CH664561A5

CH664561A5 - Estere dell'acetil carnitina, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.

Info

Publication number: CH664561A5
Application number: CH2488/85A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1984-07-04
Filing date: 1985-06-13
Publication date: 1988-03-15
Also published as: BE902796A; IT1177874B; IT8448503A0; US4743621A; JPS6130560A; IL75625A0; DE3522534A1

Description

DESCRIZIONE La presente invenzione riguarda l'acetil carnitato di carnitina dicloruro quale nuovo composto, un procedimento per la sua preparazione e le composizioni farmaceutiche che lo contengono quale principio attivo.

Sebbene sia stato trovato che l'acetil carnitato di carnitina si comporti, per quanto concerne la sua efficacia terapeutica, sostanzialmente come un pro-farmaco della carnitina e della acetil-carnitina, la possibilità di sintetizzare tale composto risulta tuttavia sorprendente dopo che è stata definitivamente accertata la non esistenza del carnitato di carnitina (o «bicarnesina») che, negli anni ' 50, alcuni Autori avevano creduto di aver preparato ed individuato quale specie molecolare indipendente. È interessante notare a tale proposito che sono stati gli stessi Autori che avevano erroneamente ritenuto di aver preparato il carnitato di carnitina (Binon e Deltour) a dimostrare che quanto avevano creduto costituisse una specie molecolare distinta derivata dalla condensazione di due molecole di carnitina non era in realtà che una miscela circa equimolecolare di carnitina e di crotonoil betaina.

Come già menzionato l'acetil carnitato di carnitina agisce come un pro-farmaco della carnitina e della acetil carnitina.

Per quanto concerne gli usi terapeutici della L-carnitina è ad esempio nota l'attività della carnitina nelle miopatie e distrofie muscolari. La L-carnitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell'ischemia miocardica acuta e cronica, delch3

- I

(ch3)2—n—ch2—ch—ch2—eoo—c—ch3 +

I ■ I

oh ch3

664 561

l'angina pectoris, dell'insufficienza e delle aritmie cardiache (brevetti USA 3 830 931 e 3 968 241). In campo nefrologico, la L-carnitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l'astenia muscolare e l'insorgenza di crampi muscolari (brevetto USA 4 272 549). Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/LDL + VLDL (brevetto USA 4 255 449) e l'alimentazione parenterale totale (brevetto USA 4 254 147).

Più recentemente, è stata dimostrata l'utilità della carnitina per migliorare i parametri biochimici e comportamentali tipici dell'età senile (domanda di brevetto italiana 49 398A/82).

Per quanto riguarda invece gli usi terapeutici della acetil-carnitina precedentemente noti, ad esempio nel brevetto statunitense 4 194 006 è descritto l'uso di acetil-carnitina nel trattamento terapeutico di ischemie e aritmie miocardiche. Nel brevetto statunitense 4 343 816 è descritto l'uso dell'acetil carnitina nel trattamento terapeutico di vasculopatie periferiche funzionali delle arterie, quali ad esempio il morbo di Raynaud e l'a-crocianosi. Nel brevetto statunitense 4 346 107 è descritta l'unità terapeutica della acetil carnitina nel trattamento di soggetti affetti da alterato metabolismo cerebrale quale si presenta ad esempio nella demenza senile e presenile e nel morbo di Alzheimer. Nel brevetto USA 4 415 588 ne è descritto l'uso quale im-munomodulatore. Nel brevetto USA 4 415 589 ne è descritta l'utilità terapeutica nel trattamento della patologia delle vene, ad esempio nella stasi venosa. Nella domanda di brevetto italiana n. 49 644A/82 ne è descritto l'uso nel trattamento terapeutico delle miopatie e distrofie muscolari acquisite (ad esempio distrofia muscolare di Duchenne), ove l'acetil carnitina risulta sorprendentemente efficace anche nei casi in cui la carnitina fallisce il suo obiettivo terapeutico.

È evidente la particolare utilità dell'acetil carnitato di carnitina in tutte quelle situazioni in cui l'attività della carnitina va ad «integrare» quella della acetil carnitina, o là dove le indicazioni dell'una «confinano» con quelle dell'altra.

Esempi di applicazione sono il trattamento delle miopatie e distrofie muscolari e il miglioramento dei parametri biochimici e comportamentali dell'età senile/trattamento della demenza senile e presenile.

Sebbene la dose giornaliera da somministrare dipenda, a seconda del giudizio del medico curante, dal peso, età e condizioni generali del soggetto, si è trovato che è generalmente opportuno somministrare da 10 a 30 mg/kg di peso corporeo/giorno di acetil carnitato di carnitina.

L'acetil carnitato di carnitina viene formulato con gli usuali eccipienti impiegati per la preparazione di composizioni atte alla somministrazione orale o parenterale.

Si è altresì trovato che una composizione farmaceutica particolarmente adatta agli usi terapeutici sopramenzionati, comprende, quando in forma di dosaggio unitario, da 500 a 1.000 mg di acetil carnitato di carnitina.

In accordo alla presente invenzione l'acetil carnitato di carnitina dicloruro può venir preparato secondo la seguente via di sintesi, illustrata nello schema di reazione che segue.

+

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—coc1 I

ci- ocochs

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(i)

di)

664 561

4

ch3

(CH3)2—N—CH;.—CH—CH2—COO—C—CH3

(III)

CH3

+

OCO—CH2—CH—CH2—N—(CH3)3 I Cl-

ococo3

CH3

+

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—eoo—c—ch3

ch3

(IV)

+

OCO—CH2—CH—CH2—N—(CH3)3

I

OCOCH3 Cl-

(CH3)3—N—CH2—CH—CH2—COOH Cl- 1

(v)

OCO—CH2—CH—CH2—N—(CH3)3

I

OCOCH3

Secondo il procedimento illustrato nello schema, la nor-carnitina terz-butil estere (I) viene fatta reagire in un solvente organico anidro inerte, ad esempio cloruro di metilene, cloroformio o acetonitrile, con il cloruro acido della acetil carnitina cloruro (II) preparato con tecniche note, in un rapporto molare compreso fra 1:1 e 1:1,5. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per un intervallo di tempo compreso fra 8 e 24 ore. La temperatura viene mantenuta a 10-30°C.

L'intermedio (III) ottenuto per concentrazione della soluzione di reazione viene utilizzato tal quale per la reazione successiva.

L'acetil carnitato di carnitina terz-butil estere cloruro (III) viene trattato con ioduro di metile nel rapporto molare 1:3-1:5 in metanolo e la soluzione viene tenuta al riparo della luce per 24-48 ore.

Per evaporazione della soluzione si ottiene il prodotto (IV). Tale prodotto viene sottoposto ad idrolisi con acido trifluoro acetico, per un periodo di tempo compreso fra 8 e 24 ore ad una temperatura compresa fra 20 e 35°C.

L'aggiunta di un solvente organico come etere etilico o diossano determina la precipitazione dell'acetil carnitato di carnitina cloruro ioduro.

L'acetil carnitato di carnitina dicloruro è ottenuto dal precedente precipitato sciogliendo quest'ultimo in H20, eluendo su una resina basica forte del tipo Amberlite IRA 402 attivata in forma CI" e quindi liofilizzando o concentrando la soluzione acquosa ottenuta.

Sarà evidente ad ogni esperto che gli anioni cloruro nel composto (V) potranno essere sostituiti con procedure note da altri anioni di acidi farmacologicamente accettabili, come ad esempio aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato acido, lattato, maleato acido e solfato acido.

Esempio

(a) Preparazione dell'acetil carnitato di nor-carnitina terz-butil estere cloruro (III)

Nor-carnitina terz-butil estere (2 g; 0,01 moli) venne sciolta in CH2C12 anidro (25 cc) e alla risultante miscela venne aggiunto sotto agitazione cloruro acido dell'acetil carnitina cloruro (0,015 moli) diluito in CH2C12 anidro. La risultante soluzione

35 venne mantenuta sotto agitazione per 16 ore. Successivamente la soluzione venne filtrata e concentrata a secchezza sotto vuoto.

Il residuo grezzo venne utilizzato tal quale per la reazione successiva.

40

(b) Preparazione dell'acetil carnitato di carnitina terz-butil estere cloruro ioduro (IV)

Acetil carnitato di nor-carnitina terz-butil estere cloruro (1 g; 0,0027 moli) venne sciolto in 15 cc di metanolo anidro. Alla

45 soluzione venne aggiunto CH3I (1,4 g; 10 nmoli). La miscela fu tenuta una notte a temperatura ambiente al riparo dalla luce.

Il solvente venne quindi evaporato sotto vuoto ottenendo (IV) con rese quantitative.

50 (c) Preparazione dell'acetil carnitato di carnitina dicloruro (V)

Acetil carnitato di carnitina terz-butil estere cloruro ioduro (1 g; 0,002 moli) venne sciolto in 5 cc di CH3COOH e lasciato a temperatura ambiente per 8 ore. Alla miscela di reazione venne aggiunto etere etilico anidro con precipitazione di un prodotto

55 oleoso che venne separato per decantazione. Il residuo fu sciolto in H20 ed eluito su resina IRA 402 attivata in forma Cl". L'elua-to acido venne liofilizzato, fornendo 700 mg di acetil carnitato di carnitina dicloruro.

60 nmr d20 8 5,5 (m 2h, -ch- ; -ch- );

I I

ococh3 ococh2ch-

+ i +

3,5 (m, 4h, 2(n-ch2)); 3,1 (s, 19h, 2(ch3)3n);

65 2,8-2,6 (m, 4h, -ch2coo-; -ch2cooh);

2,0 (s, 3h, -coch3).

V

Claims

664 561

1

ocochj cl-

+

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—cooh

Cl-

(V)

oco—ch2—ch—ch2—n—(ch3)3

i cl-

ococh3

comprendente i seguenti stadi:

(a) condensare (I) con (II) con rapporto molare 1:1,5 per 8-24 ore a 10-30° C in presenza di un solvente organico inerte nei confronti della reazione, con ottenimento di (III);

(b) far reagire (III) con ioduro di metile con rapporto molare 1:3 - 1:5 in metanolo, mantenendo la risultante miscela di reazione al buio per 24-48 ore che per evaporazione fornisce (IV);

(c) idrolizzare (IV) con acido trifluoro acetico per 8-24 ore a 20-35°C e precipitare mediante aggiunta di solvente organico acetil carnitato di carnitina cloruro ioduro;

(d) convertire l'acetil carnitato di carnitina cloruro ioduro in (V) eluendo una soluzione acquosa di detto cloruro ioduro su resina scambio-ionica basica forte attivata in forma CI" e isolando (V) per liofilizzazione o concentrazione dell'eluato.

2. Sale secondo la rivendicazione 1 in cui X" è scelto fra cloruro, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato acido, lattato, maleato acido e solfato acido. 15

2

2X-

RIVENDICAZIONI 1. Sale dell'acetil carnitato di carnitina avente formula

(ch3)3—n—ch;,—ch—ch2—cooh

I +

oco—ch2—ch—ch2—n—(ch3)3

I

ococh3

in cui X" è l'anione di un acido farmacologicamente accettabile.

3. Procedimento per la preparazione dell'acetil carnitato di carnitina dicloruro (V)

+

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—cooh CI- 1

oco—ch2—ch—ch2—n—(ch3)3

i ci-

OCOCH3

(v)

secondo il seguente schema di reazione ch3

I

(ch3)2—n—ch2—ch—ch2—eoo—c—ch3

I I

oh ch3

(I)

+

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—coc1

I

cr ococHs di)

* ch3

T I

(ch3)2—n—ch2—ch—ch2—eoo—c—ch3

I

(iii) ch3

+

oco—ch2—ch—ch2—n—(ch3)3

I

ococo3

ch3 I

(ch3)3—n—ch2—ch—ch2—eoo—c—ch3

I

i- ch3

+

(iv) oco—ch2—ch—ch2—n—(ch3)3

4. Composizione farmaceutica atta alla somministrazione orale o parenterale, contenente quale principio attivo il composto della rivendicazione 1.

5. Composizione farmaceutica atta alla somministrazione orale o parenterale, contenente quale principio attivo il composto della rivendicazione 2.