CN101597213A - 一种溴酚类ptp1b抑制剂的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溴酚类PTP1B抑制剂的化学全合成方法,所述PTP1B抑制剂的化学结构式如右:其中苯环的2,2′和3,3′位碳所连接的基团为溴原子;4,4′和5,5′位碳与羟基相接;化学名称中文为:双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷;英文为:Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane;该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,负调控胰岛素信号转导通路,对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药化合物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷,具体地说是一种溴代化合物“双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷”的化学全合成方法。该化合物可通过抑制PTP1B酶活性而增加胰岛素增敏性,用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种慢性内分泌代谢疾病,据2007年国际糖尿病联盟(IDF)资料,全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿,其中2型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90%以上。到2025年,全世界的糖尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等,由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计,因而存在各种弊端。因此,市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素,胰岛素通过与受体胞外α亚基结合,激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性,导致酪氨酸残基自身磷酸化,从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶,再通过磷酸化胰岛素受体底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节,受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作用很早即被人们所关注,但直到最近,人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发病中的重要性。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B,PTP 1B),是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一。人类PTP1B基因位于2号染色体20q13.1区域,小鼠PTP1B基因位于2号染色体末端H2-H3区,二者所在的区域均与糖尿病及肥胖有关。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实,在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高,促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等,PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达,不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明,胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加,这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变,Echwald等证实2型糖尿病患者中,该基因突变频率为1.4%,而正常对照组仅为0.5%,故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠),抑制其PTP1B表达,发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时,ob/ob小鼠血糖恢复正常,与糖代谢有关的各项指标都趋于正常,胰岛素钳夹实验表明,糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用,它的活性增高,可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此,寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。
国际上对PTP1B抑制剂的研究不多,主要有以下几类:(1)、肽类:含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性,但其化学和生物稳定性差;(2)、萘醌类Naphthnoquinone:通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性;(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones:通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制,主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性,ciglitazone已从市场撤出;(4)、Benzo[b]naphthol[2,3-d]furans和thiophenes类:以benzbromarone(PTP1B抑制剂,IC50=26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2,3-d]furans和thiophenes类化合物,在小鼠体内表现出良好的降血糖活性,但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍,如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等,以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。发明人从海藻中发现了一系列具有生理活性的溴代海洋天然产物,其中化合物“双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷”表现出明显的PTP1B抑制活性(IC50=2.4μM),具有良好的临床应用前景。为了解决自然界来源有限的“药源”瓶颈问题,申请人采用化学手段对强PTP1B抑制剂-双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷进行了全合成。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低、工艺过程简单的溴酚类PTP1B抑制剂-“双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷”的化学全合成方法,该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性,增强胰岛素受体敏感性,可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
1、“双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷”的化学全合成与结构鉴定
(1)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane 7的化学全合成路线图
Scheme 1(a)多聚磷酸,75~85℃,50~70min;(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比=2∶1),乙酸,室温;(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比=4∶1),三氯化铝,乙酸,75~85℃;(d)三氟乙酸,三乙基硅烷,室温;(e)三溴化硼,二氯甲烷,室温。
(2)Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到容器瓶中,藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4~1∶5,75~85℃搅拌反应50~70min;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于二氯甲烷中,固体与二氯甲烷的质量比为1∶3~1∶5,依次用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3~5次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物3~5次后减压蒸干得淡黄色固体,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下:白色粉末,熔点145.3-146.1℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.92(s,6H),3.94(s,6H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),7.36(dd,J=8.4,1.8Hz,2H),7.41(d,J=1.8Hz,2H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.03(q),109.79(d),112.39(d),124.69(d),130.82(s),148.9(s),152.61(s),194.35(s)。
