HU186117B - Process for preparing stable s-adenosyl-methionine derivatives - Google Patents
Process for preparing stable s-adenosyl-methionine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186117B HU186117B HU822908A HU290882A HU186117B HU 186117 B HU186117 B HU 186117B HU 822908 A HU822908 A HU 822908A HU 290882 A HU290882 A HU 290882A HU 186117 B HU186117 B HU 186117B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sam
- acid
- preparation
- formula
- water
- Prior art date
Links
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 glutaryl Chemical group 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- GOLXMTBOTCLEPH-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OS(=O)(=O)O.O Chemical compound CC(=O)OS(=O)(=O)O.O GOLXMTBOTCLEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 241001440267 Cyclodes Species 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü új S-adenozil-metionin-származékok (SAM-származékok) előállítására. Az (1) általános képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy HOOC-(CH2)m-CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5.
A jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi savmaradék vagy anion, és n értéke 1—4, azzal a megkötéssel, hogy az R, Rí és Rj csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamit R és Rí egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt.
Az S-adenozil-metionin (SAM) minden élő szervezetben előforduló, számos biológiai folyamatban alapvető szerepet játszó vegyület, mivel ez a vegyület a legfontosabb metil-donor a biokémiai reakciókban.
Az is ismert, hogy 1975-ig az SAM gyakorlati alkalmazhatóságát a vegyület rendkívüli bomlékonysága teljesen megakadályozta.
1975-től számos szabadalmi leírásban — például a 3 893 999., 3 954726. és 4057686. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban — leírtak olyan SAM-sókat, amelyek meglepő módon stabilaknak bizonyultak, így belőlük a humán gyógyászat számos területén felhasználható gyógyszerkészítményeket lehetett előállítani.
Noha ezekkel a sókkal megoldódott az SAM-nal kapcsolatos stabilitási probléma, de a másik hátrányt — azt, hogy a vegyület igen kevéssé képes átjutni a sejteket körülvevő védőgáton, ennek következtében különösen orális alkalmazás esetén felszívódási nehézségek lépnek fel — nem sikerült kiküszöbölni.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a fenti ismert SAM-sókkal szemben olyan új vegyületcsoportot képviselnek, amelyek az ismert vegyületekkel azonos farmakológiai aktivitást mutatnak, hőstabilitásuk is azokkal azonos, vagy nagyobb, és felszívódásuk jobb.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fenti tulajdonságaik következtében orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók a humán gyógyászatban.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a (II) általános képletű észterek — a képletben
R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
1—6 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése valamely erős, 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szervetlen vagy szerves savból származó egyenértéknyi anion vagy savmaradék és n értéke 1—4 lehet, előnyösen 3 — és a (III) általános képletű acilezett származékok — a képletben
Rí jelentése 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy H00C-(CH2)m-CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy HOOC-(CH2)m-CO általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5;
a jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi anion vagy savmaradék, és n értéke 1—4, előnyösen 3 —. Tapasztalaink szerint az (I) általános képletű új vegyületek stabilitását alapvetően a molekulához kötődő savegyenértékek száma befolyásolja. Eszerint a (II) általános képletű vegyületek közül azok a legstabilabbak, amelyekben n értéke 3, és a (III) általános képletű vegyületek közül is n = 3 értéknél kapunk maximális stabilitást.
Az 1. táblázatban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyület stabilitási adatait.
I. táblázat (II) általános képletű észterek relatív stabilitása SAM-hoz viszonyítva, 100 ’C-on, vizes oldatban, különböző pH értékeken.
A (II) általános képletben n = 3.
| R | Oldat pH-ja | Hőmérséklet ’C | QZo-ns bomlás | |||
| 15 | 30 perc c | 60 elteltével | 240 | |||
| h | 2 | 100 | 80 | 100 | 100 | 100 |
| H | 3 | 100 | 90 | 100 | 100 | 100 |
| H | 4 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| —ch3 | 2 | 100 | 5 | 10 | 21 | 75 |
| —CHj | 3 | 100 | 6 | 13 | 25 | 100 |
| —ch3 | 4 | 100 | 8 | 18 | 40 | 100 |
| -C2Hj | 2 | 100 | 2 | 4 | 8 | 35 |
| -C2Hs | 3 | 100 | 3 | 6 | 13 | 55 |
| -c2h3 | 4 | 100 | 5 | 9 | 19 | 80 |
| -C4H9 | 2 | 100 | 2 | 4 | 8 | 30 |
| -C4H9 | 3 | 100 | 3 | 6 | 12 | 52 |
| -C4H9 | 4 | 100 | 4 | 9 | 17 | 75 |
A (III) általános képletű acilszármazékok oldatban kevésbé stabilak, ezért ilyen körülmények között az észterek előnyösebbek.
2. táblázat (III) általános képletű acilszármazékok stabilitása SAM-hoz viszonyítva, 45 ’C-on száraz állapotban %-os bomlás 45 ’C-on
Vegyület 60 120 180 240 360 nap elteltével
| SAM-kénsav (1/1) | 80,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| monoacetil-SAM-kénsav (1/2) | 0,0 | 1.4 | 3.0 | 4,6 | 5,5 |
| R2 = H) triaeetil-SAM-kénsav (1/2) | 1.0 | 1.9 | 4.1 | 5.9 | 8,0 |
-2186117
A (II) általános képletű észterek szilárd állapotban 45 °C-on korlátlan ideig stabilak.
Mint már említettük, az új (I) általános képletű vegyületek további nagy előnye, hogy át tudnak jutni a sejteket körülvevő védőgáton. A 3. táblázatban a fenti tulajdonságra jellemző értéket adjuk meg.
Az első tesztben a vegyületeket in situ vizsgáljuk. Éterrel altatott patkány belébe 1 ml fiziológiás sóoldatban oldott 2 mg vizsgálandó anyagot helyezünk. Az állatokat két óra elteltével leöljük és a béltartalmat (bélfal + tartalom) meghatározzuk.
A második tesztben kifordított bélszakaszokat használunk, melyeket Krebs-Ringer szerint 37 ’Con inkubálunk, IO-4 mól/1 külső vegyületkoncentrációval szemben.
Az összes vegyületet kénsavval savaddieiós sóvá alakítjuk, a sókban n értéke 2 vagy 3.
