DK155332B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosylmethionin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosylmethionin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155332B DK155332B DK349085A DK349085A DK155332B DK 155332 B DK155332 B DK 155332B DK 349085 A DK349085 A DK 349085A DK 349085 A DK349085 A DK 349085A DK 155332 B DK155332 B DK 155332B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- sam
- derivatives
- acid
- solution
- analogous process
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2
DK 155332 B
de en lige så stor eller større stabilitet, også ved forhøjede temperaturer, samt en større biotilgængelighed.
Ikke mindst dette sidste kendetegn gør det muligt at 5 fremstille farmaceutiske formuleringer til oral anvendelse, som er særdeles værdifulde inden for den humane terapi.
De omhandlede S-adenosylmethionin-derivater har den almene formel
K ]—S
i I. i ^3 /°00.
CH - S - CH- CE - CE „ n 7J
J—-M * <r °ei *2°y J' (III) . o ^ 10 hvori og som kan være ens eller forskellige, hver for sig er en lineær eller forgrenet alifatisk eller aromatisk acylgruppe indeholdende 2-12 carbonatomer, A er en ækvivalent af en uorganisk eller organisk syre, hvis pK-værdi er under 2,5 og n kan variere fra 1-5, 15 idet n fortrinsvis er 4.
Det har nu også vist sig, at stabiliteten af de hidtil ukendte forbindelser med formel III påvirkes væsentligt af antallet af syreækvivalenter, som er bundet til hvert molekyle. Mærmere bestemt gælder det, at den maksimale 20 stabilitet opnås, når n er 4.
i
DK 155332 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte S-adenosylmethionin-derivater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
S-adenosylmethionin (SAM) vides at være en forbindelse, 5 som er til stede i alle levende organismer, og som deltager i et stort antal biologiske processer af fundamental betydning, eftersom SAM er den væsentligste donor for methylgrupper i organismen.
Det vides ligeledes, at SAM indtil 1975 ikke har haft 10 nogen praktisk anvendelse på grund af den extreme instabilitet.
Fra og med 1975 har der været offentliggjort et antal pa-tenskrifter (USA patentskrifterne nr. 3 893 999, 3 954 726 og 4 057 686) med relation til bestemte SAM-15 salte, som ganske uventet har vist stabilitetskarakteristika, der gør det muligt at fremstille farmaceutiske formuleringer til anvendelse inden for adskillige områder af den humane terapi.
Selv om man således har afklaret et af de negative aspekter 20 ved SAM, har disse salte imidlertid stadig ikke løst det andet problem, som er forbundet med dette produkt, nemlig dets lave kapacitet med hensyn til passage igennem celle-barrierer, som medfører, at organismen har vanskeligt ved at absorbere forbindelsen, i særdeleshed når denne 25 indgives oralt.
Med den foreliggende opfindelse er der nu tilvejebragt en fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt klasse af forbindelser, som har den nedenfor viste almene formel III, og disse forbindelser har overraskende vist 30 sig at besidde en lige så høj grad af farmakologisk virkning som den, der er kendt fra SAM-saltene, og at besid-
DK 155332B
3
Det har også vist sig, at stabiliteten af de hidtil ukendte forbindelser med formel III påvirkes væsentligt af antallet af syreækvivalenter, som er bundet til hvert molekyle.
Nærmere bestemt gældet det, at den maksimale stabilitet 5 opnås, når n er 4.
1 den efterfølgende tabel 1 er anført stabilitetsdata for nogle af de hidtil ukendte forbindelser. Nærmere bestemt viser tabel 1 stabiliteten i tør tilstand (ved 45 °C) af visse SAM-acylderivater med formel III sammenlignet med SAM: 10 TABEL 1 ___Nedbrydning ved 45 °C efter___
Produkt 60 dage 120 dage 180 dage 240 dage 360 dage SAM H2S04 80 % 100 % 100* 100 * 100» SAM monoacetyl.
2 H2S04 (R2=H) 0 1,4 * 3 * 4,6 % 5,5 * SAM triacetyl.
2 H2S04 1 * 1,9 * 4,1 % 5,9 * 8 *
Som indledningsvis anført udmærker de hidtil ukendte produkter med formel III sig ved det overordentlig nyttige aspekt, der ligger' i deres evne til at kunne passere igen-15 nem cellebarrierer.
De i tabel 2 angivne værdier påpeger vigtige træk ved de nye produkter.
I det første forsøg, der er kendt som "intestinale sække" (in situ), blev 2 mg af hvert produkt, der skulle afprøves, 20 sammen med 1 ml af en fysiologisk opløsning anbragt i intestinale sække tilvejebragt i rotter under etherbedøvelse. Rotterne blev dræbt efter 2 timers forløb, og residualind-holdet af sækken (omgivende væg + indhold) blev analyseret.
DK 155332B
4 I det andet forsøg anvendtes tarmdele, hvis inderside var vendt udefter, inkuberet ved 37 °C i overensstemmelse med Krebs Ringer overfor en ekstern produktkoncentration på 1Θ"4 M.
5 Produkterne blev alle behandlet med H^SO^ til opnåelse af salte, hvori n er 3.
TABEL 2
Produktabsorption
Afprøvet i sække tarme med indersiden R R % af dosis , ,, , _____nmol/h/mq væg_ C0CH3 H 10 0,046 C0C4H9 H 18 0,028 p.tol
Sulfon H 13 0,021
Succinyl H 23 0,016
Glutaryl H 23 0,018
Octyl H 62 0,023
Dodecyl H 65 0,019 C0CH3 C0CH3 65 0,047 C0C4H9 C0C4Hg 87 0,031
Succinyl C0CH3 91 0,035
De hidtil ukendte forbindelser med formel III blev fremstillet som beskrevet i det følgende: 10 Udgangsmaterialet er et vilkårligt opløseligt SAM-salt, fortrinsvis sulfatsaltet.
