WO2012016487A1 - Ptp1b抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用 - Google Patents

Ptp1b抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用 Download PDF

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史大永
郭书举
范晓
卢伟伸
崔永超
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中国科学院海洋研究所
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Definitions

  • the present invention relates to biomedicine, in particular to six bromo compounds "(2'-bromo-6'-dibromomethyl-3',4'-dimethoxyphenyl)- (2,3-di) Bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-methanone (1), 3,4-dibromo-5-[(2'-bromo-3',4'-dihydroxy-6'-positive Oxymethyl-phenyl)-methyl]-1,2-benzenediol (2), 3,4-dibromo-5-[(2'-bromo-3',4'-dihydroxy-6 '-Isopropoxymethyl-phenyl)-methyl]-1,2-benzenediol (3), 3,4-dibromo-5-[(2'-bromo-6'-n-butoxy Methyl-3 ',4'-dihydroxy-phenyl)-methyl]-1,2-benzenediol (4), 3,4-dibromo-5-[(2
  • Diabetes Mellitus is a chronic endocrine and metabolic disease currently used to treat type 2 diabetes (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM drugs mainly include biguanides, sulfonylureas, ⁇ -glucosidase inhibitors and thiazolidine II). Ketones, etc., because they are mostly designed for the disease rather than the target drug for the cause of the disease, there are various drawbacks. Therefore, there is an urgent need for a hypoglycemic drug that is safe, effective, affordable, and safe for long-term use.
  • PTP1B inhibitory protein tyrosine phosphatase IB
  • PTP1B plays an important negative regulatory role in the insulin signaling pathway. Studies have shown that the use of PTP1B inhibitors in insulin-sensitive cells can increase insulin receptor and its substrate phosphorylation levels, promote glucose transporter translocation and increase glucose uptake, etc. PTP1B inhibitors act as insulin analogues and insulin. The role of sensitizers.
  • PTP1B gene or inhibiting the expression of PTP1B protein and mR A in vivo by antisense nucleotides can not only significantly increase the sensitivity of the test mice to insulin, but also significantly reduce the probability of obesity.
  • ASO antisense nucleotides
  • Gold-stein studies have shown increased expression of PTP1B and LARPTP in insulin-targeted insulin-responsive patients, and increased expression of both PTPs blocks insulin receptor tyrosine activation and insulin signaling.
  • P387L is a missense mutation of PTP1B. Echwald et al. confirmed that the mutation frequency of this gene was 1.4% in patients with type 2 diabetes, and only 0.5% in the normal control group. Therefore, this mutation is considered to be related to type 2 diabetes.
  • Diabetic mice (ob/ob mice) were treated with PTP1B antisense oligonucleotide to inhibit PTP1B expression, and it was found that the blood glucose of ob/ob mice returned to normal when the expression of PTP1B was down-regulated in liver, fat and skeletal muscle.
  • the indicators related to glucose metabolism tend to be normal, and insulin clamp experiments show that the liver and peripheral tissues of diabetic model mice are more sensitive to insulin.
  • PTP1B inhibitors There are few studies on PTP1B inhibitors in the world, mainly in the following categories: (1) Peptides: Peptide substrates containing phosphorylated tyrosine residues (pTyr) have a higher affinity with PTP1B. However, its chemical and biological stability is poor; (2) Naphthoquinone: inhibits the activity of the enzyme by modifying the active site of PTPase; (3) Azolidinediones: increase insulin sensitivity of target organs Improve blood sugar control, mainly including ciglitazone, troglitazone and rosiglitazone, but due to severe liver toxicity, ciglitazone has been withdrawn from the market; (4) Benzo[b]naphthol[2,3-d] f rans and thiophenes: The Benzo[b]naphthol [2,3-d]fiirans and thiophenes compounds designed and synthesized with benzbromarone (
  • the present invention aims to provide six novel PTP1B inhibitors, which are useful for the treatment of insulin resistance type 2 diabetes by inhibiting the activity of protein tyrosine phospholipase 1B and enhancing insulin receptor sensitivity.