3. táblázat
| Vizsgált vegyület | Rz | Vegyület felszívódása bélben kifordított bélben | ||
| R | Rí | (dózis Vo-a) | (nmól/óra/mg szövet) | |
| H | H | H | 5 | 0,009 |
| —ch3 | H | H | 59 | 0,078 |
| - C2Hj | H | H | 55 | 0,061 |
| -C3H7 | H | H | 61 | 0,045 |
| -C4H9 | H | H | 65 | 0,037 |
| - CjHii | H | H | 68 | 0,025 |
| - C6H,3 | H | H | 67 | 0,023 |
| H | -COCH3 | H | 10 | 0,046 |
| H | -COC4H9 | H | 18 | 0,028 |
| H | —COCíHj | H | 12 | 0,017 |
| H | p-toluol- -szulfonil- | H | 13 | 0,021 |
| H | szukcinil- | H | 25 | 0,016 |
| H | glutaril- | H | 23 | 0,018 |
| H | óktoil- | H | 62 | 0,023 |
| H | dodekanoil- | H | 65 | 0,019 |
| H | -COCH3 | -COCH3 | 65 | 0,047 |
| H | -COC4H9 | -COC4H9 | 87 | 0,031 |
| H | szukcinil- | —COCH3 | 91 | 0,035 |
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő.
A) (II) általános képletű SAM-észterek előállítása
A (II) általános képletű új SAM-észtereket bármely ismert módon előállított SAM-sóból is előállíthatjuk. Előnyösen szulfátsót használunk.
Az SAM észterezésre használni kívánt vízmentes alkoholhoz 1—3% — előnyösen 2% — tömény kénsavat adunk.
A fenti oldathoz keverés közben annyi SAM-szulfátot adunk, hogy a végkoncentráció az SAM-ionra nézve 10—100 g/1 — előnyösen 50 g/1 — legyen.
Kis molekulasúlyú alkoholokkal tiszta oldatot, míg nagy molekulasúlyú alkoholok használata esetén szuszpenziót kapunk.
A reakcióelegyet — a használt alkoholtól függően — 10—20 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével minden esetben tiszta oldatot kapunk.
A képződő SAM-észter mellett a reakcióelegy kis mennyiségű — legfeljebb 5% — SAM-t és az
SAM-hőbomlásábói ./.tnnazó termékeket tartalmaz, a bomlástermékek mennyisége is az alkalmazott alkoholtól függ.
A képződő észter és a bomlástermékek aránya a metil-észter esetében talált 80% észter és 20% bomlástermék aránytól az 5—6 szénatomos alkoholok esetén kapott 50% észter és 50% bomlástermék arányig változik.
A reakcióelegyet lehűtjük, majd azonos térfogatú vizet adunk hozzá, vagy vízzel nem elegyedő alkohol esetén vízzel extraháljuk.
A kénsav feleslegét úgy távolítjuk el, hogy hidroxilion-ciklusban lévő bázikus gyanta (AMBERLITE IRA 401 vagy AMBERLITE IRA 93) hozzáadásával a pH-t 3-ra állítjuk.
Β) (III) általános képletű SAM-savszármazékok előállítása
Kiindulási anyagként ebben az esetben is bármely oldékony SAM-sót használhatunk, előnyösen szulfátsóból indulunk ki.
Az SAM-sóból 50—200 g/1, előnyösen 100 g/1 koncentrációjú vizes oldatot készítünk. Az oldatot 1 °C-ra hűtjük és a hőmérsékletet állandó hűtéssel ezen az értéken tartva a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk.
A kívánt terméktől függően az alábbi módon járunk el:
a) 2—6 szénatomos alifás savak vagy aromás savak monoacilszármazékainak előállítása.
Az acilezőszert (a kívánt sav anhidridjét vagy kloridját) kis részletekben, az SAM-hoz viszonyítva 1:1,2 mólarányban adagoljuk, miközben az oldat hőmérsékletét 1 °C-on és pH-ját 2 n nátrium-hidroxid adagolásával 7 értéken tartjuk.
A reakció befejeztével — vagyis, amikor a pH értéke állandósul — a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni.
Az oldatot 20 g/1 koncentrációjúra hígítjuk és az esetleges csapadékot leszűrjük.
Az SAM mónoacilszármazékká alakulása nagyobb 90%-nál.
A kapott oldatot ioncserélő gyantán kromatografáljuk.
b) 7—12 szénatomos alifás savak monoacilszármazékainak előállítása.
A kívánt savkloridot az SAM-hoz viszonyítva 1:3 mólarányban vízmentes oldószerben — például acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hasonló oldószerben — oldjuk, az oldat koncentrációja 10%, majd a kapott oldatot kis részletekben, a hőmérsékletet 1 °C-on és a ph-t 2 n nátrium-hidroxiddal 7 értéken tartva adagoljuk az SM-só oldatához.
A reakció befejeződése után az oldat hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni.
Az oldatot 20 g/1 koncentrációra hígítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a csapadékot szűrjük.
A mónoacilszármazékká alakulás foka ebben az esetben közel 80%.
A kapott oldatot ioncserélő gyantán kromatografáljuk.
c) 2—6 szénatomos alifás és vegyes savak triacilszármazékainak előállítása.
Az acilezőszert az SAM-hoz viszonyítva
-3186117
1:5 — 1:10 mólarányban alkalmazzuk, miközben a hőmérsékletet I °C-on és a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7 értéken tartjuk.
A reakció befejeztével a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni.
Az SAM triacilszármazékká alakulása körülbelül 80%.
Az oldatot 20 g/l koncentrációra hígítjuk és az esetleg kiváló csapadékot leszűrjük.
A kapott oldatot ioncserélő gyantán kromatografáljuk.
Az összes előbb említett esetben hidrogénion-ciklusban lévő, előzőleg vízzel mosott, gyengén savas gyantával (AMBERLITE IRC 50 vagy CG 50) töltött oszlopon kromatografálunk, a következő paraméterek betartásával:
— gyantaágy átmérőjének és magasságának aránya 1:10 — terhelhetőség: 20 g SAM-származék/liter gyanta — átfolyási sebesség: 1 oszloptérfogat/óra.
Az oszlopot ezután 1 térfogat vízzel, majd 0,1 n ecetsavval mossuk, míg az eluátum pH értéket mutat, Az oszlopot a maradék SAM és az egyéb melléktermékek teljes eluálódásáig 0,020 n kénsavval mossuk, majd a kívánt terméket 0,1 n kénsavval (vagy egyéb kívánt só esetén más erős savval) eluáljuk.
A kapott oldatot vákuumban 50 g/l koncentrációra töményítjük be.
Az oldatot aktív szénnel (SAM-származékra számítva 1:10) szűrjük, a savmennyiséget a kívánt sztöchiometriai értékre beállítjuk és az oldatot liofilizáljuk.