Man fremstiller en opløsning af SAM-saltet i 1^0 på en sådan måde, at SAM-koncentrationen ligger på mellem 50 og 200 g/1, fortrinsvis på 100 g/1.
DK 155332 B
5
Man afkøler opløsningen til 1 °C, og mens man holder denne temperatur konstant ved afkøling, indstiller man PH -værdien til 7 ved anvendelse af 2 N natriumhydroxid.
Derefter når man frem som beskrevet i det følgende, af-5 hængigt af det derivat, som man ønsker at opnå: a) Monoacylderivater af alifatiske syrer med 2-6 car-bonatomer og aromatiske syrer:
Abyleringsmidlet (anhydridet eller chloridet af den ønskede syre) tilsættes i små portioner i et molforhold 10 på 1:1,2 i forhold til SAM, mens temperaturen holdes på 1 °C og pH holdes ved 7 ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid.
Efter endt reaktion (dvs. når pH forbliver stabil) får temperaturen lov til at stige til 20 °C.
15 Opløsningen fortyndes til en koncentration på 20 g/1, og et eventuelt bundfald filtreres fra.
Omdannelsesgraden for SAM ved omdannelse til monoacylderi-vatet er større end 90 %.
Den således opnåede opløsning chromatograferes over en 20 ionbytterharpiks.
b) Monoacylderivater af alifatiske syrer med 7-12 car-bonatomer:
Chloridet af den ønskede syre opløses i et vandfrit opløsningsmiddel (acetone, DMFA, DMS0 eller lignende) i en 25 molær mængde på 1:3 i forhold til SAM til opnåelse af en 10 % opløsning, og denne tilsættes i små mængder, mens temperaturen holdes på 1 °C og pH holdes på 7 ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid.
6
DK 155332 B
Når reaktionen er forløbet til ende, får temperaturen lov til at stige til 20 °C.
Opløsningen fortyndes til en koncentration på 20 g/1, og opløsningsmidlet afdampes under vakuum, hvorefter det dan-5 nede bundfald filtreres fra.
Omdannelsen til monoacyIderivatet andrager omkring 80¾ i dette tilfælde.
Den således opnåede opløsning chromatograferes over en ionbytterharpiks.
10 c) Triacylderivater af alifatiske syrer med 2-6 carbon-atomer og blandede syrer:
Acyleringsmidlet tilsættes i en molær mængde på mellem 1:5 og 1:10 i forhold til SAM, mens temperaturen hele tiden holdes på 1 °C og pH holdes på 7 ved tilsætning af 15 2 N natriumhydroxid.
Når reaktionen er forløbet til ende, får temperaturen lov til at stige til 20 °C.
Omdannelsen af SAM til triacetylderivatet er omkring 80¾.
Opløsningen fortyndes til en koncentration på 20 g/1, og 20 et eventuelt bundfald filtreres fra.
Den således opnåede opløsning chromatograferes over en ionbytterharpiks.
I alle de ovenfor beskrevne tilfælde anvender man en kolonne indeholdende en svagt sur ionbytterharpiks (AMBER-25 LITE IRC 50 eller CG 50) på H+-form, som forinden er vasket med H2O, idet man overholder de følgende operationspara- 7
DK 155332 B
metre: forholdet imellem diameteren og højden af harpiksfyldningen skal være 1:10; der påfyldes 20 g SAM-derivat pr. liter harpiks, og 5 strømningen skal være 1 kolonnevolumen pr. time.
Kolonnen vaskes derefter med 1 kolonnevolumen h^O og 1,0 N eddikesyre, indtil pH i eluatet er 3. Der vaskes med 20 mN svovlsyre, indtil elueringen af den resterende SAM og andre biprodukter er fuldstændig. Det ønskede produkt elue-10 res med 0,1 N svovlsyre (eller med en anden stærk syre, hvis man ønsker et andet salt).
Den således opnåede opløsning koncentreres under vacuum til 50 g/1.
Den koncentrerede opløsning filtreres med aktiveret træ-15 kul (1/10 af SAM-derivatet) og syresammensætningen indstilles til den ønskede støkiometriske værdi, hvorefter opløsningen lyofiliseres.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler. EKSEMPEL 1 20 En mængde SAM-sulfat svarende til 1 kg SAM-ioner opløses i 10 liter vand og afkøles til 1 °C.
Ved hjælp af 2 N natriumhydroxid indstilles pH til 7, mens temperaturen holdes konstant ved cirkulationen af en kølevæske. 1
Mens temperaturen stadig holdes på 1 °C, tilsættes 285 liter eddikesyreanhdyrid over en periode på 1 time, og samtidig hermed holdes pH på 7 ved tilsætning af 2 N
8
DK 155332 B
natriumhydroxid.
Efter tilsætningen af eddikesyreanhydrid får pH-værdien lov at stabiliseres sig under samme temperaturbetingel-ser, hvorefter temperaturen får lov at stige til 20 °C, 5 Graden af omdannelse til monoacetyl-derivatet er 95¾. Reaktionsblandingen fortyndes med 20 liter destilleret vand.
Man fremstiller en kolonne indeholdende 50 liter AMBER-LITE IRC 50 ionbytterharpiks på H^-form, som forinden er 10 aktiveret med 100 liter 0,5 N svovlsyre og vasket indtil neutral reaktion.
Reaktionsblandingen ledes igennem denne kolonne med en hastighed på 50 liter/time.
Kolonnen vaskes med 50 liter destilleret vand. Man leder 15 en 0,1 N opløsning af eddikesyre (omkring 400 liter) igennem kolonnen, indtil pH-værdien af eluatet er 3.