  • a PTP1B inhibitor consisting of one or more of the following six compounds as an active ingredient, under the six compounds:
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, melting point 60 to 62 ° C; NMR spectrum: 1H NMR (500 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 9.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) ), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Carbon Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDC1 3 ): ⁇ 189.7(CHO), 154.2(C), 151.8(C), 133.1(C ), 128.7 (CH), 117.9 (C), 110.2 (CH), 60.8 (CH 3 ), 56.2 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: colorless liquid, NMR spectrum: NMR (500 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 6.94 (s, 1 ⁇ ), 6.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ), 2.28(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Carbon Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDCI3): ⁇ 153.3(C), 144.1(C), 135.1(C), 124.8(CH), 117.1(C), 112.5 (CH), 60.4 (CH 3 ), 55.9 (CH 3 ), 21.0 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white needle crystal, melting point 128 ⁇ 130 ° C; nuclear magnetic resonance spectrum ⁇ H NMR (500 Hz, CDCI3): ⁇ 10.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); NMR carbon spectrum: 13 C NMR (125 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 191.5 (CHO), 152.8 (2xC), 131.0 (C), 122.8 (C), 121.9 (C) , 111.7 (CH), 60.8 (CH 3 ), 56.3 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, 180 ⁇ 181 °C. 1H-NMR (500 MHz CD 3 OD) 5: 7.39 (1H, s, H-2), 3.90 (3H, s, H-8), 3.87 (3H, s, H-9); Nuclear Magnetic Resonance Carbon Spectra: 13 C-NMR (125 MHz, CD 3 OD) ⁇ : 169.2 (C-7), 153.6 (C-4), 150.9 (C-3), 132.8 (C-1), 127.5 (C -6), 123.8 (C-5), 114.5 (C-2), 60.9 (C-8), 56.9 (C-9).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, m.p. 166 ⁇ 169 ° C; nuclear magnetic resonance spectrum 1H NMR (500
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, m.p. 91-93 ° C; NMR spectrum: NMR (500 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 7.01 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 3.84(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDC1 3 ): ⁇ 152.7(C), 146.8(C), 137.3(C), 121.7(C), 114.9(C), 111.5 (CH), 65.9 (CH 2 ), 60.5 (CH 3 ), 56.2 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, melting point 114 to 117 ° C; NMR spectrum: NMR (500 Hz, CDCI3): ⁇ 6.76 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.56(s, 3H), 2.17(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Carbon Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDC1 3 ): ⁇ 152.5(C), 152.0(C), 146.1(C), 144.9(C), 135.8(C), 134.3(C), 129.6(C), 122.1(C), 121.7(C), 117.6(C) , 113.8 (CH), 111.7 (CH), 60.4 (2 x CH 3 ), 56.1 (CH 3 ), 56.0 (CH 3 ), 40.5 (CH 2 ), 20.6 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, mpl 51 to 152 ° C, NMR spectrum: NMR (500 MHz, DMSO-de): ⁇ 6.97 (s, IH), 6.56 (s, IH), 6.41 (s, IH) , 6.16(s, IH), 4.23(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 3H).
  • the above PTP1B inhibitor is a compound having PTP1B enzyme inhibitory activity, which can enhance the insulin receptor sensitivity by negatively regulating the insulin signal transduction pathway, and normalize the physiological function of insulin, thereby regulating blood sugar, and achieving insulin resistance type 2 diabetes. Therapeutic effect.
  • the recombinant GGST-PTP1B-BL21 E. Coli human PTP1B engineering strain was constructed by molecular biological method.
  • the hGST- ⁇ protein was purified by GST affinity chromatography column, and the peptide containing paraphosphate was para-Nitrophenyl Phosphate (NPP).
  • NPP para-Nitrophenyl Phosphate
  • the principle that the pNP of a phosphoric acid product has an absorption peak at a wavelength of 405 nm is decomposed.
