JP2020522534A - カルニチン由来材料に関する方法および組成物 - Google Patents
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- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
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- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
Abstract
Description
本出願は、2017年6月6日に出願された米国仮特許出願第62/515,704号;2017年10月17日に出願された同第62/573,431号;および2018年1月30日に出願された同第62/623,844号に基づく優先権を主張するものである。各出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、NSFによって与えられた助成金番号DMR1410853およびNIHによって与えられた助成金番号DP2DK111910の下で政府支援によりなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
を有するカルニチン由来双性イオン性モノマーが提供される。本発明の態様によると、Mは、ポリエステル、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリホスファゼン、アクリルポリマー、アミノ樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂およびアルキド樹脂からなる群から選択されるポリマーの反復単位である。本発明の態様によると、L1は−C(=O)O−(CH2)n1−または−C(=O)NH−(CH2)n1−(式中、n1は1〜20の整数である、例えばn1は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である)である。
を有するカルニチン由来双性イオン性モノマーが提供される。
を有するカルニチン由来双性イオン性モノマーが提供される。
を有するカルニチン由来双性イオン性ポリマーが提供される。本発明の態様によると、Mは、ポリエステル、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリホスファゼン、アクリルポリマー、アミノ樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂およびアルキド樹脂からなる群から選択されるポリマーの反復単位である。
を有するカルニチン由来双性イオン性ポリマーが提供される。
を有するカルニチン由来双性イオン性ポリマーが提供される。
を有するカルニチンエステルカチオン性モノマーが提供される。
を有するカルニチンエステルカチオン性モノマーが提供される。
を有するカルニチンエステルカチオン性ポリマーが提供される。
を有するカルニチンエステルカチオン性ポリマーが提供される。
を有するカルニチン由来ポリマーを含む組成物が提供される。
を有するカルニチン由来ポリマーを含む組成物が提供される。
を有するコンジュゲート組成物が提供される。複数のコンジュゲートを含む集合体組成物が本発明によって提供される。集合体組成物は、ミセル、リポソームまたはポリマーソームの形態であり得る。本発明の態様によると、ミセル、リポソームまたはポリマーソームなどの集合体組成物は、治療薬および/または診断薬をさらに含む。場合により、集合体組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
を有するカチオン由来双性イオン性ポリマーであって、但し、式XXX:
の構造を有しも含みもしないポリマーが提供される。
本発明の態様により提供されるカルニチン由来双性イオン性材料には、カルニチン由来双性イオン性モノマー、そのポリマー、コポリマー、脂質−ポリマーコンジュゲート、タンパク質−ポリマーコンジュゲートおよびヒドロゲルが含まれる。
モノマーであるカルニチン由来材料についての一般的な構造式は、構造(I):
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
ポリマーであるカルニチン由来材料についての一般的な構造式は、構造(IV):
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。代表的なL1基には、−C(=O)O−(CH2)n1−および−C(=O)NH−(CH2)n1−(式中、n1は1〜20の整数(例えば、3)である)が含まれる。
本発明の態様によると、天然生成物出発材料としてカルニチンを使用した、新規な双性イオン性カルボキシベタインモノマー、すなわちカルニチン由来双性イオン性材料を得るための一段階合成プロトコルが提供される。