Kolonnen vaskes med 50 liter 20 mN svovlsyre til elue-ring af de sidste spor af uomsat SAM. Derefter elueres kolonnen med 50 liter 0,1 N svovlsyre. Opløsningen kon-20 centreres under vakuum (30 mmHg, 35 °C) til et volumen på omkring 10 liter. Derefter behandles opløsningen med 50 g aktiveret trækul og filtreres.
Opløsningen titreres, og der tilsættes en mængde koncentreret svovlsyre, som er tilstrækkelig til at opnå et mo-25 lært forhold imellem SAM-monoacetyl og svovlsyre på 1:2, hvorefter opløsningen lyofiliseres.
Der opnås 900 g af saltet SAM-monoacetyl · 21^50^ · 0,5 h^Q, 9
DK 155332 B
huis sammensætning er følgende: - SAM-monoacetyl 68,3% - H2S04 30,3% - H20 1,4% 5 dette svarer til et udbytte på 61,3% med hensyn til SAM.
Når produktet analyseres ved højtryksvæskechromatografi (kolonne: PARTISIL 10 SCX, eluent: 0,1 M ammoniumformiat, pH 4, 20% methanol, strømningshastighed: 1 ml/min.), giver det et enkelt udslag med en retentionstid på 360 sekunder.
10 Produktet blev identificeret ved sine UV- og NMR-spektre med følgende resultater: UV-spektrum: ved pH 4: absorptionsmaksimum ved 258 nm med £= 14040 ved pH 1: absorptionsmaksimum ved 256 nm med £=.13500.
15 NMR-spektrum: ved 2 p.p.m.: singlet fra acetylgruppen ved 3 p.p.m.: singlet fra S-CH^-gruppen.
Produktet giver ikke nogen positiv respons ved nihydrin-testen, hvilket angiver en modifikation af aminosyregrup-20 pen.
Når det molære støkiometriske forhold indstilles til 1,5 eller 2,5 med hensyn til svovlsyren inden lyophiliserin-gen, opnås de følgende salte: - SAM-monoacetyl. 1,5H2S04· 0,5H20 25 - SAM-monoacetyl. 2,5H2S04· 0,5H20 10
DK 155332 B
Ved anvendelse af saltsyre eller methansulfonsyre i stedet for svovlsyre til elueringen af kolonnen opnås følgende salte: - SAM-monoacetyl. 3HC1. 0,5^0 3 - SAM-monoacetyl. 4HC1. 0,51^0 - SAM-monoacetyl. 5HC1. 0,5^0 - SAM-monoacetyl. 3CH^S0^H. 0,5^0 - SAM-monoacetyl. 4CH^S0-jH. 0,5^0 - SAM-monoacetyl. 5CH-jS0^H. 0,5H^D.
10 Alle disse salte har samme UV- og NMR-karakteristika som det ovennævnte produkt.
De analytiske data for disse salte fremgår af den følgende tabel:
n DK 155332 B
ε ο ο-
•Η “JI^-CVJOOOSiHacO'H
ι: lj.hoco'Olaonvoia
0¾ ^CMCMCMCMCMrHrHrH
•Η X LU CL
^ OsONOi-MCAOiHVO-sJ· 0 —I O PA i—ί M3 -Q Λ*»*'*'*'»*'·'·'*' c KN<tvovoNom.r^o\o
in ^ Η Η H
uJ U_
0?’tuovoiHr'-cMcM<)-cDiA C <J-CO'HlA'Hf'-rAiHVO
CP
2 ΓΛ<1·νθΌνθιΛΓ^θΝθ
ø i—i 1—I i—I -pH pH CM
JD
j, o'>voi'f'>cN'sr c''ima'' '—i ø oonopa'ooiaoo
"O
c vj-cvicvir-'Voirir-too
1—li—|i—1<—I Ή 1—1'—1'—I
Z C)_
°° ω r^OCALASOPACOr'-l'A
c ooocMoarAoo
2 vtrACMA-VOlArHOCA
ø ι—i »—I 1—1'—I Ή ιΗ Ή 1—i
XI
O O
CM CM O O O
X O X CM CM CM O O
LA CM LA X X X CM CM ^ X — LA LA lA X X
OlAO ·»·*· lA ΙΛ - O O o
4 O · OOO
LA la · · · CO . . · (Λ et 1A · · ·
• HiH CM ΓΑ ΓΑ 1—1'—li—t <t LA LO
h cd locntncjcjcjcntAtn •he cm <r cd cn ca cn m æ .h
Q.U i—IrHiHVOvOvOrHiHCM
EO OOOOOOOOO
LiJ Ci_ νθ\ΟΜ3Μ3νΟΜ3ΆΜ3Ά zzzzxxxxx r^coø"r^-coa\\oo<J· CMCMCMCMCMCMrA<J-<J· XXXXXXXXX Α-Α'Γ'Γ^-Γ^Γ'Οι—icm
i—! i—I ι—I rH pH i—I CM CM CM
CJUCJUCJ-OCJCJCJ
o o o o
CM CM CM CM O
X O X X X CM
LA CM LA LA LA X
·> X - OOO - - LA
OlAO CMCMCMOO —
- XXX O
• O ♦ LA iA LA · ·
<j- <t - - - X X
O *0000 PA fA X CA <J- CA O O PA
CM O CM· · 4 CA CA O
X CA X pH Ή pH PA PA CA
LA CMiAOOCJX X PA
-X-XXXCJCJX
rHCMCMPA<tlAPA<fC_) I—1 rH pH i—I pH i—I I—1 1—1 1—1 _μ.ρ.ί-).Ρ-Ρ4->4->-Ρ4-> (U 0003 13 03 03 03 03 0) cn ooouaoooo fHcococacDcacocarocn 03 000000000 -o ccccccccc
C OOOOOOOOO
•H eeeeeeeee X lllllll.il u sssxxszxxx O <<C<C<t<CC<£<C<£
U_ CACACACACACACACACA
