<p>761454A1_1-1.png" style="width:94pt;height:42pt;"/>
<p>Изобретение относится к новому химическому соединению циклогексанового ряда формулы (I)</p>
<p>5</p>
<p>гг (ϊ)</p>
<p>1</p>
<p>10</p>
<p>которое проявляет гипотензивную активность.</p>
<p>Известно, что об -аминоспирты и их производные обладают широким спект- 15 ром фармакологического действия.</p>
<p>Так (2-оксиэтил)триметиламмоний хлорид (холинхлорид, НОСН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>-Ы<sup>+</sup>-(СН<sub>3</sub>Хее<sup>-</sup>)является липотропным веществом и проявляет гипотензивную ,ак- 20 тивность [13 .</p>
<p><sub>+</sub> Ацетилхолинхлорид[СН^СООСН<sub>2</sub>СН<sub>2 </sub>N (СН<sub>3</sub> )<sub>3</sub> СЕ*] применяется при спазмах . периферических сосудов и артерий сетчатки. £> -Диметиламиноэтиловый .эфир' янтарной кислоты дийодметилат (дитилин, <sub>4</sub>Г(СНз)<sub>э</sub> НСН<sub>2</sub>СН<sub>2</sub>ОСОСН<sub>г</sub>СН<sub>2 </sub>ОСОСН^СН^ (СН<sub>Э</sub>)<sub>5</sub> 2 3] используетсй в качестве деполяризующего мышечного .релаксанта [2] .</p>
<p>Производные вицинальных аминоспиртов циклогексанового ряда также проявляют биологическую активность.</p>
<p>Эфиры замещенных фенилкарбаминовых. кислот 2-диэтиламино-и 2-(1-пирролидинил)циклогексанола</p>
<p>ΟΰΟΝΗ' ' ,</p>
<p>где МК<sub>2</sub>= , 1 - лирролидинил</p>
<p>К’ = Н, се,ме;</p>
<p>Я = Н, Ме, СЕ;К =Н,3-амилокси, 4=Ви0</p>
<p>обладают местноанестезирующим действием [3] .</p>
<p>Соль четырехзамещенного аммония структуры</p>
<p>О</p>
<p>он</p>
<p>+ /1СН<sub>а</sub>)<sub>2</sub></p>
<p>В г'</p>
<p>4</p>
<p>Ί</p>
<p>проявляет антимикробные свойства. Соединение четвертичного аммония,</p>
<p>содержащее 2-оксицикло'гексильную группу формулы</p>
<p>СН,СН(ОН)СН=СН СНэ</p>
<p>СНь )—бон обладает рострегулирующей активностью</p>
<p>Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.</p>
<p>Поставленная цель достигается новым соединением 2,4-диацетокси-1,3-циклогексилен-бис-(триметиламмоний) дийодидом, который является бис-четвёртичной солью транс,транс-1,4/2,3-2,4-бис(диметиламино)-1,3-циклогексйлендиацетата, получаемым реакцией транс-диоксициклогексадиена-1,3 с диметиламином и последующим ацетилированием 2,4-бис(диметиламино)-1,3-циклогександиола.</p>
<p>П р им е р. К 27,6 г (0,2 моль) надбензойной кислоты в 500 мл хлороформа добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении 8,0 г (0,1 моль)циклогексадиена-1,3. Смесь оставляют на ночь, после чего 'Встряхивают в делительной воронке с тремя порциями по 35 мл 10%-го раствора ИаоН.хлороформенный раствор промывают водой и высушивают. После отгонки растворителя и перегонки остатка в вакууме получают 6,3 г(56%)транс-диокси циклогексадиена-1,3. Т.кйп. 82-83°С (21 мм рт.ст. ) ; п<sup>2</sup>^ 1,4 781.</p>
<p>К 5,6 г (0,05 моль)транс-диокси циклогексадиена-1,3 добавляют 20 г (0,15 .моль)33%-ного водного диметиламина и смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре, затем насыщают поташом и экстрагируют хлороформом, После высушивания раствора и отгонки хлороформа выделившийся осадок отжимают на керамической пластинке и перекристаллизовывают из смеси бензол-гексан. Получают 7,4 г(73%)транс, транс-1,4/2,3-2,4-бис-(димётиламино)- 1,3-циклогександиола. Т. пл, 110-111° С.</p>