  • the amount of pNP produced by PTP1B indicates the change of PTP1B enzyme activity and the inhibition of the enzyme activity of the compound, and the inhibition rate of the compound PTP1B enzyme activity is calculated.
  • the target compound is a compound having significant PTP1B enzyme inhibitory activity, and is a new therapeutic drug for insulin resistance type 2 diabetes; the present invention chemically synthesizes the raw material, selects a cheap and easily available starting material, and reduces the reaction cost, thereby realizing
  • the target compound has high yield, low cost synthesis, simple process operation and good industrial production prospect.
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white solid, melting point 60 to 62 ° C; NMR spectrum: 1H NMR (500 Hz, CDCI3): ⁇ 9.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (s, 1H) , 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDC1 3 ): ⁇ 189.7(CHO), 154.2(C), 151.8(C), 133.1(C) , 128.7 (CH), 117.9 (C), 110.2 (CH), 60.8 (CH 3 ), 56.2 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: colorless liquid, NMR spectrum: NMR (500 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 6.94 (s, 1 ⁇ ), 6.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ), 2.28(s, 3H); Nuclear Magnetic Resonance Spectra: 13 C NMR (125Hz, CDCI3): ⁇ 153.3(C), 144.1(C), 135.1(C), 124.8(CH), 117.1(C), 112.5 (CH), 60.4 (CH 3 ), 55.9 (CH 3 ), 21.0 (CH 3 ).
  • the physicochemical properties of the compound are as follows: white needle crystal, melting point 128 ⁇ 130 ° C; nuclear magnetic resonance spectrum ⁇ H NMR (500 Hz, CDCI3): ⁇ 10.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); NMR carbon spectrum: 13 C NMR (125 Hz, CDC1 3 ): ⁇ 191.5 (CHO), 152.8 (2xC), 131.0 (C), 122.8 (C), 121.9 (C) , 111.7 (CH), 60.8 (CH 3 ), 56.3 (CH 3 ).

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Abstract

本发明涉及六种新型PTP1B抑制剂的化学全合成方法以及在治疗2型糖尿病药物中的应用，所述PTP1B抑制剂以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份，六种化合物结构式如下：1，2，3，4，5，6。该化合物通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增强胰岛素受体敏感性，对胰岛素抵抗类2型糖尿病具有良好的治疗作用。

Description

PTPIB抑制剂及其合成和在制备治疗 2型糖尿病药物中的应用 技术领域
本发明涉及生物医药， 具体地说是六种溴代化合物" （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'- 二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮 (1)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟 基 -6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基] -1,2-苯二酚 (2)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-异 丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (3)，3，4-二溴-5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基-3 '，4'-二羟 基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (4)，3，4-二溴-5-[(2'-溴-3'，4'-二羟基-6'-异丁氧基甲基-苯基)- 甲基]-l，2-苯二酚(5)， 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲 氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯 (6)"及其化学全合成方法、 药理活性及药学用途。 以上化 合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂， 可用于治疗胰岛素抵抗类 2型糖尿病。 背景技术