EKSEMPEL 2 12
DK 155332 B
Proceduren fra eksempel 1- blev gentaget med den undtagelse, at man i stedet for eddikesyreanhydrid anvendte pro-pionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, hexanoylchlorid, 5 benzoylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, ravsyreanhydrid- og glutarsyreanhydrid. Man opnåede de tilsvarende SAM-acylderivater, hvis analytiske karakteristika fremgår af den efterfølgende tabel:
13 DK 155332 B
E
to-d- rA co cd oo ia cr\ \o
, i—I CD CD CJN CD CT\ CJD
CM CM CM Ή <H ·—I r—f 6? x
—I CL
u
^ r-i-sJ-OCJNiArHiA
0 ia cm r^· ia cd md fA
τη*'·'*'*'’·*'*'
C -ς|· -et ΙΑ IA MD ΙΑ IA
yj ^ fH i—I i—I <H <—I i—f Ή 'O _p
Qj ΙΛ <t CD MD CO <J- l''
C lA CM MD cA OD MD IA
CO* r\ ** ~ ·" *n *> ^
£ <t <f ΓΑ ΙΑ Ό ΙΑ IA
ø r-H i-H i—li—ii—li—i i
XI
. OCOiAiAOlAr^- o] r^* <r o co ή on vo *Q «\ Λ **»»·*·% *»
C CM N '—I i—I·—I <-H *H
—p fp i—}i—} i—I *-H 1—ii—I i—I
“'"cu/AvoA-MDcorACD
c a. <)· cr\ co cd ex r- CTl »s vs r% «s #\ «s ij3 CSICSJi—IpHpHfHi—1
ø i—l i—I i—i —I Ή r—I i—I
XI
O CD O CD CD CD CD
CM IM Cs] CM CM CM CM
x x x x x nr x LA lA ΙΛ ΙΑ ιΑ LA ΙΛ «ν «« ·« ο κ rv ·« ο ο ο ο ο ο ο
-X
(0 .......
•ΗγΗ ΓΑ ΙΑ fA ΓΑ <}· ΙΑ ΓΑ f-ttu co to to to ud cn ud
•HE <j- <f <t LA VD MD
n pi rH i—I i—I i—I i—I i—I 1—I
EO CD CD CD CD CD CD CD
UJ (μ VO CO VO MD MD MD MD
Z Z Z Z Z Z Z
CD CM vO CD CS1 O CS|
ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ ΙΑ IA
X X X X X X X
CO σ\ Ή csl cs] o\ o .
iH —I CM CM CM r-H CM
u cj u o · c_> ο a
CD
CM
X
LA
CD
a cm ο ο-οο
X CM CD O CM CM
la cd x cm co x x
*> CM LA X CM ΙΑ IA CD 1A ·» ΙΑ X
~ CD ^ CM CD CD
• CD O
<J- · ...
CD * * rH <t<J· to <t cd <r >> ο cd
CM CD CO CD C to CO
X CO CM CO 0 CM CM
CM CM X CM C— X X
X CM X i-l CM CM
• CM CM 3
r-H · CO
>^ · r-i · C I—I I—I
(U Cl—I >ϊ Ή GD >> D*' CO CD >> O Ds D C Pi
•H -H Pi C O r-| -H CO
ω o. >. ro n a o -u.
xq+jxc-pcjd c u η ω ω i n r-i •h a. x x x a. to cn
X I I I I I 1 I
P< x z z z z z z o <<<<<<<
u. (A UD CO CO CO CO CO
EKSEMPEL 3 14
DK 155332 B
Man fulgte den i eksempel 1 beskrevne procedure med den undtagelse, at man i stedet for eddikesyreanhydrid anvendte 1540 ml decanoylchlorid i omkring 15 liter acetone.
5 Ved reaktionens afslutning blev opløsningen fortyndet med 20 liter vand, og acetonen blev bortdampet under vakuum, hvorefter bundfaldet af fri syre. blev filtreret fra.
Idet man gik frem som beskrevet i .eksempel 4, opnåede man saltet 5AM-decanoyl. 2H2S0^. 0,5H20.
10 Når produktet analyseredes ved højtryksvæskechromatografi under' de i eksempel 4 beskrevne betingelser, viste det et enkelt udslag med en retentionstid på 340 sekunder.
Produktet udviste endvidere følgende UV-karakteristika: - ved pH 4: absorptionsmaksimum ved 258 nm med 8. 14040 15 - ved pH 1: absorptionsmaksimum ved 256 nm med £/13500.
Når man i stedet for decanoylchlorid anvendte octylchlorid og dodecylchlorid, opnåede man følgende produkter: - SAM-n-octyl. 2H2S04· 0,5H20 - SAM-n-dodecyl. 2H2S0^. 0,5H20.
20 De analytiske data for disse produkter fremgår af den efterfølgende tabel: 15
DK 155332 B
E
O
<r i—Ϊ
|| CM in ON
SS crs oor-
iH I Ή |H I—I
U1 ΟΧ CTv 0 i—I VO *—f XI ·> - ' -
C ΙΛ CM CM
D r-t r-i r-H
m u- SS X> ø ιΛ vO Ή
C <—I M3 CM
Dl ·>
0 1·^ CM CM
h «Η Ή r_· 0
XI
4J CO O VO
0 <3· —1 VO
XI " ~ ~
C i-H (H O
D Μ Ή Ή
Z CIS'S 4J
0 t—I 03 On C ιΛ O M3
Di *> ·* *·
0 «—I 1—1 CD
(-1 1—I * 1 * 1
0 XI
<j- <1- <r
JC i-t O >-t O Ή O
m o CM O CM o CM
•H rH VO X. VO _J VO -X
ί-10 ΖιΛΖιΑΖιΛ H S O - MJ- - 00 - d_ i-t <30 o- □ <r o E o x x x LU C*— ΙΛ · ΙΛ · Γ·« · .
