CN102018688B - Ptp1b抑制剂及合成和在制备治疗2型糖尿病药物中应用 - Google Patents

Ptp1b抑制剂及合成和在制备治疗2型糖尿病药物中应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及六种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份，六种化合物结构式如下：

Description

PTP1B抑制剂及合成和在制备治疗2型糖尿病药物中应用
技术领域
本发明涉及生物医药，具体地说是六种溴代化合物“3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(5)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(6)”及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。以上化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4％，而正常对照组仅为0.5％，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。
国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类：(1)、肽类：含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone：通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones：通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类：以benzbromarone(PTP1B抑制剂，IC50＝26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并据此合成了具有PTP1B抑制活性的化合物-3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(5)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(6)。
发明内容
本发明目的在于提供六种新型的PTP1B抑制剂，六种化合物及其衍生物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
PTP1B抑制剂，其以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份，六种化合物的结构式如下：
Figure BSA00000222325600031
即3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(5)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(6)。
1、“3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)”的化学全合成与结构鉴定
3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)的化学反应过程为
Figure BSA00000222325600041
Scheme 1(a)溴素与化合物7摩尔比为1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物8摩尔比为1∶1～1∶1.5，碳酸钾，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)质量浓度为10～15％的化合物9的二甘醇溶液，质量浓度为80％的水合肼溶液，氢氧化钾，110～120℃；(d)N-溴代丁二酰亚胺，浓硫酸，0℃；(e)硼氢化钠，甲醇，0℃；(f)三氯化铝，二氯甲烷，0℃；(g)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，光照；水，1，4二氧六环，回流；(h)三溴化硼，二氯甲烷，0℃；磷酸，相应的醇，70～80℃。
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(碳酸钾与N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为1∶8～1∶12)，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5，持续搅拌24小时后，反应用盐水(质量浓度18～22％)淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用盐水(质量浓度18～22％)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(3)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液(5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％)中，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾(氢氧化钾的质量浓度为8～12％)，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ153.3(C)，144.1(C)，135.1(C)，124.8(CH)，117.1(C)，112.5(CH)，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(4)2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的化学合成及结构鉴定
0℃搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的浓硫酸溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，5-溴藜芦醛与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1∶2～1∶3，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，用等体积的氯仿萃取3次，有机相用碳酸钠除去其中的酸，硫酸镁干燥后，减压蒸干，残余物过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比30∶1洗脱，得白色固体经过波谱分析，确证该化合物为2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛。
该化合物理化性质如下：白色固体，m.p.160～162℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H).
(5)2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠加入到2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(质量浓度15～20％)的甲醇溶液中，硼氢化钠与2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛摩尔比为1∶3～1∶2，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性(PH＝5～6)，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点
(6)1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯(质量浓度4～10％)和2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇(质量浓度4～10％)溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝加入到上述混合液中，三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下：白色固体，核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ6.58(s，1H)，4.68(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.98(s，3H).核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ151.2，150.6，150.4，137.4，133.5，129.0，126.5，123.2，122.8，122.0，121.8，114.2，60.5，60.4，56.0，55.9，43.3，21.3。
