CN102020541B - Ptp1b抑制剂及其化学合成和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂的化学结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及生物医药，具体地说是一种溴代化合物“(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷”及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。该化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus，T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4％，而正常对照组仅为0.5％，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。
国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类：(1)、肽类：含磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTP1B有较高的亲和性，但其化学和生物稳定性差；(2)、萘醌类Naphthnoquinone：通过修饰PTPase的活性位点来抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮类Azolidinediones：通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone，但由于严重的肝脏毒性，ciglitazone已从市场撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类：以benzbromarone(PTP1B抑制剂，IC50＝26μM)为先导化合物进行设计合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes类化合物，在小鼠体内表现出良好的降血糖活性，但要最终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍，如电负性高、细胞膜通透性差以及选择专一性差等，以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物，并据此设计合成了具有PTP1B抑制活性的新化合物-(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷。
发明内容
本发明目的在于提供一种新型的PTP1B抑制剂-“(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷”，该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种PTP1B抑制剂，为(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷，结构式如下：
其中苯环的2，2′，3，3′和6位碳所连接的基团为溴原子；4，4′和5，5′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷；英文为：(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
1、“(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷”的化学全合成与结构鉴定
(1)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 7的化学全合成反应过程
Scheme 1(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1)，乙酸，室温；(c)溴素(溴素∶化合物4摩尔比＝4∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温；(e)溴素(溴素∶化合物6摩尔比＝1∶1)，三氯化铝，乙酸，70～90℃。
(2)Bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸(化合物1)、藜芦醚(化合物2)与多聚磷酸加入到三口反应瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加反应体系5倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点145.3-146.1℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.92(s，6H)，3.94(s，6H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.8Hz，2H)，7.41(d，J＝1.8Hz，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.03(q)，109.79(d)，112.39(d)，124.69(d)，130.82(s)，148.9(s)，152.61(s)，194.35(s)。
(3)Bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物3bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶10～1∶15)加入三口反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将溴素加至乙酸(体积比1∶2)中稀释，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有 机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，熔点172.5-173.2℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.94(s，6H)，7.05(s，4H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.26(q)，56.33(q)，113.22(s)，114.0(d)，116.36(d)，131.76(s)，148.40(s)，152.01(s)，194.26(s)。
(4)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物4bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸(质量比例为1∶15～1∶20)加入三口反应瓶中，升温至40～50℃加入适量三氯化铝(三氯化铝∶bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1～1∶1)；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸(体积比1∶5)中稀释，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶4，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂)纯化，得淡黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，熔点120.7～121.4℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.87(s，6H)，3.91(s，6H)，7.03(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.55(q)，60.81(q)，114.01(d)，115.24(s)，123.56(s)，136.34(s)，150.33(s)，152.48(s)，193.55(s)。