(3)Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物3Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶7~1∶9)加入三口反应瓶中,室温下快速搅拌使固体溶解;将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释,化合物Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶2,室温下快速滴加至三口反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮反复洗涤固体,减压蒸干得微黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下:淡黄色粉末,熔点172.5-173.2℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.87(s,6H),3.94(s,6H),7.05(s,4H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.26(q),56.33(q),113.22(s),114.0(d),116.36(d),131.76(s),148.40(s),152.01(s),194.26(s)。
(4)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物4Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶18~1∶22)加入三口反应瓶中,升温至40~50℃加入适量三氯化铝(三氯化铝∶乙酸质量比为1∶10~1∶15);搅拌反应30min后冷却至室温;将溴素加至乙酸(体积比1∶5)中稀释,化合物Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶4,室温下滴加至三口反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至80℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有体积比浓度3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比=8∶1为洗脱剂)纯化,得淡黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下:淡黄色粉末,熔点120.7~121.4℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.87(s,6H),3.91(s,6H),7.03(s,2H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ56.55(q),60.81(q),114.01(d),115.24(s),123.56(s),136.34(s),150.33(s),152.48(s),193.55(s)。
(5)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane 6的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物5Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和适量三氟乙酸(质量比1∶9~1∶11)加入三口反应瓶中,快速搅拌条件下加入三乙基硅烷(三乙基硅烷与三氟乙酸体积比为1∶10),室温下搅拌反应;TLC检测反应终点,原料点消失后加入蒸馏水终止反应;反应液用二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干后得灰白色固体,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下:白色粉末,熔点149.9-150.2℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.76(s,6H),3.85(s,6H),4.24(s,2H),6.58(s,2H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ45.29(t),56.30(q),60.54(q),113.56(d),118.02(s),122.12(s),136.0(s),146.66(s),152.65(s)。
(6)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane 7的化学合成与结构鉴定
将反应(5)中制备的化合物6Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane和适量二氯甲烷(质量比1∶25~1∶30)加入反应瓶中,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(化合物与三溴化硼摩尔比为1∶9~1∶10),1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应;混合液用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下:黄色粉末,熔点199.0-199.8℃,核磁共振氢谱:1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.95(s,2H),6.49(s,2H),9.47(s,2H),9.95(s,2H);核磁共振碳谱:13C NMR(125MHz,CDCl3):δ43.59(t),113.37(s),114.97(s),115.72(d),130.50(s),143.17(s),145.19(s)。
所述制备的双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷化学结构式如下,
其中苯环的2,2′和3,3′位碳所连接的基团为溴原子;4,4′和5,5′位碳与羟基相接;化学名称中文为:双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷;英文为:Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane;所述化合物具有PTP1B酶抑制活性,能够通过负调控胰岛素信号转导通路,增强胰岛素受体敏感性,使胰岛素生理功能正常发挥,进而调控血糖,达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效;
2、蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
采用分子生物学方法,构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌,以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质,利用含有磷酸的多肽para-Nitrophenyl Phosphate(pNPP)被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理,以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况,计算化合物PTP1B酶活力抑制率。
其具有PTP1B抑制活性,化合物本身以及药物学上可接受的盐、酯或醚等化学等价物可与医药上可接受的药物载体混合制成片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂用作对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗。
本发明合成方法具有如下优点:
本发明有效解决的了天然来源化合物提取困难的问题,通过选择便宜易得的起始原料,设计合理的合成路线,建立高效、选择定位性的溴化方法,实现了目标化合物高收率、低成本的合成,且工艺操作简单,具有良好的工业化生产前景。
具体实施方式
实施例1“双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷”的化学全合成与结构鉴定