C) (I) általános képletü vegyes származékok előállítása
Azokat az SAM-származékokat, amelyek (I) általános képletében R, Rí és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy először az A) pontban leírtak szerint észterezünk, majd a kapott észtert vizes oldatban a B) pontban leírtak szerint acilezzük.
A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.
7. példa kg SAM-ionnak megfelelő mennyiségű SAM-szulfátot 201 2 térfogat % tömény kénsavat tartalmazó metanolban oldunk. Az oldatot 16 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 20 1 desztillált vízzel hígítjuk és előzőleg 2 n nátrium-hidroxiddal aktivált és vízzel semlegesre mosott AMBERLITE IRA 93 gyantával kezeljük pH 3 érték eléréséig. Körülbelül 15 1 gyantát használunk.
Az elegyet leszűrjük és desztillált vízzel mossuk.
A metanolt vákuumban elpárologtatjuk. Az olda tót 20 percen keresztül forraljuk a változatlanu maradt SAM eltávolítása céljából majd lehűtjük.
l hidrogénion-eiklusban lévő AMBERLITl IRC 50 gyantából oszlopot készítünk úgy, hogy : gyantát 100 1 0,5 kénsavval aktiváljuk és vízzé semlegesre mossuk. Az előző bekezdésben leírtai szerint kapott oldatot 2 n nátrium-hidroxiddal pl·
6,5-re állítjuk, 40 1/óra sebességgel átfolyatjuk ; gyantaoszlopon, majd 40 1 vízzel mossuk.
Az oszlopon 0,1 n ecetsavat (körülbelül 2001 fo lyatunk át, míg az eluátum pH-ja 3 lesz, majd 40 1 desztillált vizet engedünk át az oszlopon.
Az eluálást 60 1 0,1 n kénsavval végezzük. Az eluátumot vákuumban (35 °C, 3871 Pa) körülbelül 101-re töményítjük, 50 g aktív szenet adunk hozzá és az elegyet szűrjük. Az oldatot titráljuk.
Az SAM-meil-észter és a kénsav moláris arányát tömény kénsavval 1:12-re állítjuk, majd az oldatot liofilizáljuk.
820 g terméket kapunk, melynek összetétele:
SAM-metil-észter 66,8% kénsav 31,7% víz 1,5%
Képlete: SAM-metil-észter-kénsav-víz (1(2)0,5) A hozam az SAM ionra számítva 54,7%.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva (PARTISIL 10 SCX oszlop, eluens: 0,1 mól/1 ammónium-formiát, pH-4, 20% metanol, átfolyási sebesség 1 ml/perc), egy csúcsot kapunk, 580 s retenciós idővel.
A terméket UV és NMR analízissel is azonosítottuk.
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum
258 nm-nél, ε = 14,040, pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, e= 13,500.
NMR-spektrum:
ppm-nél S-CH3 csoportra jellemző szingulett,
3,7 ppm-nél R-CO-O-CH3 csoportra jellemző szingulett.
Ha a sztöchiometriai összetételt a liofilizálás előtt SAM-metil-észter-kénsav 1:1,5 vagy 1:2,5 értékre állítjuk, a következő megfelelő sókat kapjuk:
-SAM-metil-észter-kénsav-víz (1/1,5/0,5), -SAM-metil-észter-kénsav-víz (1/2,5/0,5).
Ha az IRC 50 oszlopot kénsav helyett hidrogén-kloriddal eiuáljuk, a következő sókat kapjuk: -SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-víz (1/3/0,5), -SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-viz (1/4/0,5), -SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-víz (1/5/0,5).
Hasonló módon metánszulfonsavval a megfelelő metánszulfonát-sókat állíthatjuk elő.
-4186117
4. táblázat
SAM-metil-észter-sók
| Vegyület | Tapasztalati képlet | N% szám. | talált | szám. | talált | Ε* 1 % 1 cm pH=4 |
| SAM-metil-észter-kénsav-víz | CtíHrNfcOii | |||||
| (1/1,5/0.5) | S3.5O.5H2O | 14,79 | 14.78 | 14,08 | 14,01 | 247 |
| SAM-metil-észter-kénsav-viz | Ct6H2eNóOi3 | |||||
| (1/2/0,5) | S30,5H2O | 13,61 | 13,73 | 15,56 | 15,61 | 228 |
| SAM-metil-észter-kénsav-víz | C16H29N6O15 | |||||
| (1/2,5/0.5) | S3.s0,5H2O | 12,61 | 12,59 | 16,82 | 16,72 | 211 |
| SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-víz | C16H27N6O5 | |||||
| (1/3/0,5) | Cl30,5H2O | 15,85 | 15,79 | 6,04 | 6,01 | 265 |
| SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-viz | C16H28N6O5 | |||||
| (1/1,4/0,5) | CL,0,5H2O | 14,81 | 14,87 | 5,64 | 5,65 | 248 |
| SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-viz | C16H29NÍO5 | |||||
| (1/1,5/0,5) | Cl5 0,5H2O | 13,93 | 13,95 | 5.31 | 5,29 | 233 |
| SAM-metil-észter-metánszulfonsav-víz | Ci9H36N60l4 | |||||
| (1/3/0,5) | S4 0.5H2O | 11,85 | 11,87 | 18,05 | 17.99 | 198 |
| SAM-metil-észter-metánszulfonsav-viz | C20H40N6O17 | |||||
| (1/4/0,5) | S50,5H2O | 10,43 | 10,49 | 19,88 | 19,86 | 174 |
| SAM-metil-észter-metánszulfonsav-viz | ||||||
| (1/5/0,5) | C21H44N6O20 | |||||
| S60,5H2O | 9,32 | 9,29 | 21,31 | 21,35 | 156 |
• 1%-os vizes oldatban (pH 4), küveitában, 256 nm-en mért extinkció
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2% kénsavat tartalmazó víz- 30 mentes etanolt használunk.
A kapott SAM-etil-észter képlete: SAM-etil-észter-kénsav-víz (1/2/0,5).
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum 35
258 nm-nél, ε = 14,040, pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, £ = 13,500.
NMR-spektrum: 40
1,25 ppm-nél R-CH3 csoportra jellemző triplett,
3,00 ppm-nél § -CHj csoportra jellemző szingulett,
4,20 ppm-nél R-CO-O-CH2-R csoportra jellemző kvartett.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográ- 45 fiás módszerrel vizsgálva az 1. példában leírt körülmények között egy csúcsot kapunk, 66 s retenciós idővel.
