CN102341391B - 色甘酸衍生物以及制备成像和治疗的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了用作成像剂来检测动脉粥样硬化斑块和来治疗动脉粥样硬化和阿尔茨海默病的新型色甘酸类似物，本发明还揭示了制备色甘酸类似物的方法。色甘酸类似物具有通式(I)或(II)的结构，其中X是OH，C1-C6烷氧基，18F或19F；Y和Z独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、未取代或C1-C6取代的胺、18F、19F或H；n是1、2或3；对于结构(I)来说，若n都是1，Y和Z都是H，则X不是OH。

Description

色甘酸衍生物以及制备成像和治疗的药物中的应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月29日提交的美国临时申请61/148,245的优先权，其全文通过参考结合于此。
关于联邦政府资助研究或开发的声明
无。
技术领域
本发明一般涉及医学成像和疾病治疗。具体来说，本发明涉及用于正电子成像术(PET)成像的色甘酸衍生物，以及诊断和治疗的相关方法。
背景技术
在美国和大多数发达国家，冠心病是导致公民发病和死亡的主要原因。动脉粥样硬化和其并发症，如心肌梗塞和中风，是造成冠心病的主要原因。总体上来看，动脉粥样硬化占美国总体死亡率的至少43％，它影响超过六千万人(1)。
基础科学研究进展揭示，冠心病是一种发炎过程，其特征在于动脉内皮细胞的刺激、受损、治愈和再受损的长循环。越来越多的证据显示，在动脉粥样硬化、冠状动脉炎症和心缺血的各个阶段发现了肥大细胞(2-7)。位于结缔组织中的肥大细胞发挥着重要作用，它们激发细胞内介质的释放(脱粒)，以及吸引免疫防御系统的其它关键参与者到达需要的身体部位，从而帮助免疫系统抵御疾病对组织的侵袭。针对血管损伤，心脏肥大细胞与脂蛋白相互作用，向巨噬细胞释放脂质，并释放影响平滑肌和T淋巴细胞的各种细胞因子。该过程会发展成更高级和更复杂的闭合性损伤，称为纤维斑块。由肥大细胞释放的其它前炎症介质(pro-inflammatory  mediators)是会收缩冠状动脉的组胺，以及细胞因子IL-6和IFN-γ，它们引起细胞外基质的退化和动脉壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并让其膨胀。这样，炎症反应刺激内皮功能障碍，导致平滑肌细胞的移动和增殖，从而与炎症区域混杂，形成纤维斑块和并发性损伤。
色甘酸二钠，称为“色甘酸钠”，是色甘酸的二钠盐。它可用作抗炎药物。色甘酸在文献中被描述为肥大细胞稳定剂，因为它的工作是预防肥大细胞释放介质，如血管活性和前致心律失常化学组胺和细胞因子的来自肥大，从而稳定了炎症细胞。预防介质释放被认为是间接阻塞钙离子进入敏化肥大细胞膜的结果。色甘酸也显示可抑制其它炎症细胞，如中性白细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的运动(8)。
近期对小鼠的研究显示，在动脉粥样硬化形成期间，全身性肥大细胞的活化导致斑块形成(9)。此外，用肥大细胞稳定剂色甘酸来治疗动物时，能预防二硝基苯基白蛋白引起的斑块扩张。在另一研究中，研究了在应力相关的冠状炎症后小鼠心脏肥大细胞的活化(10)。活化的肥大细胞被发现与动脉粥样硬化血管相邻。在用色甘酸治疗的小鼠中，部分抑制了存在于肥大细胞中的前炎症细胞因子白介素-6(IL-6)的释放。
越来越多的证据证明，活化的心脏肥大细胞的增加与冠状炎症、心肌梗塞以及缺血性心肌病有关。此外，肥大细胞能引起心动脉内皮功能障碍，导致斑块的形成，从而形成人体的动脉粥样硬化损伤。由于色甘酸靶使肥大细胞敏化，经标记的色甘酸类似物可潜在地用作冠心病早期检测的诊断探测物。
可以理解的是，现很需要得到新的成像剂来检测人体对象中的退行性疾病。具体来说，与炎症的标记物，如肥大细胞相关的新型成像探测物有助于通过使用灵敏的和非侵入性的途径，如PET或MRI成像，对诸如动脉粥样硬化的炎症疾病进行早期检测。这类新的化合物也会对治疗包括(但不限于)炎症、感染、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病产生意想不到的治疗益处。
发明概述
本发明显示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本发明提供了成像剂，它们适合对炎症活性的成像位点，包括心、脑和颈动脉中的动脉粥样硬化斑块以及脑中的β-淀粉状蛋白斑块进行成像。另外，本发明提供了化合物，它们在治疗各种疾病，包括但不限于炎症、感染、动脉粥样硬化斑和阿尔茨海默病中提供治疗效应。
本发明的第一方面提供了具有下式(I)或(II)的化合物，或式(I)或(II)化合物的盐或酯：
其中X是OH，C1-C6烷氧基，18F或19F；Y和Z独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、未取代或C1-C6取代的胺、18F、19F或H；n是1、2或3；对于结构(I)来说，若n都是1，Y和Z都是H，则X不是OH。
在特定的实施方案中，X是18F或19F，更优选的是，Y和Z是氢。特别优选的化合物是具有下式结构的化合物或其盐或其酯：
在另一个实施方案中，Y和Z中的至少一个是18F或19F，更优选的是，X是OH。特别优选的化合物具有下式结构：
或是其相应的盐或酯。
在另外的实施方案中，该化合物缺少放射标记，优选的是，X是OH，Y和Z是氢，但结构式(I)中X是OH，Y和Z是氢，n都不能是1的技术方案除外。
本发明优选的化合物，特别是出于成像目的时，对对象的心、脑和/或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块或脑中的β-淀粉状蛋白斑块进行定位。
本发明的另一方面提供了本文所揭示的和要求保护的化合物用药学上可接受的载体配制成的一种或多种合适的药物剂型。
可以理解，除了PET成像外，本发明的化合物可用来在其它模态(modalities)中成像。例举的化合物可任选地用诸如19F同位素或13C同位素这样的同位素进行同位素标记，以便进行核磁共振成像(MRI)。
在本发明的另一方面，本发明提供了对对象进行正电子成像(PET)扫描的方法。这类方法包括以下步骤：(a)给对象施用含18F标记的本文描述和要求专利保 护的化合物；(b)为了对在所述对象体内的化合物进行PET扫描，使所述的在对象体内的化合物发射的γ射线成像。
在优选的方法中，所述化合物在所述对象体内的存在、缺失或含量水平是疾病状态的指征，包括但不限于存在于心、脑或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块指征。
所述的对象优选的是活体动物，最好是人。
所述的化合物典型地通过静脉(IV)注射对对象给药。
在一些替代性方法中还包括一个附加步骤，即通过核磁共振(MRI)或X射线计算机断层成像术(CT)对对象进行反差成像。
在另一个实施方式中，本发明提供了对对象进行核磁共振成像的方法。这类方法包括以下步骤：(a)给对象施用含18F标记的本发明化合物；(b)使所述的对象成像，以得到在所述对象体内的化合物的核磁共振图像。
所述化合物在所述对象体内的存在、缺失或含量水平是疾病状态的指征，优选的是存在于心、脑或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块的指征。
本发明还涵盖治疗方法，包括对对象的动脉粥样硬化斑块进行治疗。这类方法包括给对象施用有效剂量的本发明化合物，从而治疗所述对象的动脉粥样硬化斑块的步骤。
在替代性方法中，本发明提供了对对象的阿尔茨海默病进行治疗的方法，包括给对象施用有效剂量的本发明化合物，从而治疗所述对象的阿尔茨海默病的步骤。
本发明也提供了有效制备氟化化合物的新方法。这类方法与常规的方法相比能更快地合成和纯化。因此，该方法特别适合对化合物进行氟化，使其带有放射标记氟，用于成像应用。
在制备方法的某些实施方案中，在无水或质子惰性的条件下，使氟化物部分与有机化合物接触，所述的有机化合物在脂族碳原子上有三氟甲基磺酸酯(或盐)或 甲苯磺酸酯(或盐)部分。在这类条件下，在亲核取代反应中，氟化物部分作为亲核物质，三氟甲基磺酸酯(或盐)或甲苯磺酸酯(或盐)作为离去基团，导致有机化合物的氟化。优选的是，用于该方法中的氟化物部分是F-18。
在某些这类实施方案中，与氟化物部分接触的有机化合物是1，3-双[(甲苯磺酰基)氧基]-2-[(三氟甲基)磺酰基]氧基丙烷，所得的产物进一步与其它化合物反应，得到氟化的色甘酸衍生物。在一实施方案中，提供了这样的色甘酸衍生物，其中在上述的结构式(I)或(II)中，X是氟原子。优选的氟原子是放射标记的F-18。
在制备方法的其它实施方案中，在无水或质子惰性的条件下，使氟化物部分与有机化合物接触，所述的有机化合物具有与硝基、取代铵离子、取代锍离子、取代鏻离子或卤素连接的活性芳族环。在这类条件下，氟化物部分交换硝基、取代铵离子、取代锍离子、取代鏻离子或卤素，导致所述有机化合物芳族环的氟化。优选的是，用于该方法中的氟化物部分是F-18。
在某些这类实施方案中，与氟化物部分接触的有机化合物是以色甘酸衍生物为基础的取代铵盐，其中取代铵盐离子中的氮原子连接到色甘酸衍生物的芳环上。在某些这类实施方案中，提供了这样的色甘酸衍生物，其中上述结构式(I)或结构式(II)中的Y或Z是氟原子。优选的是，所述的氟原子是放射标记的F-18。
当然，本发明也涵盖所述化合物在制备在对象体内成像的可注射剂型中的应用，以及在制备用于治疗诸如动脉粥样硬化斑块和阿尔茨海默病这样的疾病的药物中的应用。另外，本发明还涵盖本发明化合物在对象体内成像中的应用和本发明化合物在治疗疾病中的应用。
本发明的其它主题、特征和优点在阅读了本说明书、权利要求书和附图后会变得显而易见。
附图简述
图1显示了对小鼠静脉注射色甘酸化合物A后该化合物的生物分布。
发明详述
1.概述
在描述材料和方法前，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案、材料和试剂，这些因素可加以改变。也应当明白，本文使用的术语仅仅用来描述特定的实施方案，并非用来限制本发明的范围，只有后续提交的非临时申请才有可能限制本发明的范围。
必须注意到，权利要求中的单数“一种”和“所述的”，除非特别指出，也包括复数形式。这样，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可交换使用。术语“包含”和其变体没有限制含义，因此，术语“包含”、“包括”、和“具有”可交换使用。
除非特别限定，本文使用的所有科技术语与所属技术领域中的普通理解具有相同的含义。虽然相似或等同于本文所述的任何方法和材料可用来实施或试验本发明，但现描述优选的方法和材料。为了用来描述和揭示本发明使用的化学品、仪器、统计分析和方法，本文具体述及的所有出版物和专利并入本文供参考。说明书引用的所有文献视为所属技术领域技术水平的表征。本文中没有任何部分是承认本发明无权根据在先发明提出本发明申请日早于这些公开物的日期。
本文中使用的术语仅用于描述实施方式，不应理解为对本发明的限制。除非特别指出，“一种”、“所述”和“至少一种”可相互交换使用，其含义是一种或多种而并非是一种。
本文使用的术语“有机基团”表示烃基团，分成脂族基团、环基团或脂族基团和环基团的组合(如烷芳基和芳烷基)。在本发明的文本中，对本发明色甘酸衍生物合适的有机基团是不干扰色甘酸衍生物成像活性的那些。本发明中，术语“脂族基团”表示饱和或不饱和直链或支链烃基。该术语涵盖，例如，烷基、烯基和炔基。
本文使用是术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷-”包括直链和支链基团和环基团，如环烷基和环烯基。除非特别指出，这些基团含有1到20个碳原子，烯基含2到20个碳原子。在某些实施方案中，这些基团具有总体至多10个碳原子，至多8个碳原子，至多6个碳原子，或至多4个碳原子。环基团可为单环或多环，优选地 有3到10个环碳原子。环基团的例子包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基以及取代和非取代的冰片烷基，、降冰片烷基和降冰片烯基。
术语“杂环”包括含有至少一个环内杂原子(如，O、S、N)的环烷基或环烯基的非芳族环或环体系。
除非特别指出，“亚烷基”和“亚烯基”是上述定义的“烷基″”和“烯基”基团的二价形式。当“亚烷基”和“亚烯基”各自被取代时，本文使用术语“次烷基”和“次烯基”。例如，芳基次烷基包括连接了芳基的亚烷基部分。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤原子取代的基团，包括全氟代基团。这对于包括前缀是“卤代-”的其它基团也是同样的情况。合适的卤代烷基的例子是二氟甲基、三氟甲基等。“卤素”是包括氯、氟和碘的元素。
本文使用的术语“芳基”包括单环或多环芳族烃或环体系。芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。芳基可被取代或未取代。芳基基团包括芳族环轮烯类、稠合芳基和杂芳基。芳基在本文中也称为芳环。
除非特别指出，术语“杂原子”指原子O、S或N。
术语“杂芳基”包括含有至少一个环中杂原子(如，O、S、N)的芳环或环体系。在某些实施方式中，术语“杂芳基”包括含有2到12个碳原子、1到3个环、1到4个杂原子且O、S和/或N作为杂原子的环或环体系。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、1，5-二氮杂萘基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧化吡啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。
术语“亚芳基”和“杂亚芳基”是上述定义的“芳基”和“杂芳基”的二价形式。当“亚芳基”和“杂亚芳基”各自被取代时，使用术语“次芳基”和“杂次芳基”。例如，烷基次芳基包括连接到烷基上的亚芳基部分。
术语“稠合芳环”包括稠合的碳环芳环或碳环芳环体系。稠合芳环的例子包括苯并、萘并、芴并(fluoreno)和茚并。
术语“环轮烯”指完全与单环烃共轭的芳基基团。环轮烯的例子包括环丁二烯、苯和环辛四烯。在芳基中存在的环轮烯典型地有一个或多个氢原子被其它原子如碳所取代。
当一个基团在本文所述任何化学式或流程中存在的次数大于一次，不论是否明示，每个基团(或取代基)都独立地选择。例如，对于式-C(O)NR2，两个R基团中的每个都独立地选择。
为了简化对本申请所用术语的讨论和引用，术语“基团”和“部分”用来区分允许取代或可能被取代的化学物和在本发明的特定实施方式中不允许这样取代或可能没有这样被取代的化学物。因此，使用术语“基团”来描述化学取代基时，所描述的化学物质包括未取代的基团和在例如链中含非过氧化的O、N、S、Si或F原子的基团，以及羰基或其它常规取代基。而术语“部分”用来描述化学化合物或取代基，只有未取代的化学物质被涵盖其中。例如，短语“烷基基团”不仅包括纯开放链的饱和烃烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，而且包括还带有现有技术已知的取代基的烷基取代基，所述的取代基是如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卤原子、氰基、硝基、氨基、羧基等。因此，“烷基基团”包括醚基团、卤代烷基、硝基烷基、羧烷基、羟基烷基、硫烷基等。另一方面，短语“烷基部分”仅限于包括纯的开放链的饱和烃基团取代基，如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
本发明包括本文所述的化合物(包括中间体)，它们以药学上可接受的形式存在，包括异构体(如非对映异构体和对映异构体)、互变体、盐、溶剂化物、多晶形物、药物前体等。具体来说，若化合物是光学活性的，本发明具体包括化合物的每个对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。应当明白，术语“化合物”包括这类形式中的任何或所有形式，不论其明示与否(尽管有时会明确说到“盐”)。
本文使用的“药学上可接受的”表示化合物或组合物或载体适合对对象施用，能得到本文所述的治疗效果，且在考虑到治疗的必要性时，不会产生过分有害的副作用。
II.本发明
本发明的特定方面涉及用于对炎症位点，如对象的心、脑或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块进行医学成像的带放射标记的色甘酸类似物。另一方面，带放射标记或不带标记形式的本发明化合物是各种疾病，包括如动脉粥样硬化斑块和阿尔茨海默病的治疗剂。
色甘酸二钠有时称为色甘酸，是抗炎药物。色甘酸被认为是肥大细胞的稳定剂，能明显有效地预防肥大细胞释放诸如血管活性和前致心律失常化学组胺和细胞因子这样的介质，从而稳定了炎症细胞。预防介质释放被认为是间接阻断钙离子进入敏化肥大细胞膜的结果。色甘酸也显示可抑制其它炎症细胞，如中性白细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的运动。本发明描述了色甘酸新的类似物和新的带放射标记类似物的制备和应用，所述的色甘酸类似物和带放射标记类似物可用作治疗、成像的潜在试剂，并可作为跟踪进程、治疗效果和预防动脉粥样硬化及β-淀粉状蛋白斑块形成的生物标记物。在某些实施方式中，色甘酸类似物用允许进行PET和MRI成像的核素进行放射标记。本发明还提供了制备和使用所述化合物的方法，用来定向和治疗主动侵染及其它发炎过程，如动脉粥样硬化或阿尔茨海默病。
可以理解，本发明化合物可用于数个目的。例如，本发明化合物是动物研究的潜在工具；临床医生的诊断剂；生物研究的生物标记物；治疗动脉粥样硬化或阿尔茨海默病的一类有效的药物；针对动脉粥样硬化或阿尔茨海默病的MRI成像探测物(如，含有至少一个为19F同位素的氟原子的化合物)；以及动脉粥样硬化或阿尔茨海默病诊断的PET探测物(如，含有至少一个为19F同位素的氟原子或至少一个为 13C同位素的碳原子的化合物)。
色甘酸衍生物预期能有利地用于本发明的成像方法。本文使用的术语“色甘酸衍生物”与“色甘酸类似物”可替换使用(不同写法)。
显示出改善的成像质量的色甘酸衍生物是优选的。本发明的色甘酸衍生物一般包括下式化合物：
或式(I)或(II)化合物的盐或酯；
其中X是OH，C1-C6烷氧基，18F或19F；Y和Z独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、未取代或C1-C6取代的胺、18F、19F或H；n是1、2或3；对于结构(I)来说，若n都是1，Y和Z都是H，则X不是OH。
在特定的实施方案中，X是18F或19F，更优选的是，Y和Z是氢。特别优选的化合物是具有下式结构的化合物或其盐或其酯：
在另一个实施方案中，Y和Z中的至少一个是18F或19F，更优选的是，X是OH。特别优选的化合物具有下式结构：
或是其相应的盐或酯。
在另外的实施方案中，该化合物缺少放射标记，优选的是，X是OH，Y和Z是氢，但结构式(I)中X是OH，Y和Z是氢，n都不能是1的技术方案除外。
本发明优选的化合物，特别是用于成像目的的化合物，对对象的心、脑和/或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块进行定位。
本发明化合物给予动物，包括人的优选剂量范围为约0.001mg/kg到约500mg/kg。特别是，对于PET和MRI成像，优选的剂量范围为约0.1mg/kg到约500mg/kg。基于这些参数，所属技术领域的技术人员可进行常规实验，为特定应用优化剂量。
缺少放射标记的化合物当然可用于本文述及并要求专利保护的治疗方法。实施例部分给出了合成例举化合物的具体方法。一般来说，发明者使用新型合成放射氟化反应来得到本发明化合物。下列流程I和II是制备方法的优选的实施方式。
放射氟化反应—流程I
芳族放射氟化反应—流程II
在涉及用于治疗疾病，包括如动脉粥样硬化或阿尔茨海默病的制剂和药物的一些实施方式中，本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式来提供。但是，其它盐在制备本发明化合物或其药学上可接受的盐中是有用的。本发明化合物在药学上可接受的合适的盐包括酸加成盐，它可通过使本发明化合物溶液与药学上可接受的酸溶液混合而形成，所述酸是如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其药学上可接受的合适的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
本发明化合物还涵盖所述化合物的酯，其中一个或多个酸性部分上的酸性氢被烷基取代。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们会存在对映异构体。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们另外会存在非对映异构体。应当明白，这类异构体和以任何比例存在的其混合物落入本发明的范围内。
本发明也提供了药物组合物，它包含一种或多种本发明化合物及药学上可接受的载体。优选的是，这些组合物为供口服、非胃肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药的单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌非胃肠道溶液或悬浮液、计量的气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、 自动注射器装置或栓剂。也可预想将本发明化合物掺入透皮贴剂以连续方式输递合适量的药物。
为了制备固体组合物，如片剂，将主要的活性组分与药学上可接受的载体，如常规制片用的组分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它的药用稀释剂，如水，进行混合，形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。在说这些预配制组合物是均匀的时，这表示活性组分均匀分散在组合物中，结果组合物可容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。该固体预配制组合物然后再分成上述类型的单位剂型，它们包含0.1到约500mg的本发明活性组分。典型的单位剂型含有1到100mg，例如，1，2，5，10，25，50或100mg活性组分。新组合物的片剂或丸剂可被包衣或混合，得到的剂型具有作用延长的优点。例如，片剂或丸剂可包括内剂组分和外剂组分，后者是前者的外壳形式。两个部分可通过在胃内抵制崩解的肠包衣分开，这允许内组分完整地进入十二指肠或延缓释放。各种材料可用作肠层或包衣，这类材料包括许多聚合酸以及聚合物与诸如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
可供口服或注射的掺入了本发明新组合物的液体形式包括水溶液、合适的调味糖浆、水或油悬浮液以及用诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油这样的可食用油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。用于水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶，如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明化合物在配制成药用可注射剂型时特别有用，它包括本文和权利要求所述的化合物和可注射载体体系。本文所用的可注射和输液剂型(即非胃肠道剂型)包括，但不限于，可注射脂质体或脂质双层泡囊，其具有包封活性药物物质的磷脂。注射剂包括供非胃肠道使用的无菌制剂。
美国药典限定了五种不同类型的注射剂：乳剂、类脂、粉末、溶液和悬浮液。乳剂注射剂包括供非胃肠道给药的无菌、无热原制剂。用于溶液注射的类脂复合物(lipid complex)和粉末是供再构建成溶液进行非胃肠道给药的无菌制剂。用于悬浮液注射的粉末是供再构建成悬浮液进行非胃肠道使用的无菌制 剂。用于脂质体悬浮液注射剂的冻干粉末是一种供再构建后进行非胃肠道给药的无菌冻干制剂，它以允许掺入脂质体(如，类脂双层泡囊，它具有磷脂，用来将活性药物包封在类脂双层或水性空间里)的方式配制，从而在再构建时形成制剂。用于溶液注射剂的冻干粉是通过冻干法(“冰冻干燥”)来制备的用于溶液的剂型，该方法涉及在极低压力下从冷冻状态的产品中除去水，接着加入液体制造在所有方面都符合注射要求的溶液。用于悬浮注射剂的冻干粉是供非胃肠道使用的液体制剂，它含有悬浮在合适的流体介质中的固体，它在所有方面都符合注射剂要求，所以用于悬浮液的药剂通过冻干法制备。溶液注射剂涉及液体制剂，它含有一种或多种药物，所述药物溶于适合注射的合适溶剂或相互混溶的溶剂的混合物中。溶液浓缩物注射剂涉及非胃肠道给药的无菌制剂，在加入合适的溶剂时得到在各方面都符合注射要求的溶液。悬浮液注射剂涉及固体颗粒分散于液相中的液体制剂(适合于注射)，其中颗粒是不溶的，油相分散于整个水相，或者相反。悬浮脂质体注射剂是(适合于注射的)液体制剂，其中油相以形成脂质体(通常含有磷脂将活性药物包封在类脂双层里或水性空间里的类脂双层泡囊)的方式分散于整个水相中。声波处理的悬浮液注射剂是(适合注射的)液体制剂，它含有分散于整个液相的固体颗粒，其中颗粒是不溶的。另外，产品可用声波处理，同时将气体吹入悬浮液，使固体颗粒形成微球。
非胃肠道载体体系包括一种或多种合适的赋形剂，如溶剂和助溶剂、增溶剂、湿润剂、悬浮剂、增稠剂、乳化剂、螯合剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧化剂、还原剂、抗微生物防腐剂、增量剂、防护剂、张力调节剂和特殊的添加剂。
本发明化合物，如该技术领域公知的标准协议显示的那样，预期可用作炎症，特别是动脉粥样硬化斑块的治疗剂。因此，本发明的另一方面提供了对对象的动脉粥样硬化斑块进行治疗的方法，包括给对象给予有效剂量的本发明化合物，从而对对象的动脉粥样硬化斑块进行治疗。在治疗动脉粥样硬化斑块时，合适的剂量水平(即，有效量)为每天约0.001mg/kg到约500mg/kg，优选的是每天约1mg/kg。化合物可每天给药1到4次或以连续给药的方式给予。
本发明化合物，如该技术领域公知的标准协议显示的那样，预期可作为阿尔茨海默病的治疗剂。因此，本发明另一方面提供了对对象阿尔茨海默病进行 治疗的方法，包括给对象给予有效剂量的本发明化合物，从而对对象的阿尔茨海默病进行治疗。在治疗阿尔茨海默病时，合适的剂量水平(即有效量)为每天约0.001mg/kg到约500mg/kg，优选的是每天约1mg/kg。化合物可每天给药1到4次或以连续给药的方式给予。
下列实施例仅供阐述用，并非以任何方式用来限定本发明的范围。实际上，除了本文所显示和描述的内容外，对于所属技术领域的技术人员来说，对本发明的各种改进可从前面的描述和下面的实施例中明显看出，这些改进落在在本发明的范围内。
III.实施例
实施例1
合成F-18标记的色甘酸
放射氟化
5，5′-(2-[18F]氟丙烷-1，3-二基)双(氧基)双(4-氧基-4H-色烯-2-羧酸)
5ml的Wheaton反应瓶中装有在1mL富含18O的水中的50mCi氟-18、穴状化合物(Kryptofix-2.2.2.)(6mg)和碳酸钾(2mg)，将其在120℃下加热，在氮气的帮助下蒸发溶剂。通过加入1毫升乙腈然后用氮气流蒸发溶剂，在120℃下使K18F/Kryptofix络合物干燥三次。向管形瓶中加入1，3-双[甲苯磺酰基)氧基]-2-[(三氟甲基)磺酰基]氧基丙烷(4mg)在乙腈中的溶液，在80℃下氟化10分钟。用二氯甲烷使所得的1，3-二甲苯磺酸2-[18F]氟丙酯溶液(90％rxn， radioTLC)通过硅胶SepPak进入装有K2CO3(10mg)和5-羟基-4-氧基-4H-色烯-2-羧酸乙酯(10mg)的管形瓶中。除去溶剂后，加入N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，并将混合物在140℃下加热20分钟。一旦冷却，加入1M NaOH(100uL)并将混合物在80℃下加热10分钟。混合物用1M HCl(3mL)稀释，并通过C-18SepPak。用1M HCl洗脱出极性物质，F-18色甘酸用20∶80乙腈/PBS(1mL)洗脱出来。通过HPLC(Phenomenex Luna C18，250x10mm，梯度：0到40％乙腈在20mM磷酸盐缓冲液中，pH 6.5)纯化F-18色甘酸。蒸发溶剂，将活性物质(5mCi，20％EOB)溶于盐水，过滤(0.22μMillex-GV)。在2小时里完成合成，化学纯度大于95％。
实施例2
前体的合成
2-乙酯基-5-羟基-γ-色酮
将在醚(10ml)中的2，6-二羟基苯乙酮(1.0g，6.6毫摩尔)和草酸乙酯(0.15g，6.6毫摩尔)的混合物加到乙醇钠(0.4g Na，20毫摩尔)在乙醇(15mL)中的溶液内。使混合物在25℃下搅拌30分钟，回流加热1.5小时，冷却并过滤。析出的钠盐用醚洗涤，并干燥。然后将其溶于水，用10％HCl酸化形成胶粘状固体。使固体在含有催化量的36％HCL的乙醇(20mL)中回流1小时。将混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并萃取液并干燥。除去溶剂后，粗制品经硅胶上的色谱层析(乙酸乙酯/己烷20∶80)得到0.57g(40％)黄色产物；熔点146-148℃(文献值148℃)；1H NMR(CDCl3)，d 1.42(t，3H，J＝7.14Hz，CH3)，4.47(q，2H，J＝7.14Hz)，6.82(d，2H，J＝8.24Hz，Aro-H)，7.02(d，2H，J＝4.0Hz，Aro-H)，7.02(s，IH，乙烯基-H)，7.58(t，IH，J＝8.24Hz，Aro-H)，12.1(s，IH，苯酚-H)。
丙三醇1，3-双(4-甲基苯磺酸酯)
在0-5℃下用对-甲苯磺酰氯(54.6g，239毫摩尔)处理甘油(11g，120毫摩尔)的二氯甲烷(80mL)溶液、DMAP(30mg)和吡啶(20mL)达30分钟。混合物在25℃下搅拌16小时，用水(100mL)稀释，分层。二氯甲烷层用1N HCl洗涤，直至溶液呈酸性，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗制品经硅胶上的色谱层析(甲醇/二氯甲烷0∶100到5∶95)，得到14.5g(30％)油；1H NMR(CDCl3)，δ2.5(s，6H，CH3)，4.25(m，4H，CH2)，5.09(m，1H，CH)，7.4(d，4H，J＝8.1Hz，Aro-H)，7.78(d，4H，J＝8.4Hz，Aro-H)。
丙三醇1，3-双(4-甲基苯磺酸酯)-2-三氟甲基磺酸酯
将丙三醇1，3-双(4-甲基苯磺酸酯)100mg(0.25毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)和吡啶(1mL)中形成的混合物于0-5℃下用三氟甲磺酸酐(141mg，0.50毫摩尔)处理。混合物在0-5℃下搅拌1小时，然后温热到25℃，再搅拌4小时。混合物用水(30mL)稀释，分层。二氯甲烷层用1N HCl洗涤，直至洗涤的溶液成酸性，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂后，粗制品经硅胶上的色谱层析(二氯甲烷)得到66mg(50％)固体；熔点145-147℃；1H NMR(CDCl3)，δ2.5(s，6H，CH3)，4.25(d，4H，J＝4.6Hz，CH2，5.09(m，1H，CH)，7.4(d，4H，J＝8.1Hz，Aro-H)，7.78(d，4H，J＝8.4Hz，Aro-H)。
2-氟丙二醇3-双(4-甲基苯磺酸酯)
将丙三醇1，3-双(4-甲基苯磺酸酯)(2.7g，6.78毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在0-5℃下用DAST(2.18g，13.6毫摩尔)处理。混合物在0-5℃下搅拌30，然后温热到25并搅拌16小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)并分层。干燥(硫酸钠)二氯甲烷层。除去溶剂后，粗制品经硅胶上的色谱层析(二氯甲烷)得到0.82g(30％)固体；熔点99-102℃；1H NMR(CDCl3)，δ2.5(s，6H，CH3)，4.15(dd，4H，J＝12.3，4.6Hz，CH2，4.8(dq，1H，J＝47，4.6，CHF)，7.45(d，4H，J＝8.1Hz，Aro-H)，7.75(d，4H，J＝8.4Hz，Aro-H)。
实施例3
合成标准
5，5′-(2-氟丙烷-1，3-二基)双(氧基)双(4-氧基-4H-色烯-2-羧酸)
1，3-双(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-2-氟丙烷
2-氟丙二醇3-双(4-甲基苯磺酸酯)(1.0，2.5毫摩尔)、2，6-二羟基苯乙酮(0.76g，5.0毫摩尔)和碳酸钾(0.69g)在乙腈(40mL)中的混合物回流加热16小时。过滤混合物，蒸发滤液。粗制品经硅胶上的色谱层析(乙腈/二氯甲烷5∶95)得到0.57g(40％)产物；熔点162-165℃；1H NMR(d6-DMSO)，δ2.5(s，6H，2CH3)，4.38(m，4H，2CH2)，5.22(br d IH，J＝49Hz，CHF)，6.45(m，4H，4Aro-H)，7.28(t，2H，J＝4.55Hz，2Aro-H)。
1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧基)-2-氟丙烷二乙酯
将1，3-双(2-乙酰基-3-羟基苯氧基)-2-氟丙烷(200mg，0.52毫摩尔)和草酸乙酯(2mL)的混合物加到乙醇钠(87mg Na)在乙醇(10mL)和苯(10mL)中的溶液里。将混合物加热回流16小时，冷却并用醚(50mL)稀释。过滤析出的钠盐，用醚洗涤并干燥。然后溶于水，并用10％HCl酸化得到胶粘状固体。固体在含有催化量的36％HCl的乙醇(20mL)中回流1小时。将混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL)洗涤两次。合并萃取物并干燥。除去溶剂后，粗制品经硅胶上的色谱层析(乙腈/二氯甲烷10∶90)得到0.12g(45％)白色产物；熔点166-170℃；1H NMR(CDCl3)，d 1.42(t，6H，J＝7.14Hz，2CH3)，4.58(q，4H，J＝7.14Hz 2CH2)，4.65(m，4H，2CH2)，5.35(dq，1H，J＝46Hz，J＝4.4HZ，CHF)，6.90(s，2H，乙烯基-H)，6.95(d，2H，J＝8.24Hz，2Aro-H)，7.13(d，2H，J＝8.24Hz，2Aro-H)7.6(t，2H，J＝8.242Aro-H)。
5，5′-(2-氟丙烷-1，3-二基)双(氧基)双(4-氧基-4H-色烯-2-羧酸)
将1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧基)-2-氟丙烷二乙酯(100mg，0.19毫摩尔)在甲醇(20mL)和1M氢氧化钠(2mL)中的悬浮液在80℃下加热1小时。溶液用10％HCl酸化并除去挥发物。向固体中加入甲醇/二氯甲烷(50∶50)溶液，过滤混合物。蒸发得到76mg(85％)产物；1H NMR(d6-DMSO)，δ4.65(m，4H，2CH2)，5.32(br d，1H，J＝46Hz，CHF)，6.80(s，2H，2乙烯基-H)，7.2(d，2H，J＝8.24Hz，2Aro-H)，7.71(t，2H，J＝8.24 2Aro-H)。
实施例4
生物分布
在对正常小鼠的尾部静脉注射了F-18色甘酸(化合物A)(每个动物50uCi)后，在5、30和60分钟测定F-18色甘酸(化合物A)的生物分布。5分钟时，器官活性(DPG)是：心：1.09％，血液：3.3％，肺：1.90％，肝：7.69％，脑：0.15％。30和60分钟时，所有器官的活性消失。心的吸收从1.09％降低到0.18％。下表1和图1中的柱形图提供了所述的数据。
表1
F-18色甘酸在正常小鼠中的组织分布(剂量％/克)
  器官   5分钟   30分钟   60分钟
  血液   3.31±1.37   0.92±0.20   0.44±0.15
  心   1.09±0.13   0.32±0.03   0.18±0.07
  肺   1.90±1.04   0.62±0.19   0.29±0.21
  肝   7.69±0.41   3.11±0.36   1.76±0.74
  脑   0.15±0.37   0.04±0.007   0.03±0.004
标准偏差(±)
实施例5
芳族的放射氟化
在140℃下，在装有二甲基乙酰胺(DMAc)中的无水K18F/Kryptoflx的密封管形瓶里使色甘酸N，N，N-三甲基苯三氟甲基磺酸铵放射氟化达5分钟。所得的F-18色甘酸溶液用水稀释，通过C-18 SepPak。极性物质用水洗脱，产物用甲醇洗脱进入管形瓶。加入1N氢氧化钠溶液，将管形瓶在80℃下加热10分钟。酸化混合物，通过HPLC纯化F-18色甘酸。
可替换的途径：
实施例6
前体的合成
1-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯乙酮)[Dillon，Michael Patrick；Jahangir，Alam；Moore，Amy Geraldine；Wagner，Paul J.美国专利申请公开(2007)，49pp]
步骤1：N-(3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向溶于无水四氢呋喃(90mL)的3，5-二甲氧基苯胺(20g，131毫摩尔)中加入4-(二甲胺)吡啶(1.6g，13.1毫摩尔)和三氟乙酸乙酯(47mL，392毫摩尔)。回流48小时后，浓缩冷却的反应混合物，使其在乙酸乙酯(300mL)和2N盐酸(100mL)之间分配。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到N-(3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(31.8g，98％)的淡黄色固体。
步骤2：N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
冰浴冷却下，在10分钟内向N-(3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(31.8g，130毫摩尔)在无水二氯甲烷(450mL)中的溶液里滴加氯化锡(IV)溶液(29.9mL，260毫摩尔，溶于30mL无水二氯甲烷)。慢慢加入乙酰氯(9.1mL，130毫摩尔)，使反应温度维持在5℃以下。在室温下搅拌3小时后，使反应在冰浴中冷却。加水(300mL)，使反应温度维持在25℃以下，让反应在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用20％到30％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(4.8g，13％)的白色固体。
步骤3：1-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯乙酮)
向溶于甲醇(90毫升)的N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(4.3g，14.8毫摩尔)中加入碳酸钾(4.67g，33.8毫摩尔)。回流18小时后，冷却反应混合物，并减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和减压浓缩，得到4-氨基-2，6-二甲氧基苯乙酮(2.5g，87％)的淡黄色固体。
4-二甲基氨基-2，6-羟基苯乙酮[Brooks PR，Wirtz C等，J.Org.Chem.1999，64：9719-21]
4-氨基-2，6-二甲氧基苯乙酮和正四丁基碘化铵在二氯甲烷中的混合物于-78℃下搅拌。加入三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，然后让溶液在0℃下搅拌1小时。反应用冰水淬灭，并搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，经硅胶上的层析纯化得到4-二甲基氨基-2，6-羟基苯乙酮。
2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ-色酮乙酯或
2-乙酯基-4-羟基-γ-色酮乙酯
将4-二甲氨基-2，6-羟基苯乙酮(或2，5-二羟基-苯乙酮)[西格玛-阿尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)]和草酸乙酯在醚中的混合物加到乙醇钠在乙醇中的溶液里。混合物在25℃下搅拌30分钟，加热回流1.5小时，冷却并过滤。析出的钠盐用醚洗涤，干燥。然后溶于水，用10％HCl酸化，形成胶粘状固体。使固体在含有催化量的36％HCl的乙醇(20mL)中回流1小时。将混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并萃取物，干燥。除去溶剂后，粗制物质经硅胶上的层析纯化(乙酸乙酯/己烷20∶80)得到2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ-色酮乙酯(或2-乙酯基-4-羟基-γ-色酮乙酯)。
将1，3-双[(甲苯磺酰基)氧基]-2-丙醇(1当量)、2-乙酯基-5-羟基-γ-色酮乙酯(或2-乙酯基-5-羟基-γ-色酮乙酯)(1当量)和碳酸钾在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的混合物在140℃下加热6小时。一旦冷却，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并萃取物，干燥。除去溶剂后，粗制物质经硅胶上的层析纯化，得到产物。
将2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ-色酮乙酯(1当量)、上述合适的2-丙醇甲苯磺酸酯和碳酸钾在N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在140℃下加热6小时。一旦冷却，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并萃取物并干燥。除去溶剂 后，粗制物质经硅胶上的层析纯化得到产物。
实施例7
色甘酸衍生物的乙酰化
在0℃下，色甘酸衍生物在二氯甲烷和吡啶中的溶液用乙酸酐处理，然后温热到25℃，在此温度下搅拌4小时。混合物用10％碳酸氢钠洗涤，并干燥。真空除去溶剂，粗制固体经色谱层析纯化。
实施例8
三甲基三氟甲基磺酸铵的制备
在25℃下，用三氟甲基磺酸酐处理乙酰化的色甘酸衍生物在二氯甲烷中的溶液达4小时。过滤所得的盐并用二氯甲烷洗涤。
实施例9
色甘酸衍生物(化合物A)抑制阿尔茨海默病低聚物的聚合反应。
治疗阿尔茨海默病的通常目的之一是消除或减少作为神经元毒素的AB低聚物。达到该目的可以使阿尔茨海默病的表现慢下来。显示药物治疗阿尔茨海默病的效应的一个方式是测试对AB低聚物聚合的抑制作用。
本实施例描述的该项研究基于Findeis等在“Modified-peptide inhibitors of amyloid beta-peptide polymerization”，Biochemistry 1999，38(21)，6791-800一文中描述的试验。
AB肽：50μM HCl盐或试验化合物(化合物A)：50μM
缓冲液：10mM磷酸钠，100mM NaCl，pH 7.4
聚合反应读数：OD 405nm
结果显示，淀粉样蛋白β-肽聚合物反应在色甘酸衍生物(化合物A)的存在下比在对照赋形剂存在下慢2.5倍。
表2.实验结果
化合物                    时间                相对增长
赋形剂(没有加入)          7.97                (1.0)
TS734(化合物A)            19.9                2.5
*时间是达到50％最大信号的时间
*相对增长是时间(样品)/时间(赋形剂)
上述数据表明，例举的化合物A显示出合适的脑吸收和清除，并就其效应来说，它抑制AB肽聚合。化合物A和相关的化学实体因此可用来治疗人的阿尔茨海默病。
实施例10
5，5′-(2-[18F]氟三亚甲基二氧基)双(4-氧基色烯-2-羧酸)钠盐
5，5′-(2-羟基三亚甲基二氧基)双(4-氧基色烯-2-羧酸)二乙酯。将色甘酸钠盐1(161mg，0.31毫摩尔)在乙醇(25mL)和浓盐酸(1mL)中的悬浮液在密封的烧瓶中于95-100℃的温度下加热28小时。悬浮液溶解得到澄清无色溶液。蒸发溶剂，粗制油经硅胶上的层析，用100％乙酸乙酯洗脱得到二乙酯2(132mg，80％)：TLC Rf＝0.44(100％乙酸乙酯)；IHNMR(CDCb，300MHz)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，2.73(br s，1H，OH)，4.44(q，4H，J＝7.1Hz，20CH2CH3)，4.324.59(m，5H，CHOH 20CH2)，6.93-6.99(m，4H，2乙烯基H，2芳族H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz，芳族H)，7.59(t，2H，J＝8.2Hz，芳族H)
甲磺酸1，3-双(2-(乙氧基羰基)-4-氧基-4H-色烯-5-基氧基)丙-2-基酯。使醇2(107mg，0.20毫摩尔)和三乙胺(41mg，0.41毫摩尔)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却到0℃，用甲磺酰氯(34mg，0.30毫摩尔)处理。在0℃下搅拌2小时后，加入二氯甲烷(100mL)，混合物用饱和NaHCO3(2x30mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。残留物经快速柱层析纯化(80％在己烷中的乙酸乙酯)，得到产品3(102mg，84％)：TLC R.＝0.54(乙酸乙酯)；IH NMR(CDCl3，300MHz 8 1.39(t，3H，J＝7.1Hz，CH3)，3.35(s，3H，CH3SO2)，4.41(q，4H，J＝ 7.2Hz，20CH2CH3)，4.55-4.66(m，4H，20CH2)，5.40(五重峰，1H，J＝5.0，CHOMs)，6.89(s，2H，乙烯基H)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz，芳族H)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz，芳族H)，7.61(t，2H，J＝8.2Hz，芳族H)；13C NMR(CDCb，75MHz，Ib＝1.0Hz)δ：14.3，38.6，63.1，68.7，77.9，108.7，111.8，115.6，116.4，135.2，150.7，158.0，160.7，177.7。
5，5′-(2-[18F]氟三亚甲基二氧基)双(4-氧基色烯-2-羧酸)钠盐。
5ml的Wheaton反应瓶中装有在1mL富含18O的水中的氟-18(100mCi)和氢氧化铵(100μl)，将其在120℃下加热，在氮气的帮助下蒸发水。通过加入1mL乙腈然后用氮气流蒸发溶剂，使内容物干燥。重复该过程三次。向该密封的瓶中加入3mg甲磺酸酯3在0.1毫升乙腈中的溶液，让氟化反应在170℃下进行10分钟。一旦冷却到室温，用二氯甲烷(3mL)使所得的反应混合物通过硅胶SepPak，用氮气流除去溶剂。向反应瓶中加入0.5mL 1M氢氧化锂和1毫升甲醇的混合物，将反应瓶在80℃下加热20分钟。除去溶剂，在C18 Sep-Pak上、使用PBS(pH7)来纯化15，5′-(2-[18F]氟三亚甲基二氧基)双(4-氧基色烯-2-羧酸)钠盐，过滤溶液(MillexGV 0.22um)。放射化学得率范围为5％到20％EOB。
实施例11
手性色甘酸的合成途径
该实施例显示了发明人合成手性色甘酸衍生物的一般途径。
所属技术领域的技术人员从本说明书和本发明的实践可以清楚地看出本发明的其它实施方式和用途。本文出于任何原因引用的参考文献，包括所有杂志引文和美国/外国专利和专利申请，其内容具体、完整地通过参考结合于此。应当明白，本发明不受本文所说明和描述的特定试剂、配方、反应条件等束缚，而是包括它们的各种改进形式，这些形式都落在所附的权利要求限定的保护范围内。
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Claims (6)

1.一种下式(I)或(II)的化合物，或式(I)或(II)化合物的药学上可接受的盐或酯：
其中X是18F或19F；
Y和Z是H；
n是1、2或3，其中所述酯是通过用烷基取代一个或多个酸性部分上的酸性氢获得的，其中所述烷基包括含有1到20个碳原子的直链、支链基团和环基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下式结构：
或是该化合物的药学上可接受的盐或酯，其中所述酯是通过用烷基取代一个或多个酸性部分上的酸性氢获得的，其中所述烷基包括含有1到20个碳原子的直链、支链基团和环基团。
3.一种药物组合物，它包含权利要求1或2所述的化合物和其药学上可接受的载体。
4.如权利要求1或2所述的化合物在制备让对象体内成像的可注射剂型中的应用。
5.如权利要求1或2所述的化合物在制备对对象的阿尔茨海默病进行治疗的药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的化合物在制备通过抑制对象的淀粉样蛋白β-肽低聚物的聚合反应来治疗疾病的药物中的应用。
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