(7)3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的化学合成及结构鉴定
光照下，向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰(催化剂量)、和化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯(质量浓度4～10％)的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体(质量浓度10～15％)、碳酸钾(质量浓度5～10％)加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，1，4-二氧六环和水体积比1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入氯仿和水(体积为1∶1)，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇。
该化合物理化性质如下：白色固体，核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.02(s，1H)，4.69(s，2H)，4.36(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ151.7，150.6，150.5，145.6，137.0，136.2，128.1，123.0，122.8，122.0，121.4，110.9，63.0，60.9，60.7，60.3，56.0，42.3。
(8)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(质量浓度4～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于正丙醇，加入1～2ml质量浓度85％的磷酸，回流1～2h后，减压蒸去正丙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.67(s，1H)，9.56(s，1H)，8.92(s，1H)，6.78(s，1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，2H)，3.12(t，J＝6.63Hz，2H)，1.43(m，2H)，0.82(t，J＝9.69Hz，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.8，126.7，116.9，114.7，114.4，114.3，114.1，71.1，69.8，41.6，22.3，10.5。高分辨质谱：HRESIMS m/z 614.7654([M-H]-，C17H15O5Br4，calc614.7653)。
(9)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(质量浓度4～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于异丙醇，加入1～2ml质量浓度85％的磷酸，回流1～2h后，减压蒸去异丙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.70(s，1H)，9.54(s，1H)，8.90(s，1H)，6.82(s，1H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，1.00(d，J＝6.06Hz，6H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.7，143.6，143.5，141.7，131.3，129.3，126.1，117.0，114.4，114.1，113.9，70.3，66.7，41.7，21.8。高分辨质谱：HRESIMS m/z614.7646([M-H]-，C17H15O5Br4，calc 614.7653)。
(10)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(质量浓度4～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于正丁醇，加入1～2ml质量浓度85％的磷酸，回流1～2h后，减压蒸去正丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.67(s，1H)，9.56(s，1H)，8.93(s，1H)，6.77(s，1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，2H)，3.16(t，J＝6.53，2H)，1.39(m，2H)，1.25(m，2H)，0.82(t，J＝7.35Hz，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.8，126.7，116.9，114.7，114.4，114.3，114.1，69.8，69.1，41.6，31.1，18.8，13.7。高分辨质谱：HRESIMS m/z 628.7826([M-H]-，C18H17O5Br4，calc 628.7809)。
(11)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(质量浓度4～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于异丁醇，加入1～2ml质量浓度85％的磷酸，回流1～2h后，减压蒸去异丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.68(s，1H)，9.57(s，1H)，8.93(s，1H)，6.79(s，1H)，4.44(s，2H)，4.05(s，2H)，2.95(d，J＝6.51Hz，2H)，1.17(m，1H)，0.81(d，J＝6.67Hz，6H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.9，126.7，116.9，114.6，114.4，114.2，114.1，76.2，70.0，41.5，27.8，19.2。高分辨质谱：HRESIMS m/z 628.7839([M-H]-，C18H17O5Br4，calc628.7809)。
2、“3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚”的化学全合成与结构鉴定
3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚化学反应过程为
Figure BSA00000222325600091
Scheme 2(i)溴素与化合物9摩尔比为2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(j)硼氢化钠，甲醇，0℃；(k)三氯化铝，二氯甲烷，0℃；(l)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，光照；水，1，4二氧六环，回流；(m)三溴化硼，二氯甲烷，0℃；磷酸，仲丁醇，70～80℃。
