JPS58113172A - チオアルカノイル−カルニチン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

チオアルカノイル−カルニチン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬

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JPS58113172A
JPS58113172A JP57212073A JP21207382A JPS58113172A JP S58113172 A JPS58113172 A JP S58113172A JP 57212073 A JP57212073 A JP 57212073A JP 21207382 A JP21207382 A JP 21207382A JP S58113172 A JPS58113172 A JP S58113172A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中、Ｒは炭素数２〜６の直鎮状または分岐鎖状のア
ルキレン基　Ｒ１は炭素数１〜４の直鎮状または分岐鎖
状の低級アルキル基およびＸ−はハロゲンイオンである
）で表わされるチオアルカノイル−カルニチン誘導体、
その製造法およびそれ全有効成分とする粘液溶解または
鎮咳作用を有する医薬に関する。
一般式（１）で表わされる化合物においてチオアルカノ
イル基（−　ＳＯＯＲｌ）が末端に位置するか否かは式
中のＲが直鎖状であるか分岐鎖状であるかにより、直鎖
状であれば末端、分岐鎖状であれば非末端である。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるチオアルカノイル−
カルニチン誘導体は顕著な粘液溶解作用またはＭ咳作用
を有しており、かつ毒性も低い。
本発明の製造法における反応は、一般式（１）で表わさ
れるチオアル力メイルー力ルニチンｔｌｌＪ体において
、末端がチオアルカノイル基であるばあいはつぎの反応
式にしたがって進む。
すなわち、一般式（■）（式中、Ｒ１は前記と同じ）で
表わされるチオ酸と一般式１）（式中、ｎは０または１
〜４の整数、Ｘ−は前記と同じ）で表わされるカルニチ
ン誘導体とを反応させることにより一般式（Ｉ）で表わ
されるチオアルカノイル−カルニチン誘導体を製造しう
る。一方、一般式（Ｉ）で表わされるチオアルカノイル
−カルニチン誘導体において、末端がチオアルカノイル
基でないはあいはつぎの反応式にしたがって進む。
すなわち、一般式（ＩＩ）で表わされるチオ酸と一般式
（Ｍ　（式中、Ｒ２は炭素数１〜４の低級アルキル基、
ｍは０または１〜乙の整数、Ｘ−は前記と同じ）で表わ
されるカルニチン誘導体とを反応させることにより一般
式（Ｉ）で表わされるチオアルカノイル−カルニチン誘
導体を製造しうる。
一般式（Ｉ）　中の置換基Ｒは、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、エチルエチレン、プロピレン、１
−メチルトリメチレンおよび２−メチルトリメチレン基
よりなる群から選ばれたものが好ましい。
また一般式（Ｉｌｌ）中の置換基Ｒ１および一般式ｃＭ
中の置換基Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルおよびブチル基よりなる群から選はれたものが好
ましい。
一般式（ＩＩ）のチオ酸と一般式（ＩＩＤまたは（Ｍで
表わされるカルニチン誘導体との反応は非常に容易に行
なうことができ、たとえば溶媒および懸濁化剤の不存在
下でも両化合物を反応させ、えられる反応混合物を室温
〜５０°０で攪拌下に数時間〜数日放置することにより
充分に反応を行なうことができる。また一般式（ＩＩ）
または（Ｍのカルニチン誘導体に対して過剰の一般式（
Ｉ［）のチオ酸を用いるのが好ましく、溶媒の存在下に
反応を行なうばあいにはモル比で６：１、溶媒の不存在
下ではモル比で６０＝１がよい。
溶媒または懸濁化剤を用いるばあいは、あとの単離精製
は通常の有機合成で用いられる方法にしたがって行なう
。
つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる実施例のみに限定され　　　表るものではな