(5)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 6的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物5bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和三氟乙酸(质量/体积1∶10～1∶12)加入反应瓶中，快速搅拌条件下加入三乙基硅烷(bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三乙基硅烷摩尔比为1∶2～1∶4)，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入蒸馏水终止反应；反应液用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点149.9-150.2℃，核磁共振氢谱：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.76(s，6H)，3.85(s，6H)，4.24(s，2H)，6.58(s，2H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ45.29(t)，56.30 (q)，60.54(q)，113.56(d)，118.02(s)，122.12(s)，136.0(s)，146.66(s)，152.65(s)。
(6)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 7的化学合成与结构鉴定
将反应(5)中制备的化合物6bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和乙酸(质量比例为1∶20～1∶25)加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝(三氯化铝∶bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane摩尔比为2∶1～1∶1)；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸(体积比1∶10)中稀释，化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane∶溴素摩尔比＝1∶1，室温下滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1)纯化，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为7；(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
该化合物理化性质如下：白色粉末，熔点160.8-161℃，核磁共振氢谱： 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.62(s，3H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.55(s，2H)，6.13(s，1H)；核磁共振碳谱：13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ46.54(t)，56.40(q)，60.52(q)，60.89(q)，60.98(q)，111.82(d)，117.95(s)，121.49(s)，121.86(s)，122.04(s)，123.63(s)，134.03(s)，136.40(s)，146.54(s)，150.93(s)，151.24(s)，152.53(s)ppm。
2、蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌，以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质，利用含有磷酸的多肽para-Nitrophenyl Phosphate(pNPP)被PTP 1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物PTP1B酶活力抑制率。
本发明合成方法具有如下优点：
有效解决的了天然来源化合物提取困难的问题，通过选择便宜易得的起始原料，设计合理的合成路线，建立高效、选择定位性的溴化方法，实现了目标化合物高收率、低成本的合成，且工艺操作简单，具有良好的工业化生产前景。
具体实施方式
实施例1 “(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷”的化学全合成与结构鉴定
(1)Bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone 3的化学合成与结构鉴定
按照摩尔比1∶1比例将22.08g(120mmol)藜芦酸(化合物1)、16.92g(120mmol)藜芦醚(化合物2)与100g多聚磷酸加入到250ml三口反应瓶中，80℃搅拌反应1h；冷却至60℃并在30min内向反应物中滴加250ml冰水，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于100ml二氯甲烷中，依次用等体积的3％氢氧化钠溶液和蒸馏水洗涤三次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体3(30.68g，产率85％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(2)Bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 4的化学合成与结构鉴定
将反应(1)中制备的化合物3(15.1g，50mmol)和120ml乙酸加入250ml三口反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将5.3ml溴素加至10ml乙酸中稀释，室温下快速滴加至三口反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有120ml饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷(每次100ml)萃取三次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮洗涤固体4至6次，减压蒸干得微黄色粉末4(18.87g，产率82％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(3)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone 5的化学合成与结构鉴定
将反应(2)中制备的化合物4(9.2g，20mmol)和200ml乙酸加入500ml三口反应瓶中，升温至45℃加入2.0g三氯化铝；搅拌反应30min后冷却至室温；将4.0ml溴素加至20ml乙酸中稀释，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至80℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应。反应液倒入盛有400ml体积比浓度为3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷(每次200ml)萃取三次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂)纯化，得白色粉末5(6.34g，产率为51％)，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。
(4)Bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 6的化学合成与结构鉴定
将反应(3)中制备的化合物5(6.2g，10mmol)和40ml三氟乙酸加入250ml三口反应瓶中，快速搅拌条件下加入4ml三乙基硅烷，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入100ml蒸馏水终止反应。反应液用二氯甲烷(每次100ml)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色固体6(4.4g，产率73％)，经过波谱分析，确证化合物为 bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
(5)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane 7的化学合成与结构鉴定
将反应(4)中制备的化合物6(6.0g，10mmol)和100ml乙酸加入250ml三口反应瓶中，升温至45℃加入1.0g三氯化铝；搅拌反应30min后冷却至室温；将0.6ml溴素加至10ml乙酸中稀释，室温下滴加至三口反应瓶中，1h内滴加完毕；然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末7(4.43g，产率为65％)，经过波谱分析，确证化合物为；(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
反应总产率＝85％×82％×51％×73％×65％＝16.9％