本発明の態様によると、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが治療薬および/または診断薬と共有結合しており、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが構造式(IV)を有するコンジュゲートが提供される。
として本明細書に示される。
として本明細書に示される。
一定の実施形態では、本発明によるコンジュゲートが1つまたは複数の診断薬を含む。いくつかの実施形態では、含まれる診断薬が、ポジトロン断層撮影(PET)、コンピュータ断層撮影(CAT)、単一光子放射型コンピュータ断層撮影、X線、蛍光透視および磁気共鳴画像法(MRI)に使用される市販のイメージング剤;制吐薬;ならびに造影剤を含む。MRIに造影剤として使用するのに適した材料の例としては、ガドリニウムキレートならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙げられる。CATおよびX線イメージングに有用な材料の例としては、ヨウ素系材料が挙げられる。
カルニチン由来双性イオン性ポリマー−治療薬または診断薬コンジュゲートを合成する方法は、それだけに限らないが、適切に官能化されたカルニチン由来双性イオン性ポリマー(例えば、終末端アミノ、カルボン酸、NHSエステル基または他の官能基を有する)またはこれらの疎水性誘導体(例えば、カルニチンエステル材料)を、適切な官能基を有する治療薬または診断薬(例えば、カルボン酸、アミノ、チオール基またはこれらの反応性誘導体を有する)に共有結合するステップを含む。
本発明の態様によると、脂質と共有結合したカルニチン由来双性イオン性ポリマーを含むコンジュゲートであって、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが構造式(IV)を有するコンジュゲートが提供される。
として本明細書に示される。
カルニチン由来双性イオン性ポリマー−脂質コンジュゲートを合成する方法は、適切に官能化された脂質部分(例えば、終末端アミノ)を適切に官能化された双性イオン性カルニチン由来ポリマー(例えば、終末端カルボキシ基もしくはその反応性誘導体)またはその疎水性誘導体(例えば、カルニチンエステル材料)に共有結合するステップを含む。
一態様では、本発明は、ジブロックコポリマーであるカルニチン由来材料を提供する。一実施形態では、ジブロックコポリマーが、(a)構造式(IV)による双性イオン性ブロックと、(b)非双性イオン性ブロックとを含む。
カルニチン由来双性イオン性ポリマー含有ジブロックコポリマーを合成する方法は、非双性イオン性ブロックに基づくラジカル開始剤(例えば、末端ラジカル開始基を含むよう官能化されたポリマー)を調製し、引き続いて適切なカルニチン由来モノマーを重合する、または適切に官能化された非双性イオン性ポリマー(例えば、終末端アミノ基を有する)を適切に官能化された双性イオン性カルニチン由来ポリマー(例えば、終末端カルボキシ基もしくはその反応性誘導体)またはその疎水性誘導体(例えば、カルニチンエステル材料)に共有結合することを含む。
本発明の態様によると、カルニチンエステルが提供される。本発明の態様によると、カルニチンエステルカチオン性モノマーが提供される。本発明の態様によると、カルニチンエステルモノマーおよびその反応生成物を組み込んだポリマー、コポリマー、脂質−ポリマーコンジュゲート、タンパク質−ポリマーコンジュゲートおよびヒドロゲルが提供される。
カルニチンエステルカチオン性モノマーについての一般的な構造式は、構造(VII):
として本明細書に示される。
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ポリマーであるカルニチンエステルカチオン性材料についての一般的な構造式は、構造(XVI):
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本発明の態様によると、本明細書の実施例5に例示される、新規なカルニチンエステル材料を得るための合成プロトコルが提供される。
リポソーム、ミセル、ポリマーソームおよび他の粒子集合体などの集合体は、Liao Jら、Recent advances in formation,properties,and applications of polymersomes、Curr Pharm 2012年12月;18(23):3432−41;Muller LKら、Natural liposomes and synthetic polymeric structures for biomedical applications、Biochem Biophys Res Commun.2015、468(3):411−8;およびLu Yら、Polymeric micelles and alternative nanonized delivery vehicles for poorly soluble drugs、Int J Pharm.2013、453(1):198〜214に記載されるような周知の標準的な方法を使用して生成される。
