SU1340592A3 - Способ получени солей производных S-аденозилметионина - Google Patents

Способ получени солей производных S-аденозилметионина Download PDF

Info

Publication number
SU1340592A3
SU1340592A3 SU823494860A SU3494860A SU1340592A3 SU 1340592 A3 SU1340592 A3 SU 1340592A3 SU 823494860 A SU823494860 A SU 823494860A SU 3494860 A SU3494860 A SU 3494860A SU 1340592 A3 SU1340592 A3 SU 1340592A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sam
acid
compounds
inflammatory
ester
Prior art date
Application number
SU823494860A
Other languages
English (en)
Inventor
Дженнари Федерико
Original Assignee
Биорисерч С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биорисерч С.П.А. (Фирма) filed Critical Биорисерч С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1340592A3 publication Critical patent/SU1340592A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных Сахаров, в частности солей производных S-аденознлметионина (AM) общей формулы j-S(CHj)-C Hjгде К - -СН.0-СН2 ,К;Н(КН2)-С(0)-ОК-А п НА; R-нор- - мальный шш изо-С -С -алкил; А - эквивалент кислоты с рКа 2,5;п - целое число 0-4, которые используют как биологически активные соединени , способные проходить через клеточные мембраны. Цель - создание более активных и стабильных соединений указанного класса. Синтез AM ведут из раствора соли 8-аденозш1метионина в соответствующем алкильном спирте, содержащем 1-3 об.% конц. H,SO, при кип чении. Затем ведут очистку полученного продукта пропусканием его через ионообменную смолу в { форме и элюированием водной кислотой. К злюату после концентрировани  добавл ют кислоту НА в количестве, необходимом дл  получени  нужной соли ().Вьщеление последней ведут лиофильной сушкой. Испытани  AM показь вают значительную противовоспалительную и анальгетическую активность , которые отсутствуют у известных аналогов. AM про вл ют защитные и разрешающие действи  при гепатитных стеатозах, вызванных алкогольным отравлением (глюцидный и протидный метаболизм). 5 табл. СО

Description

k
A- n Н A CD
1rjA0592
Изобретение относитс  к химии, бо- 8-адено и,чметионнн.5 (SAM) fOiiieu фор- лее конкретно к способу получени  но- мулы вых соединений - солей производных,
H-i
О S
N N
он ОН 0
где R - линейный или разветвленный
алкильный радикал с 1-6 атомами углерода-, А - эквивалент кислоты с рКа 2,5;
п 0-4.
Целью изобретени   вл етс  получение новых биологически активных соединений , обладающих более высокой
сн.
)5
н
смесь фильтруют. Затем раствор титруют .
Дл  получени  мол рного отношени  метилового сложного эфира SAM и серной кислоты 1:2 добавл ют достаточное количество концентрированной серной кислоты, а затем раствор лиофилизуют.
Получают 820 г метилового сложного
стабильностью и повышенной способно- эфира SAM 66,8% предлагаемой формулы стью проходить через клеточные мем- (R CHj,)H, 31,7%, HjO 1,5%, что браны.соответствует выходу 54,7%.
Пример 1. Количество сульфата При анализе с помощью высокоэффек- SAM, соответствующее 1 кг (2,732 моль) у тивной жидкостной хроматографии (колонка Партисил-10 SCX, муравьино- кислый аммоний 0,1 М, рН А, 20% меионов SAM, раствор ют в 20 л метанола , содержащего 4,6 мас.% концентрированной серной кислоты. Раствор кип т т с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают и разбавл ют 20 л дистиллированной воды. Полученный раствор пропускают через колонку с Амберлитом-IRA-93, предварительно активированным 2 н. NaOH и промытым до рН 3. Используют 15 л смолы.
Элюат фильтруют и промывают дистиллированной водой. Метанол выпаривают в вакууме. Полученный раствор кип т т в течение 20 мин дл  удалени  следов непрореагировавшего SAM, а затем охлаждают.
