3개의 치환체 Q에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 1개 이상의 치환체 Q, 한 실시양태에서 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체 Q에 의해 임의로 치환된 C6 -10 아릴이다.
특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OR8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 C6 -10 아릴이다. 특정 실시양태에서, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 페닐; 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-할로겐화된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 페닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OR8이며, 여기서 R8은 메틸이다. 특정 실시양태에서, R5는 -OR8이며, 여기서 R8은 메틸이고; R6 및 R7은 페닐이다.
O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 키랄성은 사용된 키랄 한자리 포스핀의 키랄성에 의해 주로 결정된다. 예를 들어, R5가 메톡시이고 R6 및 R7이 페닐인 화학식 II의 (R)-(+)-한자리 포스핀 리간드와 착화된 팔라듐은 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-올 (7)의 형성에 이르게 하고, 이는 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 형성에 이르게 한다.
광학적으로 활성인 유기실란 (6)의 산화에서 사용하기에 적합한 산화제에는 과산화수소; 및 과산, 예컨대 과아세트산 (AcOOH) 및 m-클로로퍼벤조산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 산화제는 과산화수소이다. 특정 실시양태에서, 산화제는 과산이다. 특정 실시양태에서, 산화제는 과아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산이다.
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-올 (7)은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 용이하게 전환되며, 문헌 ["Xanthates and Related Compounds," Rao Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1971, pgs. 7-31]; 미국 특허 제4,602,037호 및 문헌 [Gonzalez-Roura et al., Lipids 2002, 37, 401-406]을 참조한다.
출발 물질, 아키랄 C-엑소 알켄 (5)은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 디시클로펜타디엔 (8)으로부터 제조된다. 디시클로펜타디엔 (8)을 먼저 브롬화수소산으로 처리하여, 바그너-미어바인(Wagner-Meerwein) 재배열을 통해 C-엑소-브로모알켄 (9)를 생성한다 (문헌 [Brunson et al., J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 1178-1180]). C-엑소-브로모알켄 (9)를 수소화하여, C-엑소 브로모알칸 (10)을 제공하고, 그 후 탈브롬화수소하여 아키랄 C-엑소 알켄 (5)를 형성한다 (문헌 [Youngblood et al., J. Org. Chem. 1956, 21, 1436-1438]; [Osawa et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 1923-1932]).
<반응식 5>
Figure pct00014
2. 효소 분할: 방법 I
불포화 에스테르 (11)의 효소 분할을 통한 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 합성 방법이 또한 본원에 제공된다.
Figure pct00015
상기 식에서, R9C(O)-는 C1 -24 아실이다.
화학식 11의 구조는 2쌍의 거울상이성질체, (R)-11A 및 (S)-11A, 및 (R)-11B 및 (S)-11B를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 에스테르 (11)는 4종의 입체이성질체, (R)-11A, (S)-11A, (R)-11B 및 (S)-11B 모두의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 에스테르 (11)는 (R)-11A 및 (S)-11A의 혼합물, 예컨대 이들의 라세미 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 에스테르 (11)는 (R)-11B 및 (S)-11B의 혼합물, 예컨대 이들의 라세미 혼합물이다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 아실은 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 미리스트올레오일, 팔미트올레오일, 올레오일, 리놀레오일 또는 아라키도노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 아세틸이다. 특정 실시양태에서, 아실은 프로피오닐이다. 특정 실시양태에서, 아실은 부타노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 이소부타노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 펜타노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 헥사노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 헵타노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 옥타노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 노나노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 데카노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 도데카노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 테트라데카노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 헥사데카노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 옥타데카노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 에이코사노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 도코사노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 미리스트올레오일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 팔미트올레오일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 올레오일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 리놀레오일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 아라키도노일이다. 특정 실시양태에서, 아실은 부타노일, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일, 에이코사노일, 도코사노일, 미리스트올레오일, 팔미트올레오일, 올레오일, 리놀레오일 및 아라키도노일을 포함하나 이에 제한되지 않는 천연 지방 아실이다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 효소의 특이성에 의존하여 가수분해 효소에 의해 불포화 에스테르 (11)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (+)- 또는 (-)-알켄올 (12)를 생성하고, 다른 거울상이성질체를 반대 광학적 활성을 갖는 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (11)로서 남겨두는 단계를 포함한다 (반응식 6). 원하는 거울상이성질체가 에스테르 형태인 경우에, 상기 방법은 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법을 사용하여 효소 가수분해후 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (11)로부터 광학적으로 활성인 알켄올 (12)를 분리하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (11)인 경우에, 상기 방법은 광학적으로 활성인 에스테르 (11)을 상응하는 광학적으로 활성인 알콜 (12)로 전환시키는 단계를 추가로 포함하며, 이는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 에스테르 (11)을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "가수분해 효소"는 가수분해 효소 또는 가수분해 효소를 함유하는 미생물을 지칭한다. 가수분해 효소는 동물, 식물 및 미생물을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 효소는 임의의 통상적인 형태, 예컨대 정제된 형태, 조 형태, 미생물 발효 브로쓰(broth), 발효 브로쓰 또는 발효 브로쓰의 여과물로 사용될 수 있다. 또한, 효소 또는 미생물은 고정화될 수 있다.
효소 분할에서 사용하기에 적합한 가수분해 효소에는 리파제, 에스테라제, 펩티다제, 아미다제 및 아실라제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 리파제에는 아마노(Amano) PS-30 (슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)), 아마노 GC-20 (게오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum)), 아마노 APF (아스페르길루스 니거(Aspergillus niger)), 아마노 AK (슈도모나스 종), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 리파제, 아마노 리파제 P30 (슈도모나스 종), 아마노 P (슈도모나스 플루오레센스), 아마노 AY-30 (칸디다 실린드라세아(Candida cylindracea)), 아마노 N (리조퍼스 니베우스(Rhizopus niveus)), 아마노 R (페니실륨 종(Penicillium sp .)), 아마노 FAP (리조퍼스 오리자에(Rhizopus oryzae)), 아마노 AP-12 (아스페르길루스 니거), 아마노 MAP (무코르 멜헤이(Mucor melhei)), 아마노 GC-4 (게오트리쿰 칸디둠), 시그마(Sigma) L-0382 및 L-3126 (돼지 판크레아제), 리파제 OF, 리파제 R (리조퍼스 종), 시그마 L-3001 (밀 배아), 시그마 L-1754 (칸디다 시틴드라세아(Candida cytindracea)), 시그마 L-0763 (크로모박테륨 비스코숨(Chromobacterium viscosum)), 아마노 K-30 (아스페르길루스 니거) 및 칸디다 안탁티카(Candida antactica) 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스 리파제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 펩티다제에는 리조퍼스 오리자에 펩티다제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
<반응식 6>
Figure pct00017
특정 실시양태에서, 효소 분할은 무기산 염 완충제, 예컨대 인산이수소칼륨 또는 인산이수소나트륨; 및 유기산 염 완충제, 예컨대 시트르산나트륨을 포함하는 완충 용액에서 수행된다. 완충제의 농도는 약 0.005 내지 약 2 M 또는 약 0.005 내지 약 0.5 M로 다양할 수 있고, 사용된 특정 효소 또는 미생물에 의존한다.
에스테르 (11)의 용해도에 의존하여, 기질을 가용화하기 위해 계면활성제를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 적합한 계면활성제에는 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬아릴 폴리에테르 알콜, 옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올 및 트리톤(Triton) X-100이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
효소 분할을 용이하게 하기 위해 유기 용매를 또한 보조용매로서 첨가할 수 있다. 적합한 용매에는 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, THF, DMSO, DMF 및 알콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 반응식 6에 나타낸 바와 같은 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조를 위한 것이며, 이는 a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (11)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11) 및 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (12)를 생성하는 단계; b) 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11)을 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-알켄올 (12)를 생성하는 단계; c) 광학적으로 활성인 (-)-알켄올 (12)를 환원시켜 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및 d) 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법에서, 가수분해 반응 (단계 b) 및 환원 반응 (단계 c)은 임의의 특정 순서로 제한되지 않는다. 경우에 따라, 환원 반응이 가수분해 반응 전에 수행될 수 있다.
경우에 따라, (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 또한 유사하게 제조될 수 있다. (+) 거울상이성질체의 합성 방법은 a) 에스테르 (11)을 가수분해 효소에 의해 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11) 및 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (12)를 생성하는 단계; b) 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (12)를 환원시켜 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및 c) 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리파제, 에스테라제, 펩티다제, 아미다제 또는 아실라제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리파제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 펩티다제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 에스테라제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 아미다제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 아실라제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제, 칸디다 안탁티카 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스 리파제이다 (각각 임의로 고정화됨). 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제, 칸디다 안탁티카 리파제 A 또는 고정화된 칸디다 안탁티카 리파제 A이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 칸디다 안탁티카 리파제 A이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 고정화된 칸디다 안탁티카 리파제 A이다.
특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 촉매량이며, 즉 효소 분할 반응에서의 효소의 양은 에스테르 (11)의 약 50 중량％ 이하, 약 25 중량％ 이하, 약 20 중량％ 이하, 약 15 중량％ 이하 또는 약 10 중량％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 에스테르 (11)의 약 50 중량％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 에스테르 (11)의 약 25 중량％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 에스테르 (11)의 약 20 중량％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 에스테르 (11)의 약 15 중량％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 효소 분할에서 사용된 효소는 에스테르 (11)의 약 10 중량％ 이하이다.
특정 실시양태에서, 효소 분할은 약 5 내지 약 100℃, 약 10 내지 약 75℃, 약 15 내지 60℃, 약 20 내지 약 50℃, 약 25 내지 약 40℃, 또는 약 30 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 5 내지 약 100℃이다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 10 내지 약 75℃이다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 15 내지 약 60℃이다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 20 내지 약 50℃이다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 25 내지 약 40℃이다. 특정 실시양태에서, 온도는 약 30 내지 약 40℃이다.
특정 실시양태에서, 효소 분할은 약 48시간 이하, 약 36시간 이하 또는 약 24시간 이하의 지속시간 동안 수행된다.
출발 물질인 O-엑소/C-엑소-에스테르 (11)는 반응식 7에 나타낸 바와 같이 디시클로펜타디엔 (8)로부터 제조된다. 디시클로펜타디엔 (8)을 먼저 황산으로 처리하여, O-엑소/C-엑소-알켄올 (12)를 형성한 후 (문헌 [Brunson and Riener, J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 723-728]), 아실화에 의해 출발 물질 O-엑소/C-엑소-에스테르 (11)을 수득한다.
<반응식 7>
Figure pct00018
3. 효소 분할: 방법 II
또 다른 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 에스테르 (13)의 효소 분할을 통해 제조된다.