糖尿病 (Diabetes Mellitus, DM)是一种慢性内分泌代谢疾病， 目前用于治疗 2型糖 尿病 （Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM的药物主要有双胍类、 磺脲类、 α-糖苷酶抑制 剂和噻唑烷二酮类等， 由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计， 因而存在各种弊端。 因此， 市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药 物。
胰岛素抵抗是 T2DM发病的关键因素， 有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶 1B (Protein tyrosine phosphatase IB, PTPIB)成为胰岛素抵抗 2型糖尿病治疗的新方法。 PTP1B 在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。 研究证实， 在胰岛素敏感 细胞中应用 PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高， 促进葡萄糖转 运子易位及增加葡萄糖的摄取等， PTP1B 抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏 剂的作用。敲除 PTP1B基因或用反义核苷酸 (ASO)抑制体内 PTP1B蛋白及 mR A的 表达， 不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性， 而且能够明显降低肥胖症的患 者几率。 Gold-stein研究表明， 胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中 PTP1B和 LARPTP 表达增加， 这两种 PTP 的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号 转导。 P387L是 PTP1B的一种错义突变， Echwald等证实 2型糖尿病患者中， 该基因 突变频率为 1.4%， 而正常对照组仅为 0.5%， 故认为这一变异与 2型糖尿病有关。 采 用 PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠 (ob/ob小鼠)， 抑制其 PTP1B表达， 发现在 肝、 脂肪和骨骼肌肉内 PTP1B 的表达下调时， ob/ob 小鼠血糖恢复正常， 与糖代谢 有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织 对胰岛素敏感性增强。 这些结果证实 PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用， 它 的活性增高， 可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。 因此， 寻找小分子 PTP1B抑制剂已成为治疗 T2DM的新靶点。 国际上对 PTP1B抑制剂的研究不多， 主要有以下几类： （1 )、 肽类： 含磷酸化酪 氨酸残基 (pTyr)的肽类底物与 PTP1B 有较高的亲和性， 但其化学和生物稳定性差； (2)、 萘醌类 Naphthnoquinone: 通过修饰 PTPase的活性位点来抑制酶的活性； （3)、 噻唑烷二酮类 Azolidinediones: 通过增加靶器官的胰岛素敏感性来改善血糖的控制， 主要包括 ciglitazone、 troglitazone禾口 rosiglitazone,但由于严重的肝脏毒性， ciglitazone 已从市场撤出； (4) Benzo[b] naphthol[2,3-d] f rans禾口 thiophenes类：以 benzbromarone (PTP1B 抑制剂， 5ο=26μΜ)为先导化合物进行设计合成的系列 Benzo[b]naphthol [2,3-d]fiirans和 thiophenes类化合物， 在小鼠体内表现出良好的降血糖活性， 但要最 终成为治疗糖尿病药物还需要克服很多障碍， 如电负性高、细胞膜通透性差以及选择 专一性差等， 以上因素都使这些抑制剂的成药性降低。我们从海藻中发现了一系列具 有 PTP1B抑制活性的溴代海洋天然产物， 并据此合成了具有 PTP1B抑制活性的化合 物一 （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮 (1), 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基] -1,2-苯二酚 (2)， 3,4- 二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (3)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -6'-正丁氧基甲基 -3 '，4'-二羟基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (4)，3，4-二溴-5-[(2'-溴 —3'，4'-二羟基 -6'-异丁氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (5)， 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 —4"，5 ''-二甲氧基苯甲基) -3 '，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯 (6)。 发明内容
本发明目的在于提供六种新型的 PTP1B抑制剂， 六种化合物及其衍生物通过抑 制蛋白酪氨酸磷脂酶 1B的活性， 增强胰岛素受体敏感性， 可用于治疗胰岛素抵抗类 2型糖尿病。
为实现上述目的， 本发明采用的技术方案如下：
PTP1B 抑制剂， 其以下述六种化合物中的一种或一种以上为活性成份， 六种化 合物的 下：
Figure imgf000004_0001