<p>7,1 г(0,035 моль)2,4-бис-(диметиламино) -1,3-циклогександиола растворяют в 40 мл сухого пиридина, к раствору добавляют 40 мл уксусного ангидрида и смесь оставляют на 1 ч, затем нагревают 20 мин на кипящей водяной бане. Раствор концентрируют на пленочном испарителе, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 8,0 г(79%) транс.,транс-1,4/2,3-2,4-бис- (диметиламино) -1,3-циклогексилендиацетата, который при стоянии в течение 10 ч кристаллизуется. Т.кйп. 124-126°С (1 мм 'рт.ст. )/г.пл. 51-52°С.</p>
<p>4,0 г(0,014 ммоль)2,4-бис-(диметиламино) -1,З-Циклогексилендиацетата*</p>
<p>54</p>
<p>растворяют в 25 мл спирта и к раствору добавляют 6 г (0,04 моль) йодистого метила. Смесь нагревают с обратным холодильником 5 ч, затем охлаждают. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта, получают 5,2 г (65%) продукта.</p>
<p>Транс транс-1,4/2,3-2,4-диацетокси-1,3-циклогексилен бис-(тримегиламмоний)дийодид-белый кристаллический порошок, хорошо растворяется в холодной воде и при нагревании в водном спирте, диметилформамиде и диметилсульфоксиде . Тем<sup>1</sup>-’ пература плавления 245°С(с разложением) . Структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и ИК-спектроскопии.</p>
<p>Найдено,%: С 33,77; Η 5,87;Ν 4,77; 3 44,50</p>
<p>Вычислено,%: С 33,70; Н 5,66;</p>
<p>Н 4,91 ; 3 44,51</p>
<p>ИК-спектр соединения содержит характеристические полосы поглощения в области 1732 и 1749 см'<sup>1</sup> , характерные для валентных колебаний С=0 связей сложноэфирных групп.</p>
<p>Влияние соединения на уровень системного артериального давления изучается общепринятым методом в острых опытах на наркотизированных белых крысах и кошках(наркоз нембуталовый).</p>
<p>В отдельной серии опытов на кошках испытывалось действие соединения на гемодинамику. Изучались показатели центральной гемодинамики: системное артериальное давление (САД), минутный объем крови, мл/мин (МОК), частоту сердечных сокращений (ЧС.С) , общее периферическое сопротивление (ОПС), записывалась'также ЭКГ. Минутный объем крови определялся методом терморазведения. ОПС определялось расчетным способом .</p>
<p>Частоту сердечных сокращений подсчитывали по электрокардиограмме, записанной во 2-м стандартном отведении . Препарат вводился внутривенно в дозах 30 и 60 мг/кг.</p>
<p>В опытах на белых мышах при под- . кожном введении определялась острая токсичность(ЛД<sub>50</sub>) соединения,При подсчете ЛД<sub>60</sub> пользовались методом Миллера и Тейнтера.</p>
<p>Исследования показали,что соединение на белых крысах оказывало выраженное ' гипотензивное действие после внутривенного введения в дозах 20 и 50 мг/кг, системное артериальное давление при этом снижалось на 30 и 27% соответственно(табл.1) .</p>
<p>В острых опытах на кошках после введения соединения внутривенно был также зарегистрирован гипотензивный эффект. Соединение вводилось в дозах 30 и 60 мг/кг» После введения соединения в дозе 30 мг/кг отмечалось понижение уровня системного артериаль5</p>
<p>761454</p>
<p>6</p>
<p>ного давления через 30 мин на 22%. Такое снижение сохранялось в течение 2-х ч (табл.2). Увеличение дозы вещества- до 60 мг/кг не приводило к увеличению степени гипотензивного эффекта.</p>