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon az alábbi sókból álló teljes sorozatot előállíthatjuk: ςη — SAM-etil-észter-kénsav-víz (1/1,5/0,5) — SAM-etil-észter-kénsav-víz (1/2,5/0,5) — SAM-etil-észter-hidrogén-klorid-víz (1/3/0,5) — SAM-etil-észter-hidrogén-klorid-víz (1/4/0,5) — SAM-metil-észter-hidrogén-klorid-víz (1/5/0,5) 5g — SAM-etil-észter-metánszulfonsav-víz (1/3/0,5) — SAM-etil-észter-metánszulfonsav-víz (1/4/0,5) — SAM-etil-észter-metánszulfonsav-viz (1/5/0,5).
A fenti sók UV- és NMR-spektruma azonos az előzőleg említett só megfelelő spektrumával. fin
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2% kénsavat tartalmazó n-butanolt használunk.
Kezdetben szuszpenziót kapunk, amely a visszafolyatás közben tiszta oldattá alakul.
A kapott SAM-n-butil-észter képlete: SAM-n-butil-észter-kénsav-viz (1/2/0,5).
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum
258 nm-nél, £ = 14,040, pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, ε = 13,500.
NMR-spektrum:
0,9 PPM-nél RCHj csoportra jellemztő triplett,
3,0 ppm-nél §-CH3 csoportra jellemző szingulett,
4,1 ppm-nél R-CO-CH2-R csoportra jellemző kvartett.
Az 1. példában leírtak szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva a termék egyetlen csúcsot ad, 650 s retenciós idővel.
Az 1. és 2. példában leírt teljes sorozatot előállítottuk, azonos körülmények között.
Butanol helyett n-pentanolt, illetve n-hexanolt használva SAM-n-pentil-észtereket, illetve SAM-n-hexil-észtereket kapunk.
A 2. és 3. példában előállított SAM-észterek analitikai adatait a kővetkező táblázatban adjuk meg.
-5186117
5. táblázat
SAM-észterek analitikai adatai
| Vegvtilet | Tapasztalati képlet | N^o szám. | talált | S«'o szám. | talált | E' 1 % 1 cm pH=4 |
| SAM-etil-észter-kénsav-viz (1/2/0,5) | CitHsoNöOh Sj0,5H2O | 13,29 | 13.27 | 15,19 | 15,18 | 222 |
| SAM-n-propil-észter-kénsav-viz (1/2/0,5) | C|||H32N6O|3 S30,5H2O | 13,00 | 13,02 | 14,86 | 14,85 | 217 |
| SAM-n-butil-észter-kénsav-viz (1/2/0,5) | CisHmNíOb S30,5H2O | 12,73 | 12,71 | 14,55 | 14,52 | 213 |
| SAM-n-pentil-észter-kén sav-víz (1/2/0,5) | CjoHjeNeOn S30,5H2O | 12,46 | 12,45 | 14,24 | 14,25 | 208 |
| SAM-n-hexil-észter-kénsav-viz (1/2/0,5) | CjiHseNeOn s3o,jh2o | 12,21 | 12,23 | 13,95 | 13,93 | 204 |
1%-os vizes oldatban (pH 4), 1 cm-es kilvettában, 256 mm-es mért extinkció
4. példa kg SAM-ionnak megfelelő mennyiség: SAM-szulfátot 10 1 vízben oldunk és az oldatot 1 °C-ra hűtjük.
A pH-t 2 n nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk, miközben a hőmérsékletet a hűtőfolyadék cirkuláltatásával állandó értéken tartjuk.
A hőmérsékletet továbbra is 1 °C-on tartva 285 ml ecetsavanhidridet adunk 1 óra leforgása alatt az oldathoz, miközben a pH-t 7 értéken tartjuk, 2 n nátrium-hidroxid adagolásával.
Az ecetsavanhidrid hozzáadása után a fenti hőmérsékletet tartva megvárjuk, míg a pH értéke állandósul. majd a hőmérsékletet 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. 95%-os hozammal kapjuk a monoacetilszármazékot. A reakcióelegyet 201 desztillált vízzel hígítjuk.
I hidrogénion-ciklusban lévő AMBERLITE IRC 50 gyantából oszlopot készítünk úgy, hogy a gyantát 100 1 0,5 n kénsavval aktiváljuk és vízzel semlegesre mossuk.
A reakcióelegyet 50 I/óra sebességgel átfolyatjuk az oszlopon.
Az oszlopot 50 1 desztillált vízzel mossuk. 0,1 π ecetsavoldatot (körülbelül 400 1) folyatunk át az oszlopon, míg az eiuátum pH értéke 3 lesz. Az oszlopot 5010,02 n kénsavval mossuk, a változatlanul maradt nyomnyi mennyiségű SAM eluálása céljából. Eztán az oszlopot 50 1 0,1 n kénsavval eluáljuk. Az oldatot vákuumban (35 ’C, 3871 Pa) körülbelül 10 1-re töményítjük, majd 50 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük.
Az oldatot titráljuk, a monoacetil-SAM és a kénsav morális arányát tömény kénsavval l:2-re állítjuk, majd az oldatot liofilizáljuk.
900 g monoacetil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) sót kapunk, amelynek összetétele:
monoacetil-SAM 68,3% kénsav 30,3% víz 1,4% az SAM-ra számított hozam 61,5%.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva (PARTISIL 10 SXC oszlop, eluens: 0,1 mól/1 ammónium-formiát pH 4,
20% metanol, átfolyási sebesség: 1 ml/perc) egy 20 csúcsot kapunk, 360 s retenciós idővel.
A terméket UV- ÉS NMR-spektruma alapján is azonosítottuk.
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum 25 258 nm-nél, ε= 14,040 pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, ε = 13,500
NMR-spektrum:
ppm-nél acetilcsoportra jellemző szingulett, 3θ 3 ppm-nél §-CH3 csoportra jellemző szingulett.
A termék nem ad pozitív ninhidrin reakciót, amiből az aminosav-csoport átalakulására következtethetünk.
Ha a moláris sztöchiometrikus arányt a liofilizá35 lás előtt a kénsavra nézve 1,5 vagy 2,5-re állítjuk, a következő sókat kapjuk:
— monoacetil-SAM-kénsav-víz (1/1,5/0,5), — monoacetil-SAM-kénsav-víz (1/2,5/0,5),
Ha az oszlop eluálására kénsav helyett metán40 szulfonsavat vagy hidrogén-kloridot használunk, a következő sókat kapjuk:
— monoacetil-SAM-hidrogén-klorid (1/3/0,5), — monoacetil-SAM-hidrogén-klorid (1/4/0,5), — monoacetil-SAM-hidrogén-klorid (1/5/0,5), 45 — monoacetil-SAM-metánszulfonsav-víz (1/3/
0,5), — monoacetil-SAM-metánszulfonsav-víz (1/4/ 0,5), — monoacetil-SAM-metánszulfonsav-víz (1/5/ 50 0,5).