(1)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将催化剂量的铁粉，溴素滴加到5-溴藜芦醛(质量浓度10～15％)的乙酸溶液中，溴素：5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1～3∶1，反应液60～70℃搅拌回流4～6h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次后，有机相减压浓缩，残余固体用丙酮重结晶，得无色针状结晶，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(2)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将硼氢化钠加入到5，6-二溴藜芦醛(质量浓度15～20％)的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性(PH＝5～6)，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～93℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(3)2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯(质量浓度4～10％)和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇(质量浓度4～10％)溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将三氯化铝加入到上述混合液中，三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点114～117℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，6.15(s，1H)，4.19(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，2.17(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.5(C)，152.0(C)，146.1(C)，144.9(C)，135.8(C)，134.3(C)，129.6(C)，122.1(C)，121.7(C)，117.6(C)，113.8(CH)，111.7(CH)，60.4(2×CH3)，56.1(CH3)，56.0(CH3)，40.5(CH2)，20.6(CH3)。
(4)3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
光照下，向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰(催化剂量)、和化合物2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯(质量浓度5～10％)的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体(质量浓度10～15％)、碳酸钾(质量浓度5～10％)加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，1，4-二氧六环和水体积比1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入氯仿和水(体积为1∶1)，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇。
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点164～166℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.4(2×C)，146.1(C)，145.9(C)，136.6(C)，135.8(C)，128.7(C)，122.5(C)，121.7(C)，117.4(C)，111.8(CH)，111.4(CH)，63.0(CH2)，60.4(2×CH3)，56.0(2×CH3)，39.2(CH2)。
(5)3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇(质量浓度5～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物溶于仲丁醇，加入1～5ml质量浓度85％的磷酸，回流10～12h后，蒸去仲丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.70(s，1H)，9.28(s，1H)，9.13(s，1H)，6.88(s，1H)，6.04(s，1H)，4.20(d，J＝11.36，1H)，4.10(d，J＝11.36，1H)，3.99(s，2H)，3.29(m，1H)1.35(m，2H)，1.00(d，J＝6.11，3H)，0.77(t，J＝7.40，3H)；核磁共振碳谱：13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ144.9，144.2，142.5，142.4，130.5，129.4，127.4，115.5，114.5，114.3，113.9，113.0，75.2，67.8，38.3，28.4，18.6，9.3。高分辨质谱：HRESIMS m/z 550.8728([M-H]-，C18H18O5Br3，calc 550.8704)。
3、“3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚”的化学合成与结构鉴定
3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚化学反应过程为
Figure BSA00000222325600111
Scheme 3(n)三溴化硼，二氯甲烷，0℃。
(1)0℃下，向1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯(质量浓度4～10％)的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物过硅胶柱，以氯仿∶甲醇体积比30∶1洗脱，得淡黄色粉末。经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.47(s，1H)，4.45(s，2H)，2.08(s，3H)。核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.7，143.6，143.4，140.8，131.5，127.5，126.6，117.0，116.9，114.9，114.5，114.1，42.7，20.0。高分辨质谱：HRESIMS m/z 556.7235([M-H]-，C14H9O4Br4，calc 556.7234)。
以上PTP1B抑制剂是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
4、蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌，以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质，利用含有磷酸的多肽para-Nitrophenyl Phosphate(pNPP)被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物PTP1B酶活力抑制率。
本发明具有如下优点：
所述目标化合物是具有显著PTP1B酶抑制活性的化合物，是胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗新药；本发明对其进行了化学全合成，选择便宜易得的起始原料，降低反应成本，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的产业化生产前景。
具体实施方式
实施例1“3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)”的化学全合成与结构鉴定
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
0℃时，向60ml溶有7.6克(0.05mol)香草醛的甲醇中，滴加2.8ml Br2，2小时加完，室温下搅拌1小时，然后在0℃下向其中滴加25ml水(有沉淀析出)，20min加完，继续搅拌15min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色晶体10.7g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下：白色晶体，熔点160～162℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将1.7ml碘甲烷滴加到4.26g反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的悬浊液中，持续搅拌24小时后，反应用100ml质量浓度20％的盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次(每次100ml)后，有机相合并后用质量浓度20％的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到无色固体4.2g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点60～62℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ9.84(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.7(CHO)，154.2(C)，151.8(C)，133.1(C)，128.7(CH)，117.9(C)，110.2(CH)，60.8(CH3)，56.2(CH3)。