<p>В отдельной серии наблюдений изучалось действие препарата на показатели гемодинамики у кошек. Понижение системного артериального давления после введения вещества в дозах 30 и 60 мг/кг сопровождалось через 30 мин повышением ОПС (общее периферическое сопротивление). Повышение ОПС сочеталось с понижением МОК, что может привести к ухудшению кровоснабжения тка ней. Частота сердечных сокращений из менялась незначительно. На ЗКГ было зарегистрировано урежение сердечного ритма. Острая токсичность(ЛД<sub>5о</sub>) на</p>
<p>_ белых мышах при подкожном введении •‘ оказалась весьма низкой) она была рав</p>
<p>на 2960 мг/кг.</p>
<p>Таким образом, соединение представляет значительный интерес, так как после его введения'в малых дозах (30 мг/кг) составляет 1/100 от ЛД<sub>$0</sub>, 60 мг/кг - 1/50 от ЛД<sub>50</sub>), в острых опытах на крупных животных (кошках) оказывает выраженное гипотензивное действие на протяжении 2-х ч.</p>
<p>Таблиц.а 1</p>
<p>Влияние соединения на уровень системного артериального давления (САД)</p>
<p>Доза,</p>
<p>мг/кг Растворитель</p>
<p>Вид животных</p>
<p>Изменение показателей после введения вещества, % к исходным величинам, через.мин</p>
<p>5 30</p>
<p>60</p>
<p>120</p>
<table border="1">
<tr><td>
30</td><td>
Вода</td><td>
Кошки</td><td>
-8 + 3,1</td><td>
-22±б;3</td><td>
-25+6</td><td>
.-23+5,7</td></tr>
<tr><td>
60</td><td>
</td><td>
То же</td><td>
-6 + 1,2</td><td>
-10+12,4</td><td>
-21+2,4</td><td>
-20+4,2</td></tr>
<tr><td>
<sup>10</sup></td><td>
Вода</td><td>
Крысы</td><td>
</td><td>
</td><td>
-11+5</td><td>
</td></tr>
<tr><td>
20</td><td>
</td><td>
</td><td>
</td><td>
</td><td>
-30+6</td><td>
</td></tr>
<tr><td>
50</td><td>
</td><td>
</td><td>
</td><td>
</td><td>
-27+1</td><td>
</td></tr>
</table>
<p>тг+———·-/-:-— - -<sup>;</sup>-- - - - <sup>1</sup> - Таблица 2 .</p>
<p>Влияние соединения на показатели центральной гемодинамики (опыты на кошках)</p>
<table border="1">
<tr><td>
Доза,</td><td>
Показатели</td><td colspan="3">
Изменение показателей после введения вещества,</td><td>
к исходным</td></tr>
<tr><td>
мг/кг</td><td>
гемодинамики</td><td>
</td><td colspan="2">
величинам, через мин</td><td>
</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
</td><td>
5</td><td>
30</td><td>
60</td><td>
120 '</td></tr>
<tr><td>
1.30</td><td>
САД .</td><td>
-8.+ 3.1</td><td>
-22 + 6,3</td><td>
№ -25 + 6</td><td>
-23 + 5,7</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
</td><td>
</td><td>
— .</td><td>
</td><td>
</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
чсс</td><td>
-10</td><td>
» - 8</td><td>
-3</td><td>
-</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
мок</td><td>
+ 8 +1,2</td><td>
- 13,5 +4 </td><td>
- 29,3+3</td><td>
- 32 + 9 -</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
ОПС</td><td>
-10 ±</td><td>
+ 14 +</td><td>
+20,1+</td><td>
+ 39 ±</td></tr>
<tr><td>
60</td><td>
САД</td><td>
-6 ±1,2</td><td>
*
- 10 + 2,4</td><td>
-21 + 2,4</td><td>
-20 + 4,2</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
чсс</td><td>
0</td><td>
13,5+ 4</td><td>
-12,5+3</td><td>
+15</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
МОК</td><td>
+16 ,5+1,7</td><td>
- 18+ 2,3</td><td>
-28+4,6</td><td>
-30+4,4</td></tr>
<tr><td>
</td><td>
ОПС</td><td>
-5,3+1,9 ·</td><td>
+20,4+1,6</td><td>
+ 30+3</td><td>
+28,7+5,2</td></tr>
</table>
<p>8</p>
<p>7 761454</p>