L−カルニチン塩酸塩(>98%)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、99.8%)、ヒドロキノン(99%)、トリエチルアミン(TEA、99.5%)、無水ジクロロメタン(DCM、99.8%)、無水ジエチルエーテル(99%)、臭化銅(I)(99.9%)、ブロモイソブチリルブロミド(BIBB 98%)、11−メルカプト−1−ウンデカノール(97%)、2,2’−ビピリジン(BPY 99%)および活性炭(DARCO、−100粒形)をSigma−Aldrich Chemical Company、Milwaukeeから購入した。無水メタノール(99%)および塩化アクリロイル(>96%)をAlfa Aesar、Thermo Fisher Scientificから入手した。アルコール(200標準強度)をDecon Laboratories,Inc.から購入した。
そのスキームが図1に示される一段階反応を使用して、L−カルニチンMAモノマーの合成を達成した。手短に記載すると、L−カルニチン塩酸塩1.97g(10mmol)およびヒドロキノン100mgを、窒素でパージしたフラスコ中の無水ジメチルホルムアミド(DMF)25mlに添加した。混合物を40℃に加熱し、10分間攪拌した。次いで、塩化アクリロイル2.43ml(30mmol)を溶液に滴下し、温度を80℃に上げて3時間反応させた。反応中、フラスコを、トリエチルアミン(TEA)で満たした液封ボトルにつながるチューブに接続して、反応からの過剰の塩化水素(HCl)を吸収した。出発材料L−カルニチン塩酸塩が徐々に溶解し、溶液が透明な茶色になった。
表1: 40℃および80℃での様々な溶媒への80mg/mlのL-カルニチン塩酸塩およびL-カルニチン分子内塩の溶解度(なし: 可溶性でない; 部分的: 部分的に可溶性である; あり: 可溶性である)
溶媒としてD2Oを使用して、Varian Mercury−400MHz NMRを使用して、L−カルニチンMAの核磁気共鳴(NMR)スペクトルを測定した。mestrec23ソフトウェアを使用して、ピーク下面積を計算した。溶媒としてのメタノール中、Water Micromass ZQイオントラップ質量分析計で質量分析を行った。
表面プラズモン活性金層でコーティングしたSPRガラスチップを、Institute of Photonics and Electronics、Czech Academy of Sciences、チェコ共和国から購入した。金表面をDI水および純エタノールで洗浄し、次いで、これをオゾンクリーナーに入れ、20分間加熱した。洗浄後、チップを、1mM ATRP開始剤ω−メルカプトウンデシルブロモイソブチレートを含有する純エタノールに一晩浸漬した。次いで、金基板を純エタノール、引き続いてテトラヒドロフラン(THF)ですすぎ、窒素流中で乾燥させた。原子移動ラジカル重合(ATRP)によって、L−カルニチンMAポリマーを金基板上に成長させた。手短に言えば、DI水およびDMFを窒素で15分間パージして酸素を除去した。CuBr21.4mgおよび2,2’−ビピリジン(BPY)46.25mgならびに洗浄した基板を、3回の真空/窒素サイクルで処理した反応管に添加した。L−カルニチンMAモノマー216mg(1mmol)を、3回の真空/窒素サイクルで処理した別の反応管に添加した。混合溶媒(DI水/DMF 2:1体積比)5mlを両管に添加し、L−カルニチンMAモノマー溶液を、シリンジを使用して金チップを含有する管に移した。管を密封し、室温で3時間穏やかに攪拌してATRP反応を行った。反応後、L−カルニチンMAポリマーコーティング基板をDI水に浸漬して、未反応L−カルニチンMAモノマーおよび他の小分子を試験前に除去した。
ATRP後、表面エリプソメトリおよび原子間力顕微鏡(AFM)によって、ポリマーブラシ厚さを測定した。表面エリプソメトリをエリプソメータ(α−SETM、J.A.Woollam Co.,Inc.)で実施し、仮定金表面屈折率1.45を用いて様々なコーティング部位の3つの測定値の平均によって厚さを計算した。露出金基板およびL−カルニチンMAポリマーブラシコーティング金基板のAFMイメージングを、VEECO製のDimension 3100 AFMで行った。イメージングの前に試料を真空乾燥させた。L−カルニチンMAポリマーブラシコーティングを鋭いランセットで穏やかに引っかいて、厚さ測定用のコーティング部分を露出させた。公称周波数150kHzでシリコンプローブ(VEECO)を使用してタッピングモードを通して、空気中でコーティング厚さおよび形態を測定した。Nanoscopeソフトウェアバージョン5.12(VEECO)を使用して、AFM像を分析した。
Institute of Photonics and Electronics、Czech Academy of Sciences、チェコ共和国によってオーダーメイドされた表面プラズモン共鳴(SPR)センサーを使用して、露出金基板、L−カルニチンMAポリマーブラシコーティング基板およびPCBMAポリマーブラシコーティング基板上のタンパク質吸収を測定した。試験するチップをプリズムの底面に取り付けた。4つの独立した並流チャネルを備えた4チャネルフローセルを、実験中の液体試料を含有するために使用した。最初に、50μl/分および25℃のPBS緩衝液を使用して安定なベースラインを得た。PBS中1.0mg/mLのフィブリノーゲン(負に帯電、ウシ血漿由来、Sigma)およびリゾチーム(正に帯電、鶏卵卵白由来、Sigma)溶液(0.15M、pH7.4)を、流量0.05mL/分で10分間表面上に流し、引き続いてPBSを流して緩やかに結合したタンパク質を除去した。表面感受性SPR検出器を使用して、リアルタイムでタンパク質−表面相互作用を監視した。タンパク質注入前後のベースライン間の波長シフトを使用して、表面上の非特異的タンパク質吸着(単位面積当たりの表面タンパク質濃度(質量))を測定した。露出金SPR基板については、共振波長750nmで始まる1nm波長シフトが、17ng/cm2の吸収タンパク質を表す。J.Homola、Surface Plasmon Resonance Based Sensors、Springer−Verlag、2006を参照されたい。23nmのL−カルニチンMAポリマーブラシ表面については、Cao Zら、Angew.Chem.Int.編、2011、50:6102〜6104に詳細が記載される既存のプロトコルに基づいて、較正因子1.31を計算した。よって、この具体的なL−カルニチンMAポリマーコーティングチップについては、共振波長における1nmシフトが、22.3ng/cm2のタンパク質被覆を表す。
L−カルニチンMAポリマーブラシコーティングを、モデル細菌として大腸菌(E.coli)K12を使用した微生物付着試験でさらに検証した。
NHSエステル末端カルニチン−tBuエステルポリマーをトリフルオロ酢酸で処理してt−Bu基を除去し、エチルエーテル中で沈殿させ、真空条件下で乾燥させて、NHSエステル末端カルニチン由来双性イオン性ポリマーを得た。
アミノ基末端カルニチン−tBuエステルポリマーをトリフルオロ酢酸で処理してtBu基を除去し、エチルエーテル中で沈殿させ、真空条件下で乾燥させて、NHSエステル末端カルニチン由来双性イオン性ポリマーを得た。
カルニチン由来双性イオン性ポリマー−インスリンコンジュゲートの合成および精製
ポリマーのNHSエステル基を、タンパク質上の利用可能なアミン基と反応させることによって、カルニチンポリマーとインスリンのコンジュゲーションを行う。典型的には、インスリン(1mg/ml)を0.1M Na2CO3緩衝液に溶解する。予め溶解したNHSエステル末端カルニチン由来双性イオン性ポリマーを、ポリマー:インスリンモル比=1.2:1でインスリン溶液に添加し、反応混合物を氷浴中700rpmで1時間攪拌して粗生成物を得る。反応後、緩衝液をHClによってpH7.4に調整する。得られたカルニチン由来双性イオン性ポリマー−インスリンコンジュゲートを精製するために、粗生成物を、PBSに対して透析キット(例えば、6〜8kDa、MWCO、Sigma−Aldrich)に入れる。MWカットオフを、ポリマー−インスリンコンジュゲートを保持するが、遊離インスリンと非コンジュゲートポリマーの両方を通過させるように選択する。PD−10カラムを使用して精製ポリマー−インスリン試料を脱塩し、貯蔵のために凍結乾燥する。
カルニチン由来双性イオン性ポリマー−パクリタキセルコンジュゲートの合成
パクリタキセル853mg(1mmol)およびトリエチルアミン280μl(2mmol)を氷浴でDMF5mlに溶解する。次いで、塩化アクリロイル255μl(3mmol)を混合物に添加し、反応を2時間続ける。沈殿を濾過し、過剰の塩化アクリロイルを減圧下で除去する。混合物をジエチルエーテル中で沈殿させることにより、原生成物を得る。生成物を冷クロロホルムで3回洗浄し、真空下で乾燥させて、パクリタキセルモノマー(すなわち、重合可能な二重結合で修飾された、例えば、C2’および/またはC7にヒドロキシル基を有するパクリタキセル)を得る。
DSPE−カルニチンポリマーコンジュゲート
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE、Genzyme Pharmaceuticals)を、受け取った状態のままで使用する。典型的な反応では、NHSエステル末端カルニチンtBuポリマー(ポリマーのMWは5Kである)0.73gおよびDSPE0.31gを、トリエチルアミン(TEA)142μLの存在下、クロロホルム60mL/DMF8.6mL混合溶媒中で5日間攪拌する。次いで、反応混合物を蒸発させ、エチルエーテル中で沈殿させる。沈殿をアセトニトリルによって抽出し、濾過して非コンジュゲートDSPEを除去する。DSPE−カルニチンポリマーコンジュゲートおよび非コンジュゲートカルニチンポリマーを含有する濾液を乾燥させ、トリフルオロ酢酸(TFA)で4時間処理し、エチルエーテル中で沈殿させ、真空乾燥させる。得られたDSPE−カルニチンポリマーコンジュゲートおよび非コンジュゲートカルニチンポリマーを含有する生成物を、20mMヒドロキシルアミンで、200mMリン酸緩衝液(pH=8)中で中和し、PBS中、および後で、水中で繰り返し限外濾過(30K MWカットオフ、Amicon Ultra−15、Millipore、Billerica、MA)する。得られた脂質−ポリマーコンジュゲートをさらなる使用のために凍結乾燥する。
PLGA−カルニチンポリマーブロックコポリマー
コンジュゲーション方法はNHS/EDC化学による。手短に言えば、COOH末端PLGA3.2g(0.20dl/g)、NHS86.4mgおよびEDC147.2mgを、塩化メチレン6ml中室温で4時間反応させる。次いで、エチルエーテル5mlを添加して白色沈殿を得る。得られたPLGA−NHSを冷エチルエーテル/メタノール混合物(2/1、V/V)で洗浄してNHSおよびEDC残渣を除去し、次いで、使用前に真空乾燥させる。NH2末端カルニチンtBuエステルポリマー925mgおよびPLGA−NHS1.68gを、アセトニトリル7ml中トリエチルアミン50μlの存在下、60℃で20時間コンジュゲートする。得られたPLGA−カルニチン−tBuブロックポリマーを冷メタノール中で沈殿させる。非コンジュゲートポリマーは冷メタノールに溶解することができ、これを、洗浄サイクルを繰り返すことによって除去する。次いで、PLGA−co−カルニチン−tBuポリマーをTFAで1時間処理してtBuエステル基を除去する。得られたPLGA−co−カルニチンポリマーを繰り返しエチルエーテル中で沈殿させ、使用前に真空中で乾燥させる。
この例では、カルニチンエステル材料、アクリルカルニチンtert−ブチレートの合成を記載する。この合成スキームを、例えば、代わりの出発材料の使用によって修正して、他のカルニチンエステル材料を得ることができる。
tertブチル3−ブテノエート1 0.84g(6mmol)のクロロホルム10ml中溶液に、冷却および攪拌しながら、m−クロロ過安息香酸1.82g(9mmol)のクロロホルム25ml中溶液を滴加した。TLCを使用して反応が完了したかどうかを監視しながら、溶液を40℃で20時間放置した。得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を新たに調製した10%亜硫酸ナトリウム水溶液30mlと30分間攪拌した(陰性デンプン−ヨウ化物試験)。次いで、気泡が形成しなくなるまで、5%重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機相を回収し、溶液が透明になるまで、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。無色の液体になるまで濾液の溶媒を回転真空によって除去した。生成物を、減圧で無色液体、0.3mmHgでbp40〜42℃として蒸留した。
2 0.656g(4.2mmol)、トリメチルアミン塩酸塩0.320g(3.3mmol)および無水メタノール2.0mlの混合物を室温で3日間攪拌した。混合物をエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を水で抽出し、凍結乾燥して最終生成物3を得た。
アクリルカルニチンtert−ブチレート3 0.218g(1mmol)およびトリエチルアミン278μL(2mmol)のDMF3ml中溶液に、DMF溶液1ml中塩化アクリロイル161μL(2mmol)を氷浴で滴加した。次いで、反応を40℃で2時間続けた。混合物をエチルエーテル中で沈殿させ、クロロホルムで3回洗浄した。真空下で乾燥させた後、カルニチン−tBuモノマーが得られた。
NHSエステルATRP開始剤の合成
N−ヒドロキシスクシンイミド(2.26g)および2−ブロモプロピオン酸1.45mLを無水ジクロロメタン500mlに溶解した。混合物を0℃に冷却し、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.35gのジクロロメタン25mL中溶液を滴加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した;NHSエステルATRP開始剤(N−ヒドロキシスクシンイミド2−ブロモプロパノエート)2.4gが白色固体として得られた(収率=59%)。
Cu(I)Br/1,1,4,7,10,10−ヘキサメチルトリエチレンテトラミン(HMTETA)触媒を使用して、無水ジメチルホルムアミド(DMF)中でカルニチン−tBuモノマーの原子移動ラジカル重合(ATRP)を行った。典型的な重合では、窒素で通気することによって、DMFおよび液体HMTETAリガンドから別々に酸素を一掃した。カルニチン−tBuモノマー1gおよびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステルATRP開始剤118mgをシュレンク管に添加した。第2のシュレンク管に、Cu(I)Br68mgを添加した。両管を、窒素と真空との間を3回サイクリングすることによって脱酸素した。脱酸素DMF8mLおよび2mLをモノマー/開始剤管およびCu(I)Br管にそれぞれ添加した;脱酸素HMTETA129μLをCu(I)Br含有溶液に添加し、窒素保護下で30分間攪拌した。次いで、触媒溶液(Cu(I)/HMTETA)をモノマー/開始剤溶液に移して反応を開始させた。反応を室温で12時間実行した。重合後、反応混合物をエチルエーテル中で完全に沈殿させた。次いで、沈殿を真空下で乾燥させて、DMF3〜5mLに再溶解し、アセトン中で沈殿させて、可溶性触媒および微量のモノマーを除去した。この溶解−沈殿サイクルを3回繰り返して触媒を完全に除去した。残っているエステルポリマーを真空下で一晩乾燥させ、NMRによって分析した。
NH2末端ATRP開始剤の合成
以前報告された確立された手順に基づく修正方法を介して、NH2官能基を有するATRP開始剤を合成した。手短に言えば、2−ブロモイソブチリルブロミド3.57gを、氷浴中t−Boc−アミノエチルアルコール2.5gおよびトリエチルアミン1.73gの塩化メチレン8ml中溶液に添加した。4時間の反応後、塩を濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られたt−Boc−アミノエチル2−ブロモイソブチレートをトリフルオロ酢酸(TFA)15mlによって2時間処理し、エチルエーテルを添加して結晶化した。
カルニチン−tBuモノマーのATRPを以下の通り行った:Cu(I)Br74mgおよびHMTETA148.6mgをシュレンク管に入れ、3回の真空−窒素サイクルを受けさせた。次いで、脱気DMF7mlを添加して溶液Aを作った。同様に、カルニチン−t−Buモノマー1.9gおよび2−アミノエチル2−ブロモイソブチレート80mgを、酸素を完全に排除した別のシュレンク管に入れ、引き続いて脱気DMF8mlを添加して溶液Bを作った。N2保護下で溶液Bを溶液Aに移すことによって、重合を開始した。60℃で24時間の反応後、最初にポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させ、次いで、少量のエタノールに溶解し、アセトン中で繰り返し沈殿させて残留モノマー、開始剤および触媒を除去した。TFA−NH3 +末端ポリマーを過剰のトリエチルアミンで処理して、TFA保護を除去した。得られたNH2末端カルニチンt−Buエステルポリマーを、エチルエーテル中で沈殿させることによって得て、さらに使用する前に真空下で乾燥させた。
項目1.構造式(I)(式中、Mはモノマー反復単位であり、L1はリンカーであり、X−は構造(I)のカチオン中心に結合した対イオンであり、Y+は構造(I)のアニオン中心に結合した対イオンである)を有するカルニチン由来双性イオン性モノマー。
Claims (49)
- 構造式(I):
(式中、Mはモノマー反復単位であり、L1はリンカーであり、X−は構造(I)のカチオン中心に結合した対イオンであり、Y+は構造(I)のアニオン中心に結合した対イオンである)
を有するカルニチン由来双性イオン性モノマー。 - Mが、ポリエステル、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリホスファゼン、アクリルポリマー、アミノ樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂およびアルキド樹脂からなる群から選択されるポリマーの反復単位である、請求項1に記載のカルニチン由来双性イオン性モノマー。
- L1が−C(=O)O−(CH2)n1−または−C(=O)NH−(CH2)n1−(式中、n1は1〜20の整数である、例えばn1は3である)である、請求項1または2に記載のカルニチン由来双性イオン性モノマー。
- 構造式II:
(式中、R1は水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキルおよびC6〜C12アリール基からなる群から選択され、X−は構造(II)のカチオン中心に結合した対イオンであり、Y+は構造(II)のアニオン中心に結合した対イオンである)
を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のカルニチン由来双性イオン性モノマー。 - 構造式IIa:
を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載のカルニチン由来双性イオン性モノマー。 - 構造式(IV):
を有するカルニチン由来双性イオン性ポリマー。 - Mが、ポリエステル、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリホスファゼン、アクリルポリマー、アミノ樹脂、エポキシ樹脂、フェノール樹脂およびアルキド樹脂からなる群から選択されるポリマーの反復単位である、請求項6に記載のカルニチン由来双性イオン性ポリマー。
- L1が−C(=O)O−(CH2)n1−または−C(=O)NH−(CH2)n1−(式中、n1は1〜20の整数である、例えばn1は3である)である、請求項6または7に記載のカルニチン由来双性イオン性ポリマー。
- 構造式V:
を有する、請求項6から8のいずれか一項に記載のカルニチン由来双性イオン性ポリマー。 - 構造式Va:
を有する、請求項6から9のいずれか一項に記載のカルニチン由来双性イオン性ポリマー。 - 構造式(VII):
を有するカルニチンエステルカチオン性モノマー。 - 構造式(VIII):
を有するカルニチンエステルカチオン性モノマー。 - 構造式(XVI):
を有するカルニチンエステルカチオン性ポリマー。 - 構造式(XVII):
(式中、Mはモノマー反復単位であり、nは1〜約10000の整数であり、X−はカチオン中心に結合した対イオンであり、Z1は保護基である)
を有するカルニチンエステルカチオン性ポリマー。 - 構造式(I)を有するカルニチン由来双性イオン性モノマーを合成する方法であって、
カルニチンまたはカルニチン塩、ヒドロキノンおよび無水ジメチルホルムアミドを、窒素でパージした反応容器中で合わせて、混合物を得るステップと;
混合物を、5分〜1時間の範囲の時間、40℃〜60℃の範囲の温度に加熱して、第1の加熱混合物を得るステップと;
塩化アクリロイルを第1の加熱混合物に添加するステップと;
第1の加熱混合物を70℃〜90℃の範囲の温度に加熱して、第2の加熱混合物を得るステップと;
第2の加熱混合物から過剰のHClを吸収しながら、第2の加熱混合物を、70℃〜90℃の範囲の温度で1〜5時間の範囲の反応時間反応させて、構造式(I)を有するカルニチン由来双性イオン性モノマーを得るステップと
を含む方法。 - カルニチンがL−カルニチンであり、カルニチン塩がL−カルニチン塩である、請求項15に記載の方法。
- カルニチンまたはカルニチン塩が、ジメチルホルムアミド中約0.01〜2mol/Lの範囲の濃度を有する、請求項15または16に記載の方法。
- カルニチンまたはカルニチン塩の塩化アクリロイルに対するモル比が、約20:1〜1:20の範囲にある、請求項15、16または17のいずれか一項に記載の方法。
- ヒドロキノンの塩化アクリロイルに対するモル比が、約1:1〜1:2000の範囲にある、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- カルニチン由来双性イオン性モノマーの精製をさらに含む、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- 構造式(XXV):
を有するカルニチン由来ポリマーを含む組成物。 - 構造式(XXVII):
(式中、Mはモノマー反復単位であり、L1はリンカーであり、nは1〜約10000の整数であり、X−はカチオン中心に結合した対イオンであり、Y+はアニオン中心に結合した対イオンである)
を有するカルニチン由来ポリマーを含む組成物。 - 治療薬および/または診断薬と共有結合したカルニチン由来双性イオン性ポリマーを含むコンジュゲート組成物であって、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが構造式(IV)、(V)または(Va)を有するコンジュゲート組成物。
- カルニチン由来双性イオン性ポリマーが、ポリマーと治療薬または診断薬との間の分解可能な結合によって治療薬および/または診断薬と共有結合しており、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが構造式(IV)、(V)または(Va)を有する、請求項23に記載のコンジュゲート組成物。
- ポリマーと治療薬または診断薬との間の分解可能な結合が、特定の環境で分解可能であり、薬の放出を可能にする、請求項24に記載のコンジュゲート組成物。
- 複数のコンジュゲートを含み、複数のコンジュゲートが会合して集合体を形成している、請求項23、24または25のいずれか一項に記載のコンジュゲート組成物。
- 集合体がミセルまたは粒子の形態である、請求項26に記載のコンジュゲート組成物。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項23から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 小胞形成脂質と共有結合したカルニチン由来双性イオン性ポリマーを含むコンジュゲート組成物であって、カルニチン由来双性イオン性ポリマーが構造式(IV)、(V)または(Va)を有するコンジュゲート組成物。
- 脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSEP)であり、コンジュゲート組成物が構造式(XXVI)
を有する、請求項29に記載のコンジュゲート組成物。 - 脂質がリン脂質、スフィンゴ脂質またはステロールである、請求項30に記載のコンジュゲート組成物。
- 脂質がジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリンまたはセレブロシドである、請求項30に記載のコンジュゲート組成物。
- 脂質がホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルグリセロール(PG)、ホスファチジン酸(PA)またはホスファチジルイノシトール(PI)である、請求項30に記載のコンジュゲート組成物。
- 脂質が、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、16−O−モノメチル−ホスホエタノールアミン、16−O−ジメチル−ホスホエタノールアミン、18−1−trans−ホスホエタノールアミン、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)および1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(トランスDOPE)からなる群から選択される、請求項30に記載のコンジュゲート組成物。
- 請求項30から34のいずれか一項に記載の複数のコンジュゲートを含む集合体。
- ミセル、リポソームまたはポリマーソームの形態である、請求項35に記載の集合体。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項35または36に記載の集合体。
- 治療薬および/または診断薬をさらに含む、請求項35、36または37のいずれか一項に記載の集合体。
- (a)構造式(IV)、(V)または(Va)によるカルニチン由来双性イオン性ポリマーブロックと、(b)非双性イオン性ブロックとを含むジブロックコポリマー。
- 非双性イオン性ブロックが疎水性ブロックである、請求項39に記載のジブロックコポリマー。
- 非双性イオン性ブロックがホモポリマーまたはコポリマーを含む、請求項39または40に記載のジブロックコポリマー。
- 非双性イオン性ブロックが生分解性コポリマーを含む、請求項39、40または41のいずれか一項に記載のジブロックコポリマー。
- 非双性イオン性ブロックが、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸、ポリ−3−ヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)およびポリ(ジオキサノン−co−トリメチレンカーボネート−co−グリコリド)からなる群から選択されるポリマーを含む、請求項40から42のいずれか一項に記載のジブロックコポリマー。
- 非双性イオン性ブロックが、乳酸−グリコール酸共重合体、(PLGA)、ポリ−(ヒドロキシエチル)メタクリレート(HEMA)、ポリ−アクリルアミド(PAA)、ポリエチレングリコール(PEG)、アルギネート、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリグリコリド(PG)、ポリ乳酸(PLA)、ポリ−3−ヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリ(グリコリド−co−カプロラクトン)(Monocryl(商標))、ポリ(グリコリド−co−トリメチレンカーボネート)(Maxon(商標))およびポリ(ジオキサノン−co−トリメチレンカーボネート−co−グリコリド)(BioSyn(商標))から選択されるポリマーを含む、請求項39から43のいずれか一項に記載のジブロックコポリマー。
- 疎水性ブロックが約1,000〜約200,000の数平均分子量を有する、請求項39から44のいずれか一項に記載のジブロックコポリマー。
- 請求項39から45のいずれか一項に記載の複数のジブロックコポリマーを含む集合体。
- ミセル、ポリマーソームまたは粒子の形態の請求項46に記載の集合体。
- 薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項46または47に記載の集合体。
- 治療薬および/または診断薬をさらに含む、請求項46から48のいずれか一項に記載の集合体。
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