Подготавливают колонку с Амберли- том IRC-50 в Н -форме, содержащую 40 л смолы, активированной 100 л 0,5 н. HjSO, промытую до нейтральной реакции. Предварительно полученный раствор нейтрализуют до рН 6,5 2 н. NaOH, пропускают через колонку со скоростью 40 л/ч, затем промывают 40 л Н,0.
Через колонку пропускают 0,1 н. раствор уксусной кислоты до (около 200 л), а затем пропускают 40 л дистиллированной воды.
Провод т элюирование 60 л 0,1 н. . Элюат концентрируют в вакууме (, 30 мм рт. ст.), приблизительно до 10 л, добавл ют 50 г активированного древесного угл  и полученную
танол, скорость потока 1 мл/мин) про30
дукт дает один живани  580 с.
пик с временем удерСпектр УФ: рН 4, максимум поглощени  при 258 нм - 14040J рН 1, .. максимум поглощени  при 256 нм - f 13500.
35 Спектр ЯМР, м.д.: 3 (синглет -СН5-групп), 3,7 (синглет R-C-O-CHj6 групп).
Если перед лиофилизацией устанав40 ливают соотношение метилового сложного эфира SAM и серной кислоты 1:1,5 или 1:2,5 (молекул рное соотношение), а затем раствор лиофилизируют, получают соответственно соли - метиловьй
45 СЛОЖНЫЙ эфир SAM 1,5 хО,5 HjO, , метиловый сложный эфир ,5 X 0,5 Н,;0.
50
55
Если колонку IRC-50 элюируют вместо серной кислоты сол ной, получают следуклцие соли: метиловый сложный эфир SAM 3HC1- 0,5 , метиловый слож ный эфир ,5 , метиловый сложный эфир SA 1 5HC1 0,5 .
Аналогичным образом, использу  ме- тансульфокислоту, получают соответствующие метансульфонаты,
Аналитические данные дл  этих солей приведены в табл. 1.
н
смесь фильтруют. Затем раствор титруют .
Дл  получени  мол рного отношени  метилового сложного эфира SAM и серной кислоты 1:2 добавл ют достаточное количество концентрированной серной кислоты, а затем раствор лиофилизуют.
танол, скорость потока 1 мл/мин) про30
дукт дает один живани  580 с.
пик с временем удерСпектр УФ: рН 4, максимум поглощени  при 258 нм - 14040J рН 1, .. максимум поглощени  при 256 нм - f 13500.
35 Спектр ЯМР, м.д.: 3 (синглет -СН5-групп), 3,7 (синглет R-C-O-CHj6 групп).
Если перед лиофилизацией устанав40 ливают соотношение метилового сложного эфира SAM и серной кислоты 1:1,5 или 1:2,5 (молекул рное соотношение), а затем раствор лиофилизируют, получают соответственно соли - метиловьй
45 СЛОЖНЫЙ эфир SAM 1,5 хО,5 HjO, , метиловый сложный эфир ,5 X 0,5 Н,;0.
Если колонку IRC-50 элюируют вместо серной кислоты сол ной, получают следуклцие соли: метиловый сложный эфир SAM 3HC1- 0,5 , метиловый сложный эфир ,5 , метиловый сложный эфир SA 1 5HC1 0,5 .
Аналогичным образом, использу  ме- тансульфокислоту, получают соответствующие метансульфонаты,
Аналитические данные дл  этих солей приведены в табл. 1.
П р И М е р 2. Повтор ют проце- ДУРУ описанную в примере 1, за тем исключение, что исходные соединени  кип т т с обратным холодильником в течение 14 ч, использу  абсолютный этанол, содержащий 4,6 мас.% серной кислоты.
Этиловый сложный эфир SAM получают в количестве 840 г в виде этилового сложного эфира SAM-2HjS(VO,5 состава, %: SAM-этиловый э фир (формула I, R - 67,6; HjSOt 31; 1,4.
максимум поглоще- 14,040; рН 1, при 256 нм
0,9 (триплет.
УФ-спектр: рН 4, максимум поглоще- 15 ни  при 258 нм Е « 14040; рН 1, максимум поглощени  при 256 нм « 13300.
Спектр ЯМР, М.Д. 1,25 (триплет.
УФ-спектр: рН 4, ни  при 258 нм f максимум поглощени  Б 13,500.