CM ΙΑ CM ΓΛ CM ΙΛ cj tn o co o 10 o <r <3 cn
O O CM
in m x
CM CM CM
• X X
CM CM ·
rH
• · >>
0 i—I i—I O
CI3 >s >.0
rH 4J O X
ØD. ØO
X O XI XI
C I O I O I O
•ri C CM C CM C CM
XI I X t X I X
u 2: m 2: m z »n O '<·><" <c " u_ cn cd t n o cn □ EKSEMPEL 4 16
DK 155332 B
En mængde af et vilkårligt SAM-salt ækvivalent med 1 kg SAM-ioner opløses i 10 liter vand og afkøles til 1°C.
Opløsningens pH indstilles til 7 ved hjælp af 2 N natri-5 umhydroxid, mens temperaturen holdes konstant ved cirkulation af en kølevæske.
Temperaturen holdes stadig på 1°C, mens 1200 ml eddikesy-reanhydrid langsomt tilsættes over en periode på 2 timer.
Under tilsætningen holdes pH på 7 ved tilsætning af 2 N 10 natriumhydroxid.
Graden af omsætning til triacetyl-derivatet er 80¾.
Fra dette punkt og videre frem følges den i eksempel 1 beskrevne procedure.
Der opnås 720 g af saltet SAM-triacetyl. 2H2S04.0,5H20 15 med følgende sammensætning: - SAM-triacetyl 71,9¾ - H2S04 26,8¾ - H20 1,3¾ dette svarer til et udbytte på 51,8¾ med hensyn til SAM.
20 Når produktet analyseres ved højtryksvæskechromatografi under de i eksempel 1 angivne betingelser, udviser det et enkelt udslag med en retentionstid på 820 sekunder.
Produktet udviser endvidere følgende UV- og NMR-karakteris-tika:
DK 155332B
17 UV-spektrum: - ved pH 4: absorptionsmaksimum ved 258 nm med £= 14050 - ved pH 1: absorptionsmaksimum ved 256 nm med G = 13500 NMR-spektrum: 5 - ved 2 p.p.m.: singlet fra acetylgruppen i methionim - ved 2.2 p.p.m.: singlet sv arende til de 2 acetylgrojipper i ribose - ved 3 p.p.m.: singlet fra S-CH^-gruppen.
Hvis man anvender propionsyreanhydrid eller smørsyreanhy-10 drid i stedet for eddikesyreanhydrid, opnår man følgende produkter: - SAM-tripropionyl. 2H2S0^. 0,5H20 - SAM-tributyryl. 2H2S0^. 0,5H20.
De analytiske data for SAM-triacetyl-derivaterne er an-15 givet i den efterfølgende tabel: 18
DK 155332 B
£
O
-d-
^ CM CD CM
11 ON CO r- ^ - ^ bj o.
CM O Γ" “ rH <t r-
Ej ΓΑ CM <-{
t r—1 «—I **H
<*- -4-> 0 C LA ΓΛ ch S' -i * ^ ø ΓΑ CM Ή jQ i—i r—I i—i
-P
CD CD ΙΑ ΓΑ "C LA CD ΓΑ G ·> ~
-D Ή O O
ti— i—i i—i ‘—i 4->
CD
C Ή CD CM
C7> LA CO ΓΑ
CD
C-l ι-H O O
G i—I Ή i—I
-O
VO VO MD
CO i—i O Ή O Ή CD
*H ·—l O CM O CM O CM
p cd vo x vo x vox •HE Z la X LA X · ιΑ
CLUCM-CO^-d·-ε O KV O ΓΑ O <t O
bj b- X X X
r-i <t r- *
CM ΓΑ CM IA CM iA
CJ CO CJ CO CJ CO
<t -d· o
CD CO
CO CM
CM X
X » CM
CM >—1 >· • C O Ή ι—I O CM >»
>, -Η X U
CD 4-> Ω- IA >.
CO CD O - -P
i-H CJ bi O O
cd ca o. xi
Ό -Η -Η -H
c u o ih -d- u o
•H 4-1 CM 4-1 CD 4-> CM
XI IX I to IX
C-ι X ΙΑ X CM X IA
O < ~ < X <
Lu CO O CO CM CO O I
EKSEMPEL 5 19
DK 155332 B
Man følger den i eksempel 2 beskrevne procedure til opnåelse af reaktionsblandinger, der indeholder henholdsvis SAM-hexanoyl, SAM-benzoyl og SAM-succiny1.
5 Herefter tilsætter man, mens man holder temperaturen på 1 °C, 1000 ml eddikesyreanhydrid over en periode på 1 time, mens man holder pH på 7 ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid. Den efterfølgende procedure følger den i eksempel 1 beskrevne procedure.
10 Man opnår følgende triacyl-derivater af blandet type: - SAM-hexanoyl-diacetyl. 2H2S0^. 0,5H20 - SAM-benzoyl-diacetyl. 2H2S0^. 0,5^20 - SAM-succinyl-diacetyl. 2H2S0^. 0,5H20 de analytiske data for disse derivater er angivet i den 15 efterfølgende tabel: i
20 DK 155332 B
E
o <r on r-' co •—i η r-~ r> r-- (—I i—i i—i o? x •-M Q.
