PL141706B1 - Method of obtaining novel derivatives of s-adenosyl methionine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of s-adenosyl methionine Download PDFInfo
- Publication number
- PL141706B1 PL141706B1 PL1982238201A PL23820182A PL141706B1 PL 141706 B1 PL141706 B1 PL 141706B1 PL 1982238201 A PL1982238201 A PL 1982238201A PL 23820182 A PL23820182 A PL 23820182A PL 141706 B1 PL141706 B1 PL 141706B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sam
- acid
- solution
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100080278 Caenorhabditis elegans ncr-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 1-chlorododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCl YAYNEUUHHLGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000110 cooling liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych S-adenozylometioniny (SAM) o wzorze 2 i 3 objetych ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza © albo prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alifatyczny o 1—6 atomach C; Ri i R2 5 takie same lub rózne oznaczaja atom H albo prosta lub rozgaleziona acylowa grupe alifatyczna o 2—12 atomach C lub acylowa grupe aromatyczna, taka jak benzoilowa i toluilowa lub p-toluenosulfonylo- wa; m oznacza liczbe 0 lub l;n oznacza liczbe 0—5, m a A oznacza równowaznik organicznego lub nieor¬ ganicznego kwasu o wartosci pk ponizej 2,5, przy czym Ri moze byc takie same lub rózne od R2 i co najmniej jeden z R, Ri i R2 ma znaczenie inne niz atomwodoru, \s SAM jest substancja obecna we wszystkich or¬ ganizmach zywych, uczestniczy w wielu procesach biologicznych o podstawowym znaczeniu, w któ¬ rym bierze udzial wiekszosc donorowych grup me¬ tylowych w organizmie. 30 Wiadomo, ze do 1975 roku praktyczne zastoso¬ wanie SAM bylo niemozliwe ze wzgledu na jej wyjatkowa niestabilnosc.Opracowano szereg patentów (opisy patentowe St. Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 893 999, 3 954 726, M 4 057 686) dotyczacych poszczególnych soli SAM, które calkowicie nieoczekiwanie, wykazaly charak¬ terystyczne stabilnosci, jednakze niestabilnych w wielu dziedzinach terapii medycznej. Chociaz roz¬ wiazano pewne negatywne aspekty SAM, jednakze 30 nie rozwiazano innych problemów zwiazanych z tym produktem, a mianowicie nie przecfcjdaenia przez bariery komórkowe i konsekwentnietrutlna przyswajalnosc przez organizm, zwlaszcza przy sto* sowaniu doustnym.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nieoczekiwanie wykazuja, ak¬ tywnosc farmakologiczna okreslona dla solii SAM, a takze równa lub wyzsza stabilnosc, nawet w podwyzszonych temperaturach oraz- wyzsza biolo¬ giczna przyswajalnosc.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwaz- ki stosowane do otrzymywania srodków farmaceu¬ tycznych do stosowania dous-tnego wysoce uzytecz¬ nych w terapii medycznej. Zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia w szczególnosci estry o wzorze 2, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alifatyczny o 1—6 atomach C, A oznacza równowaznik anionu z mocnego kwasu organicznego lub nieorganiczne¬ go o wartosci pK ponizej 2,5, [m oznacza liczbe I], a n miesci sie w zakresie 0—4, a korzystnie ozna¬ cza liczbe 3, oraz acylowane pochodne o wzorze- 3, w którym Ri takie same lub rózne od R2 oznacza Hi prosta lub rozgaleziona acylowa grupe alifatyczna o 2—12 atomach C lub acylowa grupe aromatyczna, taka jak benzoilowa i toluilowa lub p-toluenosul- fonyIowa; A oznacza równowaznik kwasu orga¬ nicznego lub nieorganicznego o wartosci pKa 2,5, [m oznacza liczbe 0] a n miesci sie w zakresie 141 706141 706 3 4 1—5, a korzystnie oznacza liczbe 4, przy czym co najmniej jeden z podstawników Ri, R2 ma zna¬ czenie inne niz atom wodoru.Stwierdzono równiez, ze stabilnosc nowych zwiaz¬ ków o wzorze 1 jest zalezna od liczby równowaz¬ ników kwasu przylaczonych do kazdej czasteczki.W szczególnosci dla zwiazków o wzorze 2 maksy¬ malna stabilnosc uzyskuje sie gdy n=3, natomiast dla zwiazków o wzorze 3 maksymalna stabilnosc otrzymuje sie jezeli n=4.Dane dotyczace stabilnosci niektórych nowych zwiazków przedstawiono w tabeli 1. Bardziej do¬ kladnie, tabela 1 wskazuje na dane wzglednej sta¬ bilnosci niektórych zwiazków o wzorze 2 (n=3) w roztworze wodnym o temperaturze 100°C, przy róz¬ nych wartosciach pH w porównaniu do SAM.Tabela 1 R H 1 H 1 H | CH3 | CH3 | CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C4H9 C4H9 | C4H9 War¬ tosc pH roz- tworu- 2 3 4 2 3 4 2 3 4 2 3 4 Tempe¬ ratura 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C 100°C % rozkladu po 1 15 min 80 90 100 5 6 8 2 30 min 100 100 100 10 13 18 4 3 ; 6 5~| 9 2 4 3 6 4 9 60 min 100 100 100 21 25 40 8 13 19 8 12 17 240 min 100 100 100 75 100 1 100 35 55 80 30 52 75 Pochodne acylowe o wzorze 3 wykazuja nizsza stabilnosc w roztworze, tak ze w tych warunkach estry wykazuja wyzszosc.* W tabeli 2 przedstawiono dane stabilnosci w sta¬ nie suchym w temperaturze 45°C niektórych po¬ chodnych acylowych SAM o wzorze 3 w porówna¬ niu do SAM.Tabela 2 Produkt SAM. H2SO4 SAM mono- acetyl. 