Спектр ЯМР, м.д.
характерный дл  R-CHj-группы); 3(син- глет, характерный дл  8-СН5-группы) , 4,1 (квадруплет, характерный дл  10 К-С-О-СН -К-группы).
О
При анализе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в услови х примера 1 продукт дает один пик се временем удерживани  650 с.
В описанных услови х получают серию солей, аналогичных приведенным в примерах 1 и 2.
Использу  н-пентанол и н-гексанол
R-CH,-групп); 3 (синглет, S-CHj групп); 20 вместо бутанола получают н-пентильные
,4,2 (квадруплет К-С-О-СН -Н группы).
О Выход 55%.
При исследовании с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в услови х примера 1 продукт дает один пик со временем удерживани  600 с.
По методу, приведенному в примере 1, возможно получение целого р да солей: этиловый сложный эфир SAM х X 1j5 HjSO г 0,5 HjOj этиловый сложный эфир SAM 2,5 HiS04 0,5 , этиловый сложный эфир ,5 , этиловый сложный эфир ВАМ-4 НС1 х .к 0,5 этиловый сложный эфир SAM 5 HCl.0,5 HjO; этиловый сложный эфир ЗАМ ЗСНзВОзН «0,5 HjO; этиловый сложный эфир СНз50зН 0,5 этиловый сложный эфир 8АМ 5СНз80|Н х X 0,5 Hjp.
Спектры УФ и ЯМР всех этих солей идентичны спектрам приведенных ранее солей.
П р и м е р 3. Повтор ют процедуру , описанную в примере 1 использу  н-бутанол, содержащий 4,6 мас.% серной кислоты и нагрева  исходную смесь с обратным холодильником в течение 10 ч.
V
Вначале получают суспензию, котора  превращаетс  в прозрачней раствор после кип чени  с обратным холодильником .
смесь сложного н-бутнло- вого эфира SAM следующей формулы: н-бутиловый сложный эфир SAM 2 H. X 0,5 HjO.
35
и н-гексильные сложные эфиры.
В табл. 2 даны аналитические данные дл  сложных эфиров .SAM, полученных в примерах 2 и 3.
25
П р и м е р 4. Количество сульфата SAM, эквивалентное 1 кг ионов SAM, раствор ют в 20 л изопропилового спирта , содержащего 2Z (по объему) кон30 центрированной серной кислоты. Раствор нагревают в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь обрабатывают смолой Амберлит, как в примере 1. лучают изопропиловый эфир SAMi 2H2SO x- X 0,5 HjO 855 г, состав, %: изопропиловый сложный эфир SAM, 68; серна  кислота 30; 55; вода 1,45.
П р и м е р 5. Количество сульфата ЗАМ, соответствующее 1 кг ионов SAM,
40 раствор ют в 20 л изобутилового спирта , содержащего 2% (по объему) концентрированной серной кислоты. Раствор кип т т с обратным холодильником 16 ч. Полученную реакционную смесь
45 обрабатывают смолой Амберлит как в примере 1. Получают изобутиловый сложный эфир SAM 2 H2S04 0,5 860 г, состав, изобутиловый эфир
SAM, 68,5; серна  кислота 30,1; вода 1,4.
Стабильность полученных солей эфи ров производных S-аденозилметионина сравнивают со стабильностью соли S- аденозилметионина.
В табл. 3 приведена стабильность водных растворов солей эфиров SAM (п 3) при различных рН.
рН водных растворов устанавливают добавлением определенного количества
50
55
максимум поглоще- 14,040; рН 1, при 256 нм
0,9 (триплет.
15
40592
УФ-спектр: рН 4, ни  при 258 нм f максимум поглощени  Б 13,500.
Спектр ЯМР, м.д.
характерный дл  R-CHj-группы); 3(син- глет, характерный дл  8-СН5-группы) , 4,1 (квадруплет, характерный дл  10 К-С-О-СН -К-группы).
О
При анализе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в услови х примера 1 продукт дает один пик се временем удерживани  650 с.
В описанных услови х получают серию солей, аналогичных приведенным в примерах 1 и 2.