(1)Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将44.16g(240mmol)藜芦酸(化合物1)、33.84g(240mmol)藜芦醚(化合物2)与200g多聚磷酸加入到1000ml三口反应瓶中,80℃搅拌反应1h;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加500ml冰水,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于200ml二氯甲烷中,依次用等体积的3%氢氧化钠溶液和蒸馏水洗涤三次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体3(61.62g,产率85%),经过波谱分析,确证化合物为Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(2)Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(1)中制备的化合物3(30.2g,100mmol)和240ml乙酸加入500ml三口反应瓶中,室温下快速搅拌使固体溶解;将10.6ml溴素加至20ml乙酸中稀释,室温下快速滴加至三口反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有240ml饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷(每次200ml)萃取三次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮洗涤固体4至6次,减压蒸干得微黄色粉末4(37.74g,产率82%),经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(3)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物4(9.2g,20mmol)和200ml乙酸加入500ml三口反应瓶中,升温至45℃加入2.0g三氯化铝;搅拌反应30min后冷却至室温;将4.0ml溴素加至20ml乙酸中稀释,室温下滴加至三口反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至80℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有400ml体积比浓度为3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷(每次200ml)萃取三次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比=8∶1为洗脱剂)纯化,得白色粉末5(6.34g,产率为51%),经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(4)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane 6的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(6.2g,10mmol)和40ml三氟乙酸加入250ml三口反应瓶中,快速搅拌条件下加入4ml三乙基硅烷,室温下搅拌反应;TLC检测反应终点,原料点消失后加入100ml蒸馏水终止反应。反应液用二氯甲烷(每次100ml)萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干后得灰白色固体6(4.4g,产率73%),经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane。
(5)Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane 7的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物6(2.4g,4.0mmol)和50ml二氯甲烷加入500ml三口反应瓶中,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液40ml(40mmol),1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有300ml冰水混合物的烧杯中终止反应。混合液用乙酸乙酯萃取两次,每次用乙酸乙酯200ml,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末(2.06g,94%),经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane。
反应总产率=85%×82%×51%×73%×94%=24.4%。
实施例2蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
将待测化合物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷用DMSO配制成不同浓度的供试品溶液,取2μL供试品溶液分别加入到标准的测活体系(50mMTris-HCl,PH6.5,2mM pNPP,2%DMSO,30nM hGST-PTP1B),阴性对照:DMSO,阳性对照:正钒酸钠,反应温度为30℃,动态测定波长为405nm处的光吸收,时间3min,按如下公式计算化合物PTP1B酶活力抑制率。抑制率=(实验组A值-阴性对照组A值)/(对照组A值-阴性对照组A)×100%,结果见表1。
表1蛋白质酪氨酸磷脂酶1B抑制率(%)
Table 1 Inhibitory Ratio(%)of PTP1B
试验结果表明:化合物7对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现出显著的抑制作用,具有良好的抗2型糖尿病临床应用前景。
Claims (2)
2.按照权利要求1所述化学合成方法,其特征在于:所述抑制剂为化合物双-(2,3-二溴-4,5-二羟基-苯基)-甲烷,其具体制备过程如下,
(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶中,藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4~1∶5,75~85℃搅拌反应50~70min;冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物,此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体;过滤除水后,将得到的固体溶于二氯甲烷中,固体与二氯甲烷的质量比为1∶3~1∶5,依次用等体积的质量浓度3%氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3~5次;无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后,减压浓缩得粉色固体;石油醚洗涤固体物3~5次后减压蒸干得淡黄色固体,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone;
(2)将反应(1)中制备的化合物Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶7~1∶9)加入反应瓶中,室温下快速搅拌使固体溶解;将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释,化合物Bis-(3,4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶2,室温下快速滴加至反应瓶中,20min内滴加完毕;溴素滴加完毕后,室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相;无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得褐色固体;丙酮反复洗涤固体,减压蒸干得微黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone;
(3)将反应(2)中制备的化合物Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶18~1∶22)加入反应瓶中,升温至40~50℃加入三氯化铝(三氯化铝∶乙酸质量比为1∶10~1∶15);搅拌反应30min后冷却至室温;将溴素加至乙酸(体积比1∶5)中稀释,化合物Bis-(2-bromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比=1∶4,室温下滴加至反应瓶中,1h内滴加完毕,然后缓慢升温至80℃回流,TLC检测反应终点,原料点消失后停止反应;反应液倒入盛有体积比浓度3%盐酸溶液的分液漏斗,加入二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,减压蒸干后得褐色固体;采用硅胶柱色谱纯化,石油醚∶乙酸乙酯体积比=8∶1为洗脱剂,得淡黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone;
(4)将反应(3)中制备的化合物Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methanone和三氟乙酸(质量比1∶9~1∶11)加入反应瓶中,快速搅拌条件下加入三乙基硅烷(三乙基硅烷与三氟乙酸体积比为1∶10),室温下搅拌反应;TLC检测反应终点,原料点消失后加入蒸馏水终止反应;反应液用二氯甲烷萃取3~5次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干后得灰白色固体,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane;
(5)将反应(4)中制备的化合物Bis-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxy-phenyl)-methane和二氯甲烷(质量比1∶25~1∶30)加入反应瓶中,冰浴下缓慢滴加1M的三溴化硼溶液(化合物与三溴化硼摩尔比为1∶9~1∶10),1h内滴加完毕;撤去冰浴后室温下搅拌反应,TLC检测反应终点,原料点消失后,反应液倾入到盛有冰水混合物的烧杯中终止反应;混合液用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干得褐色固体;采用氯仿∶甲醇=15∶1做洗脱剂,硅胶柱色谱精制得黄色粉末,经过波谱分析,确证化合物为Bis-(2,3-dibromo-4,5-dihydroxy-phenyl)-methane。
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