2 H2SO4 (R2=H) SAM triace- | tyl. 2 H2SO4 Rozklad w temperaturze 45°C po dniach 60 80% 0 1% 120 | 180 1 ioo%| 100% 1,4% 1,9% 3% 4,1% 240 | 360 100% 4,6% 5,9% 100% 5,5% 8% Estry o wzorze 2 sa stabilne równiez w stanie suchym w temperaturze 45°C.Jak stwierdzono dodatkowa wyjatkowa zaleta nowych zwiazków o wzorze 1 pochodzi z ich od¬ pornosci przy przechodzeniu przez bariery komór¬ kowe. Wartosci podane w tabeli 3 wskazuja na te wlasciwosci nowych produktów.W pierwszym badaniu 2 mg kazdego zwiazku w 1 ml roztworu fizjologicznego, znanym jako in situ, umieszczano w pecherzykach szczurów uspionych. Po 2h szczury zabijano i badano pozo¬ stala zawartosc pecherzyka (scianka + zawartosc).W drugim badaniu, stosowano czesci wewnetrzne jelita i inkubowano wedlug metody Krebs Ringer razem z produktem o stezeniu 10—4M. Produkty przeprowadzano w sole za pomoca H2S04. W otrzy¬ manych solach m=0 lub 1, a n = 3.Tabela 3 Produkt badany R H CH3 C2H5 C3H7 C4H9 C5H11 C6H13 — — — — — — 1 — — | — Ri H H H H H H H COCH3 COC4H9 COC6H5 p.tol. sulfon.Sukcy- nyl Gluta- ryi Octyl Dodecyl COCH3 COC4H9 1 Sukcy- nyl R2 H H H H H H H H H H H 1 H H H COCH3 COC4H9 COCH3 Produkt W peche¬ rzyku % dawki 5 55 59 61 65 68 67 10 " 18 12 13 25 23 62 65 65 87 91 absorbowany | wewnatrz 1 jelita nmol/h/mg komórki 1 0,009 0,078 0,061 0,045 0,037 1 0,025 0,023 | 0,046 0,028 0,017 0,021 0,016 0,018 0,023 0,019 0,047 0,031 0,035 Nowe zwiazki wytwarza sie nizej podanym spo¬ sobem wedlug wynalazku.(A) Nowe estry o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie wytwa¬ rza sie przez wytworzenie roztworu soli SAM w alkoholu zawierajacym H2S04 w stezeniu 1—3%, ogrzewanie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i oczyszczanie uzyskanego estru w postaci wodnego roztworu przez przeprowadza¬ nie przez kolumne z zywicy slabego kwasu, elu- owanie rozcienczonym roztworem wodnym kwasu i dodawanie do otrzymanego po zatezeniu roztworu wodnego, stechiometrycznej ilosci kwasu niezbed¬ nej do uzyskania zadanej wartosci n.Do wytwarzania nowych estrów z soli SAM, otrzymanej znanym sposobem, korzystnie stosuje 10 15 20 25 30 31 40 41 10 005 141 706 6 si^ siarczan. Poczatkowo wytwarza sie stosowany do estryfikacji SAM roztwór o stezeniu 1—3°/o (ko- rzysti ie 2'Yo) kwasu siarkowego w bezwodnym alko¬ holu. Do wytworzonego roztworu podczas miesza¬ nia dodaje sie siarczan SAM z uzyskaniem osta¬ tecznego stezenia jonów SAM w zakresie 10— —100 g/ 1, korzystnie 50 g/l.Z zastosowania alkoholi o niskim ciezarze czas¬ teczkowym otrzymuje sie przezroczysty roztwór natomiast z alkoholi o wyzszym ciezarze czastecz¬ kowym otrzymuje sie zawiesine. Zawiesine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenii pod chlodnica zwrotna w czasie 10—20h w zaleznosci od uzytego alkoholu.Pod koniec reakcji, w kazdym przypadku otrzy¬ muje sie klarowny roztwór. Otrzymany ester SAM w koncowej mieszaninie reakcyjnej zawiera male ilosci SAM (maksymalnie do 5*Vo), a termiczny roz¬ klad produktu SAM zalezy od uzytego alkoholu.W przypadku estru metylowego otrzymuje sie 80°/q konwersji estru i 20°/o degradacji produktu, a w przypadku alkoholi o 5—6 atomach wegla sto¬ pien konwersji wynosi do 50%, natomiast degra¬ dacji wynosi 50°/o. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i dodaje równa objetosc H20 albo ekstrahuje H20 jezeli alkohol jest nierozpuszczalny w wodzie.Nadmiar kwasu siarkowego usuwa sie przez doda¬ wanie zasadowej zywicy OH~ w postaci Amberlite IRA 401 lub Amberlite IRA 93 do wartosci pH 3.Zywice odsacza sie nastepnie i poddaje regeneracji.W przypadku alkoholi nie mieszajacych sie z woda, alkohole odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem.W przypadku gdy pozostalosc SAM w roztworze przekracza 1%, roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia przez 20 minut w celu rozlozenia pozosta¬ losci SAM. Wartosc pH doprowadza sie, podczas mieszania, do 6,5, i roztwór przeprowadza przez kolumne z zywicy slabego kwasu w postaci H+ (Amberlit IRC 50 lub CG 50) uprzednio przemyta H20, przy czym podczas pracy kolumny utrzymuje sie nastepujace parametry. — stosunek srednicy/wagi zloza zywicy 1:10 — wsad 20 g estru SAM/litr zywicy — przeplyw 1 objetosc kolumny/h.Nastepnie kolumne przemywa sie stosujac wode w ilosci 1 objetosci kolumny 0,1 N kwas octowy az wartosc pH eluatu wyniesie 3. Na zakonczenie przemywa sie dodatkowa objetoscia wody. Ester SAM eluuje sie 0,1 N H2S04 (lub innym mocnym kwasem w zaleznosci od uzytej soli). Otrzymany w ten sposób roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 50 g/l. Nastepnie przesacza z akty¬ wowanym weglem drzewnym w stosunku 1/10 ilosci estru SAM. Kwasowosc doprowadza sie do zadanej wartosci tj. 3—5 równowazników, a ko¬ rzystnie 4, za pomoca stezonego H2S04 (lub innego mocnego kwasu) roztwór liofilizuje sie.(B) Sposób wytwarzania pochodnych S-adenozylo- metioniny o wzorze 3, w którym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, wedlug wyna¬ lazku polega na tym, ze wodny roztwór soli SAM zadaje sie srodkiem acylujacym w temperaturze okolo 1°C i przy wartosci pH 7, po zakonczeniu re¬ akcji roztwór przeprowadza sie przez zywice sla¬ bego kwasu, która eluuje sie wodnym roztworem kwasu tworzacego sól i do roztworu po zatezeniu dodaje sie stechiometryczna ilosc niezbedna do osiagniecia zadanej wartosci n.W sposobie wedlug wynalazku jako substrat sto¬ suje sie znana rozpuszczalna sól SAM, korzystnie siarczan.Roztwór soli SAM w H20 wytwarza sie w ten sposób by stezenie SAM miescilo sie w zakresie 50—200, korzystnie 100 g/l. Roztwór chlodzi sie do 1°C i utrzymuje w tej temperaturze przez konty¬ nuowanie chlodzenia, przy czym 2N NaOH dopro¬ wadza wartosc pH do 7.Nastepnie w celu otrzymania monoacylowych pochodnych kwasów alifatycznych lub aromatycz¬ nych o 2—6 atomach