UJ
On O O
4-) i—! i—i CM
DJ ·>
X) CM CM CM
C i—i i—I fH
O
LO U_ . o° 4-> DJ i—I CM . 00 C CM >H Ή cn
QJ CM CM CM
fH i—I Ή Ή
0 JO
-U CO O ΓΛ Q) v£J VO Ό “0 »s *c c o o o 0 i—I i—I Ή
Ct-
X
s? -μ 0 Ον Ή Ό
C VO Ό VO
CJ1 r» ^ Λ 0 o o o μ i-H i—! i—i
0 JO
Ό Ό 00
v i—i O i—i O i—I O
CO O CM O CM O CM
• H i—I Ό X VOX ΌΧ
UiØ Z ιΛ Z ΙΛ Z ΙΛ •HE O - <t ~ <f-
Q.C-1 <fO 1Ά O ΓΛ O
E O X X X
IjjCi- LA · Ό · IA ·
CM ΓΑ CM ΓΛ CM IA
o co o co cj cn ♦ · I—I · i—t
Jk i—I >s ·
4J >. -P
0 -P 0
0 0 O
co o ro •h ro *h
X O -Η O X O
1 CM X CM I CM
i—I X I X ι-i X
0 >, LA I~t LA >s LA
CO O - >n *· C
i—I C O O O -H O
ø ro n o X X · c · o C 0 -d- 0 <J- D <f
•Η X' O JO O CD O
x i cn i tn i co
in X CM s: CM X CM
O < X . «C X < X
U- cn cm cn cm tn cm
DK 155332B
21
Alle derivaterne ifølge den foreliggende opfindelse er afprøvet i et bred-spektret farmakologisk undersøgelsesprogram, og i alle tilfælde har disse derivater udvist særdeles interessante aktivitets- og toxicitets-karakte-5 ristika.
Det viste sig, at aktiviteten af de omhandlede forbindelse i det væsentlige afhænger af disse forbindelsers evne til at frigøre SAM+-ioner i organismen og af disse ioners evne til at virke som donorer for methylgrupper som det 10 naturlige substrat for et stort antal transmethylase-en- zymer, der katalyserer fundamentale reaktioner i lipid-, protid- og glucocid-metabolismen.
De omhandlede forbindelsers betydning kan således i det væsentlige udledes af det faktum, at de gør S-adenosyl-15 methionin absolut stabil, hvorved det bliver muligt at udnytte denne forbindelses transmethylerende virkning i den menneskelige organisme 100¾ uden risiko for dannelse af toxiske nedbrydningsprodukter, som udviser en skadelig virkning på de biologiske processer, der aktiveres, af SAM -20 ionerne.
Forbindelsernes betydning skyldes også deres evne til at gøre SAM i stand til at passere igennem cellebarierer og derved gøre denne forbindelse særdeles biotilgængelig.
Toxici tet 25 Man har bestemt den akutte toxicitet hos mus, og i alle tilfælde opnåedes følgende værdier: LD^p ved oral administration ^ 3 g/kg LD^p ved intravenøs administration >*1 g/kg.
Undersøgelser af tolerancen og den kroniske toxicitet 30 blev gennemført på rotter af stammerne Wistar og Sprague- 22
DK 155332 B
Dowley, idet man indgav forbindelserne i doser på 20. mg/kg pr. dag i 12 måneder. Ved behandlingens afslutning udviste de forskellige organer og systemer ingen patologiske ændringer.
5 Han har udført teragonese-forsøg på kaniner. Ved indgivelse af saltene i doser, som var 10 gange større end den maksimale terapeutiske dosis, konstaterede man ikke nogen teratogenvirkning eller misdannende virkning på fostrene eller på de terminale fostre.
10 Intravenøse indgivelser af doser på op til 200 mg/kg bevirkede ikke nogen pyrogene manifastationer hos .kaniner.
En venøs administration på 40 mg/kg til kaniner og rotter bevirker ingen ændringer i trykket i halspulsåren eller i hjerte- og respirationsfrekvensen, og der iagttages heller 15 ingen ændringer i elektrocardiogrammets form.
Den lokale tolerance ved intramuskulære injektioner, også efter gentagne indgivelser i 30 - 60 dage, og ved intravenøse injektioner i den marginale vene i det ydre øre hos kaniner har vist sig at være fremragende.
20 Farmakologi
En lang række forsøg udført på rotter har vist, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen udviser en meget betragtelig beskyttende og helbredende virkning på steatosis hepatis induceret ved hjælp af en hyperlipid-25 hyperprotein-diæt i overensstemmelse med metoden beskrevet af Handler, og på steatosis induceret ved akut alkoholfor giftning og ved hjælp af andre toxiske midler, også når der indgives doser på 10 mg/kg SAM+.
Med hensyn til hyperlipidsmi hos rotter, eksempelvis in-30 duceret med Triton S, har de omhandlede produkter udvist
DK 155332B
23 en meget iøjnefaldende hypolipedæmisk virkning, som, i relation til den anvendte dosis, dvs. 10 mg/kg (igen udtrykt i SAM+), var meget mere intens end i det tilfælde, hvor der anvendtes andre medikamenter med hypolipidæmisk 5 virkning.
Hos kyllinger, som er gjort atherosclerotiske ved indgivelse af diether beriget med cholesterol og. fructose, kan en parenteral indgivelse af forbindelserne ifølge opfindelsen i- doser på 10 mg/kg reducere forekomsten af chole-10 sterolemi og på favorabel måde modificere de læsioner, som iagttages hos kontroldyr med hensyn til den torakale og abdominale aorta og de små kar i hjernens basis.
Med hensyn til phosphorlipid-metabolismen har det eksperimentelt, vist sig, at der sker en forøgelse af mængde af 15 phosphatidylcholin i hjernevævet hos rotter med ikke-kom- penseret steatosis. En tydelig forøgelse i indholdet af phosphatidylcholin kunne også bestemmes på bekostning af de hematiske a-lipoproteiner i eksperimentelle ændringer fremkaldt af β/α-lipoprotein-forholdene.
