DD297404A5 - Verfahren zur herstellung eines salzes der verbindung 4-[3-[ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxy-propoxy]-benzonitril - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines salzes der verbindung 4-[3-[ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxy-propoxy]-benzonitril Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes der Verbindung * das fuer die Verwendung in der Human- und Veterinaermedizin zu antiarrhythmischen Praeparaten verarbeitet werden kann. Die Aufgabe besteht darin, eine Verbindung in Form eines Feststoffes herzustellen. Die Aufgabe wird erfindungsgemaesz dadurch geloest, dasz man die Verbindung * mit Polystyrolsulfonsaeure umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Salz mit wenigstens einem pharmazeutisch vertraeglichen Hilfsstoff zu pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.{Polystyrolsulfonat; Humanmedizin; Veterinaermedizin; Salz; Praeparat, antiarrhythmisch; Feststoff; Polystyrolsulfonsaeure; Anwendungsform, pharmazeutisch; Hilfsstoff, vertraeglich; Hilfsstoff, pharmazeutisch}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte neue Polystyrolsulfonat kann für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antiarrhythmischen Präparaten verarbeitet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die nicht vorveröffentlichte PCT-Anmeldung PCT/SE88/00691 mit Anmeldedatum vom 20. Dezember 1988 betrifft eine Gruppe neuer Verbindungen, die bei der akuten Behandlung oder Langzeitbehandlung von Herzarrhythmien unterschiedlichen Ursprungs brauchbar sind. Unter diesen Verbindungen ist die Verbindung 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2-hydroxypropoxyj-benzonitril der Formel I
(I)
CN
beschrieben, die als ein Stereoisomerengemisch sowie in der Fo«,η der unterschiedlichen Stereoisomeren erhalten werden kann, wie beispielsweise als
•t-I3-[Ethyl-|3-(propylsulfinyl)-propyll-amin]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitriloder 4-(3-[Ethyl-[3-(propyisulfinyl)-propyll-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril.
Das Stereoisomerengeinisch sowie die oben erwähnten reinen Stereoisomeren können durch Oxidieren des 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyll-amino]-2-hydroxyl-benzoniirils mit m-Chlorperbenzoesäure oder analog den in der oben erwähnten PCT-Anmeldung beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die Verbindung der Formel I in der Basenform ist ein Öl.
2IeI der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer berser verabreichbaren Verbindung mit antiarrhythmischer Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der gleichen Wirkung gegen Herzarrhythmien v·^ die Verbindung I, jedocn in der Form eines Feststoffes. Diese Verbindung ist ein Salz der Verbindung der Formel I mit Polystyrolsulfonsäure.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung liegt dieses Salz in der Form eines Stereoisomerengemisches vor. Nach einer anderer Ausführungsform liegt es in der Form eines der reinen Stereoisomeren vor. Beispiele hierfür sind folgende:
4-(3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-13-[Ethyl-(3-{(S»)-propylsulfinyl)-propyl]-aminol-2(R)-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-[3-[Eihyl-(3-((R*)-propylsulfinyl)-propyll-amino)-2(S)-hydroxypropcxy)-benzonitriloder 4-[3-|Ethyl-(3-((S*)-propylsulfinyl)-prop,yl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-ben;onitril.
Die Polystyrolsulfonsäure wird vorzugsweise in der Form kleiner Teilchen verwendet. Gewöhnlich ist die Polystyrolsulfonsäure mit Divinylbenzol vernetzt, wobei der Vernetzungsgrad vorzugsweise 2 bis 10% beträgt.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden kleine Teilchen von Polystyrolsulfonsäure, entweder in der Säureform (H+) oder in der Form eines Salzes mit einem Metallion, das für lonenaustauschreaktionen geeignet ist, z.B.
Ma+, K+ oder Ca2+, zu einer Lösung der Verbindung der Formel I bzw. eines geeigneten Salzes dieser Verbindung in einem geeigneten Reaktionsmedium zugesetzt.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung werden kleine Teilchen von Polystyrolsulfonsäure in der Form eines Salzes mit einem Metallion, das für lonenaustauschreaktionen geeignet ist, in eine Säule für lonenaustauschbetrieb gepackt, und eine Lösung der Verbindung der Formel I in der Form einges geeigneten Salzes wird auf die Säule aufgegeben.
Das erfindungsgemäß hergestellte Salz eignet sich zur Verhinderung oder Reduzierung von Herzarrhythmien bei Säugetieren einschließlich Menschen, indem man dem Patienten eine wirksame Menge des Salzes der Verbindung der Formel I mit Polystyrolsulfonsäure verabreicht.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Zu einer gerührten Lösung von 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-arnino]-2-hydroxypropoxy)-benzonitril (92,28g) in Methanol (900ml) wurde Polystyrolsulfonsäure (63,15g) bei O0C unter einer Stickstoffa'mosphäre zugegeben. Rühren wurde 18h fortgesetzt. Das Harz wurde filtriert, mit Methanol (500ml) ge·/ aschen, in einem Soxhlet-Extraktor bei Raumtemperatur über Nacht mit Ethanol extrahiert und schließlich unter Hochvakuum Κ·3 zu konstantem Gewicht getrocknet. Die Analyse zeigte 59,3% Bindung von aktiver Substanz.
Beispiel 2
Polystyrolsulfonat von 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxvpropoxy]-benzonitril Zu einer gerührten Lösung von 4-(3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-r ydroxypropoxyl-benzonitril · HCI (5,5g) in EthanohWasser (1:1) (30ml) wurde Natriumpolystyrolsulfonat (5g) bei Raumter iperatur zugegeben. Nach 30 min wurde das Harz abfiltriert und mit EthanohWasser (1:1) dreimal gewaschen und unter Hoch\ akuum bis zu konstantem Gewicht getrocknet.
Die Analyse zeigte 32% Bindung aktiver Substanz.
Beispiel 3
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-prop l]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril 2,45g 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 1,4g p-Toluolsulfonsäure wurden in 50ml Ethanol miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf -10°C gekühlt, und 1,7 g m-Chlorperbenzoesäure wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h bei -10°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der
Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit drei Anteilen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 2,3g eines gelben Öls, wurde durch SäulenchromatograpKo gereinigt. Ausbeute: 1,4g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: 13C in CDCI3:11,21,11,33,13,11,16,02,20,30,20,43,47,41,47,45,49,69,49,95,52,18,52,41,54,29,54,41,56,06,56,09, 66,08, 76, 41, 03, 70, 649,115, 09,118,83, 133,62, 161,88 ppm.
Beispiel 4
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amlno]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonltrll Oxiation'von 4-(3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyll-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril mit m-Chlorperbenzoesäure erfolgte wie für das Stereoisomerengemisch im Beispiel 3 beschrieben.
[a]h°- 18,6°(c= 1,0,CH3OH).
NMR: 13C InCDCI3:11,35,11,47,13,30,16,24,20,47,20,62,47,59,47,63,49,83,50,12,52,30,52,57,54,53,54,66,56,28,56,31,66,13, 70,52,70,60,104,08,115,24,119,02,133,85,162,0ppm.
Beispiel5
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulflnyl)-propyl]-amlno]-2(S) hydroxypropoxyl-benzonltril Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde analog zu der im Beispiel 4 und im Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt. [a)l° + 18,0° (c = 1,0, CH3OH).
NMR: 13C in CDCI3:11,31,11,43,13,26,16,18,20,41,20,57,47,53,47,58,49,8,50,08,52,26,52,53,54,48,54,61,56,22,56,24,66,09, 70,48,70,57,104,0,115,20,118,97,133,79,161,96ppm.
Jedes der gemäß den Beispielen 4 und 5 hergestellten Isomeren kann das Stereoisomerengemisch, das in den Beispielen 1 und verwendet wurde, ersetzen.
Beispiele 4-[3-tEthyl-[3-((S»)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitrll
a) Ethyl-(3-(S*)-propylsulfinyl)-propylamin
Eine heiße Lösung von 27,2g (0,1 Mol) (-)-1,3,2-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid und 17,73g (0,1 Mol) racemisches Ethyl-(3-propylsulfinyl)-propylamin in 750ml Aceton und 32,5ml Methanol ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, was 23,9g kristallines Material ergab. Das Experiment wurde im Maßstab von 0,25 Mol wiederholt, was diesmal 53,0g Kristalle ergab. Die vereinigten Ausbeuten wurden fünfmal aus Aceton-Methanol umkristallisiert, was schließlich 8,95g Salz ergab.
Eine Lösung von 15,06g (0.0392 Mol) Trioctylamin in Dichlormethan wurde mit 19,6 ml 2 M Salzsäure geschüttelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase, die nun Trioctylammoniumchlorid enthielt, wurde 90min mit einer Lösung von 8,8g (0,0196 Mol) des oben erwähnten aufgetrennten Salzes in Wasser gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Dichlormethan gewaschen und dann mit 10 M Natriumhydroxid auf pH 11,5 gebracht. Viermalige Extraktion mit Dichlormethan ergab 2,3g linksdrehende Aminbase, die willkürlich als S* bezeichnet
(alä°-8,0° (C = 1,CH3OH).
13C NMR (als Salz mit (-)-1,3,2,-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid) in CDCI3:10,80, 12.95,15,81,17,55,19,49,19,58,20,41,36,59,36,61,42,37,45,50,48,73,53,67,54,71,76,79,76,83,77,34,109,63,119,69,126,42, 126,50,128,33,128,93,155,83.
b) (R)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 2,71 g (2S)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol in 40ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 1,0g pulverisiertem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur während 22h gerührt. 10ml gesättigte Natriumchloridlösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit Ether extrahiert. Waschen mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen ergaben 1,76g kristallines Material, F. = 67,5°C, laß0 - 14,7° (c = 1, Aceton)
NMR:'3C in CDCI3:44,40,49,71,69,02,104,59,115,34,118,95,133,98,161,66ppm.
c) 4-|3-[Ethyl-[3-((S*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril
Ein Gemisch von 3g Ethyl-(3-(S**-propylsulfinyl)-propylamin und 3,18g (R)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden 16h in 25ml Isopropylalkohol unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in 2 M Salzsäure gelöst, mit Ether gewaschen, die Lösung wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 11,5 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert.
Eindampfen der organischen Phase ergab 6,11 g eines Öls.
13C NMR in CDCI3: 11,23,13,17,16,08,20,46,47,41,49,98,52,41,54,46,56,11,66,05,70,50,103,80,115,13,118,92,133,69, 161,92ppm.
Beispiel 7
4-[3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyl]-arnino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril a) Ethyl-(3-(R*)-propylsulfinyl)-propylamin
Auftrennung von racemischem Ethyl-(3-propylsulfinyl)-propylamin mit (+)-1,3,2-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxid analog dem Beispiel 1 a ergab rechtsdrehende Aminbase. Diese Verbindung, die willkürlich als R* bezeichnet wird, hat die folgenden physikalischen Kennwerte:
[aß0 + 7,6° (c= 1,CH3OH).
'3C NMR (als Salz mit (+J-1,3,2,-Dioxaphosphorinan-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-Tiethoxyphenyl)-2-oxid) in CDCI3:10,92, 13,07,15,93,17,66,1956,19,70,20,52,36,72,36,73,42,48,45,61,48,85,53,79,54,82,76,92,76,96,77,45,77,49,109,73,119,81, 126,54,126,62,128,44,129,06,155,95.
b) (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril
Aus 2,7g(2R)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol analog zu Beispiel 1b wurden 1,75g kristallines Material erhalten, F. = 68,O0C, Ia)I0 + 14,5° (c = 1, Aceton).
'3C NMR in CDCI3: 44,21,49,58, 68,90,104,25,115,20,118,86,133,80,161,53.
c) 4-I3-lEthyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyll-amino]-2 (S)-hydroxypropoxy]-benzonitril
Ein Gemisch von 2,3g Ethy!-(3-(R*)-propylsulfinyl)-propylam!n und 3,18g (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril in 19ml Isopropylalkohol wurde 16h unter Rückfluß erhitzt und danach analog dem Beispiel 1 c aufgearbeitet, was 4,1 g eines Öls ergab. [a]§° + 26,5° (c = 1, CH3OH).
13C NMR in CDCI3:11,16,13,05,15,96, 20,37,47,38,49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10,70,47,103,65,115,06,118,78,133,55,
Beispiel 8
4-[3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulf)nyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril Ein Gemisch von 2,3g Ethyl-[(R*)-3-propylsulfinyl]-propylamin und 2,5g (R)-4-(Oxyranylmethoxy)-benzonitri! wurde 16h in
19ml Isopropylalkohol analog Beispiel 1 c unter Rückfluß erhitzt. Übliche Aufarbeitung ergab 4,27g eines Öls, [a]jj0 - 13,4° (C = 1,CH3OH).
13C NMR in CDCI3:11,58,13,36,16,29, 20,57,47,70,49,96, 52,41,54,64, 56,36,66,24,70,63,104,18,115,33,119,07,133,91,162,09.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,3g Ethyl-[3-(S*)-propylsulfinyl)-propylamin und 2,5 (S)-4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril in 19ml
Isopropylalkohol wurde 24 h analog zu Beispiel 1 c unter Rückfluß erhitzt. Übliches Aufarbeiten ergab 3,65g eines Öls, [a]g0 +11,1° Ic= 1,CH3OH).
13C NMR in CDCI3: 11 ,BP 13,33,16,25, 20,54,47,71,49,92, 52,42,54,53,56,31,66,33,70,64,104,03,115,33,119,06,133,86,162,11.

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der Verbindung 4-[3-[Ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril der Formel
    (I)
    CN
    mit Polystyrolsulfonsäure in der Form des Stereoisomerengemisches oder in der Form eines reinen Stereoisomeren und gegebenenfalls der pharmazeutischen Anwendungsformen hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel I mit Polystyrolsulfonsäure umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Salz mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zu pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel I in der Form des Stereoisomerengemisches verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der Formel I in der Form eines der folgenden reinen Stereoisomeren verwendet: 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-|,ropyll-aminoj-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-(Ethyl-[3-((S*)-propylsulfinyl-propyl]-amino)-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-((R*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril oder 4-[3-[Ethyl-[3i((S*)-propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Polystyrolsulfonsäure in der Form kleiner Teilchen verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die kleinen Teilchen von Polystyrolsulfonsäure entweder in der Säureform oder in der Form eines Salzes mit einem für lonenaustauschreaktionen geeigneten Metallion zu einer Lösung der Verbindung der Formel I in einem geeigneten Reaktionsmedium zugibt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die kleinen Teilchen von Polystyrolsulfonsäure in der Form eines Salzes mit einem für lonenaustauschreaktionen geeigneten Metallion in eine Säule für lonenaustauschbetrieb packt und eine Lösung der Verbindung der Formel I in der Form eines geeigneten Salzes auf die Säule aufgibt.
DD90341729A 1989-06-20 1990-06-16 Verfahren zur herstellung eines salzes der verbindung 4-[3-[ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino)-2-hydroxy-propoxy]-benzonitril DD297404A5 (de)

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