实施例2 蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性测定
将待测化合物3、4、5、6和化合物7分别用DMSO配制成不同浓度的供试品溶液，取2μL供试品溶液分别加入到标准的测活体系(50mMTris-HCl，PH 6.5，2mM pNPP，2％DMSO，30nM hGST-PTP1B)，阴性对照：DMSO，阳性对照：正钒酸钠，反应温度为30℃，动态测定波长为405nm处的光吸收，时间3min，按如下公式计算化合物PTP1B酶活力抑制率。抑制率＝(实验组A值-阴性对照组A值)/(对照组A值-阴性对照组A)×100％，结果见表1。
表1 蛋白质酪氨酸磷脂酶1B抑制率(％)
Table 1 Inhibitory Ratio(％) of PTP1B
化合物浓度为20μg/mL时，如果抑制率大于50％，则继续进行5μg/mL浓度水平测试。
试验结果表明：化合物7对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B表现出良好的抑制作用，具有良好的抗2型糖尿病临床应用前景。
Claims (3)
1.一种PTP1B抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的化合物，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类2型糖尿病的治疗功效；
所述化合物为(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷，结构式如下：
其中苯环的2，2′，3，3′和6位碳所连接的基团为溴原子；4，4′和5，5′位碳与甲氧基相接；化学名称中文为：(2′，3′-二溴-4′，5′-二甲氧基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二甲氧基-苯基)-甲烷；英文为：(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
2.按权利要求1所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述的化合物合成路线为：
Scheme 1(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素，溴素∶化合物3摩尔比＝2∶1，乙酸，室温；(c)溴素，溴素∶化合物4摩尔比＝4∶1，三氯化铝，乙酸，70～90℃；(d)三氟乙酸，三乙基硅烷，室温；(e)溴素，溴素∶化合物6摩尔比＝1∶1，三氯化铝，乙酸，70～90℃。
3.按照权利要求2所述抑制剂在制备治疗2型糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述抑制剂具体制备过程如下，
(1)按照摩尔比1∶1比例将藜芦酸、藜芦醚与多聚磷酸加入到容器瓶中，藜芦酸与多聚磷酸的质量比为1∶4～1∶5，70～90℃搅拌反应60～120min；冷却至60℃并在25～35min内向反应物中滴加反应体系4～6倍体积量的冰水混合物，此时反应物中析出大量不溶于水的粉红色固体；过滤除水后，将得到的固体溶于二氯甲烷中，固体与二氯甲烷的质量/体积为1∶5～1∶10，依次用等体积的质量浓度3％氢氧化钠溶液和蒸馏水分别洗涤3～5次；无水硫酸钠干燥二氯甲烷相后，减压浓缩得粉色固体；石油醚洗涤固体物三次后减压蒸干得淡黄色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；
(2)将反应(1)中制备的化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸按质量比例为1∶10～1∶15加入反应瓶中，室温下快速搅拌使固体溶解；将溴素加至乙酸中稀释，溴素与乙酸体积比1∶2，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶2，室温下快速将溴素的乙酸液滴加至反应瓶中，20min内滴加完毕；溴素滴加完毕后，室温下搅拌继续反应1h后有浅黄色沉淀析出，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有饱和食盐水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相；无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得褐色固体；丙酮反复洗涤固体，减压蒸干得微黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；
(3)将反应(2)中制备的化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸按质量比例为1∶15～1∶20加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝，三氯化铝∶bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩尔比为2∶1～1∶1；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸中稀释，溴素与乙酸体积比1∶5，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩尔比＝1∶4，室温下将溴素的乙酸液滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝8∶1为洗脱剂，得淡黄色粉末，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；
(4)将反应(3)中制备的化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和三氟乙酸按质量体积比(g/ml)1∶10～1∶12加入反应瓶中，快速搅拌条件下加入三乙基硅烷，bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone与三乙基硅烷摩尔比为1∶2～1∶4，室温下搅拌反应；TLC检测反应终点，原料点消失后加入蒸馏水终止反应；反应液用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得灰白色固体，经过波谱分析，确证化合物为bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane；
(5)将反应(4)中制备的化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane和乙酸按质量比例为1∶20～1∶25加入反应瓶中，升温至40～50℃加入三氯化铝，三氯化铝∶bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane摩尔比为2∶1～1∶1；搅拌反应30min后冷却至室温；将溴素加至乙酸中稀释，溴素与乙酸体积比1∶10，化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane∶溴素摩尔比＝1∶1，室温下将溴素的乙酸液滴加至反应瓶中，1h内滴加完毕，然后缓慢升温至70～90℃回流，TLC检测反应终点，原料点消失后停止反应；反应液倒入盛有体积比浓度3％盐酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，减压蒸干后得褐色固体；采用硅胶柱色谱纯化，石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1为洗脱剂，得白色粉末，经过波谱分析，确证化合物为7；(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methane。
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| Takeo Sato et al..Medium-sized Cyclophanes. Part XIV. An Aromatic Displacement Reaction in Veratrylic Compounds. Attempted Nitration and Halogenation of Cyclotriveratrylene (10,15-Dihydro-2,3,7,8,12,13-hexamethoxy-5H-tribenzo [a,d,g]cyclononen).《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1》.1973,第891-895页. * |
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