20 Alle disse forsøg har klart vist, at de omhandlede derivater har en helbredende virkning ved ændringer af lipid-metabolismen. En yderligere række af forsøg udført på rotter har vist, at en indgivelse på 1 mg/kg bevirker en akkumulering af de glycogene reserver på lever- og muskel-25 niveau, hvilket er eftervist. ved såvel histokemiske metoder som ved kvantitative bestemmelser. I eksperimentelt fremkaldt diabetes induceret med alloxan har den mængde insulin, som er påkrævet for at bringe glykæmi-værdier-ne tilbage til normalt niveau, kunnet reduceres betrag-30 teligt ved indgivelser svarende til 0,5 mg/kg SAM+.
Denne række af forsøg har udvist en klart positiv virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen på glycosid-metabolismen.
24
DK 155332 B
Endelig har man behandlet rotter med eksperimentelt induceret hypodiproteinæmi med SAM-derivater i mængder på 10 mg/kg. Det viste sig, at disse produkter bevirker, at de totale proteinæmi-værdier vender tilbage til normale ni-5 veauer, idet der sker en væsentlig forøgelse af albuminniveauet, og således udviser de omhandlede forbindelser en bemærkelsesværdig protein-anabolisk virkning.
Disse og andre forsøg har eftervist den kurative aktivitet af de omhandlede forbindelser overfor forstyrrelser i pro-10 tid-metabolismen.
Sammenfattende kan det på basis af de ovenfor beskrevne farmakologiske forsøg og på basis af mange andre forsøg, som har gjort det muligt at klarlægge virkningen af de omhandlede forbindelser på alle niveauer i den menneske-15 lige organisme, siges, at de omhandlede forbindelsers virkning er klinisk fastslået inden for hepatologien, når der er tale om akutte og kroniske leverforgiftninger, inden for neurologien, når der er tale om den antidepressi-ve virkning, og inden for osteologien, når der er tale om 20 rhematoid arthritis.
Forbindelsernes virkning inden for et antal andre områder af den humane terapi er for øjeblikket under udforskning.
Forbindelserne har også ganske uventet udvist en betragtelig antiinflammatorisk og analgetisk virkning. 1 2 3 4 5 6
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt, el 2 ler de kan indgives ved intramuskulær eller intravenøs 3 injektion. Da forbindelserne .imidlertid udmærker sig ved 4 en større intestinal absorption end SAM, er de specielt 5 nyttige til fremstilling af farmaceutiske formuleringer 6 til oral anvendelse.
DK 155332B
25
Blandt de andre mulige indgivelsesformer kan anføres stikpiller, væsker til okular installation, aerosoler og salver til topisk påføring.
Claims (4)
1· Analogifremgangsmåde til fremstilling af S-adenosylmethio-ninderivater med den almene formel • NH2 ? I—* i 1 J |CB3 too" I_I CV S - cb2- CE2 - CH^ . η 1A jijp\ »SS, (III) hvori R^ og R2, som kan være ens eller forskellige, be-5 tegner en lineær eller forgrenet aromatisk eller ali-fatisk acylgruppe med 2-12 carbonatomer, A er en ækvivalent af en uorganisk eller organisk syre med en pK-værdi på under 2,5, og n er 1-5, kendetegnet ved, at man behand-10 ler en vandig opløsning af et S-adenosylmethioninsalt med et acyleringsmiddel ved en temperatur på omkring 1 °C og en pH-værdi på 7, at man ved reaktionens afslutning leder den dannede opløsning igennem en svagt sur ion-bytterharpiks, som elueres med en vandig opløsning af 15 den ønskede syre, og at man til opløsningen, som opnås efter en koncentrering, sætter den støkiometriske mængde syre, som er nødvendig for den valgte værdi af n.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man opnår C2~C^-monoacyl-derivater ved at- anvende 20 et syreanhydrid eller et syreehlorid som acyleringsmiddel. DK 155332 B
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man opnår C^-C^-monoacyl-derivater ved at anvende et overskud af et syrechlorid i acetoneopløsning.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at man opnår C2-Cg-triacyl-derivater ved at anvende et stort overskud af et syreanhydrid eller et syrechlorid .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2394081 | 1981-09-11 | ||
IT23940/81A IT1139974B (it) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK349085D0 DK349085D0 (da) | 1985-08-01 |
DK349085A DK349085A (da) | 1985-08-01 |
DK155332B true DK155332B (da) | 1989-03-28 |
DK155332C DK155332C (da) | 1989-08-14 |
Family
ID=11211012
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK405382A DK149957C (da) | 1981-09-11 | 1982-09-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosyl-methionin-estere |
DK349085A DK155332C (da) | 1981-09-11 | 1985-08-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosylmethionin-derivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK405382A DK149957C (da) | 1981-09-11 | 1982-09-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosyl-methionin-estere |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4558122A (da) |
EP (1) | EP0074555B1 (da) |
JP (1) | JPS5857397A (da) |
AT (1) | ATE14884T1 (da) |
AU (1) | AU564577B2 (da) |
CA (1) | CA1213886A (da) |
CS (1) | CS241123B2 (da) |
DE (1) | DE3265425D1 (da) |
DK (2) | DK149957C (da) |
ES (1) | ES8403494A1 (da) |
FI (1) | FI74290C (da) |
GR (1) | GR76720B (da) |
HU (1) | HU186117B (da) |
IL (1) | IL66713A (da) |
IT (1) | IT1139974B (da) |
MX (1) | MX5670A (da) |
NO (1) | NO153397C (da) |
NZ (1) | NZ201824A (da) |
PL (1) | PL141706B1 (da) |
PT (1) | PT75516B (da) |
RO (1) | RO85286B (da) |
RU (1) | RU2041235C1 (da) |
SU (1) | SU1340592A3 (da) |
YU (1) | YU43092B (da) |
ZA (1) | ZA826408B (da) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
CA1291092C (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-22 | Donald A. Poole | Easy opening gable top carton |
IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なs―アデノシルメチオニン誘導体 |
US5180714A (en) * | 1990-10-31 | 1993-01-19 | Health Research, Inc. | Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa |
US8642581B1 (en) | 2000-02-11 | 2014-02-04 | Brian D. Halevie-Goldman | Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body |