Figure pct00019
상기 식에서, R9C(O)-는 본원에 기재된 바와 같다. 화학식 13의 구조는 2종의 거울상이성질체, (R)-13 및 (S)-13을 나타낸다.
Figure pct00020
한 실시양태에서, 상기 방법은 효소의 특이성에 의존하여 가수분해 효소에 의해 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (+)- 또는 (-)-알켄올 (7)을 생성하고, 다른 거울상이성질체를 반대 광학적 활성을 갖는 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (13)로서 남겨두는 단계를 포함한다. 상기 방법은 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법을 사용하여 효소 가수분해후 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (13)로부터 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 분리하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 광학적으로 활성인 미반응된 에스테르 (13)인 경우에, 상기 방법은 광학적으로 활성인 에스테르 (13)을 상응하는 광학적으로 활성인 알콜 (7)로 전환시키는 단계를 추가로 포함하며, 이는 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 광학적으로 활성인 에스테르 (13)을 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 달성될 수 있다. 적합한 반응 조건 및 파라미터, 예컨대 가수분해 효소, 용매 및 완충제는 본원에 기재된 것과 같다.
다른 실시양태에서, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법은 a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13) 및 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; b) 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13)을 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및 c) 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 포함한다.
경우에 따라, (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 또한 유사하게 제조될 수 있다. (+) 거울상이성질체의 합성 방법은 a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13) 및 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (7)을 생성하는 단계; 및 b) 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제, 칸디다 안탁티카 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스 리파제이다 (각각 임의로 고정화됨). 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제, 칸디다 안탁티카 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스 리파제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 리조퍼스 오리자에 펩티다제이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 칸디다 안탁티카 리파제 A이다. 특정 실시양태에서, 가수분해 효소는 슈도모나스 플루오레센스 리파제이다.
출발 물질인 에스테르 (13)은 반응식 8에 나타낸 바와 같이 O-엑소/C-엑소-알켄올 (12)로부터 제조된다. O-엑소/C-엑소-알켄올 (12)를 O-엑소/C-엑소-알칸올 (7)로 수소화한 후, 아실화에 의해 출발 물질 O-엑소/C-엑소-에스테르 (13)을 수득한다.
<반응식 8>
Figure pct00021
광학적으로 활성인 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 또한 당업자에게 공지된 다른 통상적인 방법 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 라세미 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A는 광학적으로 활성인 염기와 반응시켜 부분입체이성질체를 형성한 후, 크로마토그래피 또는 분별 결정화하고, 유리산을 재생성하거나 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환함으로써 분할될 수 있다.
별법으로, 라세미 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 키랄 컬럼 또는 TLC를 사용하여 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다. 거울상이성질체의 분리에서 사용하기 위한 다양한 키랄 컬럼 및 용리액이 이용가능하고, 분리를 위한 적합한 조건은 당업자에게 공지된 방법에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체의 분리에서 사용하기 위한 이용가능한 키랄 컬럼의 예로는 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가 방법 및 기술은 예를 들어, 문헌 [Enantiomers, Racemates and Resolutions, Jacques et al., Wiley-Interscience, New York, 1981]; [Wilen, Collet, and Jacques, Tetrahedron 1977, 2725-2736]; [Stereochemistry of Carbon Compounds, Eliel, McGraw-Hill, New York, 1962]; [Wilen in Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Indianapolis, 1972, pgs. 268-298]; [Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel, Wilen, and Manda, John Wiley & Sons, Inc., 1994]; 및 [Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Nogradi, VCH Publishers, Inc., New York, 1995]에서 찾을 수 있다.
O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 입체이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 키랄 중간체, 예컨대 화합물 6, 7 및 11 내지 13의 동일성 및 광학적 순도는 편광측정법, NMR 또는 당분야에 공지된 다른 분석 방법에 의해 결정될 수 있다.
제약 조성물
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 활성 성분으로서 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 방출 제어 및 1종 이상의 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단위-투여형 또는 다중-투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 단위-투여형은 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위-용량은 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 활성 성분(들)의 예정된 양을 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 단위-투여형의 예로는 앰플, 주사기 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐이 포함된다. 단위-투여형은 부분으로 또는 다수로 투여될 수 있다. 다중-투여형은 분리된 단위-투여형으로 투여되기 위해 단일 용기에 포장된 다수의 동일한 단위-투여형이다. 다중-투여형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤론의 병이 포함된다.
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여형으로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 맥동성-, 제어-, 가속- 및 급속-, 표적화-, 프로그래밍-방출 및 위 체류 투여형을 포함하는 변형 방출 투여형으로서 제제화될 수 있다. 이들 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌]; [Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126] 참조).
한 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 경구 투여하기 위한 투여형으로서 제공되며, 이는 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 제약 조성물은 그의 약물학적 특성을 추가로 향상시키기 위해 1종 이상의 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다. 적합한 아쥬반트에는 이온성 세제, 지질 및 스테로이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이온성 세제의 예로는 C6 -19 지방산 및 그의 염, 예컨대 데칸산, 운데칸산, 라우르산, 칼륨 데카네이트, 칼륨 운데카네이트, 칼륨 라우레이트, 나트륨 데카네이트, 나트륨 운데카네이트 및 나트륨 라우레이트; 및 C8 -18 알킬술페이트, 예를 들어 나트륨 라우릴술페이트 및 칼륨 라우릴술페이트가 포함된다. 지질의 예로는 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨; 당지질, 예컨대 강글리소이드; 및 스핑고리피드, 예컨대 스핑고미엘린이 포함된다. 스테로이드의 예로는 스테아릴아민, 콜레스테롤; 콜레스탄올, 콜란산, 콘드릴라스테롤 및 α,β,γ-시스테롤이 포함된다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 비경구 투여하기 위한 투여형으로서 제공되며, 이는 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 제약 조성물은 그의 약물학적 특징을 추가로 향상시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 대상체에게 국소 투여하기 위한 투여형으로서 제공되며, 이는 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 제약 조성물은 그의 약물학적 특징을 추가로 향상시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 한번에 또는 시간 간격을 두고 여러번에 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속시간은 치료될 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다양할 수 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 경험적으로 결정되거나 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터 외삽에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정 개인에 대해, 특정 투여량 요법이 시간에 따라 개인 필요, 및 제형을 투여하고 제형 투여를 감독하는 전문가의 판단에 따라 조절되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.
A. 경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여에는 또한 협측, 설측 및 설하 투여가 포함된다. 적합한 경구 투여형에는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 로젠지제, 파스틸제, 카셰제, 펠렛제, 약제함유 츄잉검, 과립제, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물은 활성 성분(들) 이외에 결합제, 충전재, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제, 감미제 및 향미제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 조립제는 압축후 정제가 무손상 상태를 유지하는 것을 확실하게 하기 위해 정제에 점착성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 조립제에는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분 (예를 들어, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사브골 허스크의 점질물, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 라르치 아라보갈락탄, 트라가칸트 분말 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 마르쿠스 후크 소재); 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 충전재에는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 결합제 또는 충전재는 본원에 제공된 제약 조성물에 약 50 내지 약 99 중량％로 존재할 수 있다.
적합한 희석제에는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 당 분말이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재하는 경우에 츄잉에 의해 입에서 붕해되는 특성을 몇몇 압축 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 츄어블 정제로서 사용될 수 있다.
적합한 붕해제에는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 제품; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 얼라인; 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 붕해제 약 0.5 내지 약 15 중량％ 또는 약 1 내지 약 5 중량％를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제에는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 광유; 경광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 수소화된 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송속; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)® 200 (W.R. 그레이스 캄파니(Grace Co.), 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 및 CAB-O-SIL® (캐보트 캄파니(Cabot Co.), 미국 매사추세츠주 보스턴 소재); 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 윤활제 약 0.1 내지 약 5 중량％를 함유할 수 있다.
적합한 활택제에는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL® (캐보트 캄파니, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재) 및 무석면 탈크가 포함된다. 착색제에는 임의의 인가된, 보증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크 및 이들의 혼합물이 포함된다. 컬러 레이크는 염료의 불용성 형태를 초래하는 중금속의 함수산화물로의 수용성 염료의 흡착에 의한 조합물이다. 향미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미제, 및 박하 및 메틸 살리실레이트와 같은 유쾌한 미각 감각을 생성하는 화합물들의 합성 블렌드가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파르탐이 포함된다. 적합한 유화제에는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트가 포함된다. 현탁화제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 보존제에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다.
많은 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 여러 기능을 할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 압축 정제, 정제 분쇄물, 츄어블 로젠지제, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에 저항하나 창자에서 용해하거나 붕해하는 물질에 의해 코팅된 압축 정제이며, 그러므로 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호한다. 장용-코팅에는 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아첨가된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 당-코팅 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 미각 또는 냄새를 차폐하고 정제를 산화로부터 보호하는데 이로울 수 있다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 적층 정제, 및 프레스-코팅 또는 건조-코팅 정제를 포함하는, 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다.
정제 투여형은 분쇄된, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로 또는, 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하는 본원에 기재된 1종 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 츄어블 정제 및 로젠지제의 제조에서 특히 유용하다.
본원에 제공된 제약 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐 (건조-충전된 캡슐 (DFC)이라고도 공지됨)은 한 부분이 다른 부분 위로 끼워져서 활성 성분을 완전히 봉입하는 두 부분으로 구성된다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 젤라틴 쉘과 같은 연질 구형 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여형은 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카르보네이트, 식물성유 또는 트리글리세리드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 다른 액체 전체에서 작은 구체 형태로 분산된 2-상 시스템이며, 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드 (용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함)의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 감미된 수성알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액이고, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우에, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정하기 위해 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물에 의해 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형에는 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하는 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 함유하는 것이 포함되나 이에 제한되지 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제형은 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 미세구 또는 나노계의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여형은 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말 (액체 투여형으로 재구성됨)로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에서 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에서 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 모든 투여형에서 사용될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍-방출 형태를 포함하는 변형 방출 투여형 또는 급속 방출 투여형으로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 원하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, 프로톤 펌프 억제제 및 H2-수용체 길항제와 함께 공동-제제화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 삽입에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액낭내 및 피하 투여가 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 미세구, 나노계, 및 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함하는, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제제화될 수 있다. 이러한 투여형은 제약 과학 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다 ([Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌] 참조).
비경구 투여로 의도된 제약 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장을 방지하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증량제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지 않는, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클에는 물, 염수, 생리 염수 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락트산화된 링거 주사액이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 비수성 비히클에는 식물 기원의 정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 박하유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화된 식물성유, 수소화된 대두유 및 코코넛유의 중간쇄 트리글리세리드, 및 팜 종자유가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수혼화성 비히클에는 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 항미생물제 또는 보존제에는 페놀, 크레솔, 수은함유물질, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 등장화제에는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제에는 포스페이트 및 시트레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 중아황산 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제에는 프로카인 히드로클로라이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하는 본원에 기재된 것들이 포함된다. 적합한 격리제 또는 킬레이트제에는 EDTA가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제에는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 착화제에는 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-베타-시클로덱스트린 (캡티솔(CAPTISOL)®, 사이덱스(CyDex), 미국 캔자스주 레넥사 소재)을 포함하는 시클로덱스트린이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 항미생물제를 정세균 또는 정진균 농도로 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당분야에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용전에 비히클에 의해 재구성되는, 동결건조 분말 및 피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용전에 비히클에 의해 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍-방출 형태를 포함하는 변형 방출 투여형 또는 급속 방출 투여형으로서 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 삽입된 저장부로서 투여하기 위해 현탁액, 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 체액에서 불용성이나 제약 조성물 중 활성 성분이 이를 통해 확산되게 하는 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스에는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 가소화되지 않은 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜, 및 가교 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트가 포함된다.
적합한 외부 중합체성 막에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.
C. 국소 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 피부, 개구 또는 점막으로 국소로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 국소 투여에는 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여가 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 더스팅 파우더, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치를 포함하는, 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제제화될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물의 국소 제형은 또한 리포솜, 미셀, 미세구, 나노계 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제형에서 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제에는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물 성장을 방지하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 투과 향상제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증량제 및 불활성 기체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
제약 조성물은 또한 전기천공법, 이온영동법, 음성영동법, 초음파영동법 및 마이크로니들 또는 바늘없는 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT)™ (카이론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재) 및 바이오젝트(BIOJECT)™ (바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.), 미국 오리건주 투알라틴 소재)에 의해 국소로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 연고, 크림 및 겔 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클에는 유성 또는 탄화수소 베이스, 예를 들어 라드, 벤조인화된 라드, 올리브유, 면실유, 백색 바셀린 및 플라스티베이스; 유화성 또는 흡수 베이스, 예컨대 친수성 바셀린, 히드록시스테아린 술페이트 및 무수 라놀린; 물-제거가능한 베이스, 예컨대 친수성 연고; 수용성 연고 베이스, 예를 들어 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 베이스, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산이 포함된다 ([Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌] 참조). 이들 비히클은 유연제이나 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물로 세정가능할 수 있고, 유상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 유상은 또한 "내부" 상이라고 불리며, 이는 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜을 포함한다. 수성상은 통상적으로 (필수는 아님) 유상의 부피를 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제에는 가교된 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(Carbopol)®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 크산탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴이 포함된다. 균일한 겔의 제조를 위해, 분산제, 예컨대 알콜 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 겔화제를 연화처리, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 직장으로, 요도로, 질로 또는 질주변으로, 좌제, 페사리, 부지(bougie), 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탬폰, 겔, 발포체, 스프레이 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여형은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌]에 기재된 바와 같이 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌제는 신체 개구로 삽입되기 위한 고형 덩어리이며, 이는 통상적인 온도에서 고체이나 체온에서 용융하거나 연질화되어 활성 성분(들)을 개구 내부에 방출한다. 직장 및 질 좌제에서 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 본원에 제공된 제약 조성물로 제제화시 대략 체온에서 용융점을 생성하는 경화제; 및 중아황산 및 메타중아황산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 항산화제와 같은 비히클이 포함된다. 적합한 비히클에는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백랍 및 황랍, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화된 젤라틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다양한 비히클의 조합이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 g이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안 삽입물 및 임플란트 형태로 눈으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 기도로 흡입에 의해 또는 비내로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 단독으로 또는 적합한 분사체, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여, 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기, 예컨대 미세 미스트를 생성하기 위해 전기수력학을 사용하는 미립화기, 또는 연무기(nebulizer)를 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합하여 통기를 위한 건조 분말; 및 점비제로서 제공될 수 있다. 비내 사용의 경우에, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기 또는 연무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체물, 분사체; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대 50 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하로 미립화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 통기기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 제약 조성물의 분말 혼합물; 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다. 흡입/비내 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍-방출을 포함하는 변형 방출 또는 급속 방출로 제제화될 수 있다.
D. 변형 방출
본원에 제공된 제약 조성물은 변형 방출 투여형으로서 제제화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출의 속도 또는 위치가 동일한 경로에 의해 투여시 급속 투여형의 방출의 속도 또는 위치와 상이한 투여형을 지칭한다. 변형 방출 투여형에는 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 맥동성- 또는 맥동-, 제어-, 가속- 및 급속-, 표적화-, 프로그래밍-방출 및 위 체류 투여형이 포함된다. 변형 방출 투여형 중 제약 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 미세구, 리포솜 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체를 변화시킴으로써 변형될 수 있다.
변형 방출의 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호 및 제6,699,500호에 기재된 것들이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
변형 방출 투여형 중 본원에 제공된 제약 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다 (문헌 [Takada et al., in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).
한 실시양태에서, 변형 방출 투여형 중 본원에 제공된 제약 조성물은 침식가능한 매트릭스 장치를 사용하여 제제화되며, 이는 합성 중합체 및 천연 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질을 포함하는, 수팽윤성이거나 침식가능하거나 또는 가용성 중합체이다.
침식가능한 매트릭스의 형성에서 유용한 물질에는 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀룰란; 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라게난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, 롬 아메리카, 인크.(Rohm America, Inc.), 미국 뉴저지주 피스캐터웨이 소재); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 비-침식가능한 매트릭스 장치로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에서 용해되거나 분산되고, 투여시 불활성 매트릭스 전체에 주로 확산에 의해 방출된다. 비-침식가능한 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질에는 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 및 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카나우바 왁스, 미정질 왁스 및 트리글리세리드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 원하는 방출 동력학은 예를 들어 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 조성물 중 활성 성분(들) 대 중합체 및 다른 부형제의 비율을 통해 제어될 수 있다.
변형 방출 투여형 중 본원에 제공된 제약 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화에 이은 압축, 용융-과립화에 이은 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투 제어 방출 장치
변형 방출 투여형 중 본원에 제공된 제약 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT) 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 포함하는 삼투 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 2종 이상의 구성성분을 갖는다: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는, 하나 이상의 전달 포트를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 전달 포트(들)를 통한 압출에 의한 약물 방출을 야기하기 위해 사용 수성 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다.
활성 성분(들) 이외에, 삼투 장치의 코어는 임의로 사용 환경으로부터 장치의 코어로 물을 이동시키기 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 삼투제 수팽윤성 친수성 중합체의 한 분류 ("삼투중합체" 및 "히드로겔"이라고도 지칭됨)에는 친수성 비닐 및 아크릴산 중합체, 폴리사카라이드, 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로스, 카라게난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 부류의 삼투제는 주변 코팅의 장벽을 통과하는 삼투압 기울기에 영향을 미치도록 물을 흡수할 수 있는 삼투발생원이다. 적합한 삼투발생원에는 무기 염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바크산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투제는 활성 성분(들)이 투여형으로부터 초기에 얼마나 빨리 전달되는가에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 즉시 생성하기 위해 처음 수시간 동안 급속한 전달을 제공하고, 연장된 기간에 걸쳐 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 나머지 양을 점진적으로 연속적으로 방출하도록, 무정형 당, 예컨대 만노겜(Mannogeme) EZ (SPI 파르마(SPI Pharma), 독일 레베스 소재)가 사용될 수 있다. 이 경우에, 활성 성분(들)은 대사되고 배출되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한 투여형의 성능의 향상 또는 안정성 또는 가공성의 촉진을 위해 본원에 기재된 바와 같은 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막의 형성에서 유용한 물질에는 생리학상 관련 pH에서 수투과성이고 수불용성이거나, 가교와 같은 화학적 변형에 의해 수불용성이 부여되기 쉬운, 다양한 등급의 아크릴산, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체가 포함된다. 코팅의 형성에서 유용한 적합한 중합체의 예로는 가소화된, 가소화되지 않은 및 강화된 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스가 포함된다.
반투과성 막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 여기서 구멍은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 기체로 실질적으로 충전되고 수성 매질에 의해 젖지 않으나 수증기에 대해 투과성이다. 이러한 소수성이나 수증기 투과성인 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성 막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 부식에 의해 또는 코어 중 함몰부에 걸친 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 제자리에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 과정 도중에 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성물, 및 전달 포트의 개수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투 제어-방출 투여형 중 제약 조성물은 제형의 성능 또는 가공성의 촉진을 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가 통상적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 제어-방출 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌]; [Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; [Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 AMT 제어-방출 투여형으로서 제제화되며, 이는 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투 막을 포함한다. 미국 특허 제5,612,059호 및 제WO 2002/17918호를 참조한다. AMT 제어-방출 투여형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 ESC 제어-방출 투여형으로서 제제화되며, 이는 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스 및 다른 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투 막을 포함한다.
3. 다중미립자 제어 방출 장치
변형 방출 투여형 중 본원에 제공된 제약 조성물은 다중미립자 제어 방출 장치로 제작될 수 있으며, 이는 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 1 mm 범위인 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함한다. 이러한 다중미립자는 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-응고를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 및 시드 코어의 분무-코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker:1994]; 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker:1989]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제는 가공을 보조하고 다중미립자를 형성하기 위해 제약 조성물과 블렌딩될 수 있다. 얻어진 입자는 그 자체 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나, 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포솜-, 재밀봉된 적혈구- 및 항체-기재 전달 시스템을 포함하여, 치료될 대상체의 특정 조직, 수용체 또는 신체의 다른 구역으로 표적화되도록 제제화될 수 있다. 예로는 미국 특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호 및 제5,709,874호가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
사용 방법
대상체에게 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료, 예방 또는 완화 방법이 본원에 제공된다. 바이러스에 의해 유발된 질환의 예로는 전염성 연속종 감염, HTLV 감염, HTLV-1 감염, HIV 감염 (AIDS), 인간 유두종 바이러스 감염, 헤르페스바이러스 감염, 성기 헤르페스 감염, 바이러스성 이질, 독감, 홍역, 풍진, 수두, 볼거리, 회색질척수염, 광견병, 단핵구증, 에볼라, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 뎅기 열, 황열, 라사 열, 아레나 바이러스 감염, 분야바이러스 감염, 필로바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 한타바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 바이러스성 수막염, 웨스트 나일(west Nile) 열, 아르보바이러스 감염, 파라인플루엔자, 천연두, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 뎅기 출혈열, 사이토메갈로바이러스 감염, 영아 거대세포 바이러스 감염, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 바이러스성 위창자염, 간염, 단순포진, 헤르페스 눈병, 수막염, 뇌염, 대상포진, 뇌염, 캘리포니아 혈청군 바이러스 감염, 세인트루이스 뇌염, 리프트 계곡 열, 수족구 질환, 헨드라 바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 아스트로바이러스 감염, 아데노바이러스 감염, 일본 뇌염, 림프구성 맥락수막염, 돌발성 발진, 모래파리 열, SARS, 사마귀, 묘소병, 감염성 홍반, 양아구창, 장미색 비강진, 리사바이러스 감염, H5N1 바이러스 감염 (조류 독감) 및 인간 유두종 바이러스 감염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 치료 방법으로 치료가능한 바이러스의 예로는 아데노바이러스, 아르보바이러스, 아레나바이러스, 아스트로바이러스, 분야바이러스, 코로나바이러스, 콕사키바이러스(Coxsackievirus), 사이토메갈로바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라바이러스, 엔테로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 플라비바이러스, 필로바이러스, H5N1 바이러스, 헨드라바이러스, 인간 T-림프구친화성 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 한타바이러스, 간염 바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 단순포진 바이러스-1, 단순포진 바이러스-2, 영아 거대세포 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 리사바이러스, 전염성 연속종 바이러스, 볼거리 바이러스, 양아구창 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 파라믹소바이러스, 파라폭스바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 폴리오바이러스, 폴리오마바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 계곡 열 바이러스, 로세올로바이러스, 로타바이러스, 풍진 바이러스, 천연두 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 웨스트 나일 바이러스 및 황열 바이러스가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 바이러스는 성전염성이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 종양원성 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 파포바바이러스 또는 단순포진 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 폴리오마 또는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 폴리오마 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 단순포진 바이러스이다.
종양원성 바이러스에 의해 유발된 질환을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 종양원성 바이러스에 의해 유발된 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화 방법이 또한 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 성전염성이다. 특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 파포바바이러스이다. 특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 폴리오마 또는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 폴리오마 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스는 인간 또는 소 유두종 바이러스이다.
특정 실시양태에서, 종양원성 바이러스에 의해 유발된 질환은 편평 사마귀 및 성기 사마귀를 포함하나 이에 제한되지 않는 사마귀; 자궁경부 형성이상; 후두 유두종을 포함하나 이에 제한되지 않는 재발성 호흡기 유두종증; 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암, 예를 들어 항문성기 암, 예컨대 자궁경부암, 항문 및 항문주위암, 외음부암, 질암 및 음경암; 두경부암, 예컨대 구강 인두 영역 및 식도 암; 및 피부암, 예컨대 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종이다.
특정 실시양태에서, 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물의 투여는 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 바이러스 역가의 결정에 의해 투여후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비하여 바이러스의 복제의 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물의 투여는 당분야에 공지된 방법에 의해 투여후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비하여 바이러스의 복제의 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물의 투여는 당분야에 공지된 방법에 의해 투여후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비하여 바이러스 역가의 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물의 투여는 당분야에 공지된 방법에 의해 투여후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 화합물을 투여하지 않은 대상체에 비하여 바이러스 역가의 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 감소를 초래한다.
바이러스를 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 복제의 억제 방법이 추가로 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 바이러스는 성전염성이다. 다른 실시양태에서, 바이러스는 종양원성 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 파포바바이러스 또는 단순포진 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 폴리오마 또는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 폴리오마 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파포바바이러스는 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 인간 유두종 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 바이러스는 단순포진 바이러스이다.
특정 실시양태에서, 바이러스를 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것은 당분야에 공지된 방법에 의해 초기 접촉후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 이렇게 접촉되지 않은 바이러스에 비하여 바이러스 역가의 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 바이러스를 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것은 당분야에 공지된 방법에 의해 초기 접촉후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 이렇게 접촉되지 않은 바이러스에 비하여 바이러스 역가의 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 바이러스를 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것은 당분야에 공지된 방법에 의해 초기 접촉후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 이렇게 접촉되지 않은 바이러스에 비하여 바이러스 역가의 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 이상의 감소를 초래한다.
특정 실시양태에서, 바이러스를 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것은 당분야에 공지된 방법에 의해 초기 접촉후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 15일 또는 30일에 결정되는 바와 같이 이렇게 접촉되지 않은 바이러스에 비하여 바이러스 역가의 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 감소를 초래한다.
질환을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 치료상 유효량의 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 상기 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화 방법이 또한 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 질환은 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두경부암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 림프암, 백혈병, 위암, 췌장암, 고환 림프종 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지 않는 암이다.
포스포리파제 C를 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포스포리파제 C의 활성의 억제 방법이 본원에 제공된다.
치료될 질환 및 대상체의 상태에 의존하여, 본원에 제공된 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 지장막하조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 흡입, 코, 질, 직장, 설하 또는 국부 (예를 들어, 경피 또는 국소) 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 담체, 아쥬반트 및 비히클과 함께 적합한 투여량 단위로 또는 단독으로 제제화될 수 있다.
용량은 1일마다 적절한 간격으로 투여되는, 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상의 하위-용량의 형태일 수 있다. 용량 또는 하위-용량은 투여량 단위 당 활성 성분(들) 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 5 mg, 또는 0.1 내지 2 mg을 함유하는 투여량 단위 형태로 투여될 수 있고, 환자 상태가 필요로 하는 경우에, 용량은 별법으로 연속 주입으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 1일마다 환자 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 10 mg (mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 1 mg/kg/일이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 약 0.001 내지 25 mg/kg/일, 약 0.001 내지 10 mg/kg/일, 또는 약 0.001 내지 5 mg/kg/일일 수 있다. 상기 범위 내에서 투여량은 0.001 내지 0.005, 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5, 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg/일일 수 있다.
특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10 mg/kg/일이다.
키트/제조 용품
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 또한 당업자에게 익히 공지된 포장 물질을 사용하여 제조 용품으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호; 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 제약 포장 물질의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 포장 물질이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
의료 전문인에 의해 사용시 대상체에게 적절한 양의 활성 성분을 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 투여형 및 용기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물은 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여된다. 다른 치료제는 환자에게 동시에 또는 동일한 투여 경로로 투여될 수 있거나 투여되지 않을 수 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 다른 치료제(들)를 포함하는 용기에, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 투여형을 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분의 투여에 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 바늘없는 주입기, 드립 백, 패치 및 흡입기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 1종 이상의 활성 성분의 투여에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분을 용해할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 주사용수 USP, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락트산화된 링거 주사액을 포함하나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 비수성 비히클이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
<실시예>
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 약어가 구체적으로 정의된 것과 상관없이 이들 공정, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 관행은 동시대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society] 또는 [the Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 제한 없이, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에서 사용될 수 있다: g (그램); mg (밀리그램); L (리터); mL (밀리리터); ㎕ (마이크로리터); psi (제곱인치 당 파운드); M (몰농도); mM (밀리몰농도); μM (마이크로몰농도); Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠); mol (몰); mmol (밀리몰); RT (실온); hr (시간); min (분); TLC (박층 크로마토그래피); mp (융점); RP (역상); Tr (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산); TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란); TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소 메탄올); CDCl3 (중수소 클로로포름); DMSO (디메틸술폭시드); SiO2 (실리카); atm (대기); EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl3 (클로로포름); HCl (염산); Ac (아세틸); DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸); Cs2CO3 (탄산세슘); EtOH (에탄올); Et (에틸); tBu (tert-부틸); MeOH (메탄올).
하기 모든 실시예의 경우에, 당업자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법을 사용할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨도)로 표시하였다. 모든 반응은 달리 명시되지 않은 한 실온에서 수행하였다. 반응식 2 내지 6에 예시된 합성 방법은 특정 예를 사용하여 응용 화학을 예시하도록 의도되고, 본 개시물의 범위를 나타내지 않는다.
실시예 1
광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 합성
(-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염의 합성은 반응식 4 및 5에 예시하였다.
단계 1. 디시클로펜타디엔 (8) (132.2 g, 1 mol) 및 48％ 브롬화수소산 (227 mL)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 수성층을 헥산으로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류 오일을 105 내지 113℃에서 진공하에 (12 mmHg) 증류하여, C-엑소 브로모알켄 (9)를 무색 오일로서 얻었다 (199.3 g, 93.5％).
Figure pct00022
단계 2. 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 C-엑소 브로모알켄 (9)의 용액에 10％ Pd/C (2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응 용액을 농축하였다. 잔류 오일을 112 내지 118℃에서 진공하에 (12 mmHg) 증류하여, C-엑소 브로모알칸 (10)을 무색 오일로서 얻었다 (196.53 g, 98％).
Figure pct00023
단계 3. 건조 tBuOH (400 mL) 중 tBuOK (75.74 g, 0.675 mol)의 현탁액에 실온에서 건조 THF (100 mL) 중 C-엑소 브로모알칸 (10) (96.81 g, 0.45 mol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 밤새 아르곤 하에 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고, 헥산으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류 오일을 58 내지 63℃에서 진공하에 (15 mmHg) 증류하여, C-엑소 알켄 (5)를 무색 오일로서 얻었다 (38.62, 64％).
Figure pct00024
단계 4. 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2dba3) 및 CHCl3 부가물 (41 mg, 0.04 mmol), R-(+)-MOP (74 mg, 0.16 mmol) 및 C-엑소 알켄 (5)의 혼합물을 5분 동안 초음파처리한 후, 트리클로로실란 (1 mL, 9.6 mmol)을 교반하면서 아르곤 하에 0℃의 조 온도에서 적가하였다. 이 반응에서 사용된 R5가 -OCH3이고 R6 및 R7이 페닐인 화학식 II의 특정 키랄 한자리 포스핀 리간드는 R 배위를 가졌다. 그 후, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 헥산을 적가함으로써 반응 혼합물을 희석하고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 합한 유기물을 농축하여, 조 광학적으로 활성인 Si-엑소/C-엑소 유기실란 (6)을 무색 오일로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5. 빙조에서 냉각된 THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 조 Si-엑소/C-엑소 유기실란 (6), KHCO3 (5.82 g) 및 KF (2.25 g)의 혼합물에 30％ 수성 H2O2 (5.1 mL)를 교반하면서 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 무수 Mg2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소 알칸올 (7)을 무색 오일로서 얻었다 (954 mg, 79％).
Figure pct00025
다음과 같이 분자를 카르바메이트로 전환함으로써 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소 알칸올 (7)의 거울상이성질체 과량 (e.e.) 및 엑소/엔도 비율을 결정하였다. THF (5 mL) 중 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소 알칸올 (7) (91 mg, 0.6 mmol)의 용액에 3,5-디니트로페닐 이소시아네이트 (150 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 상응하는 카르바메이트를 밝은 황색 무정형 물질로서 수득하였다 (84 mg).
HPLC (화학적 순도): 99.2％; HPLC (광학적 순도): 83％ e.e.; MS (ESI) m/z: 360 (M-1); 엑소/엔도 비율: 99％ 초과.
촉매 및 다른 반응 조건을 변화시킴으로써 비대칭 수소규소화 반응을 또한 최적화하였다. 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
Figure pct00026
a. 트리클로로실란의 첨가 전에, Pd2dba3-CHCl3 부가물, (R)-MOP 및 화합물 (5)의 혼합물을 5분 동안 초음파처리하였다.
b. 화합물 (5)의 첨가 전에, Pd2dba3-CHCl3 부가물, (R)-MOP 및 트리클로로실란의 혼합물을 5분 동안 초음파처리하였다.
c. 화합물 (5) 및 트리클로로실란의 첨가 전에, CHCl3 중 Pd2dba3·CHCl3 부가물 및 (R)-MOP의 혼합물을 5분 동안 초음파처리하고, 용매를 제거하였다.
d. 트리클로로실란의 첨가 후에, 내부 온도는 트리클로로실란의 비점 초과로 상승하였다.
단계 6. 빙조에서 냉각된 건조 THF (2 mL) 중 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소 알칸올 (7) (79.5 mg, 0.52 mmol, 78％ e.e.)의 용액에 tBuOK (53 mg, 0.47 mmol)를 교반하면서 첨가한 후, 건조 THF (3 mL) 중 CS2 (40 mg, 0.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 Et2O에 의해 연화처리하고, 건조하여, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (99 mg, 71％).
Figure pct00027
실시예 2
광학적으로 활성인 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 합성
(+)- 및 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염의 합성을 반응식 6 내지 8에 예시하였다.
단계 1. H2SO4 (25 중량％, 150 mL) 중 시클로펜타디엔 (8) (50 g)을 질소 하에 107℃에서 5시간 동안 기계적으로 교반하였다. 실온으로 냉각된 후, 반응 혼합물을 수성층 및 유기층으로 분리하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 물로 세척하고, t-부틸 메틸 에테르 (250 mL)로 희석하고, 진공에서 농축하여, 알켄올 (12)를 무색 오일로서 얻었다 (55 g, 100％).
단계 2. 에탄올 (600 mL) 중 알켄올 (12) (200 g) 및 Pd/C (3.75 중량％, 7.5 g)의 혼합물을 오토클레이브에 충전하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 수소 하에 (5 bar) 교반하였다. 반응물을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트(Celite) (400 g)를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여, 알칸올 (7)을 무색 오일로서 얻었다 (200 g, 100％).
단계 3. 피리딘 (8 mL) 중 알칸올 (7) (2 g)의 용액에 아세트산 무수물 (1.35 mL) 및 디메틸아미노피리딘 (290 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 염산 (2 M, 30 mL)에 의해 중화한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 에스테르 (13)을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (2 g).
단계 4. 표 2에 나열된 3종의 효소 중 하나의 존재하에 (2 mg) pH 7의 0.1 M KH2PO4 완충 용액 (1 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (0.2 mL)의 혼합물 중 에스테르 (13) (20 mg)을 진탕기에서 밤새 교반하였다. 3종의 효소 모두를 맨 어소시에이츠(Mann Associates) (영국 런던 소재)로부터 얻었다. 이들 효소는 (+) 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하므로, 광학적으로 활성인 (+) 알칸올 (7) 및 (-) 에스테르 (13)을 생성한다. 문헌 [Holscher et al. (Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1666-1680)]에 의해 기재된 바와 같이 이들의 광학적 순도를 키랄 GC에 의해 분석하고, 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
Figure pct00028
단계 5. (-)-에스테르 (13) (25 g)을 메탄올 (150 mL)에 용해하였다. 수성 NaOH 용액 (4 M, 65 mL)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)에 분배하였다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, (-) 알칸올 (7)을 수득하였다 (19.9 g).
단계 6. THF (10 mL) 중 나트륨 t-부톡시드 (1.6 g)의 용액에 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 첨가한 후, 이황화탄소 (1.5 g)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하여, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염을 얻었다.
동일한 절차를 사용하여, 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 또한 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염으로 전환시켰다.
실시예 3
광학적으로 활성인 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 합성
(+)- 및 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염의 합성을 반응식 6 및 7에 예시하였다.
단계 1. 피리딘 (8 mL) 중 알켄올 (12) (2 g)의 용액에 아세트산 무수물 (1.35 mL) 및 디메틸아미노피리딘 (290 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 염산 (2 M, 30 mL)으로 중화한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 불포화 에스테르 (11)을 밝은 황색 오일로서 얻었다 (2 g).
단계 2. 표 2에 나열된 가수분해 효소 중 하나의 존재하에 (2 mg) pH 7의 0.1 M KH2PO4 완충 용액 (1 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (0.2 mL)의 혼합물 중 에스테르 (11) (20 mg)을 진탕기에서 밤새 교반하였다. 3종의 효소 모두를 맨 어소시에이츠 (영국 런던 소재)로부터 얻었다. 이들 효소는 (+)-에스테르 (11)을 선택적으로 가수분해하므로, 광학적으로 활성인 (+) 알켄올 (12) 및 광학적으로 활성인 (-) 에스테르 (11)을 생성한다. 문헌 [Holscher et al. (Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1666-1680)]에 의해 기재된 바와 같이 이들의 광학적 순도를 키랄 GC에 의해 분석하고, 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
단계 3. 탄산칼륨 (21.6 g)을 메탄올 (50 mL) 중 (-) 에스테르 (11) (10 g)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세테이트가 없어질 때까지 TLC (CH2Cl2, PMA 염색)에 의해 모니터링하였다. 물 (30 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL)를 첨가하였다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 건조하여, (-) 알켄올 (12)를 얻었다 (7.6 g, 98％).
단계 4. 에탄올 (40 mL) 중 (-) (12) (7.6 g)의 용액을 오토클레이브에 충전하였다. Pd/C (3.75％ w/w, 285 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 H2 하에 (5 bar) 교반하였다. 완료될 때까지 반응물을 1H NMR에 의해 모니터링한 후, 셀라이트 (5 g)를 통해 여과하고, 농축하여, (-) (7) (7.8 g)을 어두운 색의 오일로서 얻었다.
단계 5. 본원에 기재된 방법을 사용하여 광학적으로 활성인 (+)- 및 (-)-알칸올 (7)을 (+)- 및 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염으로 전환시켰다.
Figure pct00029
실시예 4
광학적으로 활성인 O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 합성
단계 1. 알콜 +/- (12)의 합성. 시클로펜타디엔 (8) (50 g)을 25％ w/w H2SO4 (150 mL)에서 107℃에서 5시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, tert-부틸 메틸 에테르 (250 mL)로 희석하였다. tert-부틸 메틸 에테르를 진공에서 감소시켜, 알콜 +/- (12)를 얻었다 (55 g, 100％).
단계 2. 아세테이트 +/- (11) (R9 = Me)의 합성. 알켄올 +/- (12) (537 g)에 아세트산 무수물 (340 mL), 트리에틸아민 (490 mL) 및 N-메틸이미다졸 (2.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 메틸 에테르 (540 mL) 및 2M HCl (490 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가로 tert-부틸 메틸 에테르 (540 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 5％ NaHCO3 (270 mL), 염수 (540 mL)로 세척하고, 농축하여, 아세테이트 +/- (11) (R9 = Me)을 얻었다 (590 g, 96％).
단계 3. 아세테이트 +/- (13) (R9 = Me)의 합성. 에탄올 (1500 mL) 중 아세테이트 +/- (11) (R9 = Me) (600 g)를 Pd/C (20 g)를 사용하여 2시간 동안 25℃에서 3-bar에서 수소화하였다. 완료시 (GC에 의해 판단함), 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 아세테이트 +/- (13) (R9 = Me)을 수득하였다 (606 g).
단계 4. 아세테이트 +/- (13) (R9 = Me)의 생체분할. 이염기성 인산칼륨 (82.5 g)을 물 (6 L)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, pH를 2M NaOH에 의해 pH 7로 조절하였다. 용액을 35℃로 가온하고, +/- (13) (R9 = Me) (500 g)을 한번에 첨가한 후, 효소 AE015 (300 g) 및 0.1M 이염기성 인산칼륨 완충제 (1 L)를 첨가하였다. 반응 완료시 (GC에 의해 판단함), 염화나트륨 (50 g) 및 톨루엔 (2.5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 분리하고, 수성상을 톨루엔 (2 x 2.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2.5 L)로 세척한 후, 셀라이트 (400 g)를 통해 여과하였다. 유기층을 농축하여, 아세테이트 - (13) (R9 = Me) (96 g) 및 알칸올 + (7) (197 g)을 함유하는 조 물질 (480 g)을 수득하였다.
Figure pct00030
단계 5. 프탈레이트 + (14) 형성 및 아세테이트 - (13) (R9 = Me)의 단리. 피리딘 (107 mL)에 생체분할 단계로부터의 원치않는 알콜 + (7) 및 원하는 아세테이트 - (13) (R9 = Me)의 혼합물 (107 g)을 첨가하였다. 그 후, 프탈산 무수물 (65 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (4.3 g)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 10℃로 냉각하고, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 2M HCl (214 mL)을 적가하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (214 mL)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 2M HCl (214 mL)로 세척하였다. 합한 수성 분획물을 tert-부틸 메틸 에테르 (214 mL)로 추출하였다. 유기 분획물을 1M NaOH (2 x 214 mL), 염수 (214 mL)로 세척하고, 농축하여 건조하여, 아세테이트 - (13) (R9 = Me)를 수득하였다 (49.1 g).
단계 6. 이성질체 불순물을 함유하는 알칸올 - (7)의 합성. 수산화나트륨 (11.8 g)을 질소 분위기 하에 메탄올 (260 mL) 중 아세테이트 - (13) (R9 = Me) (52 g)에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올을 반응물로부터 증류한 후, tert-부틸 메틸 에테르 (75 mL) 및 물 (75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 추가 물 (2 x 75 mL)을 첨가하였다. 염수 (75 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 염화암모늄 (75 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 농축하여, 알칸올 - (7)을 수득하였다 (37.1 g).
Figure pct00031
단계 7. p-니트로벤조에이트 - (15)의 합성. 알칸올 - (7) (39.8 g, 부산물 및 이성질체에 의해 오염됨)을 130 mL 피리딘 (130 mL)에 용해하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각하면서 디클로로메탄 중 p-니트로벤조일클로라이드 (231 g) 25％ w/w 용액을 적가하였다. 22℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 물 (130 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)를 첨가하고, 혼합물을 2M 수성 HCl (1 L)로 세척하였다. 유기상을 NaHCO3 (aq.) 및 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 증발하여, 조 p-니트로벤조에이트 에스테르 - (15) (84.4 g)를 갈색 고체로서 얻었다. 조 p-니트로벤조에이트 에스테르 - (15) (84.4 g)를 이소프로판올 (400 mL)에서 가열하여 환류하였다. 혼합물을 5시간 내에 22℃로 냉각하고, 45℃에서 시딩하였다. 22℃에서 추가 2시간 후, 혼합물을 여과하였다. 습윤 케이크를 이소프로판올 (50 mL) 및 이어서 헥산 (50 mL)으로 세척하였다. 공기-건조한 후, 화학적으로 부분입체이성질체- 및 거울상이성질체순수 - (15) (43.4 g)를 수득하였다. 모액 잔류물을 동일한 방식으로 이소프로판올 (190 mL)로부터 다시 재결정화함으로써 순수 - (15) (13.1 g)의 제2 수확을 얻었다.
단계 8. 순수 - (7)의 합성. 정제된 p-니트로벤조에이트 에스테르 - (15) (142 g)를 메탄올 (1.4 L)에서 60℃로 가열하였다. 4M 수성 NaOH (360 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 22℃에서 교반하였다. 그 후, 대부분의 메탄올을 감압 하에 증류하였다. 잔류물을 물 (250 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (250 mL)에 분배하였다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르 (150 mL)로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 알칸올 - (7) (57.4 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 9. 본원에 기재된 방법을 사용하여 광학적으로 활성인 (+)- 및 (-)-알칸올 (7)을 (+)- 및 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염으로 전환시켰다.
실시예 5
포스파티딜콜린-특이적 포스포리파제 C의 억제
인비트로겐(Invitrogen) (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)으로부터 얻은 암플렉스 레드(Amplex Red) 포스파티딜콜린-특이적 포스포리파제 C (PC-PLC) 검정 키트를 사용하여, 포스파티딜콜린-특이적 포스포리파제 C에 대한 (+)- 및 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A의 광학적으로 활성인 칼륨 염 ((+)- 및 (-)-거울상이성질체 1A)의 억제 활성을 라세미 O-엑소/C-엑소 크산트산 1A의 칼륨 염 (라세미 1A) 및 D609와 함께 평가하였다. D609는 시그마 알드리히(Sigma Aldrich)로부터 얻었다.
암플렉스 레드 스톡 용액 (약 20 mM), 작업 반응 완충제 및 양고추냉이 퍼옥시다제 스톡 용액 (200 U/mL), H2O2 작업 용액 (20 mM), 콜린 옥시다제 스톡 용액 (20 U/mL), 알칼린 포스파타제 스톡 용액 (400 U/mL), 및 비. 세레우스(B. cereus) PC-PLC 스톡 용액 (10 U/mL)을 검정 키트의 지시사항에 따라 제조하였다. 실험 개시 2시간 전에 화합물을 물에 용해함으로써 각 시험 화합물에 대한 스톡 용액 (100 mg/mL)을 또한 제조하였다.
암플렉스 레드 시약 스톡 용액 200 ㎕, HRP 스톡 용액 100 ㎕, 알칼린 포스파타제 스톡 용액 200 ㎕, 콜린 옥시다제 스톡 용액 100 ㎕ 및 레시틴 용액 78 ㎕를 작업 반응 완충제 9.32 ㎕에 첨가함으로써 작업 암플렉스 레드/HRP/레시틴 용액을 제조하였다. PC-PLC 스톡 용액을 작업 반응 완충제에 의해 원하는 농도로 희석함으로써 PC-PLC 용액 (0.2 U/mL)을 제조하였다.
일련의 농도의 시험 화합물 (25 ㎕)을 96 웰 플레이트에 피펫팅하였다. 억제되지 않은 PC-PLC 대조군 및 비-PC-PLC 대조군의 경우에 물 25 ㎕를 첨가하였다. 암플렉스 레드/HRP/레시틴 작업 용액 50 ㎕를 첨가한 후, PC-PLC 용액 25 ㎕를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 비-PC-PLC 대조군에는 PC-PLC 용액 대신에 물 25 ㎕를 첨가하였다. 실험을 3번씩 수행하였다. 반응물을 빛으로부터 보호하였다. 30분 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 형광 마이크로플레이트 판독기에 의해 550 nm에서의 여기 및 590 nm에서의 방출 검출을 사용하여 반응물을 측정하였다. 비-PC-PLC 대조군으로부터 얻은 값을 공제함으로써 배경 형광에 대해 얻은 형광 데이터를 수정하였다. 그 후, 각 시험 화합물에 대한 IC50 값을 계산하고, 결과를 하기 표 4에 요약하였다.
Figure pct00032
실시예 6
소 유두종 바이러스(BPV)의 억제
문헌 [Amtmann et al., Exp. Cell. Res. 1985, 161, 541 -550]에 기재된 바와 같이 시험관내 BPV-감염된 햄스터 배아 섬유모세포 (HEF) 세포 증식 검정을 사용하여, 소 유두종 바이러스에 대한 광학적으로 활성인 (+)- 및 (-)-거울상이성질체 1A의 억제 활성을 D609 및 라세미 1A의 칼륨 염과 함께 평가하였다. 결과를 하기 표 5에 요약하였다.
간단히, 햄스터 배아 섬유모세포 및 소 유두종 바이러스 유형 1 (BPV-1)-형질전환된 HEF (HEF-BPV)를 이글(Eagle)의 기본 배지에서 성장시켰다. pH 6.8의 10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 플레이트 당 0.5 x 106개 세포의 밀도로 BPB-HEP 및 HEF 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 그 후, 플레이트를 5％ CO2의 존재하에 100％ 습도에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 6시간 후, 플레이트 중 세포 배양 배지를, 일련의 농도의 시험 화합물을 함유하는 신선한 DMEM 세포 배양 배지로 교환하였다. 플레이트를 37℃에서 추가 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트 중 세포를 PBS로 세척하고, 0.9％ NaCl을 함유하는 3％ 포름알데히드 용액으로 1분 동안 고정하고, 10초 동안 물로 세척하고, 밤새 건조하였다. 검출을 위해, 플레이트를 5분 동안 실온에서 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하고, 물로 5회 세척하고, 실온에서 밤새 건조하였다. 에탄올/아세트산 (99:1, v/v, 100 mL)을 각 웰에 첨가한 후, ELISA 판독기를 사용하여 595 nm에서 플레이트를 측정하였다.
Figure pct00033
실시예 7
인간 유두종 바이러스(HPV)의 억제
HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포를 사용하여, 인간 유두종 바이러스에 대한 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A의 억제 활성을 평가하였다 (문헌 [Meyers et al., Science 1992, 257, 971-973]).
a. 단기간 연구
세포 증식에 대한 효과. 1 x 106개 미토마이신 C 처리된 3T3 세포 (1 x 104개 세포/웰)를 함유하는 96-웰 플레이트에 E 배지 중 플레이트 당 0.5 x 106개 세포의 밀도로 (0.5 x 104개 세포/웰) HPV-31 감염된 세포를 시딩하였다. CO2 인큐베이터에서 5％ CO2 하에 37℃에서 100％ 습도에서 6시간 동안 플레이트를 인큐베이션한 후, 세포 배양 배지를 제거하고, 일련의 농도 (0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 및 128 ㎍/mL)의 시험 화합물 또는 양성 대조군 (인터페론 γ, 200 IU/mL) 및 0.85 g/L NaHCO3을 함유하는 신선한 E 배지를 첨가하였다. 2회 증류된 H2O 중 100 mg/mL의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A의 스톡 용액을 검정전 1시간 이하 전에 제조하고, 사용전에 얼음에서 유지하였다. 모든 샘플을 각 농도에서 4번씩 시험하였다. 처리되지 않은 세포를 갖는 1개의 96 웰 플레이트를, 시험 화합물 또는 대조군으로 처리된 세포와 동시에 고정하였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 세포 배양 배지를 기울여 따라서 제거한 후, PBS 중 0.5 mM EDTA를 함유하는 용액 (100 ㎕/웰) 및 PBS (100 ㎕/웰)로 2회 세척함으로써 섬유모세포 공급자를 제거하였다. 포름알데히드 (3％, 100 ㎕/웰)를 플레이트에 첨가하였다. 5분 후, 포름알데히드를 기울여 따르고, 플레이트를 뒤집어서 압지 상에서 밤새 실온에서 건조하였다. 크리스탈 바이올렛 용액 0.1 mL를 각 웰에 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 5분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 크리스탈 바이올렛 용액을 기울여 따르고, 신선한 물 3 L에 침수시켜 플레이트를 5회 세척하였다. 크리스탈 바이올렛을 에탄올에 10％ 농도로 용해한 후, 에탄올 용액을 2회 증류된 H2O (1:20)에 의해 희석함으로써 사용된 크리스탈 바이올렛 용액을 제조하였다. 플레이트를 압지 상에서 뒤집어서 밤새 건조한 후, 에탄올/아세트산 (99:1) 0.1 mL를 각 웰에 첨가하고, 595 nm에서의 광학적 밀도를 ELISA 판독기에서 결정하였다.
시험 화합물 또는 대조군의 농도에 대해 성장을 플롯팅함으로써 용량 반응 곡선을 확립하였다. 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 억제되지 않은 성장의 50％에 상응하는 x-축에 평행한 선과 용량 반응 곡선의 교차 점으로부터 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A는 16 ㎍/mL의 EC50을 나타낸 반면, 양성 대조군 (INF-γ)은 200 UI/mL에서 HPV-31-감염된 CIN612 9E 각질세포의 성장의 약 50％ 억제를 나타내었다.
HPV-31 특이적 DNA 및 RNA에 대한 효과. 신선한 E 배양 배지 및 1 x 106개 미토마이신 C-처리된 J2 3T3 섬유모세포 공급자를 함유하는 14.5 cm 접시로 HPV-31 감염된 세포 (3 x 106)를 분배하였다. 6시간 후, 일련의 농도 (0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16 및 32 ㎍/mL)의 시험 화합물 및 0.85 g/L NaHCO3을 함유하는 신선한 배지를 첨가하였다. 모든 샘플을 각 농도에서 2번씩 시험하였다. 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한 후, 4 mM EDTA로 공급자 세포를 제거한 후, DNA 및 RNA를 단리하였다. HPV-31 특이적 서열에 대한 서던 및 노던 블롯 겔에서 단리된 DNA 및 RNA를 분석하였다. 인간 A431 상피 암 세포를 HPV-감염되지 않은 음성 대조군으로서 사용하였다. X선 필름을 스캐닝하고, HPV-31 특이적 DNA 및 주요 mRNA 종의 광학적 밀도를 적분하였다.
시험 화합물의 농도에 대해 적분된 값을 플롯팅함으로써 용량 반응 곡선을 확립하였다. 결과를 도 2에 나타내었다. 억제되지 않은 적분의 50％에 상응하는 x-축에 평행한 선과 용량 반응 곡선의 교차 점으로부터 용량 반응 곡선으로부터 IC50 값을 결정하였다. 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A는 HPV-31 특이적 RNA 발현의 억제에 대한 10.7 ㎍/mL의 IC50을 나타내었다. 제어 RNA (액틴 특이적 RNA)의 발현은 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A의 32 ㎍/mL의 가장 높은 농도에서만 영향을 받았다. HPV-31 특이적 DNA의 억제에 대해, 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A는 32 ㎍/mL에서 37.5％ 억제를 나타내었다.
b. 장기간 연구
신선한 E 배지 및 미토마이신 C-처리된 3T3 섬유모세포 공급자 1 x 106개 세포를 함유하는 14.5 cm 접시로 HPV-31 감염된 세포 (3 x 106)를 분배하였다. 접시를 CO2 인큐베이터에서 5％ CO2 하에 37℃에서 100％ 습도에서 인큐베이션하였다. 인간 A431 상피 암 세포를 HPV-감염되지 않은 음성 대조군으로서 사용하였다. 6시간 후, 세포 배양 배지를 제거하고, 10 및 3.3 ㎍/mL 농도의 시험 화합물 또는 대조군 (인터페론 γ, 200 IU/mL) 및 0.85 g/L NaHCO3을 함유하는 신선한 E 배지를 첨가하였다. 각 농도에 대해 4개의 접시를 준비하였다. 접시를 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 배양 배지를 72시간 마다 각 농도의 시험 화합물 또는 대조군을 함유하는 새로운 E 배지로 대체하였다. 7일 후 또는 처리되지 않은 세포가 전면성장되었을 때, DNA/RNA 추출을 위해 각 군 당 하나의 접시를 수확한 후, 서던/노던 블롯 분석을 수행하고, 한 접시를 트립신으로 처리하고, 세포수를 결정하고, 세포를 3개의 새로운 접시에서 시딩하고, 상기 기재된 바와 같이 처리하고 배양하였다. 이 절차를 9 계대배양에 대해 반복하였다. 이들 계대배양 중에, 세포의 형태학 및 세포 밀도를 모니터링하였다.
세포 증식에 대한 효과. 수확된 접시 중 세포수를 노이바우어(Neubauer) 혈구계수기에서 결정하였다. 증식 배수를 계대배양의 각 단계에서 결정하였다. 계대배양이 끝날 때 각 배양물 중 세포수를 각 계대배양이 시작될 때 시딩된 세포수로 나누었다. 시험 화합물로 처리된 각질세포의 성장이 정지했을 때에 종말점에 도달하였다. 세포 성장의 정지를 1 이하의 증식 배수로서 정의하였다.
처리되지 않은 CIN612 9E 세포의 성장은 9 계대배양 전반에서 일정하였다. 증식 배수는 2.7 내지 3.9로 다양하였다. 관찰 기간 도중 생존성의 분명한 손실은 없었다. 대조적으로, 모든 시험 화합물에 의한 처리는 세포 성장에 영향을 미쳤다 (도 3).
INF-γ에 의한 처리는 제1 세포 계대배양 도중 높은 비율의 세포 사멸을 초래하였고, 이는 1 미만 (0.8)의 증식 배수에 이르게 하였다. 그러나, 증식 배수는 제2 계대배양에서 첨예하게 증가하고 (2.4), 추가 3 계대배양에서 상기 수준에서 유지되었고, 마지막 4 계대배양 도중 1.9 내지 1.5의 값으로 어느 정도 감소하였다. 그러나, 감소는 누적적이 아니었다.
3.3 ㎍/mL 농도의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의한 CIN612 9E 세포의 처리는 성장 속도의 감소를 초래하였다. 증식 배수는 2.9 (계대수 1)로부터 1.1 (계대수 9)로 감소하며, 즉 세포는 9 계대배양 후 성장을 거의 정지하였다.
10 ㎍/mL 농도의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의한 CIN612 9E 세포의 처리는 세포 증식의 유의한 감소를 초래하였다. 증식 배수는 처리되지 않은 세포에 대해 3으로부터 처음 5 계대배양 도중 2 내지 2.5의 값으로 감소하였다. 계대수 5 이후, 증식 배수의 가파르고 누적적인 감소가 관찰되었다 (계대수 5: 2.4, 계대수 6: 1.3, 계대수 9: 0.1). 계대수 7부터, 증식 배수는 < 1이었으며, 이는 세포가 사멸하고 있음을 나타내었다.
비교하여, 대조군 A431 세포 (상피 암 세포)의 성장은 오히려 일정하거나, 9 계대배양 전체에서 CIN 9E 세포의 성장과 비교하여 적은 정도 감소하였다 (도 4). 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A 또는 IFN-γ에 의해 처리되지 않은 대조군 A431 세포의 증식 배수는 3.5 내지 4.7이었다. 200 IU/mL INF-γ에 의한 A431 세포의 처리는 세포 성장에 대한 유의한 효과를 나타내지 않았다. 증식 배수는 9 계대배양 전체에서 3.7 내지 4.6이었다. 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의한 A431 세포의 처리는 세포 성장에 대한 적은 효과만은 가졌다. 3.3 ㎍/mL 농도의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의한 처리는 세포 성장의 약간의 억제를 초래하였다. 증식 배수는 3.1 내지 4.2로 다양하였다. 누적 효과는 없었다. 10 ㎍/mL 농도의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A의 처리는 또한 세포 성장의 약간의 억제를 초래하였다. 증식 배수는 2.8 내지 3.5로 다양하였다. 또한 누적 효과는 없었다.
5 계대배양 이후, 10 ㎍/mL 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의해 처리된 CIN612 9E 세포의 형태학의 현저한 변화가 관찰되었다 (도 5A 및 5B). 세포는 처리되지 않은 CIN612 9E 세포의 십자형 패턴 대신에 형질전환되지 않은 각질세포와 같이 성장하여 더 조직화되었다. 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의해 처리된 CIN612 9E 세포는 배양물이 전면성장으로 성장시 억제되었으나, 처리되지 않은 CIN612 9E 세포는 축적되었고, 전면성장에 도달한 후 이들의 성장을 정지시키지 않았다. 또한, 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의해 처리된 CIN612 9E 세포는 평평한 둥근 형상을 얻었으나, 처리되지 않은 CIN612 9E 세포는 방추형을 유지하였다.
HPV-31 특이적 DNA 및 RNA에 대한 효과: DNA 및 RNA를 서던 및 노던 블롯 겔에서 HPV-31 특이적 서열에 대해 분석하였다. X선 필름을 스캐닝하고, HPV-31 특이적 DNA 및 주요 mRNA 종의 광학적 밀도를 적분하였다. 적분된 값을 각 처리 용량에 대한 계대수에 대해 플롯팅함으로써 시간 곡선을 확립하였다. 처리되지 않은 대조군 샘플의 적분의 50％에 상응하는 x-축에 평행한 선과 시간 곡선의 교차 점으로부터 시간 곡선으로부터 T50 (수준을 대조군의 50％로 감소시키는데 필요한 시간)을 결정하였다.
결과를 도 6 및 7에 나타내고, 표 6에 요약하였다. 3.3 ㎍/mL 또는 10 ㎍/mL의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A 또는 200 IU/mL의 INF-γ에 의해 처리된 세포 모두는 HPV-31 특이적 DNA 및 RNA 함량의 연속적 감소를 나타내었다 (표 6). 가장 효과적인 처리는 10 ㎍/mL의 광학적으로 활성인 (-)-거울상이성질체 1A에 의한 것이었다. 세포 당 바이러스 게놈의 수는 단일 계대배양 이후 50％ 초과 (T50 DNA <1 및 T50 RNA < 1)만큼 감소하고, 6 계대배양 이후 < 5％로 감소하였다. 9 계대배양 이후, 바이러스 DNA 및 RNA는 거의 검출불가능하였다 (1％ 미만).
Figure pct00034
1 HPV-31 특이적 RNA의 양을 50％ 만큼 감소시키는데 필요한 계대수
2 HPV-31 특이적 DNA의 양을 50％ 만큼 감소시키는데 필요한 계대수
실시예 8
단순포진 바이러스 유형-2 (HSV-2)의 억제
단순포진 바이러스 유형 2에 대한 광학적으로 활성인 (+)- 및 (-)-거울상이성질체 1A의 칼륨 염의 억제 활성 및 세포독성을 D609, 라세미 1A의 칼륨 염 및 아시클로비어와 함께 평가하였다. 결과를 표 6에 요약하였다.
10％ 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 CO2 인큐베이터에서 5％ CO2 하에 37℃에서 100％ 습도에서 Calu-6 세포 및 RITA 세포를 성장시켰다.
세포독성 검정을 위해, 96 웰 플레이트에서 DMEM 세포 배양 배지 중 플레이트 당 3 x 106개 세포의 밀도로 Calu-6 세포를 시딩하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2의 존재하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 중 DMEM 세포 배양 배지를 일련의 농도의 시험 화합물을 함유하는 신선한 DMEM 세포 배양 배지로 교환하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2의 존재하에 48시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 PBS에 의해 세척하고, 0.9％ NaCl을 함유하는 3％ 포름알데히드 용액으로 1분 동안 고정하고, 10초 동안 물로 세척하고, 밤새 건조하였다. 검출을 위해, 플레이트를 크리스탈 바이올렛 용액으로 5분 동안 실온에서 염색하고, 물로 5회 세척하고, 실온에서 밤새 건조하였다. 에탄올/아세트산 (99:1, v/v, 100 mL)을 각 웰에 첨가한 후, ELISA 판독기를 사용하여 595 nm에서 플레이트를 측정하였다. 광학적 밀도의 평균 값을 화합물 농도에 대해 플롯팅함으로써 시험된 각 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 얻었다. 용량 반응 곡선으로부터 얻은 LD50 값을 표 5에 요약하였다.
HSV-2 억제를 위해, Calu-6 세포를 96 웰 플레이트에서 DMEM 세포 배양 배지 중 플레이트 당 3 x 106개 세포의 밀도로 시딩하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2의 존재하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 중 DMEM 세포 배양 배지를 제거하고, 세포를 웰 당 50 플라크 형성 단위로 단순포진 바이러스 유형-2에 의해 감염시켰다. 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 일련의 농도의 DMEM 세포 배양 배지 중 시험 화합물을 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2의 존재하에 48시간 동안 인큐베이션하였다. 추가 분석 전에 -20℃에서 플레이트를 동결하였다. 실온에서 해동한 후, 각 웰로부터의 상등액을 18,000 g에서 4℃에서 5분 동안 원심분리함으로써 감염성 바이러스 입자를 함유하는 상등액을 준비하였다. 상등액을 검정 전에 추가로 희석하였다.
RITA 세포를 24 웰 린브라(Linbra) 플레이트에서 DMEM 세포 배양 배지 2 mL 중 플레이트 당 4 x 106개 세포의 밀도로 시딩하였다. 플레이트를 37℃에서 5％ CO2의 존재하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 배양 배지를 제거한 후, 희석된 상등액 0.1 mL를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 10％ 소 태아 혈청 및 0.5％ 메틸 셀룰로스를 함유하는 DMEM 세포 배지를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 PBS로 세척하고, 0.9％ NaCl을 함유하는 3％ 포름알데히드 용액으로 1분 동안 고정하고, 10초 동안 물로 세척하고, 밤새 건조하였다. 검출을 위해, 플레이트를 그 후 5분 동안 실온에서 크리스탈 바이올렛 용액으로 염색하고, 물로 5회 세척하고, 실온에서 밤새 건조하였다. 플라크의 수를 육안으로 결정하였다. 그 후, 웰 당 플라크의 수에 희석 인자를 곱하였다. 플라크의 수/0.1 mL를 화합물 농도에 대해 플롯팅함으로써 용량 반응 곡선을 얻었다. LD50을 IC50으로 나눔으로써 각 화합물에 대한 치료 지수를 또한 계산하였다.
Figure pct00035
실시예 9
국소 제형
연고:
Figure pct00036
활성 성분, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 바셀린을 균일해질 때까지 블렌딩하였다.
실시예 10
국소 제형
연고:
Figure pct00037
활성 성분, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 바셀린 및 콜레스테롤을 균일해질 때까지 블렌딩하였다.
실시예 11
국소 제형
연고:
Figure pct00038
활성 성분, (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 아시클로비어 및 바셀린을 균일해질 때까지 블렌딩하였다.
* * * * *
상기 기재된 실시예는 실시양태를 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 기재를 당업자에게 제공하기 위해 제공되며, 본 개시물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자에게 명백한 본 개시물을 수행하기 위한 상기 기재된 방식의 변형은 하기 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 상기 공개물, 특허 또는 특허 출원이 각각 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 도입된 것처럼 본원에 참고로 도입된다.

Claims (51)

  1. 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 칼륨, 나트륨 또는 리튬 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 칼륨 염인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80％ 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 캡슐 또는 정제로서 제제화된 제약 조성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여형으로 제공된 제약 조성물.
  10. 대상체에게 치료상 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스에 의해 유발된 질환의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 전염성 연속종 감염, HTLV 감염, HTLV-1 감염, AIDS, 인간 유두종 바이러스 감염, 헤르페스바이러스 감염, 성기 헤르페스 감염, 바이러스성 이질, 독감, 홍역, 풍진, 수두, 볼거리, 회색질척수염, 광견병, 단핵구증, 에볼라, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 뎅기 열, 황열, 라사 열, 아레나 바이러스 감염, 분야바이러스 감염, 필로바이러스 감염, 플라비바이러스 감염, 한타바이러스 감염, 로타바이러스 감염, 바이러스성 수막염, 웨스트 나일(west Nile) 열, 아르보바이러스 감염, 파라인플루엔자, 천연두, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 뎅기 출혈열, 사이토메갈로바이러스 감염, 영아 거대세포 바이러스 감염, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 바이러스성 위창자염, 간염, 단순포진, 헤르페스 눈병, 수막염, 뇌염, 대상포진, 뇌염, 캘리포니아 혈청군 바이러스 감염, 세인트루이스 뇌염, 리프트 계곡 열, 수족구 질환, 헨드라 바이러스 감염, 엔테로바이러스 감염, 아스트로바이러스 감염, 아데노바이러스 감염, 일본 뇌염, 림프구성 맥락수막염, 돌발성 발진, 모래파리 열, SARS, 사마귀, 묘소병, 감염성 홍반, 양아구창, 장미색 비강진, 리사바이러스 감염, H5N1 바이러스 감염 및 인간 파팔로마 바이러스 감염으로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 질환이 사마귀, 자궁경부 형성이상, 재발성 호흡기 유두종증 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 질환이 자궁경부암, 항문 및 항문주위 암, 외음부암, 질암 또는 음경암인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 질환이 항문성기암, 두경부암 또는 피부암인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 두경부암이 구강 인두 영역 또는 식도 암인 방법.
  16. 대상체에게 치료상 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 억제하는 방법.
  17. 바이러스를 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 아데노바이러스, 아르보바이러스, 아레나바이러스, 아스트로바이러스, 분야바이러스, 코로나바이러스, 콕사키바이러스(Coxsackievirus), 사이토메갈로바이러스, 뎅기 바이러스, 에볼라바이러스, 엔테로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 플라비바이러스, 필로바이러스, H5N1 바이러스, 헨드라바이러스, 인간 T-림프구친화성 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 한타바이러스, 간염 바이러스, 헤파드나바이러스, 헤르페스바이러스, 단순포진 바이러스-1, 단순포진 바이러스-2, 영아 거대세포 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 라사 바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스, 리사바이러스, 전염성 연속종 바이러스, 볼거리 바이러스, 양아구창 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 파라믹소바이러스, 파라폭스바이러스, 파르보바이러스, 피코르나바이러스, 폴리오바이러스, 폴리오마바이러스, 광견병 바이러스, 리프트 계곡 열 바이러스, 로세올로바이러스, 로타바이러스, 풍진 바이러스, 천연두 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 웨스트 나일 바이러스 및 황열 바이러스로 이루어진 군에서 선택된 것인 방법.
  19. 제10항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 성전염성 바이러스인 방법.
  20. 제10항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 종양원성 바이러스인 방법.
  21. 제10항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 파포바바이러스인 방법.
  22. 제10항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 폴리오마 또는 유두종 바이러스인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 바이러스가 유두종 바이러스인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 유두종 바이러스가 인간 유두종 바이러스인 방법.
  25. 제10항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 단순포진 바이러스인 방법.
  26. 포스포리파제 C를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포스포리파제 C의 활성의 억제 방법.
  27. a) 아키랄(achiral) C-엑소 알켄 (5)를 키랄 한자리 포스핀과 착화된 전이 금속 촉매의 존재하에 실란과 반응시켜 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 생성하는 단계;
    b) 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 산화제로 산화시켜 입체화학이 보존된 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    c) 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  28. a) 아키랄 C-엑소 알켄 (5)를 키랄 한자리 포스핀과 착화된 전이 금속 촉매의 존재하에 실란과 반응시켜 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 생성하는 단계;
    b) 광학적으로 활성인 유기실란 (6)을 산화제로 산화시켜 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    c) 광학적으로 활성인 알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 키랄 한자리 포스핀이 하기 화학식 V의 화합물인 방법.
    <화학식 V>
    Figure pct00039

    상기 식에서,
    R5는 H; C1 -6 알킬; 또는 -OR8이며, 여기서 R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 C6-10 아릴이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C6 -10 아릴이고;
    여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 각각 독립적으로 시아노, 할로 또는 니트로; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re 또는 -S(O)2Re로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환되며; 여기서 Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rf 및 Rg는 이들에 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 한자리 포스핀이 R-배위인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 한자리 포스핀이 S-배위인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OR8이며, 여기서 R8이 C1 -6 알킬인 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 메틸인 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 하나 이상의 할로기에 의해 임의로 치환되는 페닐인 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 실란이 하기 화학식 IV의 화합물인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00040

    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1 -6 알킬 또는 -OR4이며, 여기서 R4는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬 또는 C6 -10 아릴이고;
    여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 각각 독립적으로 시아노, 할로 또는 니트로; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴; 또는 -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re 또는 -S(O)2Re로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체 Q에 의해 임의로 치환되며; 여기서 Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 시클로알킬, C6 -14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 Rf 및 Rg는 이들에 부착된 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성한다.
  36. 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 실란이 트리클로로실란, 메틸디클로로실란, 디메틸클로로실란, 메톡시디클로로실란, 트리에틸실란, 펜타메틸디실록산 (HSiMe2OTMS) 또는 1,1-디메틸-3,3-디페닐-3-tert-부틸디실록산 (HSiMe2OTBDPS)인 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 실란이 트리클로로실란인 방법.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 백금, 이리듐, 팔라듐, 로듐 또는 루테늄인 방법.
  39. a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (11)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11) 및 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (9)를 생성하는 단계;
    b) 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11)을 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-알켄올 (9)를 생성하는 단계;
    c) 광학적으로 활성인 (-)-알켄올 (12)를 환원시켜 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    d) 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  40. a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (11)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (11) 및 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (9)를 생성하는 단계;
    b) 광학적으로 활성인 (+)-알켄올 (12)를 환원시켜 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    c) 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 가수분해 효소가 리조퍼스 오리자에(Rhizopus oryzae) 펩티다제, 칸디다 안탁티카(Candida antactica) 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 리파제인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 가수분해 효소가 리조퍼스 오리자에 펩티다제인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 가수분해 효소가 칸디다 안탁티카 리파제 A인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 가수분해 효소가 슈도모나스 플루오레센스 리파제인 방법.
  45. a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13) 및 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 생성하는 단계;
    b) 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13)을 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    c) 광학적으로 활성인 (-)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (-)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  46. a) 가수분해 효소에 의해 에스테르 (13)을 선택적으로 가수분해하여 광학적으로 활성인 (-)-에스테르 (13) 및 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 생성하는 단계; 및
    b) 광학적으로 활성인 (+)-알칸올 (7)을 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 1A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 광학적으로 활성인 (+)-O-엑소/C-엑소-트리시클로[5.2.1.02,6]-데스-9-일-크산트산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 가수분해 효소가 리조퍼스 오리자에 펩티다제, 칸디다 안탁티카 리파제 A 또는 슈도모나스 플루오레센스 리파제인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 가수분해 효소가 리조퍼스 오리자에 펩티다제인 방법.
  49. 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 효소가 촉매량으로 존재하는 것인 방법.
  50. 대상체에게 치료상 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 및 허혈, 재관류 손상, 외상, 아테롬성 동맥경화증 및/또는 노화와 관련된 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료, 예방 또는 완화 방법
  51. 제50항에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두경부암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 림프암, 백혈병, 위암, 췌장암, 고환 림프종 또는 다발성 골수종인 방법.
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