A fenti sók UV- és NMR-spektruma azonos a monoacetil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) só megfelelő spektrumával. A monoacetil-SAM-sók elemzési eredményeit a következő táblázatban közöljük.
5. példa
A 4. példa szerinti eljárással ecetsavanhidrid heθθ lyett propionsavanhidridet, vajsavanhidridet, hexánsavanhidridet, benzol-kloridot, p-toluolszulfonil-kloridot, borostyánkősavanhidridet vagy glutársavanhidridet használva a 7. táblázatban felsorolt SAM-acil-származékokat kapjuk.
6. táblázat
Monoacetil-SAM-sók elemzési eredményei
| Vegyület | Tapasztalati képlet | N% szám. | talált | S% szám. | talált | Ε· 1 % 1 cm pH =4 |
| monoacetil-SAM-kénsav-viz | Ct7H27NeO|2 | |||||
| (1/1.5/0,5) | S2.5O.5H2O | 14,07 | 14,09 | 13,40 | 13,49 | 235 |
| monoacetil-SAM-kénsav-viz | C|7H28NíO|4 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 13,00 | 12,96 | 14.86 | 14,79 | 217 |
| monoacetil-SAM-kénsav-viz | C|7H29NíO|g | |||||
| (1/2,5/0,5) | S3.50.5H20 | 12,09 | 12,03 | 16,11 | 16,10 | 202 |
| monoacetil-SAM-hidrogén-kénsav-víz | C17H27N6O6 | |||||
| (1/3/0,5) | SCl30,5H2O | 17,25 | 17,32 | 6,57 | 6,61 | 288 |
| monoacetil-SAM-hidrogén-kénsav-víz | CnHíjNeOe | |||||
| (1/4/0,5) | SCU0,5H2O | 16,06 | 16,04 | 6,12 | 6,09 | 269 |
| monoacetil-SAM-hidrogén-klorid-viz | CnH»N«O6 | |||||
| (1/1,5/0,5) | Sas0,5H2O | 15,03 | 15,02 | 5,72 | 5,70 | 251 |
| monoacetil -S AM-metánszul fonsa v-viz | CmHjsNíOis | |||||
| (1/3/0,5) | S4 0,5H2O | 11,38 | 11,35 | 17,34 | 17,31 | 190 |
| monoacetil-SAM-metánszulfonsav-viz | C21H40N6O18 | |||||
| (1/4/0,5) | S5 0,5H2O | 10,07 | 10,09 | 19,18 | 19,16 | 168 |
| monoacetil-SAM-metánszulfonsav-viz | C22H44N6O21 | |||||
| (1/5/0,5) | S60,5H2O | 9,03 | 9,01 | 20,65 | 20,64 | 151 |
1%-os vizes oldatban (pH 4), 1 cm-es kilvettában, 256 nm-en mén extinkció
7. táblázat
SAM-acil-származékok
| Vegyület | Tapasztalati képlet | N<7o szám. | talált | S°7e szám. | talált | E*l% 1 cm pH = 4 |
| propionil-SAM-kénsav-víz | C|8H30N6Ol4 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 12,73 | 12,70 | 14,55 | 14,51 | 213 |
| butiril-SAM-kénsav-viz | Cl9H3íNíO|4 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 12,46 | 12,48 | 14,24 | 14,24 | 208 |
| hexanoil-SAM-kénsav-viz | C21H36N6O14 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 11,97 | 11,95 | 13,68 | 13,70 | 200 |
| benzoil-SAM-kénsav-víz | C22H30N6O14 | |||||
| (1/2/0,5) | S3-0,5H2O | 11,86 | 11,85 | 13,56 | 13,59 | 198 |
| p-toluolszulfonil-SAM-kénsav-viz | C22H32N6O15 | |||||
| (1/2/0,5) | $4·0,5Η2θ | 11,08 | 11,10 | 16,88 | 16,85 | 185 |
| szukcinil-SAM-kénsav-viz | C19H30N6O16 | |||||
| (1/2/0,5) | S3-0,5H2O | 11,93 | 11,95 | 13,64 | 13,61 | 199 |
| glutarul-SAM-kénsav-viz | C20H32NÍO16 | |||||
| (1/2/0,5) | SjO,5H20 | 11,70 | 11,67 | 13,37 | 13,35 | 196 |
• 1%-os vizes oldatban (pH 4) 1 cm-es küvettában, 256 nm-en mért extinkció
6. példa
A 4. példában leírtak szerint járunk el, de ecetsavanhidrid helyett 1540 ml dekanol-kloridot használunk 15 1 acetonban.
A reakció befejeztével az oldatot 201 vízzel hígítjuk, az acetont vákuumban elpárologtatjuk és a dekánsav csapadékot leszűrjük.
A 4. példa szerinti eljárással dekanoil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) sót kapunk.
A 4. példában leírt módon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék egyetlen csúcsot ad, amelynek retenciós ideje 340 s.
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum
258 nm-nél, = 14,040, pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, = 13,500.
Dekanoil-klorid helyett oktanoil-kloridot vagy dodekanoil-kloridot használva az alábbi termékeket kapjuk:
— n-oktanoil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) — n-dodekanoil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5).
A fenti termékek elemzési eredményeit az alábbiakban adjuk meg (8. táblázat).
-7186117
8. táblázat
| Vegyület | Tapasztalati képlet | Nrn szám. | talált | S^o szám. | talált | E'1% 1 cm pH = 4 |
| n-oktanoil-SAM-kensav-viz | CbiHjoNoOu | |||||
| (1 2/0.5) | S.r0,5H2O | 11.51 | 11,48 | 13,53 | 13.14 | 192 |
| n-dekanoil-SA.Vl-kén sav-víz | C’jHjjNeOu | |||||
| (1/2/0.5) | Sj0,5H2O | 11,08 | 11,10 | 12,66 | 12,64 | 185 |
| n-dekanoil-SAM-kénsav-viz | C’THjeNeOu | |||||
| (1/2/0,5) | S30,5H2O | 10,69 | 10,66 | 12,21 | 12,19 | 179 |
' 1%-os vizes oldatban (pH 4) 1 cm-es küvettában, 256 nm-en mért extinckió
7. példa kg SAM-ionnak megfelelő mennyiségű SAM-sót 10 1 vízben oldunk és 1 °C-ra hűtjük az oldatot.
A pH értékét 2 nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, miközben a hőmérsékletet a hűtőfolyadék cirkuláltatásával állandó értéken tartjuk.