(3)5-溴-3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下，向29.4g反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇(200ml)溶液中，加入13ml质量浓度80％的水合肼，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入24g氢氧化钾，快速升温至120℃，搅拌2小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入200ml蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次(每次200ml)，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸钠干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物24g，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下：无色液体，核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ153.3(C)，144.1(C)，135.1(C)，124.8(CH)，117.1(C)，112.5(CH)，60.4(CH3)，55.9(CH3)，21.0(CH3)。
(4)2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物5-溴藜芦醛(2.45g)的浓硫酸(20mL)溶液中分10批加入NBS(3.9g)，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入100mL冰水中，用等体积的氯仿萃取3次，有机相用碳酸钠除去其中的酸，硫酸镁干燥后，减压蒸干，残余物过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比30∶1洗脱，得白色固体3.2g，经过波谱分析，确证该化合物为2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛。
该化合物理化性质如下：白色固体，m.p.160～162℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.10(s，1H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)。
(5)2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将0.15g的NaBH4加入到4.03g化合物2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的甲醇(30mL)溶液中，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，减压蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水(各50mL)萃取后，有机相用MgSO4干燥，蒸干，得白色固体3.64g。
(6)1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
将化合物3-溴-4，5-二甲氧基甲苯(2.31g)和2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇(4.04g)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰水浴条件下，将三氯化铝(1.34g)加入到上述混合液中，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入50mL冰水中，萃取分液，有机相用3％的稀盐酸洗涤3次(每次50mL)，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体4.6g，经过波谱分析，确证该化合物为1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下：白色固体，核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ6.58(s，1H)，4.68(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，1.98(s，3H).核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ151.2，150.6，150.4，137.4，133.5，129.0，126.5，123.2，122.8，122.0，121.8，114.2，60.5，60.4，56.0，55.9，43.3，21.3。
(7)3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的化学合成及结构鉴定
光照下，向偶氮异二丁腈(62mg)和化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯(6.18g)的四氯化碳(60mL)溶液中，分10批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.96g)，NBS加入后溶液变成红色，当红色消失后立即加入下一批NBS，最后一批NBS加完后，继续光照15～30min后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱)分离，得到白色固体。将该白色固体、碳酸钾(4g)加入到1，4-二氧六环(40mL)和水(40mL)的混合液中，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的氯仿和水(各100mL)，分液后有机相减压浓缩，得白色固体2.8g，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇。
该化合物理化性质如下：白色固体，核磁共振氢谱：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.02(s，1H)，4.69(s，2H)，4.36(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ151.7，150.6，150.5，145.6，137.0，136.2，128.1，123.0，122.8，122.0，121.4，110.9，63.0，60.9，60.7，60.3，56.0，42.3。
(8)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(0.64g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加1mol·L-1BBr3的二氯甲烷溶液(6mL)，滴加完后，反应室温过夜后，加入30mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机相蒸干，所得残留物溶于正丙醇(10mL)，加入85％磷酸(1mL)，回流2h后，蒸去正丙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体0.48g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.67(s，1H)，9.56(s，1H)，8.92(s，1H)，6.78(s，1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，2H)，3.12(t，J＝6.63Hz，2H)，1.43(m，2H)，0.82(t，J＝9.69Hz，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.8，126.7，116.9，114.7，114.4，114.3，114.1，71.1，69.8，41.6，22.3，10.5。高分辨质谱：HRESIMS m/z 614.7654([M-H]-，C17H15O5Br4，calc614.7653)。
(9)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(0.64g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加1mol·L-1BBr3的二氯甲烷溶液(6mL)，滴加完后，反应室温过夜后，加入30mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机相蒸干，所得残留物溶于异丙醇(10mL)，加入85％磷酸(1mL)，回流2h后，蒸去异丙醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体0.45g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.70(s，1H)，9.54(s，1H)，8.90(s，1H)，6.82(s，1H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，1.00(d，J＝6.06Hz，6H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.7，143.6，143.5，141.7，131.3，129.3，126.1，117.0，114.4，114.1，113.9，70.3，66.7，41.7，21.8。高分辨质谱：HRESIMS m/z614.7646([M-H]-，C17H15O5Br4，calc 614.7653)。
(10)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(0.64g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加1mol·L-1BBr3的二氯甲烷溶液(6mL)，滴加完后，反应室温过夜后，加入30mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机相蒸干，所得残留物溶于正丁醇(10mL)，加入85％磷酸(1mL)，回流2h后，蒸去正丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体0.44g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.67(s，1H)，9.56(s，1H)，8.93(s，1H)，6.77(s，1H)，4.44(s，2H)，4.02(s，2H)，3.16(t，J＝6.53，2H)，1.39(m，2H)，1.25(m，2H)，0.82(t，J＝7.35Hz，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.8，126.7，116.9，114.7，114.4，114.3，114.1，69.8，69.1，41.6，31.1，18.8，13.7。高分辨质谱：HRESIMS m/z 628.7826([M-H]-，C18H17O5Br4，calc 628.7809)。
(11)3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇(0.64g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加1mol·L-1BBr3的二氯甲烷溶液(6mL)，滴加完后，反应室温过夜后，加入30mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机相蒸干，所得残留物溶于异丁醇(10mL)，加入85％磷酸(1mL)，回流2h后，蒸去异丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得淡黄色固体0.43g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.83(s，1H)，9.68(s，1H)，9.57(s，1H)，8.93(s，1H)，6.79(s，1H)，4.44(s，2H)，4.05(s，2H)，2.95(d，J＝6.51Hz，2H)，1.17(m，1H)，0.81(d，J＝6.67Hz，6H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.6，143.4，142.0，131.3，128.9，126.7，116.9，114.6，114.4，114.2，114.1，76.2，70.0，41.5，27.8，19.2。高分辨质谱：HRESIMS m/z 628.7839([M-H]-，C18H17O5Br4，calc628.7809)。
实施例2“2，3-二溴-1-(2′-溴-6′-(2″-溴-4″，5″-二甲氧基苯甲基)-3′，4′-二甲氧基苯甲基)-4，5-二甲氧基苯”的化学全合成与结构鉴定
(1)5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下，将100mgFe粉，12.6ml溴素滴加到31g 5-溴藜芦醛的乙酸(220ml)溶液中，反应液60℃搅拌回流5h后，冷却至室温，滤去铁粉，蒸干溶剂，所得固体混合物用200ml氯仿溶解，用质量浓度5％的Na2SO3的水溶液洗涤2次(每次200ml)后，有机相蒸干，固体用丙酮重结晶，得白色针状结晶27g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点128～130℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ10.27(s，1H)，7.48(s，1H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ191.5(CHO)，152.8(2×C)，131.0(C)，122.8(C)，121.9(C)，111.7(CH)，60.8(CH3)，56.3(CH3)。
(2)5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下，将2.2克硼氢化钠加入到72克5，6-二溴藜芦醛的甲醇(400ml)溶液中，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，蒸去甲醇，所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取(各200ml)后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体66g，经过波谱分析，确证该化合物为5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点91～93℃；核磁共振氢谱：1HNMR(500Hz，CDCl3)：δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.7(C)，146.8(C)，137.3(C)，121.7(C)，114.9(C)，111.5(CH)，65.9(CH2)，60.5(CH3)，56.2(CH3)。
(3)2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
将23.1克化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和32.6克5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于300ml二氯甲烷中，冰水浴条件下，将13.4克三氯化铝加入到上述混合液中，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入100ml冰水中，萃取分液，有机相用3％的稀盐酸洗涤3次(每次200ml)，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体48g，经过波谱分析，确证该化合物为2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点114～117℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，6.15(s，1H)，4.19(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.56(s，3H)，2.17(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.5(C)，152.0(C)，146.1(C)，144.9(C)，135.8(C)，134.3(C)，129.6(C)，122.1(C)，121.7(C)，117.6(C)，113.8(CH)，111.7(CH)，60.4(2×CH3)，56.1(CH3)，56.0(CH3)，40.5(CH2)，20.6(CH3)。
(4)3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
光照下，向350mg偶氮异二丁腈和35g化合物2，3-二溴-1-[(2′-溴-3′，4′-甲氧基-6′-甲基)-苯甲基]-4，5-二甲氧基苯的四氯化碳(400ml)溶液中，加入12.7g N-溴代丁二酰亚胺，TLC检测原料点消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯体积比8∶1洗脱)分离，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾(白色固体∶碳酸钾质量比2∶1)加入到60ml1，4-二氧六环和水(体积比1∶1)的混合液中，90℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入等体积的氯仿和水(各100ml)，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体12.5g，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点164～166℃；核磁共振氢谱：1H NMR(500Hz，CDCl3)：δ7.09(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(s，2H)，4.22(s，2H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，3.55(s，3H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125Hz，CDCl3)：δ152.4(2×C)，146.1(C)，145.9(C)，136.6(C)，135.8(C)，128.7(C)，122.5(C)，121.7(C)，117.4(C)，111.8(CH)，111.4(CH)，63.0(CH2)，60.4(2×CH3)，56.0(2×CH3)，39.2(CH2)。
(5)3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化学合成及结构鉴定
0℃下，向0.9g化合物3-溴-2-[(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基)-苯甲基]-4，5-甲氧基苯甲醇的二氯甲烷(20ml)溶液中，缓慢滴加16ml 1mol/L BBr3的二氯甲烷溶液，滴加完后，反应室温过夜后，加入50ml冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，有机相蒸干，所得残留物溶于15ml仲丁醇，加入1ml磷酸，回流2h后，蒸去仲丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1洗脱，得淡黄色固体0.2g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-仲丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.70(s，1H)，9.28(s，1H)，9.13(s，1H)，6.88(s，1H)，6.04(s，1H)，4.20(d，J＝11.36，1H)，4.10(d，J＝11.36，1H)，3.99(s，2H)，3.29(m，1H)1.35(m，2H)，1.00(d，J＝6.11，3H)，0.77(t，J＝7.40，3H)；核磁共振碳谱：13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ144.9，144.2，142.5，142.4，130.5，129.4，127.4，115.5，114.5，114.3，113.9，113.0，75.2，67.8，38.3，28.4，18.6，9.3。高分辨质谱：HRESIMS m/z 550.8728([M-H]-，C18H18O5Br3，calc 550.8704)。
实施例3“3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚”的化学全合成与结构鉴定
0℃下，向化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯(0.62g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，缓慢滴加1mol·L-1BBr3的二氯甲烷溶液(6mL)，滴加完后，反应室温过夜后，加入30mL冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机相蒸干过硅胶柱，以氯仿∶甲醇＝30∶1洗脱，得淡黄色固体0.48g，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.47(s，1H)，4.45(s，2H)，2.08(s，3H)。核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ143.7，143.6，143.4，140.8，131.5，127.5，126.6，117.0，116.9，114.9，114.5，114.1，42.7，20.0。高分辨质谱：HRESIMS m/z 556.7235([M-H]-，C14H9O4Br4，calc 556.7234)。
实施例4蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
将待测化合物1、2、3、4、5和化合物6分别用DMSO配制成20μg/ml的供试品溶液，取2μL供试品溶液分别加入到标准的测活体系(50mMTris-HCl，pH 6.5，2mM pNPP，2％DMSO，30nM hGST-PTP1B)，阴性对照：DMSO，阳性对照：正钒酸钠(2μM/L)，反应温度为30℃，动态测定波长为405nm处的光吸收，时间3min，按如下公式计算化合物PTP1B酶活力抑制率。抑制率＝(实验组A值-阴性对照组A值)/(对照组A值-阴性对照组A)×100％，结果见表1。
表1蛋白质酪氨酸磷脂酶1B抑制率(％)Table 1Inhibitory Ratio  (％)of PTP1B
  项目   抑制率(20μg/mL)
  化合物1   98.81
  化合物2   98.52
  化合物3   99.04
  化合物4   100.94
  化合物5   101.02
  化合物6   57.67
试验结果表明：以上化合物特别是化合物1、2、3、4和5对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现出显著的抑制作用，具有良好的抗2型糖尿病临床应用前景。

Claims (4)

1.PTP1B抑制剂，其特征在于：其以下述四种化合物中的一种或一种以上为活性成份，四种化合物结构式如下：
Figure FSB00000826000700011
化学名称中文分别为：3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(1)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4，6-三溴-5-[(2′溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)；英文名称分别为：3，4，6-tribromo-5-(2-bromo-3，4-dihydroxy-6-(propoxymethyl)benzyl)benzene-1，2-diol(1)，3，4，6-tribromo-5-(2-bromo-3，4-dihydroxy-6-(isopropoxymethyl)benzyl)benzene-1，2-diol(2)，3，4，6-tribromo-5-(2-bromo-6-(butoxymethyl)-3，4-dihydroxybenzyl)benzene-1，2-diol(3)，3，4，6-tribromo-5-(2-bromo-3，4-dihydroxy-6-(isobutoxymethyl)benzyl)benzene-1，2-diol(4)。
2.一种权利要求1所述PTP1B抑制剂化学合成方法，其特征在于：所述的四种化合物的合成路线为，
(1)化合物1、2、3和4的合成路线
Figure FSB00000826000700021
Scheme 1(a)溴素与化合物7摩尔比为1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷与化合物8摩尔比为1∶1～1∶1.5，碳酸钾，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，室温；(c)质量浓度为10～15％的化合物9的二甘醇溶液，质量浓度为80％的水合肼溶液，氢氧化钾，110～120℃；(d)N-溴代丁二酰亚胺，浓硫酸，0℃；(e)硼氢化钠，甲醇，0℃；(f)三氯化铝，二氯甲烷，0℃；(g)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，光照；水，1，4-二氧六环，回流；(h)三溴化硼，二氯甲烷，0℃；磷酸，相应的醇，70～80℃。
3.按照权利要求2所述化学合成方法，其特征在于：所述化合物1、2、3和4的具体制备过程如下：
(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛与甲醇质量比为1∶6～1∶7，溴素与香草醛摩尔比为1∶1，1～2小时加完，室温下搅拌0.5～1小时，然后在0℃下向其中滴加冰水，水与甲醇体积比为1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，继续搅拌15～30min，将沉淀过滤，用冰水洗涤沉淀，抽干得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴香草醛；
(2)室温下，将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中，碳酸钾与N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比(g/ml)为1∶8～1∶12，碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1～1∶1.5，持续搅拌24小时后，反应用质量浓度18～22％的盐水淬灭，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有机相合并后用质量浓度3～10％盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到无色固体，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴藜芦醛；
(3)室温搅拌下，向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中，5-溴藜芦醛质量浓度为10～15％，加入质量浓度80％的水合肼，5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1～1∶1.5，TLC检测，原料点消失后，向反应液中加入氢氧化钾，氢氧化钾的质量浓度为8～12％，快速升温至110～120℃，搅拌2～3小时后，停止加热，待反应液冷却后向其中加入蒸馏水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，有机相减压浓缩，得无色油状物，经过波谱分析，确证该化合物为5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；
(4)0℃下，向化合物5-溴藜芦醛的浓硫酸溶液中分10批加入N-溴代丁二酰亚胺，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，氯仿萃取，有机相用碳酸钠除去其中的酸，硫酸镁干燥后，减压蒸干，残余物上硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯体积比30∶1洗脱，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛；
(5)冰水浴下，将硼氢化钠加入到2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的甲醇溶液中，硼氢化钠与5，6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4～1∶3，搅拌，TLC检测，原料点消失后，向反应液中滴加质量浓度10％的稀盐酸至溶液呈弱酸性，即pH＝5～6，蒸去甲醇，所得固体用二氯甲烷-水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇；
(6)将化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇的质量浓度分别为4～10％，冰水浴条件下，将三氯化铝加入到上述混合液中，三氯化铝∶5-溴-3，4-二甲氧基甲苯∶2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基苯甲醇摩尔比＝1∶1∶1，TLC检测，原料点消失后，将反应液倒入冰水中，萃取分液，有机相用质量浓度3％的稀盐酸洗涤3次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯；
(7)光照下，向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰和质量浓度4～10％的化合物1，2，4-三溴-3-[(2′溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺，偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯质量比为1∶100，N-溴代丁二酰亚胺与化合物1，2，4-三溴-3-[(2′-溴-3′，4′-二甲氧基-6′-甲基)-苯基-甲基]-5，6-二甲氧基苯摩尔比为1.1∶1，TLC检测反应物消失后，停止光照，滤去不溶物，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱分离，采用体积比石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1洗脱，得到白色固体，将该白色固体、碳酸钾加入到1，4-二氧六环和水的混合液中，其中白色固体质量浓度为10～15％，碳酸钾的质量浓度为5～10％，1，4-二氧六环和水体积比1∶1，90～100℃回流，TLC检测，反应终点后，向混合液中加入5倍体积的氯仿和水，体积为1∶1，萃取分液后有机相减压浓缩，得白色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇；
(8)0℃下，向质量浓度为4～10％的3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇的二氯甲烷溶液中，缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼与化合物3-溴-4，5-二甲氧基-2-[(2′，3′，6′-三溴-4′，5′-二甲氧基)-苯基-甲基]-苯甲醇摩尔比为6∶1～8∶1，滴加完后，反应室温过夜后，加入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相蒸干，所得残留物分别溶于正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，加入1～2ml质量浓度85％的磷酸，回流1～2h后，分别蒸去正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇，残余物用乙酸乙酯-水萃取后，有机相蒸干过硅胶柱，以石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶1洗脱，得淡黄色固体，经过波谱分析，确证该化合物为3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚，{3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚，3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚或3，4，6-三溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚}。
4.一种权利要求1所述PTP1B抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：权利要求1所述PTP1B抑制剂是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效。
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