US6649753B2 (en) * | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
US20040116351A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-17 | Fast Balance, Inc. | Method for enhancing the natural reward system for exercise |
US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
JP2008013509A (ja) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Fujifilm Corp | S−アデノシルメチオニンの保存方法 |
ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
US20130210664A1 (en) | 2010-08-05 | 2013-08-15 | Cellzome Ag | Methods for the Identification of Methyltransferase Interacting Molecules and for the Purification of Methyltransferase Proteins |
JP6479681B2 (ja) | 2013-01-16 | 2019-03-06 | ヘーベルト サム−イー エルエルシー | S−アデノシル−l−メチオニンの安定なインドール−3−プロピオネート塩 |
WO2015028927A1 (en) * | 2013-08-25 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases |
DK3153414T3 (da) | 2015-10-05 | 2018-06-25 | Tetra Laval Holdings & Finance | Påføringsenhed til at påføre et låg på en beholder |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2969353A (en) * | 1957-02-06 | 1961-01-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby |
DE1803978C2 (de) * | 1968-10-18 | 1985-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin |
IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
JPS5320998B2 (da) * | 1974-06-13 | 1978-06-29 | ||
FR2275220A1 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Merieux Inst | Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus |
AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
GB2001976B (en) * | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
JPS5699499A (en) * | 1980-01-10 | 1981-08-10 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine, and its preparation |
JPS56145299A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Purification of s-adenosyl-l-methionine |
JPS57156500A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation |
-
1981
- 1981-09-11 IT IT23940/81A patent/IT1139974B/it active
-
1982
- 1982-08-30 DE DE8282107970T patent/DE3265425D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 EP EP82107970A patent/EP0074555B1/en not_active Expired
- 1982-08-30 AT AT82107970T patent/ATE14884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 ZA ZA826408A patent/ZA826408B/xx unknown
- 1982-09-02 US US06/414,044 patent/US4558122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-03 IL IL66713A patent/IL66713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 NZ NZ201824A patent/NZ201824A/en unknown
- 1982-09-06 PT PT75516A patent/PT75516B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 AU AU88135/82A patent/AU564577B2/en not_active Ceased
- 1982-09-09 RO RO108604A patent/RO85286B/ro unknown
- 1982-09-09 GR GR69247A patent/GR76720B/el unknown
- 1982-09-09 CA CA000411119A patent/CA1213886A/en not_active Expired
- 1982-09-10 FI FI823142A patent/FI74290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 JP JP57156930A patent/JPS5857397A/ja active Granted
- 1982-09-10 PL PL1982238201A patent/PL141706B1/pl unknown
- 1982-09-10 DK DK405382A patent/DK149957C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 CS CS826560A patent/CS241123B2/cs unknown
- 1982-09-10 YU YU2046/82A patent/YU43092B/xx unknown
- 1982-09-10 SU SU823494860A patent/SU1340592A3/ru active
- 1982-09-10 NO NO823088A patent/NO153397C/no unknown
- 1982-09-10 HU HU822908A patent/HU186117B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 ES ES515613A patent/ES8403494A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-01 DK DK349085A patent/DK155332C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-09 RU SU874028951A patent/RU2041235C1/ru active
- 1987-03-23 MX MX567087A patent/MX5670A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK155332B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-adenosylmethionin-derivater | |
DE4321306A1 (de) | Disulfide | |
DE2925945C2 (da) | ||
JPS5843996A (ja) | 安定なs−アデノシルメチオニン塩、それらの製造法及び活性成分としてこれらを含む治療組成物 | |
JPH0524135B2 (da) | ||
DE2734678A1 (de) | Epininester und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2143369C3 (de) | 2-Pyrrolidino-5-oxo-8-alkyl-5,8-dihydropyrido eckige Klammer auf 2,3-d eckige Klammer zu- pyrimidin-6-carbonsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
JPH0149274B2 (da) | ||
DE2359536A1 (de) | 2,6-diaminonebularinderivate | |
DE1668930B2 (de) | Neue alkylaminopropanole und ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie therapeutische mittel | |
DE2858078C2 (de) | 2-Chlorethylnitrosoharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
US3002978A (en) | Glyceryl pyrrolidone carboxylates | |
US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
Volwiler et al. | 5, 5-SUBSTITUTED BARBITURIC ACIDS1 | |
IE51400B1 (en) | Esters of alkoxy-acylderivatives of carnitine,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
US2179618A (en) | Hexamethylene tetramine salts of aromatic acids | |
CN115785094B (zh) | 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
DE3220672A1 (de) | Cis-oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren, ihre neutralen salze, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltenden pharmazeutischen praeparate | |
CN112028947B (zh) | 一种三苄糖苷的合成方法 | |
US3092634A (en) | Novel [nitric acid ester] derivatives of nicotinic acid | |
DE3215482C2 (de) | Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen und Verfahren zu deren Herstellung | |
SU761454A1 (ru) | 2,4-ДИАЦЕТОКСИ-1/3-ЦИКЛОГЕКСИЛЕН-БИС(ТРИМЕТИЛАММОНИЙ&gt;ДИЙОДИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ<img src="SU761454A1_1_files/SU | |
CH624381A5 (en) | Process for the preparation of phenoxyalkanecarboxylic esters of hydroxyalkyl salicylates | |
DE2129422B2 (de) | 4-acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl- (pyridyl-2)-methan | |
PT96796B (pt) | Processo para a preparacao de diterpenos com actividade imunomodulatoria |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |