SE453191B - Tioalkanoyl-karnitiner, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner med mukolytisk och hostdempande aktivitet innehallande desamma - Google Patents
Tioalkanoyl-karnitiner, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner med mukolytisk och hostdempande aktivitet innehallande desammaInfo
- Publication number
- SE453191B SE453191B SE8206129A SE8206129A SE453191B SE 453191 B SE453191 B SE 453191B SE 8206129 A SE8206129 A SE 8206129A SE 8206129 A SE8206129 A SE 8206129A SE 453191 B SE453191 B SE 453191B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- oco
- thioalkanoyl
- general formula
- straight
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- -1 halide ion Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- WYRDFNRRMQYWOD-UHFFFAOYSA-N C(C)(=S)CCCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical group C(C)(=S)CCCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O WYRDFNRRMQYWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- VWIOUOBDBMDNDG-UHFFFAOYSA-N C(C)(=S)CCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound C(C)(=S)CCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O VWIOUOBDBMDNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- HQDBMDGXEZLSNK-VUHVRTRXSA-N (R)-crotonylcarnitine Chemical compound C\C=C\C(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C HQDBMDGXEZLSNK-VUHVRTRXSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HMSQBVHZHCCRCG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]hexanoate Chemical compound BrCCC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O HMSQBVHZHCCRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBXDYVDPIRVLO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=S)C(CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)C Chemical compound C(C)(=S)C(CC(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)C JGBXDYVDPIRVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 191 h! är i ändställning, med en förening med allmänna formeln III + 3)3N-CH2-fH-CH2 X- OCO(CH2)n~CH=CH2 (CH -COOH i vilken n är ett helt tal mellan 0 och 4, enligt följande reaktionsformel: + R COSH+(CH3)3N-CH -CH-CH -COOH-9(I, ändstående tioalkanoyl) 1 2 2 x" oco(cH2)n-cH=cH2 I eller (b) om i föreningarna I tioalkanoyl-gruppen R1COS- är i icke~ändställning,med en förening med all- § männa formeln IV A + c (CH3)3N~CH2-CH-CH2-COOH x" oco- (CHZ) mcH=cH- (c112)m1-R2 i vilken m och ml vardera är ett helt tal mellan 0 och 3, ! och R är en lägre alkylgrupp med 1 till 4 kolatomer, 2 enligt följande reaktionsformel: + R COSH+(CH3)3N-CH -CH-CH -COOH-?(I, icke-ändstående tioalkanoyl) l 1 2 2 X OCO(CH2)m~CH=CH-(CH2)m1-R2 Gruppen R utväljes företrädesvis ur den klass som omfat- tar etylen, trimetylen, tetrametylen, etyl~etylen, propylen, 1-metyl-trimetylen och 2-metyl-trimetylen.
Grupperna R1 och R2 utväljes företrädesvis ur den klass som omfattar metyl, etyl, propyl, isopropyl och butyl.
Reaktionen mellan II och III och mellan II och IV äger rum mycket lätt. Det är tillräckligt att bringa reaktanterna i beröring med varandra även i frånvaro av lösningsmedel och suspendermedel och att hålla reaktionsblandningen under om- rörning från några timmar till några få dagar, vid en tempe- ratur mellan ca rumstemperatur och 50°C. Det är fördelaktigt att använda ett överskott av tiosyra II i förhållande till .
III och IV. överskottet varierar från ca 3:1 (molärt) om e 453 191 L) reaktionen utföres i närvaro av lösningsmedel till 30:1 (molärt) i frånvaro av lösningsmedel.
Lösningsmedel och eventuella suspendermedel samt åtgär- derna för isolering och rening är de som vanligen användes inom organiskt syntesarbete.
Följande icke begränsande exempel åskådliggör förfarandet för framställning av nâgra av föreningarna enligt uppfinningen och deras kemiskt-fysikaliska egenskaper.
Exempel 1 3-tioacetyl-propionyl-karnitin (ST 405) + + (CHB) 3-N-CH2-CH-CH2-CO0H (CH3) 3-N-CH2-CH- CHz-COOH cl' oco(-cn2)2-Br cl' oco-cH=cH2 + (CH3)3-N-CH2-CH-CH2-COOH Cl OC0-(CH2)2-SCO-CH3 <1) Ezëæëëëllnia9_§y_§ëzxl9xl:§ëraiëia En lösning av 4 g brompropionyl-karnitin i 40 ml H20 försattes med 100 ml IR 45-amberlit-harts, som akti- verats i OH-formen. Reaktionsblandningen hölls under om- rörning i 2 tim, filtrerades sedan och lyofiliserades.
Det så erhållna râmaterialet renades genom kromato- grafering med silikagel buffrad med 1,5% Na2HPO4 och eluering med metanol. Eluatet behandlades med HCl och lyofiliserades därefter; 1,5 g ren produkt erhölls. Ut- byte 42%.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 6,6 - 6,3 (3H, m, CH=CH2): 5,6 (1H, m, -CH-); CH3 + + 3,8 (zu, m,šš>N-cn2); 3,3 (9H, S, cn3íš>N-); CH3 2,6 (zu, d, -cuzcoa. 455 191 (2) (CH3)3-ä-CH -CH-CH -COOH U) “in Egamställning av 3-tioacetyl-propionyl-karnitin Inre salt av akryloyl-karnitin (0,008 mol), som er- hållits enligt föregående reaktionssteg (1), suspende- rades i 40 ml absolut etanol. Den erhållna suspensionen försattes med tioättiksyra (0,0238 mol). hölls under omrörning i 3 tim, fälldes därefter med vat- Suspensionen tenfri dietyleter och lagrades i ett kylskåp över natten.
En olja föll ut, som avskildes genom dekantering och re- nades upprepade gånger genom upplösning i etanol och ut- fällning med dietyleter. Det sålunda erhållna råmateria- let togs upp med vatten, surgjordes med koncentrerad saltsyra vid 0°C och lyofiliserades därefter. 1,9 g produkt erhölls. Utbyte 75%.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 5,6 (1H, m, -fñ-); O + + 3,s (211, m,>N-CHZ-); 3,3 (en, s, (cH3)3-N); 3,0 - 2,6 (GH, m, -QÉZCOOH, -Cogëzggz-S-); 2,3 (3H, s, -COCH3).
Exempel 2 5-tioacetyl-pentanoyl-karnitin (ST 412) + .
(CH3)3-N-CH2-CH-CH2-COOH OCO“(CH2)2-CH=CH 2 l 2 cl' on "__-á 2 (CH3) -É-CH -CH-CH2~COOH 3 2 cl" oco- (CH -scocH 2)4 3 §ram§tällnig¶_av allyl-acetyl-karnitin Till en lösning av karnitin-hydroklorid (9 g; 0,045 mol) i 15 ml trifluorättiksyra sattes 0,13 mol allyl- acetyl-klorid. Den erhållna lösningen hölls vid 45°C i 4 tim. Därefter tillsattes aceton till lösningen, icke 453 191 omsatt karnítin separerades och dietyleter tillsattes, varvid en fällning erhölls. Det sålunda erhållna rå- materialet renades genom fällning med isopropanol-dietyl- eter. 9,5 g produkt erhölls. Utbyte 66%.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 5,7 (2H, m, -§§= -fñ-); 0 cnz, 5,1 (za, m, -cH= ggz-); 3,8 (za, m,E3>§-CH2->; + 3,3 (sn, s, (ca -N), 2,8 (2H, a, -gg2coon); 3)3 2,5 (4H, m, -COCHZ-CH2-). <2) Eaëmsëëllaias_ay_â:§i9ëes§xl:e§a§ëa9xlzëëšaiëlæ 22,4 g (0,38 mol) tioättiksyra sattes till allyl- acetyl-karnitinet (4 g; 0,013 mol) från föregående reak- tionssteg <1). Den erhållna lösningen hölls vid 4o°c över natten. Därefter sattes dietyleter till lösningen och den så erhållna fällningen isolerades genom dekante- ring. Fällningen löstes upp i vatten och extraherades tre gånger med dietyleter. Den vattenhaltiga fasen in- drevs och tvättades med aceton, varvid erhölls 3,9 g produkt. Utbyte 84%.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 5,6 (1H, m, -?H~); I O 3,7 (ZH, m[f3>N-CH2-); 3,2 (9H, s, (CH3)3-N-); 2,7 (en, m, ¿gg2cooH; ococH2-; cH2s): 2,4 (3H, S, -C0CH3); 1,6 (4H, m, ~C0CH2§§2§§2CH2S-). 455 191 (1) (2) Exemgel 3 3-tioacetyl~butyryl-karnitin (ST 406) (cH3)3-É-CHZ-ca-cuz-coon + cH cH=cHcoc1 3 cl' on _ Å/ + (CH3)3-N~CH2-FH-CH2-COOH cl' ococH= CH-CH3 i + (CH3)3-N-CH2-ïH~CH2~COOH Cl OCOCH2~ïH-CH3 SCÖCH3 Eransäëllni§¶_§!_ë§9E9e9xl:äëzaiëie 8 ml (0,08 mol) krotonoyl-klorid sattes till en lös- ning av karnitin-hydroklorid (8 g; 0,04 mol) i trifluor- ättiksyra. Reaktionsblandningen hölls under omrörning vid 50°C över natten. Därefter försattes blandningen med dietyleter och en fällning bildades. Fällningen frånfiltrerades och användes som sådan för den efterföl- jande reaktionen.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 7,5 - 6,9 (1H, m, -ocogg; cH-); 6,3 - 5,5 (2H, m, -ococH=gg-; -en-); o + 3,8 (zu, mj§5>N-cnz-); 3,3 (en, s, (ca 351131; 2,8 (ZH, d, -§§2COOH); 2,0 (3H, d, =CH-ÉEB).
Ešaeëëëlleia9_ëy_§:§i9ë2§§xl:ëQ§y§1l:äëšaiiia 15 ml (0,2O mol) tioättiksyra sattes till krotonyl- karnitinet (3,5 g; 0,01 mol) från det tidigare reaktions- steget (1). Reaktionsblandningen hölls under omrörning vid rumstemperatur i 4 dagar. Dietyleter tillsattes där- 11 453 191 \J efter till reaktionsblandningen. En olja erhölls, som renades genom upplösning i etanol och utfällning på nytt med dietyleter. Fällningen upprepades tre gånger. Där- efter löstes fällningen i vatten och extraherades tre gånger med dietyleter. Den vattenhaltiga lösningen lyo- filiserades. 2,6 g produkt erhölls. Utbyte 70%.
Kärnmagnetisk resonans D20 6 5,5 (1H, m, -?H-); O + + 3,8 (2H, m,§5>N-CH2-); 3,2 (9H, s, (CH3)3-N); 2,6 - 2,9 (fm, m, -ggz coon; -ococnz-n 2,4 (3H, S, -COCH3); 2,2 (1H, m, -CH-SCO-); 1,4 (3H, d, -CH-Ega).
Den akuta toxiciteten, uthostningseffekten, den mukoly- tiska effekten och effekten på ciliernas rörlighet för före- ningarna med formeln I bestämdes.
Akut toxicitet LDSO för föreningarna med formeln I bestämdes genom Weils metod ("Tables for convenient calculation of median effective dose (LD50 eller ED50) and instructions in their use", Biometrics, sid 249-253, 1952) efter intraperitoneal administrering på möss och framgår av tabell 1.
Tabell 1 LD 50 och konfidensgränser, mg/kg intraperitonealt, för föreningarna med formeln I enligt Weils metod N=4, K=4.
Förening LD5O konfidensgränser ST-405 378 489 - 292 ST-406 97 115 - 82 ST-412 1540 1760 - 1320 453 191 Uthostningseffekt ~ Test utfördes på hankaniner med vikten 2-3 kg, som sövts med etyluretan, med följande metod beskriven av Perry et al.
(J. Pharm. Exp. Ther. lå, 65, 1941).
De sövda djuren, som var fastspända med huvudet nedåt i ett operationsbord under en vinkel av 600, hade en kanyl in- satt i luftstrupen. Varje kanyl var förbunden med en mat- ningsanordning, som gav en jämn ström av förvärmd luft (36 - 38°C) med konstant fuktighet (80%). Vid nedre änden av varje kanyl var en graderad cylinder inpassad, i vilken bronkial- sekretionen uppsamlades. Alla djuren andades spontant och följaktligen reglerades luftintaget automatiskt till det, som är lämpligt för normalandning. En tim efter insättning av kanylen administrerades föreningarna med formeln I oralt (med magsond) på djuren i doser mellan 20 och 40 mg. Varje dos av läkemedlet ingavs på 5 djur. Kontrolldjuren (8) fick endast vatten. Mängden sekret bestämdes 1, 2 och 4 tim efter admini- strering. Resultaten som är sammanfattade i tabell 2, visar att föreningarna med den allmänna formeln I icke har någon _ uthostningsverkan.
Mukolytisk verkan Testerna utfördes in vitro under användande av metoden av Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977). En blodplätträknare användes för att följa de varia- tioner som föreningarna med formeln I och acetylcystein fram- kallar på de reologiska egenskaperna hos humant sputum. De i tabell 3 sammanfattade resultaten visar att föreningarna med formeln I åstadkommer en större minskning av tätheten hos humant sputum än som framkallas av acetylcystein.
Verkan på ciliernas aktivitet Förmågan hos föreningarna med formeln I att påverka cilier- fe nas rörlighet studerades med mikroskop i fråga om ringar från luftstrupen på råttor, i lösningar av testföreningarna.
U Genom denna teknik är det möjligt att med hänvisning till föreningarnas koncentration och kontakttid studera den blocke- ring av ciliernas rörelse, som åstadkommes av testföreningarna 453 191 och kan hänföras till slemutsöndring från ciliernas epitel.
Substanser som skall användas i form av lösningar, måste tillåta den angivna blockeringen att icke äga rum inom mindre än femton minuter efter beröring. 2-procentiga lösningar av föreningarna med formeln I åstadkom att blockeringen av ciliernas rörelse ägde rum inom 18-20 minuter.
Tabell 2 Effekt av föreningar med allmänna formeln I på bronkial sekretion Procentuella variationer 1 standardfel i bronkial sekretion i relation till basvärden vid följande tidpunktsintervall Föreningar efter administration 1 tim 2 tim 3 tim Kontroll (H20) +1,3x0,04 +2,210,O5 +3,5æ0,04 ST-405 +1,1:0,03 +1,910,04 +3,6i0,05 ST-406 +1,410,05 +1,910,O5 +3,4l0,04 ST-412 +1,3:0,04 +2,1:0,05 +3,1:0,03 n = 6 djur i varje grupp 453 191 Tabell 3 U Mukolytisk effekt in vitro av föreningar med formeln I och acetylcystein; ändring i densitet hos humant sputum Nedgång i % 1 standardfel hos linjen i relation till spetsen för maximum (*) efter tillsats av 1 ml 10-procentig lösning av testsubstansen vid angiven Föreningar utspädning 1/30 1/60 ST-405 79 65 ST-406 88 70 ST-412 87 64 acetylcystein 84 55 (*) mukolytiskt aktivitetsindex Som påvisats experimentellt modifierar föreningarna en- ligt uppfinningen tydligt de reologiska egenskaperna hos sputum. Vid granskning av de erhållna resultaten iakttogs en minskning av sputums täthet vid större doser (eller lägre utspädningar) och vid mindre doser (eller högre spädningar) konstant högre än vad som framkallades av acetylcystein. Ä andra sidan är icke heller en av föreningarna, som ökar den bronkiala sekretionen, i stånd att blockera ciliernas rörlig- het i epitel från ringar av en luftstrupe inom kortare tids- intervall än de tillåtna.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas terapeutiskt för behandling av sjukdomar i andningsvägarna.
På patienter i behov därav administreras oralt eller parente- i) ralt en terapeutiskt effektiv mängd av en ester med den all- männa formeln I.
Den oralt eller parenteralt administrerade dosen av före- rt ningen med den allmänna formeln I ligger i allmänhet mellan ca 15 och ca 70 mg/kg kroppsvikt per dag, även om större eller mindre doser kan administreras av den övervakande läkaren 453 191 11 med hänsyn till ålder, vikt och allmäntillstånd, under använd- ning av beprövad läkarerfarenhet.
I praktiken administreras föreningarna oralt eller parenteralt i någon av de brukliga farmaceutiska formerna, vilka framställes genom förfaranden som är välkända för per- soner som känner väl till farmaceutisk teknologi. Dessa for- mer är fasta och flytande orala enhetsdoser, t.ex. tabletter, kapslar, lösningar, syruper och liknande samt injicerbara former, såsom sterila lösningar för ampuller och flaskor.
Några icke begränsande exempel på kompositioner lämpliga för oral eller parenteral administrering framgår av det följande.
Farmaceutiska kompositioner Ampuller för aerosoladministrering eller intramuskulär administrering Varje ampull innehåller: ST-405 0,40 g natriummetabisulfit 10 mg pyrogenfritt, destillerat vatten 3 ml ärm: ST-405 4,0 g sorbitol, 70-procentig 15 g sackaros 50 g etanol 1 ml p-hydroxibensoat 0,2 mg smakämnen 0,5 ml destillerat vatten q.s. till 100 ml sackarin 0,20 9 453 191 12 Suppositorier för fullvuxna människør ST-405 natriummetabisulfit utdrygningsmedel q.s. för 1 suppositorium Suppositorier för barn ST-405 natriummetabisulfit utdrygningsmedel q.s. för 1 suppositorium 0,40 o,o2o Suppositorier för fortfarande diande barn ST-405 natriummetabisulfit utdrygningsmedel q.s. för 1 suppositorium Qoseringspåse (5 Q) 100 g vardera innehåller: ST-405 sackarin smakämne apelsin frystorkad apelsinsaft sackaros, resten upp till 100 g 0,101 0,005 3,80 0,20 o,s 10 l-Q LQLQKQUJ (I
Claims (1)
1. 0 15 20 25 30 35 där 2. nå. 5. den där 453 191 n I: P A T E N T K R A V Tioahaumyl-karnitiner med den allmänna formeln I + (cH3)3N - CHZ - en - CHZ - coon X' oco - R - sco - R1 R är en rak alkylengrupp med 2 - 6 kolatomer eller en grenad alkylengrupp med 3 - 6 kolatomer, R1 en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer och X" en halogenidjon. Tioalkanoyl-karnitin enligt krav 1, k ä n n e t e c k - d av att den utgöres av 3-tioacetyl-propionyl-karnitin. Tioalkanoyl-karnitin enligt krav 1, k ä n n e t e c k - d av att den utgöres av 5-tioacetyl-pentanoy1-karnitin. Tioalkanoyl-karnitin enligt krav 1, k ä n n e t e c k - d av att den utgöres av 3-tioacetyl-butyryl-karnitin. Förfarande för framställning av tioalkanoylkarnitiner med' allmänna_formeln I + (cH3)3N - caz - en - cH2 - coon x' oco - R - sco - R 1 R är en rak alkylengrupp med 2 - 6 kolatomer eller en grenad alkylengrupp med 3 - 6 kolatomer, R en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer och X en halogenidjon, enligt krav 1, 10 I5 453 191 W k ä n n egt e c k n a t av att (a) för det fall aüziföreningarna med formeln I tioalkanoyl- gruppen R1COS- befinner sig i ändställning, en förening med allmänna formeln III + (cH3)3N ~ cH2 - cH -,cH - coon 2 X' oco(cH2)n - CH = cnz där n är ett helt tal mellan 0 och 4, omsättes mei en tiosyra med den allmänna formeln II R cosn 1 där R1 har den ovan angivna betydelsen, enligt följande, reak- tionsformel R1cosn + (cH3)3ñ - cnz- ca - ca - cooH._¿>(1, ändstäende _ 2 tioalkanoyl) X oco(cH2) '-CH = CH» - = L eller (b) för det fall att i föreningarna med formeln I tioalkanoyl- gruppen R1COS befinner sig i icke ändställning, en förening med allmänna formeln IV + - (cH3)3N - CH2 - ca - ca 2 ' COOH x oco(cH2)mcH = cn - (cH2)m. - R2 där m och m! vardera är ett helt tal mellan O och 3 och R2 är en lägre alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer, omsättes med en tiosyra med den allmänna formeln II R1cosH där R1 har den ovan angivna betydelsen, enligt följande reak- tionsformel 10 15 20 25 453 191 IS' + . R COSH + (CH ) N - CH - CH - CH - COOH--)(I, icke ändstående 1 3 3 2 2 . tioalkanoyl) X 0CO(CH2)m - CH = CH - (CH)m. - R2 6. Farmaceutisk komposition med mukolytiska och hostdämpande aktiviteter, k ä n n e t e c k n a d av att den omfattar en terapeutiskt effektiv mängd av minst en av tio-karnitinerna med den allmänna formeln I + (CH3)3N - CH2 - ïH - CH2 - COOH X OCO-'R-SCO-Rl där R är en rak alkenylgrupp med 2 - 6 kolatomer eller en grenad alkylengrupp med 3 - 6 kolatomer R1 en rak eller grenad lägre alkylgrupp emd 1 - 4 kolatomer och X- en halogenidjon i krav 1, som aktiv beståndsdel och ett farmaceutiskt godtagbart utdrygningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49835/81A IT1172127B (it) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | Tioacil - carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono ad azione mucclitica |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8206129D0 SE8206129D0 (sv) | 1982-10-28 |
| SE8206129L SE8206129L (sv) | 1983-06-04 |
| SE453191B true SE453191B (sv) | 1988-01-18 |
Family
ID=11271675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206129A SE453191B (sv) | 1981-12-03 | 1982-10-28 | Tioalkanoyl-karnitiner, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner med mukolytisk och hostdempande aktivitet innehallande desamma |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518613A (sv) |
| JP (1) | JPS58113172A (sv) |
| KR (1) | KR890000617B1 (sv) |
| AT (1) | AT386408B (sv) |
| BE (1) | BE894959A (sv) |
| CA (1) | CA1188317A (sv) |
| CH (1) | CH651019A5 (sv) |
| DE (1) | DE3240112A1 (sv) |
| DK (1) | DK535482A (sv) |
| ES (1) | ES8401752A1 (sv) |
| FR (1) | FR2517672B1 (sv) |
| GB (1) | GB2110670B (sv) |
| IE (1) | IE53965B1 (sv) |
| IT (1) | IT1172127B (sv) |
| LU (1) | LU84496A1 (sv) |
| NL (1) | NL8204638A (sv) |
| SE (1) | SE453191B (sv) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726945A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Dietl Hans | L-carnitinderivate der valproinsaeure und diese enthaltende arzneimittel |
| KR101552800B1 (ko) * | 2014-10-24 | 2015-09-11 | 허태준 | 유류탱크의 결로 및 유류유출 방지장치 |
| WO2018226854A2 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Wayne State University | Antifouling polymer coatings and reverse coating method |
| KR102499363B1 (ko) * | 2022-01-27 | 2023-02-13 | 주식회사 성문 | 컨테이너 외부 단열 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6022045B2 (ja) * | 1977-11-17 | 1985-05-30 | 日本冶金工業株式会社 | 冷却材の添加方法 |
| JPS5579821A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-16 | Japan Steel Works Ltd:The | Manufacture of low-carbon high-chromium alloy steel by heat-insulated furnace for molten steel |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| JPS56130419A (en) * | 1980-03-15 | 1981-10-13 | Nippon Steel Corp | Production of chromium-containing steel |
| US4327111A (en) * | 1980-07-14 | 1982-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-Substituted mercaptoacyl pripionamides |
-
1981
- 1981-12-03 IT IT49835/81A patent/IT1172127B/it active
-
1982
- 1982-10-08 CH CH5917/82A patent/CH651019A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 IE IE2553/82A patent/IE53965B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 US US06/436,190 patent/US4518613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-28 SE SE8206129A patent/SE453191B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 DE DE19823240112 patent/DE3240112A1/de active Granted
- 1982-11-03 GB GB08231450A patent/GB2110670B/en not_active Expired
- 1982-11-09 CA CA000415170A patent/CA1188317A/en not_active Expired
- 1982-11-09 BE BE0/209435A patent/BE894959A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 KR KR8205236A patent/KR890000617B1/ko active
- 1982-11-24 FR FR8219673A patent/FR2517672B1/fr not_active Expired
- 1982-11-30 NL NL8204638A patent/NL8204638A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-01 JP JP57212073A patent/JPS58113172A/ja active Granted
- 1982-12-01 LU LU84496A patent/LU84496A1/xx unknown
- 1982-12-02 AT AT0438182A patent/AT386408B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-02 ES ES517888A patent/ES8401752A1/es not_active Expired
- 1982-12-02 DK DK535482A patent/DK535482A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK535482A (da) | 1983-06-04 |
| FR2517672B1 (fr) | 1987-06-19 |
| KR840002351A (ko) | 1984-06-25 |
| DE3240112A1 (de) | 1983-06-09 |
| AT386408B (de) | 1988-08-25 |
| IE822553L (en) | 1983-06-03 |
| CH651019A5 (it) | 1985-08-30 |
| GB2110670A (en) | 1983-06-22 |
| IE53965B1 (en) | 1989-04-26 |
| GB2110670B (en) | 1985-06-12 |
| JPS58113172A (ja) | 1983-07-05 |
| FR2517672A1 (fr) | 1983-06-10 |
| ES517888A0 (es) | 1984-01-01 |
| JPH0332545B2 (sv) | 1991-05-13 |
| NL8204638A (nl) | 1983-07-01 |
| DE3240112C2 (sv) | 1992-06-25 |
| KR890000617B1 (ko) | 1989-03-22 |
| ES8401752A1 (es) | 1984-01-01 |
| SE8206129L (sv) | 1983-06-04 |
| SE8206129D0 (sv) | 1982-10-28 |
| IT1172127B (it) | 1987-06-18 |
| ATA438182A (de) | 1988-01-15 |
| LU84496A1 (fr) | 1983-06-13 |
| IT8149835A0 (it) | 1981-12-03 |
| BE894959A (fr) | 1983-03-01 |
| CA1188317A (en) | 1985-06-04 |
| US4518613A (en) | 1985-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK14093A3 (en) | Novel cyclosporines | |
| US4981869A (en) | Xanthates as antitumor agents | |
| JP4455760B2 (ja) | 特定の薬物の硝酸エステル及び硝酸塩 | |
| US4906665A (en) | Hydroxyalkylcysteine derivative and expectorant containing the same | |
| SE453191B (sv) | Tioalkanoyl-karnitiner, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner med mukolytisk och hostdempande aktivitet innehallande desamma | |
| US10711040B2 (en) | Low substituted polymyxins and compositions thereof | |
| US4859698A (en) | Novel class of acyl-derivatives of carnitine, process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| KR860001902B1 (ko) | 메르캅토 아실 카르니틴 에스테르류의 제조방법 | |
| CA1198735A (en) | Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| CA1168259A (en) | Mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| US4288454A (en) | Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas | |
| FR2544313A1 (fr) | Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament | |
| JPH0242821B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8206129-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8206129-2 Format of ref document f/p: F |