PT94415A - Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT94415A
PT94415A PT94415A PT9441590A PT94415A PT 94415 A PT94415 A PT 94415A PT 94415 A PT94415 A PT 94415A PT 9441590 A PT9441590 A PT 9441590A PT 94415 A PT94415 A PT 94415A
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ethyl
propylsulfinyl
compound
benzonitrile
propyl
Prior art date
Application number
PT94415A
Other languages
English (en)
Inventor
Bengt Magnus Lindstedt
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of PT94415A publication Critical patent/PT94415A/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

AKTIEBQLAGET HASSLE "Processo para a preparação de novos complexos de inclusão derivados do composto 4-if 3-Zetil-Z1 3- (propilsulf inil )-propil 2--amino _7-2-hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composiçães farmacêuticas que os contêm"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a complexos de inclusão novos de ciclodextrina, a um processo para a sua preparação e à sua utilização. . '
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a complexos de inclusão do composto 4-if 3-^êtil-Z* 3-(propilsulf fonil )-propil _7-amino _7-2-hidroxipropoxi.7-benzonitrilo com ciclcí dextrinas, à sua preparação e à sua utilização.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 nosso pedido de patente de invenção anterior PCT/SE-88/00691, depositado a 20 de Dezembro de 1988 e publicado depois da data de depósito deste pedido, refere-se a um grupo de novos compostos que são úteis para o tratamento, das arritmias cardÍ£ cas agudas e crónicas de diferentes etiologias. Entre os compo£ dos incluídos no grupo dos compostos neste pedido de patente de invenção está o composto 4-Í3-/Tetil-Z" 3-propilsulfinil)--propil^-amina_7-2-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo de fórmula
-2
que se pode obter sob a fo rma de uma mistura ester eoisomér ica, assim como sob a forma dos diver sos isómeros como por exem pio: 4-Z* 3- C etil-Z* 3- (propilsu lfinil )-propil_7-amino J -2 (R) -hi dro- xiprop oxi _7-benzo nitrilo, 4-Z* 3- Z* etil-Z" 3- (propilsu lfinil )-propil .,7-amino J -2 (S) -hi dro- propox i _7-benzoni trilo.
As misturas estereoisoméricas, assim como os estereoi_ sómeros citados anteriormente podem obter-se mediante a oxidação do 4-/* 3-/Γ etil-Z* 3-(propiltio )-propil _7-amino J7-2-hidro-xi ,7-benzonitrilo apropriado com o ácido m-cloroperbenzóico ou por métodos análogos aos descritos no pedido de patente de invenção mencionado antes.
DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Descobriu-se que os complexos de inclusão do composto de férmula I com as ciclodextrinas são novos produtos valiosos, que têm a mesma acção anti-antiàrrítmica básica que os compostos de fórmula I, mas apresentam-se sob a forma sólida enquanto os compostos de fórmula I se apresentam sob a forma de um óleo.
De acordo com a presente invenção, preferem-se comple xos de inclusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclo-dextrinas .
De acordo com um aspecto desta invenção, o complexo de inclusão do composto de fórmula I está presente sob a forma de uma mistura estereoisomérica.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula I está presente sob a forma de um dos es-tereoisómeros. São exemplos de estereoisómeros, além dos dois este-reoisómeros mencionados anteriormente, os seguintes: -3- b-C 3 -C etil-^f3- ((R*)-propilsulfinil)-propil _7-amino J-2 (R)--hidroxipropoxi J7-benzonitrilo, ?£ etil-^T 3- ((S*)-propilsulfinil )-propil ,7-amino .7-2 (R)--hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, 4-/Γ 3-/* etil-^ 3-((R*)-propilsulfinil)-propil J7-amino _7-2(S)--hidroxipropoxi JZ-benzonitrilo, e 4-ΖΓ3-£ etil^T 3-( (S*)-propilsulfinil)-propil _7-amina _7-2(S)-hi-droxipropoxi_7-benzonitrilo.
