PT94415A - Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos complexos de inclusao derivados do composto 4- 3- etil- 3-(propilsulfinil)-propil -amino -2-hidroxipropoxi -benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

AKTIEBQLAGET HASSLE "Processo para a preparação de novos complexos de inclusão derivados do composto 4-if 3-Zetil-Z1 3- (propilsulf inil )-propil 2--amino _7-2-hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo e de ciclodextrinas e de composiçães farmacêuticas que os contêm"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a complexos de inclusão novos de ciclodextrina, a um processo para a sua preparação e à sua utilização. . '
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a complexos de inclusão do composto 4-if 3-^êtil-Z* 3-(propilsulf fonil )-propil _7-amino _7-2-hidroxipropoxi.7-benzonitrilo com ciclcí dextrinas, à sua preparação e à sua utilização.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 nosso pedido de patente de invenção anterior PCT/SE-88/00691, depositado a 20 de Dezembro de 1988 e publicado depois da data de depósito deste pedido, refere-se a um grupo de novos compostos que são úteis para o tratamento, das arritmias cardÍ£ cas agudas e crónicas de diferentes etiologias. Entre os compo£ dos incluídos no grupo dos compostos neste pedido de patente de invenção está o composto 4-Í3-/Tetil-Z" 3-propilsulfinil)--propil^-amina_7-2-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo de fórmula
-2
que se pode obter sob a fo rma de uma mistura ester eoisomér ica, assim como sob a forma dos diver sos isómeros como por exem pio: 4-Z* 3- C etil-Z* 3- (propilsu lfinil )-propil_7-amino J -2 (R) -hi dro- xiprop oxi _7-benzo nitrilo, 4-Z* 3- Z* etil-Z" 3- (propilsu lfinil )-propil .,7-amino J -2 (S) -hi dro- propox i _7-benzoni trilo.
As misturas estereoisoméricas, assim como os estereoi_ sómeros citados anteriormente podem obter-se mediante a oxidação do 4-/* 3-/Γ etil-Z* 3-(propiltio )-propil _7-amino J7-2-hidro-xi ,7-benzonitrilo apropriado com o ácido m-cloroperbenzóico ou por métodos análogos aos descritos no pedido de patente de invenção mencionado antes.
DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
Descobriu-se que os complexos de inclusão do composto de férmula I com as ciclodextrinas são novos produtos valiosos, que têm a mesma acção anti-antiàrrítmica básica que os compostos de fórmula I, mas apresentam-se sob a forma sólida enquanto os compostos de fórmula I se apresentam sob a forma de um óleo.
De acordo com a presente invenção, preferem-se comple xos de inclusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclo-dextrinas .
De acordo com um aspecto desta invenção, o complexo de inclusão do composto de fórmula I está presente sob a forma de uma mistura estereoisomérica.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula I está presente sob a forma de um dos es-tereoisómeros. São exemplos de estereoisómeros, além dos dois este-reoisómeros mencionados anteriormente, os seguintes: -3- b-C 3 -C etil-^f3- ((R*)-propilsulfinil)-propil _7-amino J-2 (R)--hidroxipropoxi J7-benzonitrilo, ?£ etil-^T 3- ((S*)-propilsulfinil )-propil ,7-amino .7-2 (R)--hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, 4-/Γ 3-/* etil-^ 3-((R*)-propilsulfinil)-propil J7-amino _7-2(S)--hidroxipropoxi JZ-benzonitrilo, e 4-ΖΓ3-£ etil^T 3-( (S*)-propilsulfinil)-propil _7-amina _7-2(S)-hi-droxipropoxi_7-benzonitrilo.
De acordo com um outro aspecto dos complexos de inclusão, de acordo com a presente invenção, a ciclodextrina pode ser eventualmente, ciclodextrina insubstituída, isto é, *L-, fiou -ciclodextrina, ou uma ciclodextrina substituída, por exem pio, uma ciclodextrina substituída· escolhida no grupo constituído • por metilciclodextrinas, etilciclodextrinas, hidroxietil-ciclodex^ trinas e hidroxipropil-ciclodextrinas. São exemplos de metil e etilciclodextrinas as hepta-quis-(3-0-metil)-p-ciclodextrina e heptaquis-(2,6-di-0-metil)-- P-ciclodextrina. São exemplos de hidroetil e hidroxipropil-ciclodextri. nas a hidroxietil- -ciclodextrina e a hidroxipropil-p-ciclodex^ trina, respectivamente. A ciclodextrina preferida é a p-ciclodextrina ou a ^-ciclodextrina. 0 complexo de inclusão pode ser formado com uma única ciclodextrina ou com uma mistura de, pelo menos, duas ciclodex-trinas das mencionadas anteriormente. A relação molecular entre a ciclodextrina ou a mistura de ciclodextrinas e o composto de fórmula I está' compreendida, ge. ralmente, entre 10:1 e 1:10; de preferência maior ou igual a -4 ,¥ 9 .Hf 1:1, tal como 1:1 a 5:1. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos complexos de inclusão, de acordo com a presente invenção, o qual consiste em fazer reagir um composto dê fórmula I citado antes com uma ciclodextrina ou com uma mistura de ciclodextrinas. A reacção realiza-se habitualmente no seio de um diss solvente apropriado, como, por exemplo, a água. A presente invenção refere-áe'ainda a um método de prevenção ©.redução das arritmias cardíacas nos mamíferos, incluindo o homem que consiste na administração a um hospedeiro necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de um composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas. A presente invenção refere-se ainda a complexos de iji clusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas para se utilizar como um medicamento, particularmente com um agente anti-arrítmico. A presente invenção refere-se ainda à utilização dos complexos de inclusão do composto de fórmula I com uma ou mais ciclodextrinas para a preparação de medicamentos com acção coji tra as arritmias cardíacas.
Os exemplos que se seguem não são limitativos mas ilustram melhor a presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Complexo de j^-ciclodextrina e 4-Z3-ZTetil-^T 3-(propilsulfinil )--propil_7~amino _7-2-hidroxipropoxi _7~benzonitrilo .
Preparou-se a solução 1 por dissolução de 7,53 de 4- -5- -C Ί-C etil-Z* 3-(propilsulfinil)-propil ,7-amino _7-2-hidroxipr£ poxi_7-benzonitrilo, 1,54 g de ácido tartárico em 5 g de água desionizada.
Preparou-se a solução 2 por dissolução de 43,0 g de ^-ciclodextrina em 300 g de água desionizada sob agitação à temperatura de 70°C. Verteu-se a solução 1 na solução 2. Ajustou-se o pH para 8,3 mediante adição de 5 gotas de hidróxido de sódio 1 M. Agitou-se a solução em seguida num banho de gelo durante 60 minutos e recolheu-se por filtração o precipitado fo£ mado, lavou-se com 10 ml de água fria e liofilizou-se. 0 rendimento total foi de 40 g e o teor analisado espectrofotométrica-mente de 4-^T ~5-C etil-2T 3-(propilsulfinil )-propil _7-amino J7~2--hidroxipropoxi_7-benzonitrilo («λ/ =248 nm) foi de 14¾ em peso. 13C em DMS0-dó: 162,57, 134,42, 119,43, 115,85, 102,91, 102,19, 81,80, 73,81, 72,66, 72,29, 71,43, 71,33, 67,41, 60,20, 56,43, 56,35, 53,32, 52,90, 52,76, 49,36, 47,95, 20,42, 16,07, 13,41, 11,89.
Exemplo 2
Complexo de ^‘-ciclodextrina e 4-^3-^ etil-^ 3-(propilsulfinil )-propil ,7-amino 77-2-hidroxipropoxiJ7-benzonitrilo.
Preparou-se a solução 1 por dissolução de 0,75 g de 4-£’3-J£’etil-ZT3-(propilsulfinil)-propil «7-amino J7-2-hidroxi-propoxi.7 benzonitrilo e 0,153 g de ácido tartárico em 2,5 g de água desionizada.
Preparou-se a solução 2 por dissolução de 4,.3gde ^*- -ciclodextrina em 30 g de água à temperatura de 25°C. Verteu-se a solução 1 na solução 2 e corrigiu-se o pH para 8,0 com hidró_ xido de sódio 1 M. Agitou-se a solução em banho de gelo durante 60 minutos e recolheu-se por filtração o precipitado formado. -6- ? 0 rendimento total foi de 4 g e o teor analisado por espectro-fotometria de k-C etil-ΖΓ 3-propilsulf inil )-propilJ7-ami-no«7-2-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo foi de 15¾ em peso. 13C em DMSO-dg: 162,57, 134,42, 119,43, 115,84, 102,90., 101,94, 81,18, 73,16, 72,84, 72,43, 71,42, 67,43, 60,24, 56.41, 53,32, 52,90, 52,75, 49,32, 47,90, 20,38, 16,07, 13.41, 11,88.
Exemplo 3 4-L 3-£ etil-^7 3-propilsulfinil)-propil ^-amino ,7-2-hidroxipro-poxi ,7-benzonitrilo.
Misturam-se 2,45 g de 4-Z*3-Z* etil-/* 3-(propiltio )--propilJ-amin$-2-h idroxipropoxi ^7-benzonitrilo e 1,4 g de ác_i do £-tolueno-sulfónico com 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a mi£ tura até à temperatura de -10°C e adicionou-se l,7gde ácido m--cloroperbenzdico, em porções pequenas. Agitou-se a mistura dij rante 30 minutos à temperatura de -10°C e durante uma hora à temperatura ambiente e, em seguida, evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e lavou-se com três porções de car bonato de sódio- e duas vezes com água e, em seguida,secou-se com sulfato de sõdio, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo, (2,3 g de um óleo amarelo) purificou-se por cromatografia em coluna com rendimento de 1,4 g do composto em titulo. RMN: 13C em CDC13; 11,21, 11,33, 13,11, 16,02, 20,30, 20,43, 47.41, 47,45, 49,69, 49,95, 52,18, 52,41, 54,29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm. -7-
Exemplo 4 4-ζΓ l>-£ etil-C 3-(propilsulf inil )-propil _7-amino J-2 (R)-hidr£ popoxi J7_benzonitrilo. A oxidação de 4-Z*3-£ etil-/- 3-(propiltio )-propil J7-anú Ho"/-2(R)-hidrôxipropQxi_7-benzonitrilo com ácido jn-cloroperbenzdi^ co realizou-se como descrito para o racemato do exemplo 3. C&J - 18,6° (©=1,0; CH30H). RMNí 13C· em CDCl^; 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62, 47,59, 47,63, 49,83, 50,12, 52,30, 52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13, 70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0 ppm.
Exemplo 5 k-£ 3-ΖΓ etil-/T 3- (propilsulfinil)-propil ^amino _7-2(S)-hidroxi-propoxi _7~benzonitrilo
Preparou-se o composto em titulo de um modo análogo 20 o aos dos métodos descritos nos exemplos 4 e 3. £&J D = + 18,0 (C=1,0, ΟΗ^ΟΗ). RMN: 13C em CDCl.^; 11,31, 11,43, 13,26, 16,18, 20,41, 20,57, 47,53, 47,58, 49,8, 50,08, 52,26, 52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96 ppm.
Exemplo 6 4-^* 3-£* etil£ 3-(S*)-propilsulfinil)-propil^7-aminoJ-2(R)-hidr£ xipropoxi _7~benzonitrilo. a) etil-^ 3-(S*)-propilsulfinil _7-propilamina
Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente uma solução quente de 27,2 g (0,1 mole) de (-)-l, 3,2-dioxafosfari nano -5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-dxido e 17,73 g / / ί -8- / (0,1 mole) de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina racémica em 750 ml de acetona e 32,5 ml de metanol, obtendo-se 23,9 g do material cristalino. Repetiu-se a experiência numa escala de 0,25 mole, obtendo-se, desta vez, 53,0 g de cristais. As colheitas reunidas recristalizaram-se cinco vezes em acetona-me tanol, obtendo-se, finalmente, 8,95 g de sal.
Agitou-se uma solução de 15,06 g (0,0392 mole) de trioctilamina em 'diclorometano, em 19,6 ml de ácido clorídrico 2M. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. A fase orgânica continha agora cloreto de trioctilamónio, que se agitou durante 90 minutos com uma solução de 8,8 g (0,0196 mole) do sal resolvido citado anteriormente em água. Separaram -se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. As fases aqu£ sas reunidas lavaram-se com diclorometano e, em seguida, ajustou-se o pH para 11,5 com hidróxido de sódio 10 Μ. A extracção por quatro vezes com diclorometano deu 2,3 g de base amina le- vo'gira, designada arbitráriamente como S*. - 8,0°
D (C = 1, ch3oh). RMN 13C (em sal.de (-)-l,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hi-droxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido); em CDCl^: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,69, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93 155,83. b) (R)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo.
Agitou-se uma solução de 2,71 g de (2,S-l-(4-ciano-fenoxi)-3-metanosulfoniloxipropan-2-ol em 40 ml de 1,2-dimeto-xietano, com 1,0 g de hidróxido de sódio em pó, â-temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionaram-se 10 ml de solução de cloreto de sódio saturada e extraiu-se a mistura duas vezes com -9- éter dietllico. Lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio a 5% secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 1,76 g de produto cristalino; ponte de fusão; 67,5°C. = - 14,7° (C = 1, acetona). u13 RMN; C em CDC13; 44,40, 49,71, 69,02, 104,59, .115,34, 118,95, 133,98, 161,66 ppm. c) 4-^f etil-,£*3-(S*)-propilsulfinil)-propil J7-amino _7-2(R)--hidroxipropoxi .7-benzonitrilo.
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 3 g de etil-(3--(S*)-propilsulfinil)-propilamina e 3,18 g de (R)-4-(oxiramil-metoxi )-benzonitrilo, durante 16 horas, em 25 ml de álcool iso-propilico. Após a evaporação do dissolvente, dissolveu-se o pr£ duto impuro em ácido clorídrico 2 M, lavou-se com éter dietíl_i co, e corrigiu-se o pH da solução para 11,5 com hidróxido de sódio 2 M e extraiu-se com diclorometano. A evaporação da fase orgânica deu 6,11 g de um óleo, RMN 15C em CDC13: 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41, 49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92 ppm.
Exemplo 7 4-C Ϊ-C etil-^* 3- ((R*) -propilsulfinil)-propil _7~amino _7-2(S)--hidroxipropoxi J7-t>enzonitrilo a) etil-(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina. A resolução do racémico de etil-(3-propilsulfinil)--propilamina com (+)-l,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hi-droxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido de um modo análogo ao descrito no exemplo la deu a base amina dextrógira. Este composto foi designado arbitrariamente como R* e correspondem-lhe os dados 2 0 seguintes: = + 7,6° (c=l, CH 0H) D 3 -10- RMN 13C (como sal de ( + )-l,3,2-dioxafosforiano—5,5-dimetil-2--hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido); em CDCl^: 10,92, 13,07, 15,93, 17,66, 19,56, 19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79, 54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44, 129,06, 155,95. b) (S)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo. A partir de 2,7 g de (2R)-1-(4-cianofenoxi)-3-metano--sulfoniloxipropan-2-ol e de um modo análogo ao descrito no exemplo lb obtiveram-se 1,75 g de produto cristalino com o pojn to de fusão: 68,0°C, + 14,5° (c=l, acetona). RMN 13C em CDC13: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25, 115,20, 118,86, 133,80, 161,53. c) 4-£ 3-£ etil-£ 3- ((R*)-propilsulf inil )-propil _7-amino J-2 (S)-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--£ (R*)-3—propilsulfinil ,7-propilamina e 3,18 g de (S)-4-(oxi: ranilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropílico, durante 16 horas e, em seguida, processou-se de um modo análogo ao descrito no exemplo lc para se obter 4,1 g de um áleo; £**3^- + 26,5° (c=l, CH30H). RMN 13Cem CDC13! 11,16, 13,05, 15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86.
Exemplo 8 b-C 3-£ etil-Z’3-((R*)-propilsulfinil)-propil _7-amino J-2- (R)--hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina e 2,5 g de (R)-4-(oxira-nilmetoxi)-benzonitrilo, durante 16 horas, em 19 ml de álcool -11-
isopropílico, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. 0 procedimento de transformação convencional deu 4,27 g de um dleo; £<*J q° = - 13,4° (c=l, CH30H). RMN 13C em CDCl^· 11,58, 13,36, 16,29, 20,57, 47,70, 49,96, 52.41, 54,64, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09.
Exemplo 9 h-£ Ί>-£ eti\-£ 3-((S*) -propilsulfinil)-propilJ7-amino J-2(S)--hidroxipropoxi .7-benzonitrilo
Submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil--(3-(S*)-propilsulfinil)^propilamina e 2,5 g de (S)-4-(oxira-nilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropílico, durante 24 horas, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. A transformação de acordo com o processo habitual deu 3,65 g de um áleo; £r±J p° = + 11,1° (c=l, CH-jOH). RMN 13C em CDC13: 11,56, 13,33, 16,25, 20,54, 47,71, 49,92, 52.42, 54,53, 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86,162,11.

Claims (7)

  1. -12-
    REIVINDICACÕES . 1,- Processo para a preparação de complexos de inclusão derivados do composto de fórmula
    CH e de uma ou mais ciclodextrinas, encontrando-se o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura de estereoisómeros ou de um estereoisómero puro, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o -13- -13-
    r { composto de fórmula I,_ citado antes, com uma ciclodextrina ou uma mistura de ciclodextrinas.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de uma mistura estereoisomérica.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o composto de fórmula I sob a forma de um dos isómeros 4- [ 3- [etil- [ 3- (propilsulf inil) -propil] -amino] -2 (R) -hidroxi-propoxil]-benzonitrilo, 4-[3-[etil-[3- (propilsulf inil)-propil] -amino]-2 (S)-hidroxi-propoxil]-benzonitrilo, -4- [3- [etil- [3-((R*) -propilsulf inil) -propil] -amino] -2 (R) --hidroxipropoxi]-benzonitrilo, 4- [3- [etil-[3-{(S*) -propilsulfinil)-propil] -amino] -2 (R) --hidroxipropoxi-benzonitrilo, 4- [3- [etil- [3—((R*) -propilsulf inil) -propil] -amino] —2 (S) — -hidroxipropoxi]-benzonitrilo, e 4- [3- [etil[3-((S*) -propilsulf inil)-propil] -amino] —2 (S) — -hidroxipropoxi]-benzonitrilo,
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma ciclodex- -14-
    trina a ^ p- ou -ciclodextrina.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como ciclodextrina uma ciclodextrina substituída escolhida entre ciclodextrinas metí-licas, ciclodextrinas etílicas, ciclodextrinas hidroxietílicas e ciclodextrinas hidroxipropílicas.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se obterem complexos constituídos por uma mistura de pelo menos duas ciclodextrinas das citadas nas reivindicações 4 e 5.
  7. 7. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir ou reduzir arritmias cardíacas nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um complexo de inclusão do composto de fórmula I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia. Lisboa, 19 de Junho de 1990
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