Использу  н-пентанол и н-гексанол
20 вместо бутанола получают н-пентильные
5
и н-гексильные сложные эфиры.
В табл. 2 даны аналитические данные дл  сложных эфиров .SAM, полученных в примерах 2 и 3.
5
П р и м е р 4. Количество сульфата SAM, эквивалентное 1 кг ионов SAM, раствор ют в 20 л изопропилового спирта , содержащего 2Z (по объему) кон0 центрированной серной кислоты. Раствор нагревают в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь обрабатывают смолой Амберлит, как в примере 1. лучают изопропиловый эфир SAMi 2H2SO x- X 0,5 HjO 855 г, состав, %: изопропиловый сложный эфир SAM, 68; серна  кислота 30; 55; вода 1,45.
П р и м е р 5. Количество сульфата ЗАМ, соответствующее 1 кг ионов SAM,
0 раствор ют в 20 л изобутилового спирта , содержащего 2% (по объему) концентрированной серной кислоты. Раствор кип т т с обратным холодильником 16 ч. Полученную реакционную смесь
5 обрабатывают смолой Амберлит как в примере 1. Получают изобутиловый сложный эфир SAM 2 H2S04 0,5 860 г, состав, изобутиловый эфир
SAM, 68,5; серна  кислота 30,1; вода 1,4.
Стабильность полученных солей эфи ров производных S-аденозилметионина сравнивают со стабильностью соли S- аденозилметионина.
В табл. 3 приведена стабильность водных растворов солей эфиров SAM (п 3) при различных рН.
рН водных растворов устанавливают добавлением определенного количества
0
5
, Полученные результаты демон- стрируют более высокую стабильность солей эфиров SAM по сравнению с SAM. Способность солей эфиров SAM проходить через клеточные барьеры характеризуетс  данными, приведенными и табл. 4.
В опыте in situ (кишечные мешочки ) 2 мг каждого испытуемого продукта в 1 мл физиологического раствора помещают в кишечные мешочки крысам под эфирной анестезией. Крысы погибают через 2 ч, и остаточное содержание мешочка (стенка + содержание) анализируют. Определенное таким образом количество мигрировавшего продукта приводитс  в т абл. 4 (%) от исходного количества в мешочке.
В других опытах используют кусочки Q ющими действи ми при гепатитных стеавывернутои кишки, которые выдерживают при 37°С (по методу Кребса-Риндера) в растворе с внешней концентрацией исследуемого соединени  10 М.
Количество абсорбированного продукта , подтвержденное анализом, приводитс  в табл. 4 в виде удельной ветозах , вызванных гиперлипид-гипербел- ковой диетой по способу Хандлера, и при стеатозах, вызванных острыми алкогольными отравлени ми и другими
25
личины, т.е. моль/ч/мг ткани. Соли всех соединений получают с одинаковым количеством .
Соединени  (I) хорошо поглощаютс  в кишечном тракте, причем более интенсивно , чем сульфат SAM, что позвол ет достигать в плазме при оральном применении значительно более высоких концентраций действующего вещества, чем при использовании сульфата SAM.
Токсичность. Острую токсичность определ ют на мышах. Во всех получают следующие значени : ЛД при оральном лечении более 3 г/кг, при внутривенном введении более 1 кг. I
Тесты на переносимость и хроническую токсичность провод т на крысах щтамма Wistar и Sprague - Dowley, ввод  им 20 мг/кг в день исследуемого соединени  в течение 12 мес. По окончании обработки в различных органах и системах не обнаружено патологических отклонений.
На кроликах провод т тесты терато- генезиса. При введении доз солей, в 10 раз превышающих терапевтическую максимальную дозу, не наблюдалось те- ратогенического действи  или злокачественных новообразований на зародьш1ах или выросших плодах.
дозах 10 мг/кг SAM .
При экспериментальной гиперлипемии у крыс, например, вызванной Tritons, соединени  (I) продемонстрировали 30 чрезвычайно заметную гиполипемическую активность, котора  в дозах 10 мг/кг (ионов SAM) значительно превосходила другие препараты с гиполипемической активностью.
У цыпл т с атеросклерозом, вызванным с помощью диеты, обогащенной холестерином и фруктозой, при парэнте- ральном введении соединений (I) в дозах 10 мг/кг снижалась холестероле- случа х и благопри тно модифицировались повреждени  по сравнению с контрольными экземпл рами по отношению к торакальной и абдоминальной аорте и мелким сосудам энцефалической основы.
35
45
50
Что касаетс  фосфолипидного метаболизма , экспериментально бьшо обнаружено , что имеетс  увеличение фосфа- тидилхолина в гепатитной ткани крыс при некомпенсированных стеатозах. Четкое повышение фосфатидилхолина было также определено в опытах гема- тических о -липопроте инов в экспериментальных альтераци х, вызванных /з/о -липопротеиновыми отношени ми.
Во всех этих тестах имеютс  четкие указани  на лечебное действие соединений (I) при нарушени х липидного метаболизма.
При внутривенном введении доз вплоть до 200 мг/кг у кроликов не обнаруживалось пирогенных  влений.
При внутривенном введении кроликам и крысам 40 мг/кг не наблюдалось изменений в каротидном давлении, частоте сердечных и дыхательных сокращений или на электрокардиограмме. -Локальна  переносимость внутримышечных инъекций даже после повторени  вве);ений в течение 30-60 дней и внут- риве.нных инъекдий в маргинальную вену наружного уха кроликов была превос- ходной.
Фармакологи . Полна  сери  тестов, проведенных на крысах, продемонстрировала ,, что соединени  (I) обладают весьма заметными защитными и разрешатозах , вызванных гиперлипид-гипербел- ковой диетой по способу Хандлера, и при стеатозах, вызванных острыми алкогольными отравлени ми и другими
5
0
Что касаетс  фосфолипидного метаболизма , экспериментально бьшо обнаружено , что имеетс  увеличение фосфа- тидилхолина в гепатитной ткани крыс при некомпенсированных стеатозах. Четкое повышение фосфатидилхолина было также определено в опытах гема- тических о -липопроте инов в экспериментальных альтераци х, вызванных /з/о -липопротеиновыми отношени ми.
Во всех этих тестах имеютс  четкие указани  на лечебное действие соединений (I) при нарушени х липидного метаболизма.
Следующую серию тестов проводили
на крысах, и она продемонстрировала,
что введение доз 1 мг/кг вызывает
аккумул цию гликогенных резервов на гепатитном и мускульном уровн х, что демонстрируетс , как гистохимическими методами, так и количественными измерени ми . В экспериментальных диабетах , вызванных аллоксаном, количест- ю аналь.гетической активности соединений во инсулина, необходимого дл  возвра- (I) проводились по методу Уинтера пу- щени  гликемических значений к нормальным , значительно снижалось при введении 0,5 мг/кг .
Эта сери  экспериментов продемон- 15 стинк (метод Янссена и Ячено) . стрировала отчетливое положительное
действие соединени  (I) на глюцидный Сульфат SAM при оральном применении не обладал какой-либо противовоспалительной и болеутол щей активно- гиподиспротеинемией обрабатывали про- 20 стью. Кроме того, противовоспалитель- изводными SAM в дозе 10 мг/кг. Обна- на  и болеутол юща  активность сое- ружено, что указанные продукты возность соединений (I) при нарушени х протидного .метаболизма.
Соединени  (I) обладают также значительной противовоспапительной и анальгетической активностью по сравнению с известными.
Испытани  противовоспалительной и
тем оценки их воздействи  на edema, вызванную каррагенином у крыс, и реакции на ожог у мьпией на гор чей пламетаболизм .
Крыс с экспериментально вызванной
динений (I) вьппе, чем соответствующа  активность сульфата SAM при внутри- мьшечном применении.
вращают полные протеинемичные значени  к нормальным при существенном повышении уровн  альбумина и тем самым демонстрируют заметную протеиновую анаболическую активность.
Эти и другие аналогичные тесты продемонстрировали лечебную эффектив25
динений (I) вьппе, чем активность сульфата SA мьшечном применении.