A hőmérsékletet 1 °C-on tartva 1200 ml ecetsavanhidridet adunk lassan, 2 óra leforgása alatt az oldathoz, miközben a pH 7 értéket 2 n nátrium-hidroxid adagolással állandó értéken tartjuk.
A triacetil-SAM-származékok hozama 80%.
A továbbiakban a 4. példában leírtak szerint eljárva dolgozzuk fel a reakcióelegyet.
720 g triacetil-SAM-kénsav-víz (1 /2/0,5) sót kapunk, melynek összetétele az alábbi:
— triacetil-SAM 71,9% — kénsav 26,8% — víz 1,3
A hozam az SAM-ra számítva 51,8%.
A 4. példában leírt módon végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a termék egyetlen csúcsot ad, 820 s retenciós idővel.
UV-spektrum:
pH 4-nél abszorpciós maximum
258 nm-nél, ε = 14,050 20 pH 1-nél abszorpciós maximum
256 nm-nél, e = 13,500.
NMR-spektrum:
ppm-nél a metioninhoz kapcsolódó acetilcso25 portra jellemző szingulett,
2,2 ppm-nél a ribózhoz kapcsolódó acetilcsoportra jellemző szingulett, ppm-nél az S-CH3 csoportra jellemző szingulett. Ha az ecetsavanhidrid helyett propionsavanhid3θ ridet vagy vajsavanhidridet használunk, a következő termékeket kapjuk:
— tripropionil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5), illetve — tributil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5).
35 A triacetil-SAM-származékokra jellemző elemzési eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.
9. táblázat
Monoacetil-SAM-sók elemzési eredményei
| Vegyület | Tapasztalati képlet | szám. | talált | szám. | talált | E* 1 Ί7ο 1 cm pH =4 |
| triacetil-SAM-kén sav-viz (1/2/0,5) | CjiHnNíOií Sr0,5H2O | 11,51 | 11,50 | 13,15 | 13,12 | 192 |
| tripropionil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) | C24H38NóOl6 Sj0,5H2O | 10.88 | 10,85 | 12,43 | 12,40 | 180 |
| tributil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5) | C27H.mN6Oi6 Sj‘0,5H2O | 10,32 | 10,33 | 11,79 | 11,77 | 172 |
* 1%-os vizes oldatban (pH 4), I cm-es küvettában, 256 nm-en mért extinkció
8. példa
Az 5. példában leírtak szerint eljárva előállítjuk a hexanoil-SAM-t, benzoil-SAM-t vagy szukcinil-SAM-t tartalmazó reakcióelegyeket.
Ezután a hőmérsékletet 1 °C-on tarva 1000 ml ecetsavanhidridet adunk egy óra alatt a reakcióelegyhez, miközben a PH 7 értéket 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával biztosítjuk. A továbbiakban a 4. példában leírtak szerint járunk el.
Az alábbi vegyes triacetilszármazékokat kapjuk:
— diacetil-hexanoil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5), — diacetil-benzoil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5), — diacetil-szukcinil-SAM-kénsav-víz (1/2/0,5).
A vegyületek elemzési eredményeit az alábbi táb55 lázatban adjuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket széles körű farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá. Az összes vegyület toxikológiai és farmakológiái hatás szempontjából is érdekesnek bi60 zonyult.
Vizsgálataink szerint az új vegyületek biológiai hatásának alapja az, hogy a szervezetben képesek az SAM-iont felszabadítani, a metionin pedig számos transzmetiláz enzim természetes szubsztrátja lévén metil-donorként szerepel a lipid-, fehérje- és cukor-metabolizmus alapvető folyamataiban.
A találmány szerinti új vegyületek jelentősége
-8186117 abban áll, hogy az S-adenozil-metionint nagy mértékben stabilizálják, így a szervezetben a vegyületek metilcsoport-átvivő képessége teljes egészében hasznosítható anélkül, hogy toxikus bomlástermékek keletkeznének, amelyek az SAM' által aktivált biológiai folyamatokat gátolhatnák.
A vegyületek másik előnye, hogy képesek az SAM-t átjuttatni a sejteket körülvevő védőgáton.
igy az a biológiai folyamatok számára hozzáférhetővé válik.
Toxicitás
Az akut toxieitást egérben határoztuk meg, az összes vizsgált vegyület LD?0 értéke orális alkalmazás esetén > 3 g/kg intravénás alkalmazás esetén > 1 g/kg volt.
10. táblázat
Monoacetil-SAM-sók elemzési eredményei
| Vegyület | Tapasztalati képlet | N% szám. | talált | S% szám. | talált | Ε* I % 1 cm pH = 4 |
| diacetil-herxanoil-SAM-kénsav-víz | C25H4oNíO|6 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 10,69 | 10,68 | 12,21 | 12,19 | 179 |
| diacetil-benzoil-SAM-kénsav-víz | C26H34N6O16 | |||||
| (1/2/0,5) | Sj0,5H2O | 10.61 | 10,60 | 12,12 | 12,10 | 177 |
| diacetil-szukcinil-SAM-kénsav-viz | C23H34N6O18 | |||||
| (1/2,5/0,5) | S3-0,5H2O | 10,66 | 10,63 | 12,18 | 12,20 | 178 |
* 1%-os vizes oldatban (pH 4), 1 cm-es küvettában, 256 nm-en mért extinkció
A vegyületek tolerálhatóságát és krónikus toxicitását Wistar és Sprague-Dowley patkányokon vizsgáltuk, 12 hónapon keresztül 20 mg/kg napi dózist alkalmazva. A kezelés befejeztével a különböző szerveken és szervrendszereken nem észleltünk kóros elváltozásokat.
A teratogén tesztet nyúlon végeztük. A terápiás hatású dózis tízszeresét adva nem észleltünk teratogén hatást vagy torzulást sem a vizsgált embriókon, sem az érett magzatokon.
Intravénás adagolás esetén 200 mg/kg dózisig nem pirogén hatásúak a vizsgált vegyületek.
A vegyületek 40 mg/kg dózisban vénásan adva nem okoztak vérnyomásváltozást, légzés- vagy szívritmusváltozást, sem EKG-jel-változást.
A vegyületek helyi tolerálhatósága 30—60 napon keresztül ismételten adott intramuszkuláris injekció vagy felületi fülvénába adott intravénás injekció esetén nyúlban kiválónak bizonyult.
Farmakológiai vizsgálatok
Patkányon végzett vizsgálat szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős védőhatást, illetve gyógyhatást mutattak a Handlerféle zsír- és fehérjedús táplálással előidézett májelzsírosodás esetén, vagy akut alkoholmérgezéssel vagy egyéb mérgező anyaggal kiváltott elzsirosodás ellen, még 10 mg/kg SAM-ionnak megfelelő dózis esetén is.
Kísérletesen — például Triton S-sel — előidézett hiperlipémia esetén patkányban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen erős lipidcsökkentő hatást mutattak, amely az alkalmazott dózist tekintve — azaz 10 mg/kg, SAM-ra számítva — sokkal erősebb volt, mint az egyéb ismert lipidcsökkentő hatású vegyületek esetén.
Koleszterin- és fruktóz-gazdag étrenddel artéria-elmeszesedést idézve elő csirkén, majd az állatokat parenterálisan 10 mg/kg vizsgálandó anyaggal kezelve, a vegyületek csökkentették a vér koleszterin-szintjét, és a kontrolihoz viszonyítva kedvezően befolyásolták a mellkasi és hasi aortában és az agyi kiserekben mutatkozó bevérzéseket is.
A foszfolipid-metabolizmust vizsgálva kísérletileg megállapítottuk, hogy a kompenzáltan elzsirosodásban szenvedő patkányok májszövetében megnövekedett a foszfatidil-kolin mennyisége. A foszfatidil-kolin mennyisége határozott növekedést mutatott a vér-a-lipoproteinek rovására abban az esetben is, ha a β /a. arányt kísérletes megváltoztattuk.
Az összes fenti tesztekben világosan megmutatkozott a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyhatása a lipid-metabolizmus kóros elváltozásaiban.
További vizsgálatokkal megállapíttottuk, hogy a patkányoknak 1 mg/kg dózisban adott találmány szerinti eljárással előállított vegyület a májban és az izomban glikolén-tartaléktápanyag felhalmozódást okozott, melyet hisztokémiai módszerekkel és kvantitatív meghatározásokkal mutattunk ki. Alloxánnal kísérletesen előidézett diabetesben a vércukorszint normális értékének beállításához szükséges inzulin mennyisége jelentősen csökkent, 0,5 mg/kg SAM-ionnal egyenértékű vegyület hatására.
A fenti vizsgálatok alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek jelentős gyógyhatást fejtenek ki a kóros cukor-metabolizmusra is.
Végül patkányokban kísérletesen hipodiszproteinemiát indukálva, majd az állatokat 10 mg/kg SAM-származékkal kezelve azt találtuk, hogy a vegyületek hatására az össz-protein érték újra normalizálódott azáltal, hogy az albumin-szint jelentősen megemelkedett, tehát a vegyületek kifejezetten protein-anabolikus aktivitással rendelkeznek.
A fenti vizsgálat és más vizsgálatok is bizonyítják a találmány szerinti új vegyületek gyógyhatásút a protein-metabolizmus zavaraiban.
összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a fenti farmakológiai vizsgálatok, valamint számos egyéb vizsgálat után — amelyekkel az emberi szervezet minden szintjén kimutatható az új vegyületek hatása — a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek klinikai vizsgálatokban is alkalmasnak
-9186117 bizonyultak a májgyógyászatban akut és krónikus májmérgezések kezelésére, az ideggyógyászatban antidepresszáns szerként és a csontgyógyászatban a reumás izületi gyulladás kezelésére.
A humán gyógyászat számos más területén is folynak a vizsgálatok a vegyületek hatásának kimutatására.
Az új vegyületek meglepő módon jelentős gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan vagy parenterálisan — intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában — alkalmazhatjuk. Mivel felszívódásuk a bélből sokkal nagyobb mértékű, mint a SAM-é, különösen alkalmasak orálisan adható gyógyszerkészítmények készítésére.
A vegyületekböl egyéb gyógyszerkészítmény — kúp, szemcsepp, aeroszol, vagy helyi alkalmazásra alkalmas készítmény — is előállítható.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képietű S-adenozil-metionin-származékok — a képletben.R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,Rí és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, 1—4 szénatomos)-alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy HOOC-(CH2)m-CO- általános képietű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5,A jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi savmaradék vagy anion, és n értéke 1—4, azzal a megkötéssel, hogy azR, Rí és R2 csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint R és Rí egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt — előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,Rí és R2 jelentése hidrogénatom,A jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi savmaradék vagy anion, és n értéke 1—4,Az S-adenozil-metionin valamely sójának oldatát egy R-OH általános képietű — a képletben R jelentése a fenti —, 1—3% kénsavat tartalmazó alkoholban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a kapott észter vizes oldatát gyengén savas gyantaoszlopon átfolyatva tisztítjuk, az oszlopot a kívánt sav hig vizes oldatával eluáljuk, és a kapott vizes oldathoz koncentrálás után a kívánt n érték eléréséhez szükséges sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk,vagy5 b) olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom,Rí jelentése 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, (1—4 10 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoport, benzoilcsoport vagy HOOC-(CH2)m-CO-általános képietű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5,15 R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, (1—4 szénatomos) alkilfenil-szul f onil-csoport, benzoil-csoport vagy H00C-(CH2)m-C0- általános képle20 tű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5,A jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi savmaradék, vagy anion és25 n értéke 1—4 —Az S-adenozil-metionin valamely sójának oldatát 1 °C-on pH 7 értéken egy 2—12 szénatomos alkánkarbonsavból, 3—7 szénatomos alkándikarbonsavból, (1—4 szénatomos)alkil-benzolszulfon30 savból vagy benzoesavból származtatható acilezőszerrel kezeljük, a reakció befejeztével az oldatot gyengén savas gyantaoszlopon átfolyatjuk, az oszlopot a kívánt sav vizes oldatával eluáljuk, és a kapott vizes oldathoz koncentrálás után a kívánt n ér35 ték eléréséhez szükséges sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja mono(2—6 szénatomos acil)-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az acile40 zószerként savanhidridet, vagy savkloridot használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja mono(7—12 szénatomos acil)-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az acile45 zést acetonban, feleslegben adott savkloriddal végezzük.
- 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja tri(2—6 szénatomos acil)-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy acilezőszer50 ként a kiindulási anyag 1 móljára számítva 5—10 mól savanhidridet vagy savkloridot használunk.
- 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) álta55 lános képietű vegyületek — a képletben R, Rí, R2, A és n jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23940/81A IT1139974B (it) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186117B true HU186117B (en) | 1985-06-28 |
Family
ID=11211012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822908A HU186117B (en) | 1981-09-11 | 1982-09-10 | Process for preparing stable s-adenosyl-methionine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558122A (hu) |
| EP (1) | EP0074555B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5857397A (hu) |
| AT (1) | ATE14884T1 (hu) |
| AU (1) | AU564577B2 (hu) |
| CA (1) | CA1213886A (hu) |
| CS (1) | CS241123B2 (hu) |
| DE (1) | DE3265425D1 (hu) |
| DK (2) | DK149957C (hu) |
| ES (1) | ES8403494A1 (hu) |
| FI (1) | FI74290C (hu) |
| GR (1) | GR76720B (hu) |
| HU (1) | HU186117B (hu) |
| IL (1) | IL66713A (hu) |
| IT (1) | IT1139974B (hu) |
| MX (1) | MX5670A (hu) |
| NO (1) | NO153397C (hu) |
| NZ (1) | NZ201824A (hu) |
| PL (1) | PL141706B1 (hu) |
| PT (1) | PT75516B (hu) |
| RO (1) | RO85286B (hu) |
| RU (1) | RU2041235C1 (hu) |
| SU (1) | SU1340592A3 (hu) |
| YU (1) | YU43092B (hu) |
| ZA (1) | ZA826408B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| CA1291092C (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-22 | Donald A. Poole | Easy opening gable top carton |
| IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
| JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
| US5180714A (en) * | 1990-10-31 | 1993-01-19 | Health Research, Inc. | Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa |
| US8642581B1 (en) | 2000-02-11 | 2014-02-04 | Brian D. Halevie-Goldman | Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body |
| US6649753B2 (en) * | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
| US20040116351A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-17 | Fast Balance, Inc. | Method for enhancing the natural reward system for exercise |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| JP2008013509A (ja) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Fujifilm Corp | Ｓ−アデノシルメチオニンの保存方法 |
| ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| US20130210664A1 (en) | 2010-08-05 | 2013-08-15 | Cellzome Ag | Methods for the Identification of Methyltransferase Interacting Molecules and for the Purification of Methyltransferase Proteins |
| EP2945959B1 (en) | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
| WO2015028927A1 (en) * | 2013-08-25 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases |
| ES2667704T3 (es) | 2015-10-05 | 2018-05-14 | Tetra Laval Holdings & Finance S.A. | Una unidad aplicadora para aplicar una tapa sobre un recipiente |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2969353A (en) * | 1957-02-06 | 1961-01-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby |
| DE1803978C2 (de) * | 1968-10-18 | 1985-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin |
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
| JPS5320998B2 (hu) * | 1974-06-13 | 1978-06-29 | ||
| FR2275220A1 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Merieux Inst | Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| GB2001976B (en) * | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| JPS5699499A (en) * | 1980-01-10 | 1981-08-10 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine, and its preparation |
| JPS56145299A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Purification of s-adenosyl-l-methionine |
| JPS57156500A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation |
-
1981
- 1981-09-11 IT IT23940/81A patent/IT1139974B/it active
-
1982
- 1982-08-30 DE DE8282107970T patent/DE3265425D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 EP EP82107970A patent/EP0074555B1/en not_active Expired
- 1982-08-30 AT AT82107970T patent/ATE14884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 ZA ZA826408A patent/ZA826408B/xx unknown
- 1982-09-02 US US06/414,044 patent/US4558122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-03 IL IL66713A patent/IL66713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 PT PT75516A patent/PT75516B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 NZ NZ201824A patent/NZ201824A/en unknown
- 1982-09-08 AU AU88135/82A patent/AU564577B2/en not_active Ceased
- 1982-09-09 RO RO108604A patent/RO85286B/ro unknown
- 1982-09-09 CA CA000411119A patent/CA1213886A/en not_active Expired
- 1982-09-09 GR GR69247A patent/GR76720B/el unknown
- 1982-09-10 YU YU2046/82A patent/YU43092B/xx unknown
- 1982-09-10 CS CS826560A patent/CS241123B2/cs unknown
- 1982-09-10 PL PL1982238201A patent/PL141706B1/pl unknown
- 1982-09-10 ES ES515613A patent/ES8403494A1/es not_active Expired
- 1982-09-10 FI FI823142A patent/FI74290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 HU HU822908A patent/HU186117B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 NO NO823088A patent/NO153397C/no unknown
- 1982-09-10 SU SU823494860A patent/SU1340592A3/ru active
- 1982-09-10 JP JP57156930A patent/JPS5857397A/ja active Granted
- 1982-09-10 DK DK405382A patent/DK149957C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-01 DK DK349085A patent/DK155332C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-09 RU SU874028951A patent/RU2041235C1/ru active
- 1987-03-23 MX MX567087A patent/MX5670A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186117B (en) | Process for preparing stable s-adenosyl-methionine derivatives | |
| US4057686A (en) | Sulphonic acid salts of S-adenosilmethionine | |
| US3954726A (en) | Double salts of S-adenosil-L-methionine | |
| US3893999A (en) | Salt of S-adenosil-L-methionine and process of preparation | |
| JPH0678369B2 (ja) | ヘパリン誘導体およびその製造法 | |
| JPH02200691A (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| EP0072980A1 (en) | Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| FI72525C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stabila s-adenocylmetioninsalter. | |
| PT91249B (pt) | Processo para a preparacao de glicosaminoglicanos selectivamente o-acilados | |
| WO2007009265A1 (en) | NOVEL β-CYCLODEXTRIN-BASED MOLECULES AND DRUG DELIVERY COMPOSITIONS | |
| RU2190598C2 (ru) | Производные тиоколхицина, способы их получения, соединение, фармацевтическая композиция | |
| AU596800B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| JPH06506973A (ja) | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての硫酸化多糖類 | |
| US5166328A (en) | S-adenosylmethionine derivatives | |
| US4784992A (en) | Phosphorylalkanolamide derivatives of L-carnitine and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4918095A (en) | Compositions with antibiotic activity and their use | |
| GB2074446A (en) | Adenosine derivatives of antiinflammatory and analgesic activity and therapeutic compositions containing them | |
| EP1284984B1 (fr) | Derives de l'uridine comme antibiotiques | |
| PT88568B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de sacaridos | |
| US3843626A (en) | Anti-inflammatory compositions containing acylated-b-d-glucopyranosides and methods of using them | |
| GRZYBOWSKA et al. | Hydrazides-a novel type of derivatives of polyene macrolide antifungal antibiotics | |
| PT94415A (pt) | Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| STEARNS et al. | 3, 6-Di-O-methyl-D-galactosamine Hydrochloride (2-Amino-2-deoxy-3, 6-di-O-methyl-D-galactose Hydrochloride) | |
| KR920001689B1 (ko) | 시티딘-디포스페이트-콜린의 아실화 유도체의 제조방법 | |
| US4960758A (en) | Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: KNOLL FARMA S.P.A., IT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |