HUT59085A - Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT59085A
HUT59085A HU905542A HU554290A HUT59085A HU T59085 A HUT59085 A HU T59085A HU 905542 A HU905542 A HU 905542A HU 554290 A HU554290 A HU 554290A HU T59085 A HUT59085 A HU T59085A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
benzonitrile
propyl
propylsulfinyl
amino
Prior art date
Application number
HU905542A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU905542D0 (en
Inventor
Bengt Magnus Lindstedt
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of HU905542D0 publication Critical patent/HU905542D0/hu
Publication of HUT59085A publication Critical patent/HUT59085A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ciklodextrin zárványkomplexek, nevezetesen a 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril zárványkomplexeinek az előállítására .
/ Az 1988. december 20-án benyújtott, és ezen találmányi bejelentés megtétele után nyilvánosságra hozott, PCT/SE88/00691 számú szabadalmi bejelentésünk tárgya eljárás uj vegyületek előállítására, amelyek különböző okokra visszavezethető szívritmuszavarok akut és hosszú időn át folytatandó kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az új vegyületek egyike az (I) képletű 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril, amely előállítható sztereoizomerek elegyeként, illetve különböző sztereoizomerek formájában, például:
4-[(2R)-3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil)-amino)-2-hidroxi-propoxi)-benzonitril; és
4-[(2S)-3-{etil-[3-(propil-szulfinil·)-propil]-amino)-2-hidroxipropoxi ]-benzonitril.
Mind a sztereoizomer elegyet, mind a fenti tiszta sztereoizomereket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 4-[3-{etil-[3-(propil-tio)-propil]-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt 3-klór-perbenzoesavval oxidáljuk, követve az említett szabadalmi bejelentésben, illetve az azonos napon, együttesen benyújtott, H 1037 hivatkozási számú szabadalmi bejelentésben megadott eljárást.
Legújabban azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület ciklodextrinekkel képzett komplexei értékes uj termékek, mivel alapvetően az (I) képletű vegyülettel azonos antiaritmiás hatást mutatnak, azonban szilárd halmazállapotuak, szemben az (I) képletű vegyülettel, amely olaj.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexeinek az e lőállitására. A találmány szerinti eljárás egyaránt vonatkozik a sztereoizomer elegy és a tiszta sztereoizomerek zárványkomplexei nek az előállítására. Tiszta sztereoizomerek alatt itt a fent megnevezett kettőn kívül még az alábbiakat értjük:
4—{(2R)-3-[etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril;
4-{(2R)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril;
4-{ (2S)-3-[etil-(3-[ (R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril; és
4-{ (2S)-3-[etil-{3-[ (S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril.
A találmány szerint a zárványkomplexek előállításához alkalmazott ciklodextrin lehet szubsztituálatlan, azaz α-, β- vagy τ-ciklodextrin, valamint szubsztituált, mint például a metil-ciklodextrinek, a (hidroxi-etil)-ciklodextrinek és a (hidroxi-propil)-ciklodextrinek.
A metil- vagy etil-ciklodextrinekre példaként említhetjük a heptakisz(3-0-metil)-β-ciklodextrint vagy a heptakisz[2,6-di(O-metil) ]-/3-ciklodextrint. További példák a szubsztituált ciklodextrinekre: (hidroxi-etil)-β-ciklodextrin és (hidroxi-propil)-/3-ciklodextrin. Általában a β- és τ-ciklodextrint részesítjük előnyben.
A találmány értelmében a zárványkomplexeket előállíthatjuk egyetlen ciklodextrinnel, illetve legalább két különböző, fentebb említett ciklodextrin keverékével.
A ciklodextrinnek, illetve a ciklodextrinek keverékének az (I) képletű vegyületre vonatkoztatott mólaránya rendszerint a
10:1 és 1:10 közötti tartományba esik, előnyösen 1:1 vagy annál nagyobb, például akár 5:1 is lehet.
A találmány szerinti a zárványkomplexeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) képletű vegyületet ciklodextrinnel, illetve ciklodextrinek keverékével reagáltatjuk. A reagáltatás tipikus esetben valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben történhet.
A találmány továbbá eljárás emlős fajok egyedeinél - beleértve az embert is - a szív ritmuszavarainak megelőzésére vagy kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő egyednek az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexét a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben adjuk.
Lényeges eleme a találmánynak az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexeinek gyógyszerként, elsősorban antiaritmiás hatású gyógyszerként való alkalmazása .
Végül a találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexét hatóanyagként tartalmazó, antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítása.
Az alábbiakban a találmány lényegét példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmilyen tekintetben nem lehetnek korlátozó érvényűek.
1. példa
- [3-{Etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-
-propoxi1-benzonitril β-ciklodextrinnel képzett zárvánvkomplexe
7,53 g 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil}-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt és 1,54 g borkősavat feloldunk 5 g ionmentesitett vízben, ezt nevezzük 1-es oldatnak.
43,0 g /3-ciklodextrint oldunk keverés vagy rázogatás közben
300 mg ionmentesitett, 70“C-ra melegített vízben, amikor is a
2-es oldatot kapjuk. Ezután az 1-es oldatot a 2-es oldathoz öntjük, és az így kapott elegy pH-ját 5 csepp 1 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,3-ra állítjuk. Az oldatot ezt követően jeges fürdőben kevertetjük 60 percig, majd a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, 10 ml hideg vízzel mossuk és liofilizáljuk. Az igy kapott termék tömege 40 g, amelynek a 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril tartalmát spektrofotometriás módszerrel ( = 248 mm) meghatározva tömeg%-nak találtuk.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 162,77; 134,42; 119,43;
115,85; 102,91; 102,19; 81,80; 73,81; 72,66; 72,29;
71,43; 71,33; 67,41; 60,20; 56,43; 56,35; 53,32; 52,90; 52,76; 49,36; 47,95; 20,42; 16,07; 13,41; 11,89.
2. példa
4-[3-{Etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril τ-ciklodextrinnel képzett zárvánvkomplexe 0,75 g 4-[3-{etil-{3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt és 0,153 g borkősavat feloldunk 2,5 g ionmentesitett vízben, ez az 1-es oldat.
A 2-es oldatot úgy készítjük el, hogy 4,3 g τ-ciklodextrint oldunk 30 g 25°C-os vízben, majd az 1-es oldatot a 2-es oldathoz adjuk, és az elegy pH-ját 1 M nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk. 60 percig jeges fürdőben kevertetjük azután az elegyet, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. Az így kapott termék tömege 4 g, spektrofotometriás módszerrel meghatározva a 4-[3-{etil-[3-(propll-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril tartalmát, azt 15 tömeg%-nak találtuk.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 162,57; 134,42; 119,43;
115,84; 102,90; 101,94; 81,18; 73,16; 72,84; 72,43; 71,42; 67,43; 60,24; 56,41; 53,32; 52,90; 52,75; 49,32; 47,90; 20,38; 16,07; 13,41; 11,88.
3. példa
4-[3-{Etil-[3-(propíl-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-oroooxi1-benzonitril
Bemérünk 2,45 g 4-[3-{etil-[3-(propil-tio)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt, 1,4 g p-toluolszulfonsavat és 50 ml etanolt. Az elegyet lehűtjük -10°C-ra, és kis részletekben beadagolunk 1,7 g 3-klór-perbenzoesavat. Ezután 0,5 órát -10°C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, végül bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, háromszor nátrium-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, a szerves fázist azután nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2,3 g sárga olaj marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással megtisztítva 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
13c-NMR-spektrum (CDCI3, ppm) : 11,21; 11,33; 13,11; 16,02;
20,30; 20,43; 47,41; 47,45; 49,69; 49,95; 52,18; 52,41;
54,29; 54,41; 56,06; 56,09; 66,8; 70,41; 70,49; 103,76; 115,09; 118,83; 133,62; 161,88.
4. példa
4-[(2R)-3-{Etil-[3-(propil-szulfinil)-propil)-amino}-2-hidroxi-proDoxi1-benzonitril
Pontosan követve a 3. példában, a sztereoizomer eleggyel kapcsolatban leírtakat, 4-[(2R)-3-{etil-[3-(propil-tio)-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt oxidálunk 3-klór-perbenzoesavval aminek eredményeképpen a cimben megnevezett terméket kapjuk. [α]2θϋ = ~18<6° (c=l,0; metanol) .
13c-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,35; 11,47; 13,30; 16,24;
20,47, 20,62; 47,59; 49,83; 50,12; 52,30; 52,57; 54,53;
54,66; 56,28; 56,31; 66,13; 70,52; 70,60; 104,08;
115,24; 119,02; 133,85; 162,00.
5. példa
4-[(2S)-3-{Etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi1-benzonitril
A cimben megnevezett terméket a 3. és 4. példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő. [α]20ρ = +18,0° (c=l,0; metanol).
113C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,31; 11,43; 13,26; 16,18;
20,41; 20,57; 47,53; 47,58; 50,08; 52,26; 52,53; 54,48;
54,61; 56,22; 56,24; 66,09; 70,48; 70,57; 104,00; 115,20; 118,97; 133,79; 161,96.
6. példa
4-{(2R)-3-[Etil-{3-[ (S*) -propil-szulfinil]-propil}-amino] -2-hidroxi-propoxi)-benzonitril
a) Etil-(3-í(S*)-propil-szulfinil1-propil}-amin
27,2 g (0,1 mól) (-)-2-hídroxi-5,5-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-1,3, 2-dioxa-foszforinán-2-oxid és 17,73 g (0,1 mól) racém etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amin 750 ml aceton és 32,5 ml metanol elegyével készült forró oldatát hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, aminek eredményeképpen 23,9 g kristályos terméket kapunk. A kísérletet 0,25 molos léptékben megismételve, ezúttal 53,0 g kristályos termék keletkezik, amelyet egyesítve az előzővel aceton és metanol elegyéből ötször egymás után átkristályositunk. Végül is az így kapott só tömege 8,95 g.
15,06 g (0,392 mól) trioktil-amin metilén-dikloridos oldatát 19,6 ml 2 M sósavval összerázzuk, elválasztjuk a két réteget, és a szerves fázist vízzel mossuk. A trioktil-ammónium-kloridot tartalmazó szerves fázishoz ezután 8,8 g (0,0196 mól) fenti, rezolvált só vizes oldatát adjuk, 90 percig keverjük az elegyet, majd a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd az egyesített vizes oldatot mossuk metilén-dikloriddal, és a pH-ját 10 M nátrium-hidroxiddal 11,5-re állítjuk. A lúgos elegyet négyszer egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az igy szabad bázisként kapott 2,3 g balra forgató amint « «
- 9 önkényesen az (S*) térszerkezetre utaló előtaggal jelöljük. [a]20D = -8,0° (c= 1; metanol).
13C-NMR-spektrum [ (-)-2-hidroxl-5,5-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-1,3, 2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal képzett só formájában;
CDC13]: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41,
36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,63, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93, 155,83.
b) (R)— 4 —(Oxiranil-metoxi)-benzonitril ml etilénglikol-dimetí1-éterben feloldunk 2,71 g (2S)-1-(4-ciano-fenoxi)-3-(metánszulfonil-oxi)-propán-2-olt, 1 g porított nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz és 22 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal összerázzuk az elegyet, és egymás után kétszer dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,76 g, 67,5°C olvadáspontu, kristályos terméket kapunk, [a 120D ~ -14,7° (c= 1, aceton).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 44,40, 49,71, 69,02, 104,59,
115,34, 118,95, 133,98, 161,66.
c) 4-{(2R)-3-[Etil-{3-[ (S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi)-benzonitril
g etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amin, 3,18 g (R)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril és 25 ml izopropil-alkohol elegyét visszacsepegő hütő alatt forraljuk 16 óra hosszat. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó nyersterméket feloldjuk 2 M sósavban, dietil-éterrel mossuk az oldatot, majd 2 M nátrium-hidroxiddal a pH-ját 11,5-re állítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepárolva 6,11 g olajat kapunk.
13c-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41,
49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92.
7. példa — {(2S)—3—[Etil—(3—[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi)-benzonitril
a) Etil-(3-í (R*) -propil-szulfinill-prooill-amin
A 6. példa a) pontjában megadottak szerint a racém etil~[3-(propil-szulfinil)-propil]-amint ( + )-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal rezolvéljük, aminek eredményeképpen szabad bázis formájában a jobbra forgató amint kapjuk. Ezt a vegyületet önkényesen az (R*) térszerkezetre utaló előtaggal jelöljük.
[α]2θθ = +7,6° (c=l; metanol).
l^c-NMR-spektrum [( + )-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-metoxi-fenil)-1,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal képzett só formájában; CDCI3, ppm]: 10,92, 13,07, 15,93, 17,66, 19,56,
19,70, 20,52, 36,72, 36,73, 42,48, 45,61, 48,85, 53,79,
54,82, 76,92, 76,96, 77,45, 77,49, 109,73, 119,81, 126,54, 126,62, 128,44, 129,06, 155,95.
b) (S)-4-(Oxiranil-metoxi)-benzonitril
2,7 g (2R)-1-(4-ciano-fenoxi)-3-(metánszulfonil-oxi)-propán-2-olból a 6. példa b) pontjában leírtak szerint eljárva 1,75 g kristályos terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 68,0°C. [a]20D = +14,5° (c= 1; aceton).
l^c-NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 44,21, 49,58, 68,90, 104,25,
115,20, 118,86, 133,80, 161,53.
c) 4-{(2S)-3-[Etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi)-benzonitril
2,3 g etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amin és 3,18 g (S)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril elegyét 19 ml izopropil-alkoholban visszacsepegő hütő alatt forraljuk 16 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet a 6. példa c) pontjában megadottaknak megfelelően feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 4,1 g olajként kapjuk a terméket. [α]2θρ = +26,5° (c= 1; metanol).
l^c-NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 11,16, 13,05, 15,96, 20,37,
47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86.
8. példa
4-{(2R)-3-[Etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil)-amino]-2hldroxi-propoxi)-benzonitril
2,3 g etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amin, 2,5 g (R)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril és 19 ml izopropil-alkohol elegyét visszacsepegő hütő alatt forraljuk 16 órán át. A reakcióelegyet a 6. példa c) pontjában leírtak szerint, hagyományos módon feldolgozva 4,27 g olaj formájában kapjuk a terméket.
[α]20ρ = -13,4° (c= 1; metanol).
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,58, 13,36, 16,29, 20,57, 47,70,
49,96, 52,41, 54,64, 56,36, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09.
9. példa
4-{(2 S)-3-[Etil-{3-[ (S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi)-benzonitril
A 6. példa c) pontjában megadott eljárást követve, 2,3 g etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amint és 2,5 g (S)-4-(oxiranil-metoxi)-benzonitrilt 19 ml izopropil-alkoholban viszszacsepegő hütő alatt forralunk 24 órán át. A reakcióelegyet hagyományos módon feldolgozva, [α]2θϋ = +11,1° (c=l; metanol) 13C-NMR-spektrum (CDCI3, ppm):
49,92, 52,42, 54,53, a terméket 3,65 g olajként kapjuk.
11,56, 13,33, 16,25, 20,54, 47,71,
556,31, 66,33, 70,64, 104,03,
115,33, 119,06, 133,86, 162,11.

Claims (10)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. Az (I) képletű 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino} -2-hidroxi-propoxi ] -benzonitril - beleértve a sztereoizomerek elegyét és a tiszta sztereoizomereket - egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexe.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet racemát formájában tartalmazza.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet az alábbi sztereoizomerek formájában tartalmazza:
  4. 4-[(2R)-3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril;
    4—[(2S)-3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino}-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril;
    4-{(2R)-3-[etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi}-benzonitril;
    4- {(2R)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi}-benzonitril;
    4-{(2S)-3-[etil-{3-[(R*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi}-benzonitril; és
    4-{(2S)-3-[etil-{3-[(S*)-propil-szulfinil]-propil}-amino]-2hidroxi-propoxi}-benzonitril.
    4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy a ciklodextln α-, β- vagy τ-clklodextrin.
    ··< * · «« ·· • ·· · V # · · • « * · · ·
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin az alábbi szubsztituált ciklodextrinek közül kerül ki: metil-ciklodextrinek, etil-ciklodextrinek, (hidroxi-etil)-ciklodextrinek és (hidroxi-propil)ciklodextrínék.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy a komplexet a 4. és 5. igénypontban felsoroltak közül legalább két ciklodextrin keveréke képezi.
  7. 7. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti zárványkomplex előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) képletű vegyületet valamilyen ciklodextrinnel vagy ciklodextrinek keverékével reagáltatjuk.
  8. 8. Eljárás emlős fajok egyedeinél - beleértve az embert is - a szív ritmuszavarainak megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő egyednek az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexét adjuk a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben.
  9. 9. Az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexének gyógyszerként, elsősorban antiaritmiás hatású gyógyszerként való alkalmazása.
  10. 10. Eljárás az (I) képletű vegyület egy vagy több ciklodextrinnel képzett zárványkomplexét hatóanyagként tartalmazó, antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, azaz az (I) képletű vegyület ciklodextrin zár4 «·«·
    9 9 ·· ványkomplexét a szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összedolgozva az ismert gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
HU905542A 1989-06-20 1990-06-19 Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them HUT59085A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8902235A SE8902235D0 (sv) 1989-06-20 1989-06-20 Novel cyclodextrin inclusion complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905542D0 HU905542D0 (en) 1992-03-30
HUT59085A true HUT59085A (en) 1992-04-28

Family

ID=20376340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905542A HUT59085A (en) 1989-06-20 1990-06-19 Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0478677A1 (hu)
JP (1) JPH04506212A (hu)
KR (1) KR920702674A (hu)
AU (1) AU641670B2 (hu)
CA (1) CA2058996A1 (hu)
DD (1) DD297404A5 (hu)
FI (1) FI915935A0 (hu)
GR (1) GR1000747B (hu)
HU (1) HUT59085A (hu)
IE (1) IE902162A1 (hu)
LT (1) LTIP1725A (hu)
LV (1) LV10249A (hu)
PT (1) PT94415A (hu)
SE (1) SE8902235D0 (hu)
WO (1) WO1990015792A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
DE4207922A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Pharmatech Gmbh Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE4227569C1 (de) * 1992-08-20 1994-06-09 Inst Chemo Biosensorik Verfahren zum empfindlichen enzymatischen Nachweis von anorganischem Phosphat
US7141555B2 (en) * 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
TWI373473B (en) * 2005-09-02 2012-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Anticancer agent

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457876A (en) * 1972-12-15 1976-12-08 Ici Ltd Alkanolamine derivatives device for use in
GB1433920A (en) * 1973-10-01 1976-04-28 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
HU177081B (en) * 1978-12-12 1981-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing the occlusion complex of allicin with cyclodextrin
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
JPS5718602A (en) * 1980-05-28 1982-01-30 Hokko Chem Ind Co Ltd Herbicide
EP0094157B1 (en) * 1982-04-30 1987-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its use
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents
SE8902236D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel polystyrenesulfonate
SE8902237D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel stereoisomers

Also Published As

Publication number Publication date
AU641670B2 (en) 1993-09-30
GR900100458A (en) 1991-11-15
AU5937490A (en) 1991-01-08
FI915935A0 (fi) 1991-12-17
DD297404A5 (de) 1992-01-09
PT94415A (pt) 1991-02-08
WO1990015792A1 (en) 1990-12-27
SE8902235D0 (sv) 1989-06-20
CA2058996A1 (en) 1990-12-21
EP0478677A1 (en) 1992-04-08
KR920702674A (ko) 1992-10-06
JPH04506212A (ja) 1992-10-29
IE902162L (en) 1990-12-20
GR1000747B (el) 1992-12-30
LV10249A (lv) 1994-10-20
LTIP1725A (en) 1995-07-25
IE902162A1 (en) 1991-01-02
HU905542D0 (en) 1992-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07500605A (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
AU661483B2 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20000019206A (ko) 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
LU87432A1 (fr) Sels de cephalosporine,melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d&#39;addition d&#39;acide sulfurique
HU179972B (en) Process for preparing tetrahydro-benzoxocine- and cys-hexahydro-dibenzo-pyranone derivatives
NZ533596A (en) Deuterated substituted dihydrofuranones and medicaments containing these compounds
EP3694843B1 (en) New salt and solid state forms of escitalopram
HUT59085A (en) Process for producing new cyclodextrine inclusion-complexes and pharmaceutical compositions containing them
FR2533563A1 (fr) Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4232023A (en) Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine
KR20050044381A (ko) 중수소화된 피라졸로피리미디논류 및 이를 함유한 약물
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
EP0772630B1 (fr) Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0095450A2 (en) Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
HU211024B (en) Process for producing novel stereoisomers of propylsulfinyle derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HUT59086A (en) Process for producing new polystirol-sulfonates and pharmaceutical compositions them as active components
JPH09502704A (ja) 新規な１，２−ジチイン抗感染症剤
JPH06102656B2 (ja) ラニチジンの製法
CN110229056B (zh) 一种新型姜黄素类似物及其制备方法和应用
JPS58152872A (ja) オキサゾリジン−２−オン化合物
JPS63284169A (ja) フォルスコリンの新規な誘導体、その製造方法及び中間体、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬組成物
TW424094B (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[0]-carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
HU208157B (en) Process for producing synergistines

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary prot. cancelled due to abandonment