Claims (1)

  1. Формула изоб
    Способ получени  со 8-аденозилметионина об
    N42 N V- N
    Ц.Д j)
    IJ N
    CH -S-CHiCH CHA-tiUA
    OH
    0аналь .гетической активности соединений (I) проводились по методу Уинтера пу-
    ность соединений (I) при нарушени х протидного .метаболизма.
    Соединени  (I) обладают также значительной противовоспапительной и анальгетической активностью по сравнению с известными.
    Испытани  противовоспалительной и
    аналь.гетической активности соединений (I) проводились по методу Уинтера пу-
    тем оценки их воздействи  на edema, вызванную каррагенином у крыс, и реакции на ожог у мьпией на гор чей плаСульфат SAM при оральном применении не обладал какой-либо противовоспалительной и болеутол щей активно- стью. Кроме того, противовоспалитель- на  и болеутол юща  активность сое-
    динений (I) вьппе, чем соответствующа  активность сульфата SAM при внутри- мьшечном применении.
    Формула изобретен И  
    Способ получени  солей производных 8-аденозилметионина общей формулы
    где R - линейный или разветвленный
    -алкил-, A - эквивалент кислоты с рКа
    2,5v п 0-4,
    отличающийс  тем, что, раствор соли S-аденозилметионина в соответствуюцем спирте ROH, где R обратным холодильником, полученный продукт очищают пропусканием реакционной смеси через колонку с ионооб- 40 ной смолой в Н -форме, элюиру  разбавленным водным раствором кислоты НА, а к элюату после концтрировани  добавл ют кислоту НА в количестве.
    необходимом дл  достижени  заданной
    а 1ки ьньй радйкалГ определенный вьппе, 45 величины п, полученную соль производ- Ьодержащем 1-3% концентрированной ного S-аденозилметионина выдел ют ли- серной кислоты по объему, кип т т с офильной сушкой.
    обратным холодильником, полученный продукт очищают пропусканием реакционной смеси через колонку с ионооб- ной смолой в Н -форме, элюиру  разбавленным водным раствором кислоты НА, а к элюату после концтрировани  добавл ют кислоту НА в количестве.
    14,79 14,78 14,08 14,01 247
    13,61 13,73 15,56, 15,61 228
    16,82 16,72 211
    6,04 6,01 265
    5,64 5,65
    248
    5,31 5,29 , 233
    11,85 11,87 18,05 17,99 198
    10,48 10,49 19,88 19,86 174
    9,32 9,29 21,31 21,35156
    Поглощанхца  способность 1%-ного водного раствора соединени  (I) толщиной 1 см при рН 4 в УФ Свете.
    Таблица2
    SAM этиловый сложный
    эфир 2HjSO -0,5
    SAM н-пропиловый
    сложный эфир 2HjSO X
    X 0,5 HjO
    Т а б л и ц а 1
    14,01 247
    15,61 228
    16,72 211
    6,01 265
    5,65
    248
    5,29 , 233
    17,99 198
    19,86 174
    21,35156
    54.7 54,7
    54,7 55,6 55,6 55,6
    54,3 54,3 54,3
    13,27 15,19 15,18 222 49,5
    13,02 14,86 14,85 217 46,3
    SAM н-бутиловый сложный эфир X X 0,5 HjO
    SAM н-пентиловый сложный эфир 2Н2 SO4 X X 0,5 Н,0
    SAM н-гексиловый сложный эфир 2HjS04 X X 0,5 HjO
    Продолжение табл.2
    14,55 14,52 213 41,1
    14,25 208 38,4
    13,95 13,93 204 35,3
    13
    1340592
    Таблица
    U
    ТаблицаЗ
SU823494860A 1981-09-11 1982-09-10 Способ получени солей производных S-аденозилметионина SU1340592A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23940/81A IT1139974B (it) 1981-09-11 1981-09-11 Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1340592A3 true SU1340592A3 (ru) 1987-09-23

Family

ID=11211012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823494860A SU1340592A3 (ru) 1981-09-11 1982-09-10 Способ получени солей производных S-аденозилметионина

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4558122A (ru)
EP (1) EP0074555B1 (ru)
JP (1) JPS5857397A (ru)
AT (1) ATE14884T1 (ru)
AU (1) AU564577B2 (ru)
CA (1) CA1213886A (ru)
CS (1) CS241123B2 (ru)
DE (1) DE3265425D1 (ru)
DK (2) DK149957C (ru)
ES (1) ES515613A0 (ru)
FI (1) FI74290C (ru)
GR (1) GR76720B (ru)
HU (1) HU186117B (ru)
IL (1) IL66713A (ru)
IT (1) IT1139974B (ru)
MX (1) MX5670A (ru)
NO (1) NO153397C (ru)
NZ (1) NZ201824A (ru)
PL (1) PL141706B1 (ru)
PT (1) PT75516B (ru)
RO (1) RO85286B (ru)
RU (1) RU2041235C1 (ru)
SU (1) SU1340592A3 (ru)
YU (1) YU43092B (ru)
ZA (1) ZA826408B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1169773B (it) * 1983-08-24 1987-06-03 Bioresearch Spa Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina
CA1291092C (en) * 1988-03-11 1991-10-22 Donald A. Poole Easy opening gable top carton
IT1229514B (it) * 1989-01-30 1991-09-03 Farmhispania S A A Montme Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico.
JPH02290896A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Fuji Kagaku Kogyo Kk 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体
US5180714A (en) * 1990-10-31 1993-01-19 Health Research, Inc. Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa
US8642581B1 (en) 2000-02-11 2014-02-04 Brian D. Halevie-Goldman Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body
US6649753B2 (en) * 2001-06-07 2003-11-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation
US20040116351A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-17 Fast Balance, Inc. Method for enhancing the natural reward system for exercise
US20050272687A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-08 Hebert Rolland F Stable S-adenosyl-l-methionine
US20090012036A1 (en) * 2005-05-24 2009-01-08 Hebert Rolland F Stable S-adenosyl-L-methionine
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
JP2008013509A (ja) * 2006-07-07 2008-01-24 Fujifilm Corp Ｓ−アデノシルメチオニンの保存方法
ITMI20071374A1 (it) * 2007-07-10 2009-01-11 Gnosis Spa Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento.
US20100004191A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Rolland F Hebert Compositions of S-adenosyl-L-methionine.
WO2012016704A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Cellzome Ag Methods for the identification of methyltransferase interacting molecules and for the purification of methyltransferase proteins
EP2945959B1 (en) 2013-01-16 2020-05-13 Hebert Sam-E LLC Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine
WO2015028927A1 (en) * 2013-08-25 2015-03-05 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases
DK3153414T3 (en) 2015-10-05 2018-06-25 Tetra Laval Holdings & Finance APPLICATION UNIT TO APPLY A COVER TO A CONTAINER

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2969353A (en) * 1957-02-06 1961-01-24 Merck & Co Inc Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby
DE1803978C2 (de) * 1968-10-18 1985-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin
IE37913B1 (en) * 1972-08-02 1977-11-09 Bioresearch Sas Salt of s-adenosyl-l-methionine
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
US4028183A (en) * 1973-06-27 1977-06-07 Bioresearch Limited Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine
JPS5320998B2 (ru) * 1974-06-13 1978-06-29
FR2275220A1 (fr) * 1974-06-21 1976-01-16 Merieux Inst Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus
AR221676A1 (es) * 1974-07-12 1981-03-13 Bioresearch Sas Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico
GB2001976B (en) * 1977-08-03 1982-03-10 Yamasa Shoyu Kk S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof
GB2064523B (en) * 1979-12-04 1983-06-29 Kanegafuchi Chemical Ind Stable composition of s-adenosyl-l-methionine
JPS5699499A (en) * 1980-01-10 1981-08-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Composition containing s-adenosyl-l-methionine, and its preparation
JPS56145299A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Purification of s-adenosyl-l-methionine
JPS57156500A (en) * 1981-03-23 1982-09-27 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР 576922, кл. С 07 С 149/247. Патент СССР № 646915, кл. С 07 Н 19/16, 1972. Патент СССР 676169, кл. С 07 Н 19/04, 1974. Патент DE № 1803978, кл. С 07 Н 19/16, опублик. 1968. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK349085D0 (da) 1985-08-01
YU43092B (en) 1989-02-28
DE3265425D1 (en) 1985-09-19
AU8813582A (en) 1983-03-17
ES8403494A1 (es) 1984-04-01
DK149957B (da) 1986-11-03
ATE14884T1 (de) 1985-08-15
FI823142L (fi) 1983-03-12
FI74290B (fi) 1987-09-30
PL238201A1 (en) 1983-05-09
AU564577B2 (en) 1987-08-20
JPH0149276B2 (ru) 1989-10-24
JPS5857397A (ja) 1983-04-05
CS656082A2 (en) 1985-07-16
IT1139974B (it) 1986-09-24
GR76720B (ru) 1984-08-29
NO153397B (no) 1985-12-02
PT75516A (en) 1982-10-01
DK405382A (da) 1983-03-12
EP0074555B1 (en) 1985-08-14
RO85286B (ro) 1984-10-30
CA1213886A (en) 1986-11-12
NO823088L (no) 1983-03-14
DK349085A (da) 1985-08-01
RU2041235C1 (ru) 1995-08-09
DK155332C (da) 1989-08-14
MX5670A (es) 1994-01-31
IT8123940A0 (it) 1981-09-11
DK149957C (da) 1987-06-15
RO85286A (ro) 1984-09-29
FI823142A0 (fi) 1982-09-10
PT75516B (en) 1985-07-26
CS241123B2 (en) 1986-03-13
US4558122A (en) 1985-12-10
ES515613A0 (es) 1984-04-01
IL66713A (en) 1987-08-31
NZ201824A (en) 1986-05-09
DK155332B (da) 1989-03-28
FI74290C (fi) 1988-01-11
NO153397C (no) 1986-03-12
IL66713A0 (en) 1982-12-31
YU204682A (en) 1985-06-30
EP0074555A1 (en) 1983-03-23
ZA826408B (en) 1983-07-27
HU186117B (en) 1985-06-28
PL141706B1 (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1340592A3 (ru) Способ получени солей производных S-аденозилметионина
US4465672A (en) Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle
JPS649289B2 (ru)
EP2610242A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
CZ286621B6 (cs) Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
JPH0524135B2 (ru)
US4543408A (en) Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle
BRPI0715084A2 (pt) derivados de 4-trimetilamânio-3-aminobutirato e 4-trimetilfosfânico-3-aminobutirato como inibidores de cpt
EP0346882A2 (en) Hydroxyalkylcysteine derivative and expectorant containing the same
CH664561A5 (it) Estere dell'acetil carnitina, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono.
EP0514357B1 (en) Use of esters of acyl L-carnitines with gamma-hydroxybutyric acid for producing pharmaceutical compositions for the treatment of hepatopathies
US4784992A (en) Phosphorylalkanolamide derivatives of L-carnitine and pharmaceutical compositions containing same
KR20130087391A (ko) 디벤조시클로옥텐계 리그난 유도체 및 그의 바이러스성 간염치료의 용도
US3002978A (en) Glyceryl pyrrolidone carboxylates
WO2016110822A1 (en) Carboxylic biacyl creatine derivative, uses and method of synthesis thereof
US4134989A (en) Guaiacol p-isobutyl hydratropate
CN111718352B (zh) 一类化合物及其药学上可接受的盐
RU1839673C (ru) Способ получени 16, 17-ацетальзамещенных прегнан-21- овой кислоты в виде их стереоизомеров
US4897398A (en) Hydrochlorides of chlorides of 2-aminoalkyl-9-hydroxy-ellipticinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN116478050B (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
US4288441A (en) Nicotinoyl pantetheine derivatives
JPH0723366B2 (ja) 新規なフラン化合物及びその製造法
CA1136551A (en) Composition containing acetyl carnitine and other acyl derivatives of carnitine for treating hyperlipoproteinaemias and hyperlipidaemias
KR830002843B1 (ko) 알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법
RU2064475C1 (ru) Ацетилсалицилат[трис(гидроксметил)метил]аммония, обладающий противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегантной активностью