De acordo com um outro aspecto dos complexos de inclusão, de acordo com a presente invenção, a ciclodextrina pode ser eventualmente, ciclodextrina insubstituída, isto é, *L-, fiou -ciclodextrina, ou uma ciclodextrina substituída, por exem pio, uma ciclodextrina substituída· escolhida no grupo constituído • por metilciclodextrinas, etilciclodextrinas, hidroxietil-ciclodex^ trinas e hidroxipropil-ciclodextrinas. São exemplos de metil e etilciclodextrinas as hepta-quis-(3-0-metil)-p-ciclodextrina e heptaquis-(2,6-di-0-metil)-- P-ciclodextrina. São exemplos de hidroetil e hidroxipropil-ciclodextri. nas a hidroxietil- -ciclodextrina e a hidroxipropil-p-ciclodex^ trina, respectivamente. A ciclodextrina preferida é a p-ciclodextrina ou a ^-ciclodextrina. 0 complexo de inclusão pode ser formado com uma única ciclodextrina ou com uma mistura de, pelo menos, duas ciclodex-trinas das mencionadas anteriormente. A relação molecular entre a ciclodextrina ou a mistura de ciclodextrinas e o composto de fórmula I está' compreendida, ge. ralmente, entre 10:1 e 1:10; de preferência maior ou igual a -4 ,¥ 9 .Hf 1:1, tal como 1:1 a 5:1. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos complexos de inclusão, de acordo com a presente invenção, o qual consiste em fazer reagir um composto dê fórmula I citado antes com uma ciclodextrina ou com uma mistura de ciclodextrinas. A reacção realiza-se habitualmente no seio de um diss solvente apropriado, como, por exemplo, a água. A presente invenção refere-áe'ainda a um método de prevenção ©.redução das arritmias cardíacas nos mamíferos, incluindo o homem que consiste na administração a um hospedeiro necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de um composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas. A presente invenção refere-se ainda a complexos de iji clusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas para se utilizar como um medicamento, particularmente com um agente anti-arrítmico. A presente invenção refere-se ainda à utilização dos complexos de inclusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas para a preparação de medicamentos com acção coji tra as arritmias cardíacas.
Os exemplos que se seguem não são limitativos mas ilustram melhor a presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Complexo de j^-ciclodextrina e 4-Z3-ZTetil-^T 3-(propilsulfinil )--propil_7~amino _7-2-hidroxipropoxi _7~benzonitrilo .
Preparou-se a solução 1 por dissolução de 7,53 de 4- -5- -C Ί-C etil-Z* 3-(propilsulfinil)-propil ,7-amino _7-2-hidroxipr£ poxi_7-benzonitrilo, 1,54 g de ácido tartárico em 5 g de água desionizada.
Preparou-se a solução 2 por dissolução de 43,0 g de ^-ciclodextrina em 300 g de água desionizada sob agitação à temperatura de 70°C. Verteu-se a solução 1 na solução 2. Ajustou-se o pH para 8,3 mediante adição de 5 gotas de hidróxido de sódio 1 M. Agitou-se a solução em seguida num banho de gelo durante 60 minutos e recolheu-se por filtração o precipitado fo£ mado, lavou-se com 10 ml de água fria e liofilizou-se. 0 rendimento total foi de 40 g e o teor analisado espectrofotométrica-mente de 4-^T ~5-C etil-2T 3-(propilsulfinil )-propil _7-amino J7~2--hidroxipropoxi_7-benzonitrilo («λ/ =248 nm) foi de 14¾ em peso. 13C em DMS0-dó: 162,57, 134,42, 119,43, 115,85, 102,91, 102,19, 81,80, 73,81, 72,66, 72,29, 71,43, 71,33, 67,41, 60,20, 56,43, 56,35, 53,32, 52,90, 52,76, 49,36, 47,95, 20,42, 16,07, 13,41, 11,89.
Exemplo 2
Complexo de ^‘-ciclodextrina e 4-^3-^ etil-^ 3-(propilsulfinil )-propil ,7-amino 77-2-hidroxipropoxiJ7-benzonitrilo.
Preparou-se a solução 1 por dissolução de 0,75 g de 4-£’3-J£’etil-ZT3-(propilsulfinil)-propil «7-amino J7-2-hidroxi-propoxi.7 benzonitrilo e 0,153 g de ácido tartárico em 2,5 g de água desionizada.
Preparou-se a solução 2 por dissolução de 4,.3gde ^*- -ciclodextrina em 30 g de água à temperatura de 25°C. Verteu-se a solução 1 na solução 2 e corrigiu-se o pH para 8,0 com hidró_ xido de sódio 1 M. Agitou-se a solução em banho de gelo durante 60 minutos e recolheu-se por filtração o precipitado formado. -6- ? 0 rendimento total foi de 4 g e o teor analisado por espectro-fotometria de k-C etil-ΖΓ 3-propilsulf inil )-propilJ7-ami-no«7-2-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo foi de 15¾ em peso. 13C em DMSO-dg: 162,57, 134,42, 119,43, 115,84, 102,90., 101,94, 81,18, 73,16, 72,84, 72,43, 71,42, 67,43, 60,24, 56.41, 53,32, 52,90, 52,75, 49,32, 47,90, 20,38, 16,07, 13.41, 11,88.
Exemplo 3 4-L 3-£ etil-^7 3-propilsulfinil)-propil ^-amino ,7-2-hidroxipro-poxi ,7-benzonitrilo.
Misturam-se 2,45 g de 4-Z*3-Z* etil-/* 3-(propiltio )--propilJ-amin$-2-h idroxipropoxi ^7-benzonitrilo e 1,4 g de ác_i do £-tolueno-sulfónico com 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a mi£ tura até à temperatura de -10°C e adicionou-se l,7gde ácido m--cloroperbenzdico, em porções pequenas. Agitou-se a mistura dij rante 30 minutos à temperatura de -10°C e durante uma hora à temperatura ambiente e, em seguida, evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com três porções de car bonato de sódio- e duas vezes com água e, em seguida,secou-se com sulfato de sõdio, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo, (2,3 g de um óleo amarelo) purificou-se por cromatografia em coluna com rendimento de 1,4 g do composto em titulo. RMN: 13C em CDC13; 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47.41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm. -7-
Exemplo 4 4-ζΓ l>-£ etil-C 3-(propilsulf inil )-propil _7-amino J-2 (R)-hidr£ popoxi J7_benzonitrilo. A oxidação de 4-Z*3-£ etil-/- 3-(propiltio )-propil J7-anú Ho"/-2(R)-hidrôxipropQxi_7-benzonitrilo com ácido jn-cloroperbenzdi^ co realizou-se como descrito para o racemato do exemplo 3. C&J - 18,6° (©=1,0; CH30H). RMNí 13C· em CDCl^; 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.
Exemplo 5 k-£ 3-ΖΓ etil-/T 3- (propilsulfinil)-propil ^amino _7-2(S)-hidroxi-propoxi _7~benzonitrilo
Preparou-se o composto em titulo de um modo análogo 20 o aos dos métodos descritos nos exemplos 4 e 3. £&J D = + 18,0 (C=1,0, ΟΗ^ΟΗ). RMN: 13C em CDCl.^; 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.
Exemplo 6 4-^* 3-£* etil£ 3-(S*)-propilsulfinil)-propil^7-aminoJ-2(R)-hidr£ xipropoxi _7~benzonitrilo. a) etil-^ 3-(S*)-propilsulfinil _7-propilamina
Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente uma solução quente de 27,2 g (0,1 mole) de (-)-l, 3,2-dioxafosfari nano -5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-dxido e 17,73 g / / ί -8- / (0,1 mole) de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina racémica em 750 ml de acetona e 32,5 ml de metanol, obtendo-se 23,9 g do material cristalino. Repetiu-se a experiência numa escala de 0,25 mole, obtendo-se, desta vez, 53,0 g de cristais. As colheitas reunidas recristalizaram-se cinco vezes em acetona-me tanol, obtendo-se, finalmente, 8,95 g de sal.
Agitou-se uma solução de 15,06 g (0,0392 mole) de trioctilamina em 'diclorometano, em 19,6 ml de ácido clorídrico 2M. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. A fase orgânica continha agora cloreto de trioctilamónio, que se agitou durante 90 minutos com uma solução de 8,8 g (0,0196 mole) do sal resolvido citado anteriormente em água. Separaram -se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. As fases aqu£ sas reunidas lavaram-se com diclorometano e, em seguida, ajustou-se o pH para 11,5 com hidróxido de sódio 10 Μ. A extracção por quatro vezes com diclorometano deu 2,3 g de base amina le- vo'gira, designada arbitráriamente como S*. - 8,0°
D (C = 1, ch3oh). RMN 13C (em sal.de (-)-l,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hi-droxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido); em CDCl^: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,69, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93 155,83. b) (R)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo.
Agitou-se uma solução de 2,71 g de (2,S-l-(4-ciano-fenoxi)-3-metanosulfoniloxipropan-2-ol em 40 ml de 1,2-dimeto-xietano, com 1,0 g de hidróxido de sódio em pó, â-temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionaram-se 10 ml de solução de cloreto de sódio saturada e extraiu-se a mistura duas vezes com -9- éter dietllico. Lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio a 5% secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 1,76 g de produto cristalino; ponte de fusão; 67,5°C. = - 14,7° (C = 1, acetona). u13 RMN; C em CDC13; 44,40, 49,71, 69,02, 104,59, .115,34, 118,95, 133,98, 161,66 ppm. c) 4-^f etil-,£*3-(S*)-propilsulfinil)-propil J7-amino _7-2(R)--hidroxipropoxi .7-benzonitrilo.
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 3 g de etil-(3--(S*)-propilsulfinil)-propilamina e 3,18 g de (R)-4-(oxiramil-metoxi )-benzonitrilo, durante 16 horas, em 25 ml de álcool iso-propilico. Após a evaporação do dissolvente, dissolveu-se o pr£ duto impuro em ácido clorídrico 2 M, lavou-se com éter dietíl_i co, e corrigiu-se o pH da solução para 11,5 com hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com diclorometano. A evaporação da fase orgânica deu 6,11 g de um óleo, RMN 15C em CDC13: 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41, 49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92 ppm.
Exemplo 7 4-C Ϊ-C etil-^* 3- ((R*) -propilsulfinil)-propil _7~amino _7-2(S)--hidroxipropoxi J7-t>enzonitrilo a) etil-(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina. A resolução do racémico de etil-(3-propilsulfinil)--propilamina com (+)-l,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hi-droxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido de um modo análogo ao descrito no exemplo la deu a base amina dextrógira. Este composto foi designado arbitrariamente como R* e correspondem-lhe os dados 2 0 seguintes: = + 7,6° (c=l, CH 0H) D 3 -10- RMN 13C (como sal de ( + )-l,3,2-dioxafosforiano—5,5-dimetil-2--hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido); em CDCl^: 10,92, 13,07, 15,93, 17,66, 19,56, 19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79, 54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44, 129,06, 155,95. b) (S)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo. A partir de 2,7 g de (2R)-1-(4-cianofenoxi)-3-metano--sulfoniloxipropan-2-ol e de um modo análogo ao descrito no exemplo lb obtiveram-se 1,75 g de produto cristalino com o pojn to de fusão: 68,0°C, + 14,5° (c=l, acetona). RMN 13C em CDC13: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25, 115,20, 118,86, 133,80, 161,53. c) 4-£ 3-£ etil-£ 3- ((R*)-propilsulf inil )-propil _7-amino J-2 (S)-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--£ (R*)-3—propilsulfinil ,7-propilamina e 3,18 g de (S)-4-(oxi: ranilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropílico, durante 16 horas e, em seguida, processou-se de um modo análogo ao descrito no exemplo lc para se obter 4,1 g de um áleo; £**3^- + 26,5° (c=l, CH30H). RMN 13Cem CDC13! 11,16, 13,05, 15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86.
Exemplo 8 b-C 3-£ etil-Z’3-((R*)-propilsulfinil)-propil _7-amino J-2- (R)--hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina e 2,5 g de (R)-4-(oxira-nilmetoxi)-benzonitrilo, durante 16 horas, em 19 ml de álcool -11-
isopropílico, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. 0 procedimento de transformação convencional deu 4,27 g de um dleo; £<*J q° = - 13,4° (c=l, CH30H). RMN 13C em CDCl^· 11,58, 13,36, 16,29, 20,57, 47,70, 49,96, 52.41, 54,64, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09.
Exemplo 9 h-£ Ί>-£ eti\-£ 3-((S*) -propilsulfinil)-propilJ7-amino J-2(S)--hidroxipropoxi .7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--(3-(S*)-propilsulfinil)^propilamina e 2,5 g de (S)-4-(oxira-nilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropílico, durante 24 horas, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. A transformação de acordo com o processo habitual deu 3,65 g de um áleo; £r±J p° = + 11,1° (c=l, CH-jOH). RMN 13C em CDC13: 11,56, 13,33, 16,25, 20,54, 47,71, 49,92, 52.42, 54,53, 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86,162,11.

Claims (7)

  1. -12-
    REIVINDICACÕES . 1,- Processo para a preparação de complexos de inclusão derivados do composto de fórmula
    CH e de uma ou mais ciclodextrinas, encontrando-se o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura de estereoisómeros ou de um estereoisómero puro, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o -13- -13-
    r { composto de fórmula I,_ citado antes, com uma ciclodextrina ou uma mistura de ciclodextrinas.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura estereoisomérica.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de um dos isómeros 4- [ 3- [etil- [ 3- (propilsulf inil) -propil] -amino] -2 (R) -hidroxi-propoxil]-benzonitrilo, 4-[3-[etil-[3- (propilsulf inil)-propil] -amino]-2 (S)-hidroxi-propoxil]-benzonitrilo, -4- [3- [etil- [3-((R*) -propilsulf inil) -propil] -amino] -2 (R) --hidroxipropoxi]-benzonitrilo, 4- [3- [etil-[3-{(S*) -propilsulfinil)-propil] -amino] -2 (R) --hidroxipropoxi-benzonitrilo, 4- [3- [etil- [3—((R*) -propilsulf inil) -propil] -amino] —2 (S) — -hidroxipropoxi]-benzonitrilo, e 4- [3- [etil[3-((S*) -propilsulf inil)-propil] -amino] —2 (S) — -hidroxipropoxi]-benzonitrilo,
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma ciclodex- -14-
    trina a ^ p- ou -ciclodextrina.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como ciclodextrina uma ciclodextrina substituída escolhida entre ciclodextrinas metí-licas, ciclodextrinas etílicas, ciclodextrinas hidroxietílicas e ciclodextrinas hidroxipropílicas.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se obterem complexos constituídos por uma mistura de pelo menos duas ciclodextrinas das citadas nas reivindicações 4 e 5.
  7. 7. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir ou reduzir arritmias cardíacas nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um complexo de inclusão do composto de fórmula I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia. Lisboa, 19 de Junho de 1990
PT94415A 1989-06-20 1990-06-19 Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem PT94415A (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8902235A SE8902235D0 (sv) 1989-06-20 1989-06-20 Novel cyclodextrin inclusion complexes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT94415A true PT94415A (pt) 1991-02-08

Family

ID=20376340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94415A PT94415A (pt) 1989-06-20 1990-06-19 Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0478677A1 (pt)
JP (1) JPH04506212A (pt)
KR (1) KR920702674A (pt)
AU (1) AU641670B2 (pt)
CA (1) CA2058996A1 (pt)
DD (1) DD297404A5 (pt)
FI (1) FI915935A0 (pt)
GR (1) GR1000747B (pt)
HU (1) HUT59085A (pt)
IE (1) IE902162A1 (pt)
LT (1) LTIP1725A (pt)
LV (1) LV10249A (pt)
PT (1) PT94415A (pt)
SE (1) SE8902235D0 (pt)
WO (1) WO1990015792A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
DE4207922A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Pharmatech Gmbh Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE4227569C1 (de) * 1992-08-20 1994-06-09 Inst Chemo Biosensorik Verfahren zum empfindlichen enzymatischen Nachweis von anorganischem Phosphat
US7141555B2 (en) * 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
TWI373473B (en) * 2005-09-02 2012-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Anticancer agent

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
HU177081B (en) * 1978-12-12 1981-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
JPS5718602A (en) * 1980-05-28 1982-01-30 Hokko Chem Ind Co Ltd Herbicide
EP0094157B1 (en) * 1982-04-30 1987-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its use
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
AU641670B2 (en) 1993-09-30
GR900100458A (en) 1991-11-15
AU5937490A (en) 1991-01-08
FI915935A0 (fi) 1991-12-17
DD297404A5 (de) 1992-01-09
WO1990015792A1 (en) 1990-12-27
SE8902235D0 (sv) 1989-06-20
CA2058996A1 (en) 1990-12-21
HUT59085A (en) 1992-04-28
EP0478677A1 (en) 1992-04-08
KR920702674A (ko) 1992-10-06
JPH04506212A (ja) 1992-10-29
IE902162L (en) 1990-12-20
GR1000747B (el) 1992-12-30
LV10249A (lv) 1994-10-20
LTIP1725A (en) 1995-07-25
IE902162A1 (en) 1991-01-02
HU905542D0 (en) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1261837A (fr) Derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
JP4637304B2 (ja) 芳香族及び複素環の硝酸誘導体
JPH05125029A (ja) 新規なアミド化合物又はその塩
HU186117B (en) Process for preparing stable s-adenosyl-methionine derivatives
CA2264985C (fr) Derives de l'acide 6,8-dimercarptooctanoique substitues en 6-s et/ou 8-s par le radical (3-methylthiopropanoyl) et compositions pharmaceutiques destinees au traitement de tumeurs cancereuses
PT94415A (pt) Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR100306430B1 (ko) 콜히친골격화합물과그들의의약품으로서의용도및이들을함유한조성물
RU94030470A (ru) Производные 1-(арилалкиламиноалкил)имидазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
US4255443A (en) Homocysteine thiolactone perchlorate as a tumor promotor
FR2502622A1 (fr) Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0233101A1 (fr) Dérivés de vinblastine et composition pharmaceutique les contenant
EP0043756B1 (fr) 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000513716A (ja) タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物
WO1998052551A1 (fr) Composes bisaryle et remedes contre le cancer contenant ces composes
US5068272A (en) Novel polystyrenesulfonate, useful against cardiac arrhythmias
BRPI0411068B1 (pt) Anchorages of colchicosides
JP2023523630A (ja) イノシトール誘導体及びその使用
JPS637549B2 (pt)
EP0294258A1 (fr) Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
Hansen The preparation of thiocholine esters
FR2801055A1 (fr) Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2660313A1 (fr) Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
CA2429720A1 (en) Tricyclic compounds useful for the inhibition of farnesyl protein transferase
WO2021162103A1 (ja) 化合物およびその用途
KR100295269B1 (ko) 암치료제인신규이치노마이신유도체및그의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
FC3A Refusal

Effective date: 19960424