wegla postepuje sie jak opi¬ sano ponizej.Dodaje sie srodek acylujacy, wybrany z bezwod¬ nika lub chlorku, malymi porcjami w proporcji molowej 1:1,2, w stosunku do SAM, przy czyrn utrzymuje sie temperature 1°C i wartosc pH 7 za pomoca 2N NaOH. Pod koniec reakcji, tj. gdy war¬ tosc pH pozostaje stala, wartosc temperatury pod¬ nosi sie do 20°C. Roztwór rozciencza sie do steze¬ nia 20 g/l i osad odsacza sie. Konwersja SAM do pochodnej monoacylowej wynosi powyzej 90%.Otrzymany roztwór poddaje sie chromatografii na zywicy jonowymiennej.W celu otrzymania pochodnych monoacylowych kwasów alifatycznych o 7—12 atomach wegla po¬ stepuje sie jak opisano ponizej.Chlorek zadanego kwasu rozpuszcza sie w ilosci molowej 1:3 w stosunku do SAM w rozpuszczal¬ niku bezwodnym, takim jak aceton, DMFA, DMSO itp., z wytworzeniem 10°/o roztworu i dodaje sie go malymi porcjami, utrzymujac temperature 1°C i wartosc pH 7 przez dodawanie 2N NaOH.Pod koniec reakcji wartosc temperatury zwiek¬ sza sie do 20°C. Roztwór rozciencza sie do steze¬ nia 20 g/l. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Osad odsacza sie. Kon¬ wersja do pochodnej monoacylowej wynosi w tym przypadku okolo 80%. Otrzymany roztwór poddaje sie chromatografowaniu na zywicy jonowymiennej.Pochodne triacylowe kwasów alifatycznych i mieszanych o 2—6 atomach wegla wytwarza sie jak opisano ponizej.Srodek acylujacy dodaje sie w ilosci molowej od 1:5 do 1:10 w odniesieniu do SAM, przy czym utrzymuje sie temperature 1°C i wartosc pH 7 za pomoca 2N NaOH. Pod koniec reakcji wartosc tem¬ peratury zwieksza sie do 20°C. Konwersja SAM do pochodnej triacylowej wynosi okolo 80°/o. Roztwór rozciencza sie do stezenia 20 g/l i osad odsacza sie.Otrzymany w ten sposób roztwór poddaje sie chro¬ matografowaniu na zywicy jonowymiennej.We wszystkich opisanych przypadkach stosuje sie kolumne z zywicy slabego kwasu (Amberlite IRC 50 lub CG 50) w postaci H+ uprzednio prze¬ myta H20, przy czym stosuje sie nastepujace pa¬ rametry pracy: — stosunek srednica/wysokosc zloza 1:10 — wsad 20 g pochodnej SAM/ 1 1 zywicy — przeplyw 1 objetosc kolumny/h.Nastepnie kolumne przemywa sie 1 objetoscia H20 i 0,1 N kwasem octowym az eluat osiagnie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60* 141706 7 8 wartosc pH 3. Przemywa 20 ml H2S04 az do calkowitego wymycia SAM oraz innych produk¬ tów ubocznych. Zadany produkt eluuje sie 0,1 N H2S04 lub innym mocnym kwasem w zaleznosci od zadanej soli.Otrzymany roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 50 g/l. Przesacza z aktywowanym weglem (1/10 pochodnej SAM). Kwasna kompo¬ zycje doprowadza sie do zadanej stechiometrycz- nej wartosci i roztwór liofilizuje sie.Wszystkie pochodne wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku badano w prowadzonych w szero¬ kim zakresie próbach farmakologicznych. We wszystkich przypadkach wykazaly one wysoce in¬ teresujace cechy aktywnosci i toksycznosci.Ustalono, ze aktywnosc nowych zwiazków zalezy zasadniczo od zdolnosci jonu SAM+, uwalniajace¬ go siew""organizmie, do dzialania jako donora grup metylowych, czyli jako naturalnego substratu wielu enzymów typu transmetylazy, które katali¬ zuja podstawowe reakcje metabolizmu lipidowe- go, proteinowego i glucydowego.Znaczenie nowych zwiazków pochodzi wiec za¬ sadniczo z faktu, ze czynia S-adenozylometionine absolutnie trwala, co umozliwia utrzymywanie ich aktywnosci transmetylowania w organizmie czlo¬ wieka' na poziomie 100°/o bez ryzyka tworzenia sie toksycznych produktów rozkladu, które mialyby niekorzystny wplyw na procesy biologiczne akty¬ wowane przez SAM+.Ostra toksycznosc okreslano na myszach otrzy¬ mujac we wszystkich przypadkach nastepujace wartosci: LD50 przy podawaniu doustnym3 g/kg, LD50 przy podawaniu donaczyniowyml g/kg.Badania tolerancji i przewleklej toksycznosci prowadzono na szczurach szczepu Wistar i Spraauo- -Dowley przez podawanie produktu w ilosci 20 mg/kg dziennie w ciagu 12 miesiecy. Nastepnie, rózne organy i systemy zwierzat poddawano ba¬ daniom. Nie wykazaly one zadnych zmian choro¬ bowych.Badania wad wrodzonych plodu prowadzono na królikach. Przy podawaniu zwierzetom 10 krotnie 1 .wyzsaych dawek od maksymalnych dawek tera- peutyjcinych nie zaobserwowano zadnego wplywu teratogennego ani dzialania powodujacego znieksz¬ talcenia zarodków lub dojrzalych plodów. Podawa¬ nie donaczyniowe w dawkach do 200 mg/kg nie powodowalo u królików zadnych zaburzen tempe¬ ratury. Podawanie dozylne 40 mg/kg królikom i szczurom nie wywolywalo zadnych zmian cisnie¬ nia w tetnicy szyjnej, czestosci uderzen serca i czestotliwosci oddechu, jak równiez zadnych zmian w obrazie elektrokardiograficznym zwierzat.Tolerancja miejscowa przy podawaniu domiesnio¬ wym, nawet po podawaniu powtarzanym w okre¬ sie 30—60 dni, i przy wstrzykiwaniu donaczynio- wym w brzegowa zyle zewnetrznej czesci ucha królika byla doskonala.Szeroki wachlarz badan prowadzonych na szczu¬ rach wykazal, ze nowe produkty wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wywieraja silne dziala¬ nie ochronne i rozpuszczajace w watrobowym zwy¬ rodnieniu tluszczowym, wywolanym dieta nadlipi- dowo-nadproteinowa, wedlug Handlera, i w zwy¬ rodnieniu tluszczowym wywolanym ostrym zatru¬ ciem alkoholowym i innymi srodkami toksycznym:i, nawet jezeli podaje sie dawke 10 mg/kg SAM+.Przy doswiadczalnej hiperlipemii u szczurów, na przyklad wywolanej przez Triton S, nowe produk¬ ty wykazuja bardzo wyrazna aktywnosc hipolipe- miczna, która w stosunku do stosowanej dawki, np. 10 mg/kg (wyrazonej jako SAM+), byla znacz¬ nie bardziej nasilona niz w przypadku innych le¬ ków wykazujacych aktywnosc hipolipemiczna.U drobiu z miazdzyca, wywolana dietami wzbo¬ gaconymi w cholesterol i fruktoze, pozajelitowe podawanie nowego produktu w dawkach 10 mg/kg, obniza cholesterolemie i korzystnie modyfikuje zmiany chorobowe wystepujace u zwierzat kon¬ trolnych w obrebie tetnicy piersiowej i brzusznej i malych naczyn w podstawowych zwojach mózgu.W odniesieniu do metabolizmu fosfolipidowego, stwierdzono doswiadczalnie, ze nastepuje wzrost ilosci fosfatydylocholiny w komórkach watrobo¬ wych szczurów z nieskompensowanym zwyrodnie¬ niem tluszczowym. Wyrazny wzrost fosfatydylo¬ choliny stwierdzono równiez kosztem a-lipoprotein krwi w doswiadczalnych zmianach wywolanych stosunkami ^/a-lipoprotein. Wszystkie te badania wyraznie wykazaly lecznicze dzialanie nowych po¬ chodnych przy zmianach metabolizmu lipidowego.Dalsze serie badan prowadzonych na szczurach wykazaly, ze podawanie dawek 1 mg/kg wywoluje nagromadzanie zapasów glikogenowych na poziomie watroby i miesni, co potwierdzaja zarówno metody histochemiczne jak i oznaczenia ilosciowe. W dos¬ wiadczalnej cukrzycy, wywolanej alloxanem, ilosc insuliny niezbedna do powrotu wartosci cukru we krwi do normalnego poziomu zostala znacznie ob¬ nizona przez podawanie równowaznika 0,5 mg/kg SAM+. Te serie badan potwierdzaja wyraznie ko¬ rzystny wplyw nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na metabolizm glu- cydowy.W koncu szczurom z doswiadczalnie wywo¬ lana hipodisproteinemia podawano pochodne SAM 10 mg/kg. Stwierdzono, ze stosowany lek powoduje powrót wartosci calkowitego nadmiaru bialka we krwi do poziomów normalnych, przez zasadniczy wzrost poziomu albuminy i w ten sposób wykazuje znaczaca aktywnosc w zakresie anabolizmu, czyli przyswajania protein. Te i inne podobne badania wykazaly wartosc lecznicza nowych produktów w zaburzeniach metabolizmu proteidowego.Podsumowujac, na podstawie podanych wyzej badan farmakologicznych i wielu innych badan, które umozliwily poznanie aktywnosci nowych soli na wszystkich poziomach organizmu ludzkiego, ak¬ tywnosc nowych zwiazków zostala ustalona w dzie¬ dzinie hepatologii, w przypadkach ostrych i prze¬ wleklych zatruc watrobowych, w neurologii jako srodka antydepresyjnego i w osteologii, w przy¬ padkach pierwotnie postepujacego goscca stawo¬ wego.Aktywnosc nowych zwiazków w wielu innych dziedzinach terapii ludzi pozostaje przedmiotem badan. Nowe produkty nieoczekiwanie wykazuja równiez znaczna aktywnosc przeciwzapalna i prze¬ ciwbólowa. 10 11 20 2S 30 Si 40 45 10 5S141 706 10 Nowe produkty mozna podawac doustnie, do- n.iesriowo lub dozylnie. Sa one równiez przez wieksza przyswajalnosc otrzewnowa niz SAM szczególnie uzyteczne do wytwarzania doustnych srodków farmaceutycznych. Innymi mozliwymi postaciami preparatów leczniczych sa czopki, cie¬ cze preparaty do oczu, aerozole lub kompozycje odpowiednie do stosowania zewnetrznego.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Okreslona ilosc siarczanu SAM odpowiadajaca 1 kg jonów SAM rozpuszcza sie w 20 1 metanolu zawierajacego 2°/o objetosciowe stezo¬ nego kwasu siarkowego. Roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 16 h.Nastepnie chlodzi i rozciencza 20 1 destylowanej H20. Zadaje zywica Amberlite IRA 93 (uprzednio aktywowana 2N NaOH i przemyta do zobojetnie¬ nia) az pH osiagnie wartosc 3. Stosuje sie okolo 15 1 zywicy.Mieszanine przesacza sie i przemywa destylo¬ wana woda. Metanol odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Roztwór utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w czasie 20 minut w celu usuniecia sladowych ilosci nieprzereagowanego SAM, po czym chlodzi. , Kolumne z zywica Amberlite IRC 50 w postaci H+ zawierajaca 40 1 aktywowanej zywicy ze 100 1 0,5 N H2S04 przemywa sie do zobojetnienia.Uprzednio otrzymany roztwór zobojetnia sie do wartosci pH 6,5 za pomoca 2N NaOH i przeprowa¬ dza przez kolumne przy przyplywie 40 l/h. Prze¬ mywa 40 1 H20. Przez kolumne przeprowadza sie do okolo 10 1. Dodaje 50 g aktywowanego wegla drzewnego i mieszanine przesacza. RoztwórN mia¬ reczkuje sie. Dodaje sie stezony kwas siarkowy dla otrzymania stosunku ester metylowy SAM: kwasu 5 siarkowego wynoszacego 1:2. Nastepnie roztwór liofilizuje sie.Otrzymuje sie 820 g produktu zawierajacego 66,8°/d estru metylowego SAM, 31,7°/© H2S04 i 1,5% H20 z wydajnoscia 54,7°/© w odniesieniu do jonów 18 SAM. Po analizowaniu HPLC (kolumna Partisil 10 SCX, eluant 0,1M mrówczan amonu o wartosci pH 4, 20D/o metanolu, przeplyw 1 ml/min) produkt wykazal pojedynczy pik z czasem retencji 580 se¬ kund. Produkt zidentyfikowano za pomoca widma li UV i NMR.Widmo UV przy pH 4, absorbuje maksymalna przy 258 nm z e = 14,040, i przy pH 1 absorbeja maksymalna przy 256 nm z s=13,500.Ds^btdz popi-s-crwotasasstosunkamio 20 Widmo NMR: przy 3 ppm, singlet grupy S-CH3; przy 3,7 ppm singlet grupy R-(C/0)-0-CH3.Jezeli kompozycje stechiometryczna doprowadza sie do stosunku estru metylowego SAM i kwasu siarkowego wynoszacego 1:1,5 do 1:2,5 i nastepnie *• roztwór liofilizuje sie wówczas otrzymuje sie odpo¬ wiednio nastepujace sole: — ester metylowy SAM. 1,5 H£(V0,5 H20, — ester metylowy SAM. 2,5 H2SO4-0,5 H20.Jezeli kolumne IRC 50 eluuje sie kwasem sol- 30 nym zamiast kwasu siarkowego, otrzymuje sie: — ester metylowy SAM. 3 HCl-0,5 H20, — ester metylowy SAM. 4 HCl'0,5 H20, — ester metylowy SAM. 5 HCl-0,5 H20, Tabela 4 1 Sól Ester metylowy 1,5 H2SO4-0,5H2O Ester metylowy 2 H2SO4-0,5H2O Ester metylowy 2,5 H2SO4-0,5H2O Ester metylowy 3 HCl-0,5H2O Ester metylowy 4 HC1-0,51^0 Ester metylowy 5 HCl-0,5H2O Ester metylowy 3 CH3SO3H-0,5H2O Ester metylowy 4 CH3SO*H-0,5H3O Ester metylowy 5 CH3SO3H-0,5H2O Wzór empiryczny Ci6H27N6On S2f6-0-5H20 Ci6H28N6013 S3,s-0-5H20 Ci6H2gN60i5 S3;5-0-5H20 CieHarNeOsS Cl3-0,5H2O CieH^NeOsS Cl4-0,5H2O Ci6H29N605S Cl5-0,5H2O CwHuNaOw S4-0,5H2O CaoHuNsOn S5-0,5H2O C21H44N6O20 S6-0,5H2O | % N Oblicz, 14,79 13,61 12,61 15,85 14,81 13,93 11,85 10,43 9,32 Znalez. 14,78 13,73 12,59 15,79 14,87 13,95 11,87 10,49 9,29 •/«S Oblicz. 14,08 15,56 16,82 6,04 5,64 5,31 18,05 19,88 21,31 Znalez. 14,01 15,61 16,72 6,01 5,65 5,29 17,99 19,86 21,35 E i%lcm PH=4 247 228 211 265 248 | 233 198 | 174 | 156 0,1 N roztwór kwasu octowego az eluat osiagnie wartosc pH 3 (okolo 200 1), po czym 40 1 destylo¬ wanej wody. Eluuje 60 1 0,1 N H2S04. Eluat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem (35°C, 3 999,66Pa) Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I stosujac etanol zawierajacy 2°/o kwa¬ su siarkowego. Otrzymuje sie ester etylowy SAM o wzorze: ester etylowy SAM. 2H2S04-0,5^0.13 141 706 14 przed liofilizacja otrzymano nastepujace sole: — sól ironoacetylowa SAM. l,5H2SO4.0,5 H20. — sól rronoacetylowa SAM. 2,5H2SO4.0,5 H20.Stosujac kwas solny lub metanosulfonowy zamiast kwasu siarkowego do eluowania kolumny, otrzy¬ muje sie nastepujace sole: — SAM monoacetyl. 3HC1. 0,5H2O — SAM monoacetyl. 4flCl. 0,5H2O — SAM monoacetyl. 5HC1. 0,5H20 — SAM monoacetyl. 3CH3S03H. 0,5H2O — SAM monoacetyl. 4CH3S03H. 0,5H2O — SAM monoacetyl. 5CH3S03H. 0,5H2O.Wszystkie z tych soli maja dane widmowe UV i NMR jak wyzej wymieniony produkt. W tabeli 6 przedstawiono dane analityczne otrzymanych soli.Ta Przyklad V. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie IV lecz stosujac w miejsce bezwodnika octowego bezwodnik propionowy, bezwodnik mas¬ lowy, chlorek heksanoilu, chlorek benzoilu, chlorek g paratoluenosulfonylu, bezwodnik, kwasu burszty¬ nowego oraz bezwodnik kwasu glutarowego, otrzy¬ mano odpowiadajace sole SAM, których wlasci¬ wosci przedstawiono w tabeli 7. ; 10 Przyklad VI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV z tym, ze zamiast bezwodnika octowego stosuje sie 1540 ml chlorku dekanoilu w okolo 15 1 acetonu. Po zakonczeniu reakcji roztwór rozciencza sie 20 1 H20. Aceton odparowuje sie pod 15 zmniejszonym cisnieniem i wytworzony kwas bela 6 Zwiazek SAM. monoacetyl. 1,5H2S04. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 1 2H2S04. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 2,5H2S04. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 3HC1. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 4HC1. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 5HC1. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 3CH3S03H. 0,5H2O SAM. monoacetyl. 4CH3S03H. 0,5H2O SAM. monoacetyl.CH3SOsH. 0,5H2O Wzór empiryczny Ci7H27N6Oi2S2l5. 0,5H2O Ci7H28N6014S3. 0,5H2O Ci7H29N6Oi8S3,5. 0,5H2O Ci7H27N606SCl3. 0,5H2O CnH^NsOeSCU. 0,5H2O CnH^NsOeSCls. 0,5H2O C2oH36N6Oi5S4. 0,5H2O C2iH4oN6OibS5. 0,5H2O C22H44N6O21S6. 0,5H2O % N oblicz. 14,07 13,00 12,09 17,25 16,06 15,03 11,38 10,07 9,03 znalez. 14,09 12,96 12,03 17,32 16,04 15,02 11,35 10,09 9,01 °/o S | oblicz. 13,40 14,86 16,11 6,57 6,12 5,72 17,34 19,18 20,65 znalez. 13,49 14,79 16,10 6,61 6,09 5,70 17,31 19,16 20,64 El% 1 cm 1 pH= 4 1 235 | 217 202 288 269 251 190 168 1 151 Tabela 7 Zwiazek SAM propionyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM butyryl. 2H2S04. 0,5H2O SAM hexanoil. 2H2S04. 0,5H2O SAM benzoil. 2H2S04. 0,5H2O SAM p-toluenosulfonyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM sukcynyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM glutaryl. 2H2S04. 0,5H2O Wzór empiryczny Ci8H3oN6Oi4S3.0,5H20 Ci9H32N6Oi4S3.0,5H2O C2iH36N6Oi4S3.0,5H2O CzzHaoNeO^Ss.O^HaO C22H32N6Oi5S4.0,5H2O Ci9H3oN60i6S3.0,5H20 C2oH32N6Oi6S3.0,5H20 P/q N oblicz. 12,73 12,46 11,97 11,86 11,08 11,93 11,70 znalez. 12,70 12,48 11,95 11,85 11,10 11,95 11,67 •/• oblicz. 14,55 14,24 13,68 13,56 16,88 13,64 13,37 s znalez. 14,51 14,24 13,70 13,59 16,85 13,61 13,35 1 El% lem PH = 4 213 208 200 198 185 199 19615 141 706 f$ kaprynowy odsacza sie. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie IV otrzymuje sie sól dekanoilu SAM 2H2S04. 0,5H*O.Analiza HPLC produktu w warunkach opisanych w przykladzie IV wykazala pojedynczy pik z cza¬ sem retencji 340 sekund.Produkt wykazal równiez nastepujaca charak¬ terystyke widma UV: — przy pH4 absorbcja maksymalna 258 nm z e= = 14,040 — przy pHl absorbcja maksymalna 258 nm z e— = 13,500.Z uzyciem chlorku oktylu i chlorku dodecylu zamiast chlorku dekanoilu otrzymuje sie nastepu¬ jace produkty: — SAM n-oktyl. 2H2S04. 0,5H2O, — SAM n-dodecyl. 2H2S40. 5H20.Dane analityczne wytworzonych przedstawiono w tabeli 8. produktów Analiza HPLC produktu w warunkach opisanych w przykladzie IV wykazala pojedynczy pik z cza¬ sem retencji 820 sekund.Produkt wykazal równiez nastepujaca charakte¬ rystyke widma UV i NMR: Widmo UV: przy pH 4 maksymalna absorpcja 258 nm z £= 14,050, przy pH 1 maksymalna ab¬ sorbcja 256 nm z s = 13,500.Widmo NMR: przy 2 ppm singlet grupa acetylu przy metioninie; przy 2,2 ppm singlet odpowiada¬ jacy 2 grupom acetylu przy rybozie; przy 3 ppm singlet grupy S -CH3.Jezeli zamiast bezwodnika octowego stosuje sie bezwodnik propionowy lub bezwodnik maslowy otrzymuje odpowiadajace produkty: — SAM tripropionyl. 2H2S04. 0,5H2O — SAM tributyryl. 2H2S04. 0,5H2O.Dane analityczne wytworzonych pochodnych tri- acetylowych SAM podano w tabeli 9.Przyklad VIII. Postepuje sie w sposób opi- Tabela 8 Zwiazek SAM n-octyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM n-decyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM n-dodecyl. 2H2S04. 0,5H2O Zwiazek empiryczny C23H4oN6Oi4S3. 0,5H2O C25H44N6Oi4S3. 0,5H2O C27H48N6Oi4S3. 0,5H2O % N | % S obli¬ czono 11,51 11,08 10,69 znale¬ ziono 11,48 11,10 10,66 obli¬ czono 13,15 12,66 12,21 znale¬ ziono 13,14 12,64 12,19 E!% lem pH = 4 192 185 179 Przyklad VII. Ilosc soli SAM odpowiada¬ jaca 1 kg jonów SAM rozpuszcza sie w 10 1 H20 i chlodzi do temperatury 1°C. Wartosc pH dopro¬ wadza sie do 7 za pomoca 2N NaOH, utrzymujac stala temperature za pomoca krazacej cieczy chlo¬ dzacej. Utrzymujac temperature 1°C dodaje sie sany w przykladzie V do momentu otrzymania mie¬ szanin reakcyjnych zawierajacych odpowiednio SAM heksanoilu, SAM benzoilu i SAM sukcynyiu.W tym momencie, utrzymujac temperature 1°C dodaje sie 1000 ml bezwodnika octowego w czasie ponad 1 h, przy stalej wartosci pH 7 za pomoca Tabela 9 Zwiazek 2 SAM triacetyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM tripropionyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM tributyryl. 2H2S04. 0,5H2O Zwiazek empiryczny C2iH32N6Oi6S3. 0,5H2O C24H38N6Oi6S3. 0,5H2O C27H44N6Oi6S3. 0,5H2O % obli¬ czono 11,51 10,88 10,32 N znale¬ ziono 11,50 10,85 10,33 •/• obli¬ czono 13,15 12,43 11,79 s znale¬ ziono 13,12 12,40 11,77 E 1% 1 cm pH = 4 192 180 172 powoli 1200 ml bezwodnika octowego, przy stalej wartosci pH 7 za pomoca dodawania 2N NaOH.Po konwersji uzyskuje sie 80% pochodnej triacety- lowej. Od tego momentu postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. Otrzy¬ muje sie 720 g soli triacetylowej SAM. 2H2S04. 0,5H2O o nastepujacym skladzie: 71,9'% soli triace¬ tylowej SAM, 26,8°/o H2S04, l,3°/o H20 z wydaj¬ noscia 51,810/© w odniesieniu do SAM. 60 2N NaOH. Nastepnie postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie IV.Otrzymuje sie nastepujace pochodne triacylowe typu mieszanego.— SAM heksanoil-diacetyl. 2H2S04. 0,5H2O, — SAM benzoilo-diacetyl. 2H2S04. 0,5H2O, — SAM sukcynylo-diacetyl. 2H2S04. 0,5H2O, których dane analityczne przedstawiono w ta¬ beli 10.17 141706 Tabela 10 18 Zwiazek SAM heksanoil-diacetyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM benzoil-diacetyl. 2H2S04. 0,5H2O SAM sukcynyl.-diacetyl. 2H2SO4. 0,5H2O Zwiazek empiryczny C25H4oN6Oi6S3. 0,5H2O C26H34N6O16S3. 0,5H2O C23H34N6Oi8S3. 0,5H2O •/• obli¬ czono 10,69 10,61 10,66 N znale¬ ziono 10,68 10,60 10,63 •/o S obli¬ czono 12,21 12,12 12,18 znale¬ ziono 12,19 12,10 12,20 El% lem pH = 4 179 177 178 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych S-adenozylometioniny o wzorze 2, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alifatyczny o 1—6 atomach wegla, A— oznacza równowaznik mocnego kwasu nieorganicznego lub organicznego o wartosci pk<2,5, a n oznacza 0—4, znamienny tym, ze roztwór soli SAM w alkoholu zawieraja¬ cym 1—3% H2SO4 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a wytworzony ester oczysz¬ cza sie przez jego przeprowadzenie w postaci roz¬ tworu wodnego przez kolumne ze slabo kwasna zywica, eluujac rozcienczonym roztworem wodnym zadanego kwasu i po zatezeniu do roztworu wod¬ nego dodaje sie stechiometryczna ilosc kwasu po¬ trzebna do osiagniecia wybranej wartosci n. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych S-adenozylometioniny o v:zorze 3, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, prosta lub rozgaleziona acylowa grupe alifatyczna o 2i—12 atomach wegla lub acylowa grupe aroma¬ tyczna, taka jak benzoilowa, toluilowa lub p-tolu- enosulfonylowa, A oznacza równowaznik nieorga¬ nicznego kwasu o wartosci pK<2,5, a n miesci sie w zakresie 1—5, przy czym co najmniej jeden z pod- 15 20 25 30 stawników Ri i R2 ma znaczenie rózne od atomu wodoru, znamienny tym, ze wodny roztwór soli SAM zadaje sie srodkiem acylujacym w tempera¬ turze okolo 1°C przy wartosci pH 7, po zakoncze¬ niu reakcji roztwór przeprowadza sie przez zywice slabego kwasu, która eluuje sie wodnym roztwo¬ rem zadanego kwasu i do roztworu po zatezeniu dodaje sie stechiometryczna ilosc kwasu niezbedna do uzyskania zadanej wartosci n. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie bezwodnik lub chlorek kwasowy jako srodek acylujacy w stosunku molowym do SAM wynoszacym 1:1,2 otrzymujac pochodne monoacy- lowe o 2—6 atomach wegla. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek kwasowy w acetonie w stosun¬ ku molowym do SAM wynoszacym odpowiednio 1:3 otrzymujac pochodne monoacylowe o 7—12 ato¬ mach wegla. 5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie bezwodnik lub chlorek kwasowy w ilosci molowej w stosunku do SAM mieszczacej sie odpowiednio w zakresie od 1:5 do 1:10 otrzy¬ mujac pochodne triacylowe o 2—6 atomach wegla.141706 NHL N^s N W ru. COOR ?H3 / - CH-S-CH-CH-CHV -mA.nHA |\ U 2+ 2 2 \ K^2 K£/\ NHR, WZÓR 1 NH2 N''^—N W CH- I ' COOR CH-S-CH-CH-CH A.nHA 2 + 2 2 \ DH HQ/1 NH- NH2 WZÓR 2 CH, COO N N N R CH-S-CH-CH-CHV n HA Z + z z \ Ncr2 R2C NH^ WZÓR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 794 (80+15) 88.05 Cena 130 zl PL PL PL
Claims (5)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych S-adenozylometioniny o wzorze 2, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alifatyczny o 1—6 atomach wegla, A— oznacza równowaznik mocnego kwasu nieorganicznego lub organicznego o wartosci pk<2,5, a n oznacza 0—4, znamienny tym, ze roztwór soli SAM w alkoholu zawieraja¬ cym 1—3% H2SO4 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a wytworzony ester oczysz¬ cza sie przez jego przeprowadzenie w postaci roz¬ tworu wodnego przez kolumne ze slabo kwasna zywica, eluujac rozcienczonym roztworem wodnym zadanego kwasu i po zatezeniu do roztworu wod¬ nego dodaje sie stechiometryczna ilosc kwasu po¬ trzebna do osiagniecia wybranej wartosci n.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych S-adenozylometioniny o v:zorze 3, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, prosta lub rozgaleziona acylowa grupe alifatyczna o 2i—12 atomach wegla lub acylowa grupe aroma¬ tyczna, taka jak benzoilowa, toluilowa lub p-tolu- enosulfonylowa, A oznacza równowaznik nieorga¬ nicznego kwasu o wartosci pK<2,5, a n miesci sie w zakresie 1—5, przy czym co najmniej jeden z pod- 15 20 25 30 stawników Ri i R2 ma znaczenie rózne od atomu wodoru, znamienny tym, ze wodny roztwór soli SAM zadaje sie srodkiem acylujacym w tempera¬ turze okolo 1°C przy wartosci pH 7, po zakoncze¬ niu reakcji roztwór przeprowadza sie przez zywice slabego kwasu, która eluuje sie wodnym roztwo¬ rem zadanego kwasu i do roztworu po zatezeniu dodaje sie stechiometryczna ilosc kwasu niezbedna do uzyskania zadanej wartosci n.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie bezwodnik lub chlorek kwasowy jako srodek acylujacy w stosunku molowym do SAM wynoszacym 1:1,2 otrzymujac pochodne monoacy- lowe o 2—6 atomach wegla.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek kwasowy w acetonie w stosun¬ ku molowym do SAM wynoszacym odpowiednio 1:3 otrzymujac pochodne monoacylowe o 7—12 ato¬ mach wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie bezwodnik lub chlorek kwasowy w ilosci molowej w stosunku do SAM mieszczacej sie odpowiednio w zakresie od 1:5 do 1:10 otrzy¬ mujac pochodne triacylowe o 2—6 atomach wegla.141706 NHL N^s N W ru. COOR ?H3 / - CH-S-CH-CH-CHV -mA.nHA |\ U 2+ 2 2 \ K^2 K£/\ NHR, WZÓR 1 NH2 N''^—N W CH- I ' COOR CH-S-CH-CH-CH A.nHA 2 + 2 2 \ DH HQ/1 NH- NH2 WZÓR 2 CH, COO N N N R CH-S-CH-CH-CHV n HA Z + z z \ Ncr2 R2C NH^ WZÓR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 794 (80+15) 88.05 Cena 130 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23940/81A IT1139974B (it) | 1981-09-11 | 1981-09-11 | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238201A1 PL238201A1 (en) | 1983-05-09 |
| PL141706B1 true PL141706B1 (en) | 1987-08-31 |
Family
ID=11211012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238201A PL141706B1 (en) | 1981-09-11 | 1982-09-10 | Method of obtaining novel derivatives of s-adenosyl methionine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558122A (pl) |
| EP (1) | EP0074555B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5857397A (pl) |
| AT (1) | ATE14884T1 (pl) |
| AU (1) | AU564577B2 (pl) |
| CA (1) | CA1213886A (pl) |
| CS (1) | CS241123B2 (pl) |
| DE (1) | DE3265425D1 (pl) |
| DK (2) | DK149957C (pl) |
| ES (1) | ES8403494A1 (pl) |
| FI (1) | FI74290C (pl) |
| GR (1) | GR76720B (pl) |
| HU (1) | HU186117B (pl) |
| IL (1) | IL66713A (pl) |
| IT (1) | IT1139974B (pl) |
| MX (1) | MX5670A (pl) |
| NO (1) | NO153397C (pl) |
| NZ (1) | NZ201824A (pl) |
| PL (1) | PL141706B1 (pl) |
| PT (1) | PT75516B (pl) |
| RO (1) | RO85286B (pl) |
| RU (1) | RU2041235C1 (pl) |
| SU (1) | SU1340592A3 (pl) |
| YU (1) | YU43092B (pl) |
| ZA (1) | ZA826408B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| CA1291092C (en) * | 1988-03-11 | 1991-10-22 | Donald A. Poole | Easy opening gable top carton |
| IT1229514B (it) * | 1989-01-30 | 1991-09-03 | Farmhispania S A A Montme | Glicoconiugati anfifilici sintetici per impiego neurologico. |
| JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
| US5180714A (en) * | 1990-10-31 | 1993-01-19 | Health Research, Inc. | Adenosine compounds for the treatment of diseases caused by parasitic protozoa |
| US8642581B1 (en) | 2000-02-11 | 2014-02-04 | Brian D. Halevie-Goldman | Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body |
| US6649753B2 (en) * | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
| US20040116351A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-17 | Fast Balance, Inc. | Method for enhancing the natural reward system for exercise |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| ITMI20060629A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| JP2008013509A (ja) * | 2006-07-07 | 2008-01-24 | Fujifilm Corp | Ｓ−アデノシルメチオニンの保存方法 |
| ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| EP2601527A1 (en) | 2010-08-05 | 2013-06-12 | Cellzome AG | Methods for the identification of methyltransferase interacting molecules and for the purification of methyltransferase proteins |
| ES2824807T3 (es) | 2013-01-16 | 2021-05-13 | Hebert Sam E Llc | Sales de indol-3-propionato estables de S-adenosil-L-metionina |
| WO2015028927A1 (en) * | 2013-08-25 | 2015-03-05 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic diseases |
| ES2667704T3 (es) | 2015-10-05 | 2018-05-14 | Tetra Laval Holdings & Finance S.A. | Una unidad aplicadora para aplicar una tapa sobre un recipiente |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2969353A (en) * | 1957-02-06 | 1961-01-24 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of "active methionine" and products obtained thereby |
| DE1803978C2 (de) * | 1968-10-18 | 1985-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin |
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
| IE39517B1 (en) * | 1973-06-27 | 1978-10-25 | Bioresearch Sas | Double salts of s-adenosyl-l-methhionine |
| US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
| JPS5320998B2 (pl) * | 1974-06-13 | 1978-06-29 | ||
| FR2275220A1 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Merieux Inst | Procede d'obtention de sels organiques de la s.adenosyl-l-methionine. nouveaux sels organiques obtenus des medicaments comprenant un ou plusieurs nouveaux sels obtenus |
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| GB2001976B (en) * | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| JPS5699499A (en) * | 1980-01-10 | 1981-08-10 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine, and its preparation |
| JPS56145299A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Purification of s-adenosyl-l-methionine |
| JPS57156500A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Composition containing s-adenosyl-l-methionine and its preparation |
-
1981
- 1981-09-11 IT IT23940/81A patent/IT1139974B/it active
-
1982
- 1982-08-30 AT AT82107970T patent/ATE14884T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-30 DE DE8282107970T patent/DE3265425D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 EP EP82107970A patent/EP0074555B1/en not_active Expired
- 1982-09-01 ZA ZA826408A patent/ZA826408B/xx unknown
- 1982-09-02 US US06/414,044 patent/US4558122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-09-03 IL IL66713A patent/IL66713A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-06 NZ NZ201824A patent/NZ201824A/en unknown
- 1982-09-06 PT PT75516A patent/PT75516B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-08 AU AU88135/82A patent/AU564577B2/en not_active Ceased
- 1982-09-09 GR GR69247A patent/GR76720B/el unknown
- 1982-09-09 CA CA000411119A patent/CA1213886A/en not_active Expired
- 1982-09-09 RO RO108604A patent/RO85286B/ro unknown
- 1982-09-10 CS CS826560A patent/CS241123B2/cs unknown
- 1982-09-10 YU YU2046/82A patent/YU43092B/xx unknown
- 1982-09-10 FI FI823142A patent/FI74290C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 JP JP57156930A patent/JPS5857397A/ja active Granted
- 1982-09-10 PL PL1982238201A patent/PL141706B1/pl unknown
- 1982-09-10 DK DK405382A patent/DK149957C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-10 NO NO823088A patent/NO153397C/no unknown
- 1982-09-10 SU SU823494860A patent/SU1340592A3/ru active
- 1982-09-10 ES ES515613A patent/ES8403494A1/es not_active Expired
- 1982-09-10 HU HU822908A patent/HU186117B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-01 DK DK349085A patent/DK155332C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-09 RU SU874028951A patent/RU2041235C1/ru active
- 1987-03-23 MX MX567087A patent/MX5670A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL141706B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of s-adenosyl methionine | |
| Newmark et al. | Butyrate and phenylacetate as differentiating agents: practical problems and opportunities | |
| US4465672A (en) | Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| US6020320A (en) | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof | |
| US3893999A (en) | Salt of S-adenosil-L-methionine and process of preparation | |
| EP0056265B1 (de) | 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| US5073546A (en) | Lipophilic salts of S-adenosyl-L-methionine (SAM) with acylated taurine derivatives | |
| PL137816B1 (en) | Method of obtaining stable delta-adenozilomethionine salts | |
| US4454122A (en) | Adenosine derivatives of anti-inflammatory and analgesic activity, and therapeutic compositions which contain them as their active principle | |
| DE3116067C2 (pl) | ||
| DE1932389C3 (pl) | ||
| DE2721987C2 (de) | p-Acetamidophenyldiäthylaminoacetat, dessen pharmakologisch unbedenkliche Additionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff | |
| JPS62190190A (ja) | Ｌ−カルニチンのホスホリルアルカノ−ルアミド誘導体類およびその医薬組成物 | |
| US2454747A (en) | Mixed alkyl esters of ascorbic acid | |
| WO1998027977A1 (en) | Delivering therapeutically effective amounts of pyruvate | |
| US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
| DE60113808T2 (de) | Therapeutikum oder Prophylaktikum für Lebererkrankungen, enthaltend ein Diaminotrifluorethylpyridin-Derivat | |
| US4925931A (en) | N-homocysteine thiolactonyl retinamido cobalamin and methods of use thereof | |
| US3843626A (en) | Anti-inflammatory compositions containing acylated-b-d-glucopyranosides and methods of using them | |
| DE3025656C2 (pl) | ||
| WO2018183353A1 (en) | Small molecule compounds to support healthy human aging | |
| WO2007112828A1 (de) | Assoziate von xanthogenaten mit cyclodextrinen und ihre verwendung | |
| US4288441A (en) | Nicotinoyl pantetheine derivatives | |
| DD205685A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten des s-adenosilmethionins | |
| PL95666B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podwojnych soli s-adenozylo-alfa-metioniny |