い。　　　　　　　　　　　　　　　　　（実施例１ 〔６−チオアセチル−プロピオニルカルニチン塩酸塩（
以下、ＳＴ　４０５という）の製造〕つぎの反応式にし
たがって反応は進行する。
（１）アクリロイルカルニチン塩酸塩の製造ブロモプロ
ピオニルカルニチン４９全含む水溶液４０　ｍｌにＯＨ
型に活性化された極脂のアンバーライト（ｗｂｅｒｌｉ
ｔｅ　）工Ｒ４５の１００ｍｊを加えた。
反応混合物を２時間Ｐ４押したのち濾過し、凍結乾燥し
た。
えられた粗生成物を１．５％Ｎａ、）ｆＰｏ４で緩衝化
したシリカゲル上でメタノールを溶出液としてクロマト
グラフすることにより精製した。溶出物を塩酸で処理し
、ついで凍結乾燥して目的化合物１．５２をえた。収率
：４２％ つぎに目的化合物の特性値を示す。
ＮＭＲスペクトル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（Ｄ
２０中）６．６〜６．３（ｍ１６Ｈ１０Ｈ−ＯＨ２）、
５．６　（＋ｎ、　ＩＨ，−（ｊｌＨ−）、３．８　（
ｍｓ　２Ｈ，−＞Ｎ−０１１２）、６−６（５１９Ｈ１
（ＯＨ３ＶＮ　）、２．６　（ａ、　２Ｈ，−０Ｈ２０
０）（２）６−チオアセチル−プロピオニルカルニチン
塩酸塩の製造 前記（］、）でえたアクリロイルカルニチン塩酸塩０．
００８　ｍｏｌ　＠無水エタノール４０コに懸濁し、え
られた懸濁液にチオ酢酸０　、０２３８　ｍｏｌを加え
た。
反応混合物を３時間攪拌したのち、無水エチルエーテル
を加えて沈殿を生じせしめ、冷蔵庫中に一夜放置した。
ついでデカンテーションにより油状の沈殿物を単離し、
該沈殿をエタノールに溶かし、ついでエチルエーテルで
沈殿させる操作を３回くり返すことにより精製した。え
られた粗生成物を水中にとりだし、ｏ　Ｏｏで濃塩酸を
用いて酸性にして凍結乾燥することにより水溶性の目的
の化合物１．９ｇをえた。収率ニア５％つぎにえられた
化合物の特性値を示す。
ＮＭＲスペクトル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（Ｄ
２０中）５．６（ｍ、１Ｈ１−〇ト）、６．ａ（ｍ、２
ＨＸ’３Ｎ−ＯＨ２−）、、５−３（ｓ、９Ｈ１（ＣＨ
３ｉＮ−）、３．０〜２．６　（ｍ、　６Ｈ。
−０Ｈ２ＯＯＯＨ，−０００Ｈ２０Ｈ２−３−）、２−
６（Ｂｚ　６Ｈｓ　　０００Ｈ３）高屈液体クロマトグ
ラフ（以下、ＨＰＬＯという）分析：（移動層：　０．
１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６）、室温、ＢＯＮＤＡＰＡ
（７に−０１８カラム、圧カニ　１２００ｐｓｉ、流速
：１４分、チャートスピード：０．５ａｍ７分、検出器
：Ｕｖ吸光光度計（２１０ｎｍ）、ＲＴ＝１５．６）Ｏ
Ｈ３ＯＮ　（９５〜５）、イソクラティック（ｉａｏｏ
ｒａｔｉｃ　）元素分析：Ｃｌ２Ｈ３２ａｌＮＯ５Ｓ 理論値（％）：　０４６．９６　Ｈ６，７７Ｎ４．２７
　ａ、ｇｌＯ，８１Ｓ９．７８ 実測値（％）：　（１４４，０Ｄ　Ｈ６，７０Ｎ４．１
５０７ＩＯ，９８３９，８１ 薄層クロマトグラフ（以下、ＴＯＬという）分析：（展
開溶媒：クロロホルム：メタノール：イソブロパノール
：水：酢酸（５ｓ：５ｓ：　＋ｏ：　１５：　１５　）
、検出試薬：ヨウ素）社値＝０．５ 実施例２ 〔５−チオアセチル−ペンタノイルカルニチン塩酸塩（
以下、５Ｔ１２という）の製造〕（１）アリルアセチル
カルニチン塩酸塩の製造カルニチン塩酸塩９９　（０，
０４５ｍ０１）を含むトリフルオロ酢酸溶液ｊ５ｍ／に
アリルアセチルクロリド０．１５ｍｏｌを加えた。反応
混合物を４５ｏＯで４時間放置したのち、アセトンを加
え、未反応のカルニチンを除き、エチルエーテルを加え
て沈殿を生じせしめた。えられた粗生成物をインプロパ
ノ−ルーエチルエーテルを用いて精製して目的の化合物
９．５７をえた。収率：６６％つぎにえられた化合物の
特性値を示す。
ＮＭＲスベクｔル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（Ｄ
２０中）５．７　（ｍ、　２Ｈ１ｏｕ−ＯＨ２、−０Ｈ
−）、５．１　（ｍ、　２）Ｉ。
一０Ｈ＝ＯＨ２）、３．８　（ｍ、　２ＨＸ−３Ｎ−Ｏ
Ｈ８−）、５，３（ｓ、９Ｈ。
（ＣＨ３−ｉａ−）、２　、８　（ｄ、　２Ｈ，−０Ｈ
３ＯＯＯＨ）、２．５　（ｍ。
４Ｈ，−０００Ｈ２−ＯＨ２−） （２）５−チオアセチルペンタノイルカルニチン塩のＭ
造 前記（１）でえたアリルアセチルカルニチン塩酸塩４　
９　（０．０１ｉＳｍｏｌ　）をチオ酸ｍ　２２．４ｇ
（　［１．３８ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を４０°
Ｃで一夜放置したのち、エチルエーテルを加えて沈殿を
生じせしめ、デカンテーションにより単離した。えられ
た沈殿を水に溶かし、エチルエーテルで６回抽出ｔ−た
。水層を濃縮し、アセトンで洗浄して目的の化合物６，
９９をえた。該化合物は水、メタノールまたはエタノー
ルに非常によく浴けた。収率：８４％ つぎにえられた化合物の特性値を示す。
ＮＭＲスペクトル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（　
Ｄ２０中）５−６（ｍｌｌＨ％　ＯＨ　）、５．７　（
　ｍ，　２Ｈ，　−；Ｎ−ＯＨ２−）、３、２　（　８
、９Ｈ，　（ｏＨ３ヤＮ−）、２　、　７　（　ｍ，’
　６　Ｈ，　−ＯＨ２０００Ｈ　。
００００Ｈ２−、ＯＨ２Ｓ　）、２　、　４　（　［１
％　３１（、　−ｏｏｏ）Ｈ３）、　１．６（ｍ，４ｕ
、司００Ｈ２０Ｈ２０Ｈ２０Ｈ２Ｓ−　）元素分析：０
□，Ｈ２６０７ＮＯ．Ｓ 理論値（％）　：　０４７．２５　１１７．’５６　Ｎ
３．９４　０１　９．９６８９、００ 実測値（％）：　０４７．０Ｄ　Ｈ３．４０　Ｎ４．０
０　０１９．６６Ｓ９．４４ ＴＯＬ分析：　（展開溶媒：クロロホルム：メタノール
：水酸化アンモニウム：水（　５５　：　３５　ｊ　５
　：　５　）、検出試薬：ヨウ素）Ｒｆ値−０．６ 実施例６ 〔６−チオアセチル−ブチリルカルニチン塩酸塩（以下
、ＳＴ　４０６という）の製造〕つぎの反応式にしたが
って反応は進行する。
（１）クロトノイルカルニチン塩酸塩の製造カルニチン
塩酸塩８り（０，０４ｍｏ：Ｌ）全含むトリフルオロ酢
酸溶液にクロトノイルクロリド８ｍ／（０，０８ｍｏｌ
）を加え、反応混合物を５０°０で一夜攪拌した。つい
でエチルエーテルを加えて沈殿を生じせしめ、えられた
沈殿を戸別して目的の化合物をえた。
つぎにえられた化合物の特性値を示す。
ＮＭＲスペクトル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（Ｄ
２０中）７．５〜６．９　（ｍ、　ＩＨ，−００００Ｈ
＝ＯＨ−）、６．５〜５．５（ｍ。
２　Ｈ，−００００Ｈ＝ＯＨ−１−０Ｈ−）、　６．８
　（ｍ％　２Ｂ。
　　Ｆ ；Ｎ−ａｓ２−）、５．６（ｓ、９１ｋ　（ＯＨ３−）
ｙＮ　＞、２．８（ｄｓ２Ｈ，−０Ｈ２０００Ｈ）、２
．０　（ｄ、　３Ｈ，＝ｏＨ−ＯＨ３）（２）５−チオ
アセチル−ブチリルカルニチン塩酸塩の製造 前記（りでえたクロトノイルカルニチン塩酸塩５．５ｇ
（０，０１ｍｏｌ　）全チオ酢酸１５ｍ／　（０，２ｍ
ｏｌ　）に加え、反応混合物を室温で攪拌下に４日間放
置した。ついでエチルエーテルを加えて油状物をえた。
えられた油状物をエタノールに溶かし、ついでエチルエ
ーテルを加えて沈殿を生じせしめる操作を６回くり返す
ことにより精製した。
精製された沈殿を水Ｇこ溶かし、エチルエーテルで６回
抽出し、水層を凍結乾燥して目的の化合物２．６９をえ
た。該化合物は水、メタノールまたはメチルシアンに非
常によく溶けた。収率ニア０％つぎにえられた化合物の
特性値を示す。
ＮＭＲスペクトル分析（δ値：　ｐｐｍ　）　：　（Ｄ
２０中）５．５（ｍ、　ＩＨＮ−ＯＨ）、り　、　ａ　
（Ｊ　２　Ｈ，−３Ｎ−ＯＨ３−）、３−２　（８％　
９Ｈ％　（ＯＨ３→３−Ｎ−）、２．６〜２−９　（ｍ
、　４　Ｈ％Ｌ−ＯＨ２０００Ｈ，−００００Ｈ２−）
、２．４　（５１６Ｈ１０００Ｈ３）、２−２　（ｍ−
、Ｉ　Ｈ％　　ＯＨＳＯＯ）、１　、４　（ａ、　５Ｈ
，−０Ｈ−ＯＨ３）元素分析；Ｃユ、Ｈ２４０ｔＮＯ，
Ｓ 理論値（％）：　０４５．６８　　Ｎ７．０８　　Ｎ４
．１０　０１１０．５７　　Ｓ９．５８実測値（％）：
　Ｃｌ４５．９１　　Ｎ７．０６　　Ｎ４．２３　０／
１０．４５　　Ｓ９．８ｉＴｒ、Ｃ分析：（展開溶媒：
クロロホルム：メタノール：水酸化ア　　　　　　（ン
モニウム：水（５５：３５：５：５）、検出試薬：ヨウ
素）Ｒｆ値＝０．４ つぎに本発明の一般式（Ｉ）の化合物（５Ｔ４０５、Ｓ
Ｔ　４０６およびＥＩＴ４１２）の急性毒性、去痰作用
、粘液溶解作用および気管支の純毛運動に対する作用を
示す。
〔急性毒性〕
ワイル（ｗａｎ）法（Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｅｓ　２４９
〜２５３　（１９５２））にしたがって一般式（Ｉ）の
化合物をマウスに非経口で投与してＬＤ５ｏ値を求めた
。結果を第１表に示す。
第　　　　１　　　　表 （去痰作用） ベリーら（Ｆｅｒｒｙ　ｅｔ　ａｌ）　（、Ｔ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｈｈｃｐ、　Ｔｈｅｒ、　、７ｉ！＋、６５
　（１９４１））の方法にしたがって、体重２〜５ｋｇ
のオスのラビットをエチルウレタンで麻酔して去痰作用
を調べた。
麻酔した被験動物の頭を手術台に縛りつけ、頭を低い方
にして６０°傾け、気管にカニユーレを挿入した。各カ
ニユーレにはあらかじめ６６〜３８°０にした湿度８０
％の空気を定速で流した。
カニユーレの下端に目盛付のクリンダーをはめこみ、そ
こに気管支分泌物を集めた。被験動物はすべて自刃で呼
吸し、正常な呼吸に必要な空気を自己制御してえていた
。カニユーレを挿入してから１時間後に、経口で（胃チ
ューブで）蒸留水に溶かした供試化合物を投与した。投
与量は２０〜４０ｍｇとし、一群６匹で実験した。また
対照例として水のみを与えた。気管支分泌物の量を投与
１．２および４時間後に測定し、定常状態に対する変化
率を求めた。結果を第２表に示す。
第　　　　２　　　　表 第２表の結果から明らかなように、一般式（Ｉ）の化合
物は去痰作用を有さなかった。
（粘液溶解作用） モランデイ一二ら（Ｍｏｒａｎｄｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ　
）（Ｌｏｔｔａ　ｃｏｎｔｒ。
ｌａ　ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉ、４７．４　（１９７７
）　）の方法にしたがってｉｎ　ｖｉｔｒｏ　で粘液溶
解作用を調べた。
すなわち、一般式（Ｉ）の化合物または比較例のアセチ
ルシスティンの１０％溶液を６０倍または６０倍に希釈
して用いヒトの痰の粘度の変化をスロンボエラストグラ
フ（ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈ　）を用い
て測定し、最大値に対する粘度の減少率（％）を求めた
。結果を第６表に示す。
第３表 第６表の結果から明らかなように、一般式（Ｉ）の化合
物は比較例に比して痰の粘度の減少率が大きい、すなわ
ち粘液溶解力が大きかった。
（線毛運動に対する作用） 一般式（Ｉ）の化合物の溶液に浸したラットの気管リン
グの線毛運動を顕微鏡で観察した。
該方法によれば、供試化合物の濃度、処理時間を変えて
線毛運動の阻害を調べることができるが、該線毛運動の
阻害により気管上皮から粘液が浄化される。
供試化合物は溶液にして用い、気管の純毛の処理後１５
分より短い時間では線毛運動の阻害がおこらないように
した。
２％水溶液を用いたばあい、１８〜２２分で線毛運動の
阻害がみとめられた。
叙上の実験結果から、本発明の化合物は、低濃度でも高
濃度でも常に比較例のアセチルシスティンよりも痰の粘
度を減少させる作用が高く、痰の流動性を顕著に増大さ
せることがわかった。
一方、本発明の化合物はどれも気管支分泌増大作用がな
く、また実験結果の時間よりも短い時間では気管リング
の上皮の線毛運動を阻害できないということがわかった
。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は気道疾患の治療に有用
であり、経口または非経口で用いることができる。
投与量は経口でも非経口でも、１日に約１５ないし７０
ｍｇＩｋｇ体重であるが、患者の年齢、体重、症状によ
り医師の判断で投与量を多少変えることができる。
また製剤方法は、当該技術分野の者が容易になしうる方
法が採用できる。その製剤形態としては固体または液体
の単位投与量の有効成分を含む経口投与用薬剤、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、または注射剤
、たとえばアンプルまたは小びん用の無菌溶液があげら
れる。
つぎに処方例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる処方例のみに限定されるものではない。
（エアゾル投与または筋肉注射用のアンプル剤）、　　
５Ｔ４０５　　　　　　　　　　　　　０．４０９−メ
タ亜硫酸水素ナト１功ム　　　　　　　　　１０ｍ９発
熱物質を含まない蒸留水　　　　　　　　　５ｍｊ（シ
ロップ剤） ＳＴ４０５　　　　　　　　　　　４．０ｐ７０％ソル
ビトール　　　　　　　　　　　　１５９シユークロー
ス　　　　　　　　　　　　５０９エタノール　　　　
　　　　　　１ｍ１Ｐ−とド四キシベンゾエイト　　　
　　　　　　　　０　、２　ｍｇ矯味矯臭薬　　　　　
　　　　０　、５　ｍｌサッカリン　　　　　　　　　
０．２０９蒸　　留　　水　　　　　　　　　　　全量
１００ｍｊ（成人用坐剤） ＳＴ４０５　　　　　　　　　　　０．４０９メタ亜硫
酸水素ナトリウム　　　　　　　２０ｍｇ賦形剤を加え
て坐剤１個とする （小児用坐剤） ＳＴ４０５　　　　　　　　　　　０．２０ｆＩメタ亜
硫酸水素ナトリウム　　　　　　　１０ｍｇ賦形剤を加
えて坐剤１個とする （乳児用の坐剤） ＳＴ４０５　　　　　　　　　　　０−１０９メタ亜硫
酸水素ナトリウム　　　　　　　５ｍ９賦形剤を加えて
坐剤１個とする （１回投与用分包剤）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）； （式中、Ｒは炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のア
    ルキレン基、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎮状または分岐鎖
    状の低級アルキル基およびＸ−はハロゲンイオンである
    ）で表わされるチオアルカノイル−カルニチン誘導体。 ２５−チオアセチル−プロピオニルカルニチン誘導体で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６５−チオアセチル−ペンタノイルカルニチン誘導体で
    ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４６−チオアセチル−ブチリルカルニチン誘導体である
    特許＋（１？求の範囲第１項記載の誘導体。 ５一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のア
    ルキレン基、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎮
    状の低級アルキル基およびＸ−はハロゲンイオンである
    ）で表わされるチオアルカノイル−カルニチン誘導体に
    おいて、末端がチオアルカメイル基（５ＯＯＲ１）であ
    るばあいは一般式（■）： Ｒ１００ＳＨ（Ｉｔ） （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるチオ酸と一般
    式（■）： （式中、ｎは０または１〜４の整数、Ｘ−は前記と同じ
    ）で表わされるカルニチン誘導体とを反応させて製造す
    ること、また一般式（Ｉ）で表わされるチオアルカノイ
    ル−カルニチン誘導体において末端がチオアルカノイル
    基（−５ＯＯＲ’　）でないばあいは一般式（■）：Ｒ
    １００ＳＨ（ｌ［） （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わされるチオ酸と一般
    式（ＩＶ）　： （式中　Ｒ２は炭素数１〜４の低級アルキル基葛ｍおよ
    びｍｌは０または１〜乙の整数、Ｘ−は前記と同じ）で
    表わされるカルニチン誘導体とを反応させて製造するこ
    とを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされるチオアルカノ
    イル−カルニチン誘導体の製造法。 ６一般式（■）： （式中、Ｒは炭素数２〜６の直鎮状または分岐鎮状のア
    ルキレン基、Ｒ１は炭素数１〜４の直鎮状または分岐鎖
    状のアルキル基およびＸ−はハロゲンイオンである）で
    表わされるチオアルカノイル−カルニチン誘導体を有効
    成分とする粘液溶解または鎮咳作用分有する医薬。
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