艮 （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲 酮 (1)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基] -1,2-苯二酚 (2)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (3)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基-3 '，4'-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 —3'，4'-二羟基 -6'-异丁氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (5)， 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯甲基) -3 '，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯 (6);
1、 "（2'-溴 -6'-二溴甲基 -3VT-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） - 甲酮"的化学全合成与结构鉴定
(2'—溴 -6'—二溴甲基—3'，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮 (1) 的化学全合成路线图为
Figure imgf000005_0001
Scheme 1 (a)溴素与化合物 7摩尔比为 1 : 1, 甲醇， 冰水浴； （b)碘甲烷与化合物 8摩 尔比为 1 : 1-1 :1.5, 碳酸钾， N，N-二甲基甲酰胺， 室温； （c) 80%水合肼， 氢氧化钾， 二甘醇， 110〜120°C; (d)溴素与化合物 9摩尔比为 2: 1-3:1, 乙酸， 60〜70°C ; (e)高锰 酸钾， 水， 90°C ; (f)三氟乙酸酐， 磷酸， 0〜60°C ; (g) N-溴代丁二酰亚胺， 偶氮二异 丁腈， 四氯化碳， 光照。
( 1 ) 5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下， 向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素， 香草醛与甲醇质量比为 1 : 6-1： 7， 溴素与香草醛摩尔比为 1 : 1， 1〜2小时加完， 室温下搅拌 0.5〜1小时， 然后在 0°C下 向其中滴加冰水， 水与甲醇体积比为 1 : 2〜1： 3， 20〜30min加完， 有沉淀析出， 继 续搅拌 15〜30min， 将沉淀过滤， 用冰水洗涤沉淀， 抽干得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下： 白色晶体， 熔点 160〜162°C ; 核磁共振氢谱： 'H NMR (500Hz, CDC13): δ 9.78(s, 1H), 7.64(d, J = 1.65, 1H), 7.36(d, J = 1.65, 2H), 6.53(s, 1H)， 3.98(s, 3H);核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 189.5(CHO)， 148.9(C), 147.7(C), 130.1, 130.0(CH), 108.2(C), 108.1(CH)， 56.6(CH3)。
(2) 5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定 室温下， 将碘甲烷滴加到反应（1 ) 中制备的化合物 5-溴香草醛和碳酸钾的 N，N- 二甲基甲酰胺的悬浊液中 （碳酸钾与 N，N-二甲基甲酰胺质量体积比为 1 : 8-1： 12)， 碘甲烷与 5-溴香草醛摩尔比为 1 : 1-1 : 1.5 , 持续搅拌 24小时后， 反应用盐水 （质量 浓度 18〜22%) 淬灭， 然后用甲基叔丁基醚萃取 3次后， 有机相合并后用盐水 （质量 浓度 18〜22%) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥后， 减压浓缩， 得到无色固体， 经过波谱分 析， 确证该化合物为 5-溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色固体，熔点 60〜62°C；核磁共振氢谱： 1H NMR (500Hz, CDC13): δ 9.84(s， 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 189.7(CHO), 154.2(C), 151.8(C), 133.1(C), 128.7(CH), 117.9(C), 110.2(CH), 60.8(CH3)， 56.2(CH3)。
( 3 ) 5-溴 -3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下， 向反应 （2) 中制备的化合物 5-溴藜芦醛的二甘醇溶液 （5-溴藜芦 醛质量浓度为 10〜15%)中， 加入质量浓度 80% 的水合肼， 5-溴藜芦醛与水合肼摩尔 比为 1 : 1-1： 1.5， TLC检测， 原料点消失后， 向反应液中加入氢氧化钾 （氢氧化钾 的质量浓度为 8〜12%)， 快速升温至 110〜120°C， 搅拌 2〜3小时后， 停止加热， 待反 应液冷却后向其中加入蒸馏水， 用二氯甲烷萃取 3次， 有机相合并后用 lmol/L的盐 酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥后， 有机相减压浓缩， 得无色油状物， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下： 无色液体， 核磁共振氢谱： NMR (500Hz， CDC13): δ 6.94(s， 1Η), 6.65(s， 1H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.28(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDCI3): δ 153.3(C), 144.1(C), 135.1(C),124.8(CH), 117.1(C), 112.5(CH), 60.4(CH3), 55.9(CH3), 21.0(CH3)。
(4) 5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下， 将催化剂量的铁粉， 溴素滴加到 5-溴藜芦醛 （质量浓度 10〜15%) 的乙 酸溶液中， 溴素： 5-溴藜芦醛摩尔比为 2: 1-3： 1， 反应液 60〜70°C搅拌回流 4〜6h后， 冷却至室温， 滤去铁粉， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5%的 Na2S03的水溶液洗涤 2次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用丙酮重结晶， 得无色针 状结晶， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点 128〜130°C ;核磁共振氢谱 ^H NMR (500Hz, CDCI3): δ 10.27(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H);核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 191.5(CHO), 152.8(2xC), 131.0(C), 122.8(C), 121.9(C), 111.7(CH), 60.8(CH3)， 56.3(CH3)。
( 5 ) 5，6-二溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
依次向三口瓶中加入碳酸氢钠， 5，6-二溴藜芦醛， 水， 加热至 90°C， 将高锰酸钾 分批加入到上述三口瓶中， 5，6-二溴藜芦醛和高锰酸钾摩尔比为 1 : 1〜1 : 1.5， TLC检 测反应完成后， 趁热过滤去二氧化锰， 滤液酸化后， 过滤干燥得白色固体。 经过波谱 分析， 确证该化合物为 5，6-二溴藜芦酸。
该化合物理化性质如下：白色固体， 180〜181 °C。核磁共振氢谱： 1H-NMR (500 MHz CD3OD)5: 7.39(1H, s, H-2), 3.90(3H, s, H-8), 3.87(3H, s, H-9); 核磁共振碳谱： 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ: 169.2(C-7), 153.6(C-4), 150.9(C-3), 132.8(C-1), 127.5(C-6), 123.8(C-5), 114.5(C-2), 60.9(C-8), 56.9(C-9)。
( 6) (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基) -(2，3-二溴 -4，5-二甲氧基-苯基) -甲酮的化 学合成及结构鉴定
冰水浴下， 将 5，6-二溴藜芦酸加入的装有三氟乙酸酐的三口瓶中， 搅拌下依次加 入 85%的磷酸， 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯， 撤去冰水浴， 升温至 60°C， TLC检测， 原 料点消失后， 将反应液倒入碎冰中， 氯仿萃取三次， 有机相用硫酸镁干燥后， 乙醇重 结晶得白色晶体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯 基 )-(2，3-二溴 -4，5-二甲氧基-苯基)-甲酮。
该化合物理化性质如下： 白色晶体，熔点 86〜88 V，核磁共振氢谱： 1H-NMR (500 MHz, CDC13)5: 7.16(1H, s， H-6), 6.74(1H, s， H-5 ')， 3.91(3H, s， H-9), 3.90(3H, s， H-11), 3.81(3H, s, H-10), 3.79(3H, s, H-12), 2.22(3H, s, H-8); 核磁共振碳谱： 13C-NMR (125 MHz, CDC13)5: 194.2(C-7), 154.0(C-4), 152.0(C-4')， 150.8(C-5), 144.6(C-3 '), 135.7(C-1), 133.7(C-1 '), 133.0(C-6'), 124.3(C-2), 116.3(C-2'), 115.5(C-3), 115.1(C-6), 113.8(C-5')， 60.6(C-9，11)， 56.3(C-10), 56.0(C-12), 20.0(C-8)。
( 7) 向三口瓶中， 依次加入 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基)-(2，3-二溴-4，5-二 甲氧基-苯基) -甲酮、催化剂量的偶氮二异丁腈和四氯化碳， 日光灯照射搅拌， 向其中 加入 N-溴代丁二酰亚胺， TLC检测， 原料消失后， 过滤， 滤液减压蒸干后， 过硅胶 柱后得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧 基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p. 166〜169°C ; 核磁共振氢谱 1H NMR (500
MHz, CDCI3): δ 7.58 (s, IH), 7.07 (s, IH), 6.66 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s， 3H), 3.78 (s, 3H); 核磁共振碳谱 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 192.8 (CO), 155.1, 152.0, 151.2, 147.6, 137.4, 135.2, 129.2, 124.7, 116.8， 115.1， 114.4, 113.5, 60.8 (2xCH3), 56.4 (2xCH3), 36.7 (CHBr2); HR-ESI-MS: found 706.6882 ( [M+H]+， C18H1605Br5， calcd 706.6915 )。
2、 "3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基) -甲基】-l，2-苯二酚 (2)， 3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚 (3)， 3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -6'-正丁氧基甲基 -3'，4'-二羟基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚 (4)， 3,4-二溴 -5-[(2'- 溴 -3'，4'-二羟基 -6'-异丁氧基甲基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚 (5)"的化学全合成与结构鉴 定 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基] -1，2-苯二酚 (2)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (3)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴-6'-正丁氧基甲基-3 '，4'-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4 '-二羟基 -6 '-异丁氧基甲基-苯基) -甲基] - 1，2-苯二酚 (5)的化学全合成路线图为
Figure imgf000008_0001
Scheme 2 (h)硼氢化钠， 甲醇， 0°C ; (i)三氯化铝， 二氯甲烷， 0°C ; ① N-溴代丁二酰 亚胺， 四氯化碳， 光照； 水， 1，4 二氧六环， 回流； （k)三溴化硼， 二氯甲烷， 0°C ; 磷酸， 相应的醇， 70〜80°C。
( 1 ) 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下， 将硼氢化钠加入到 5，6-二溴藜芦醛 （质量浓度 15〜20%) 的甲醇溶液 中， 硼氢化钠与 5，6-二溴藜芦醛摩尔比为 1 : 4-1： 3， 搅拌， TLC检测， 原料点消失 后， 向反应液中滴加质量浓度 10%的稀盐酸至溶液呈弱酸性 （PH=5〜6)， 蒸去甲醇， 所得固体用二氯甲浣一水萃取后，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇；
该化合物理化性质如下： 白色固体， 熔点 91〜93°C ; 核磁共振氢谱： NMR (500Hz, CDC13): δ 7.01(s, 1H), 4.71(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 152.7(C), 146.8(C), 137.3(C), 121.7(C), 114.9(C), 111.5(CH), 65.9(CH2)， 60.5(CH3)， 56.2(CH3)。
(2) 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4，5-二甲氧基苯的化学合成 及结构鉴定
将化合物 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯（质量浓度 4〜10%)和 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯 甲醇 （质量浓度 4〜10%) 溶于二氯甲烷中， 冰水浴条件下， 将三氯化铝分批加入到 上述混合液中， 三氯化铝： 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯： 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇摩 尔比 =1 : 1： 1， TLC 检测， 原料点消失后， 将反应液倒入冰水中， 萃取分液， 有机 相用质量浓度 3%的稀盐酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 残余物用甲醇重 结晶， 得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4，5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下： 白色固体， 熔点 114〜117°C ; 核磁共振氢谱： NMR (500Hz, CDCI3): δ 6.76(s, 1H)， 6.15(s, 1H)， 4.19(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.56(s, 3H), 2.17(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 152.5(C), 152.0(C), 146.1(C), 144.9(C), 135.8(C), 134.3(C), 129.6(C), 122.1(C), 121.7(C), 117.6(C), 113.8(CH), 111.7(CH), 60.4(2xCH3), 56.1(CH3)， 56.0(CH3)， 40.5(CH2)， 20.6(CH3)。
( 3 ) 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基)-苯甲基 ]-4，5-甲氧基苯甲醇的化学合成及 结构鉴定
光照下， 向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰（催化剂量）、和化合物 2，3-二溴 -1-[(2'- 溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯 （质量浓度 5〜10% ) 的四氯化碳溶 液中， 加入 N-溴代丁二酰亚胺， 偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物 2，3-二溴 -1-[(2'-溴—3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯质量比为 1 : 100， N-溴代丁二 酰亚胺与化合物 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯摩 尔比为 1.1 : 1， TLC检测反应物消失后， 停止光照， 滤去不溶物， 滤液减压浓缩， 残 余物用硅胶柱分离， 采用体积比石油醚:乙酸乙酯 =8: 1 洗脱， 得到白色固体， 将该白 色固体 （质量浓度 10〜15%)、 碳酸钾 （质量浓度 5〜10%)加入到 1， 4-二氧六环和水 的混合液中， 1， 4-二氧六环和水体积约比 1 : 1， 90〜100°C回流， TLC检测， 反应终点 后， 向混合液中加入氯仿和水 （体积为 1 : 1 )， 萃取分液后有机相减压浓缩， 得白色 固体，经过波谱分析，确证该化合物为 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基) -苯甲基] -4,5- 甲氧基苯甲醇。
该化合物理化性质如下： 白色固体， 熔点 164〜166°C ; 核磁共振氢谱： NMR (500Hz, CDCI3): δ 7.09(s, 1H)， 6.14(s, 1H)， 4.52(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.55(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 152.4(2xC), 146.1(C), 145.9(C), 136.6(C), 135.8(C), 128.7(C), 122.5(C), 121.7(C), 117.4(C), 111.8(CH)， 111.4(CH)， 63.0(CH2), 60.4(2xCH3), 56.0(2xCH3), 39.2(CH2)。
(4) 3，4-二溴-5-[(2'-溴-3 '，4'-二羟基-6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚的化 学合成及结构鉴定
0°C下， 向 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基)-苯甲基 ]-4，5-甲氧基苯甲醇 （质量 浓度 5〜10%) 的二氯甲烷溶液中， 缓慢滴加 lmol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液， 三 溴化硼与化合物 8摩尔比 为 6: 1-8： 1， 滴加完后， 反应室温过夜后， 加入冰水淬 灭， 用乙酸乙酯萃取 3次， 有机相蒸干， 所得残留物溶于正丙醇， 加入 l〜5ml质量浓 度 85%的磷酸， 回流 10〜12h后， 蒸去正丙醇， 残余物用乙酸乙酯 -水萃取后， 有机相 蒸干过硅胶柱， 以石油醚:乙酸乙酯 =1 : 1 洗脱， 得淡黄色固体， 经过波谱分析， 确证 该化合物为 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚。
该化合物理化性质如下：淡黄色粉末，核磁共振氢谱： 1H NMR (500Hz, DMSO-d6): ' ^ m^ ' m^ m 1:1=^7^7:灘哄≥r 士饕 ^ ' ^- m m '载丄 辛饕 ' r i〜oi^回 'mmm°^ ^
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Scheme 3 (1)三氯化铝， 二氯甲烷， 室温； （m)溴素， 二氯甲烷。
( 1 ) 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 "，4''-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二 甲氧基苯化学合成及结构鉴定
将化合物藜芦醚 （质量浓度 5〜10%) 和 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基) -苯甲 基] -4,5-甲氧基苯甲醇 （质量浓度 5〜10%) 溶于二氯甲烷中， 冰水浴条件下， 将三氯 化铝加入到上述混合液中， 三氯化铝： 藜芦醚： 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基) - 苯甲基 ]-4，5-甲氧基苯甲醇摩尔比 =1.2: 1： 1， TLC 检测， 原料点消失后， 将反应液 倒入冰水中， 萃取分液， 有机相用质量浓度 3%的稀盐酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥 后减压浓缩， 甲醇重结晶后得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'—溴—6'-(3''，4"-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p.l38〜139°C， 核磁共振氢谱： NMR (500MHz, DMSO-dg): δ 6.78(s, IH), 6.66(d， J=8.06Hz， IH), 6.50(d， J=8.06Hz， IH), 6.49(s: IH), 5.99(s， 1H)， 4.18(s， 2H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(s, 3H). 核磁共振碳谱： 13C NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 152.1, 152.1, 148.8, 147.4, 145.9， 145.3, 137.3, 135.7, 131.9, 129.7, 122.8, 121.3, 120.5, 117.2, 114.1， 112.1, 112.0, 111.2, 60.4， 60.3, 56.0， 55.9， 55.8， 55.7, 40.3, 39.8.
( 2 ) 2，3-二溴小 (2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲 基) -4，5-二甲氧基苯的化学合成及结构鉴定
室温下， 向 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 ''，4"-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲 基) -4,5-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素， 溴素与化合物 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 "，4''-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯摩尔比为 2:1， TLC检测， 原料点消失后， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5% 的 Na2S03的水溶液洗涤 2次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用甲醇重结晶， 得白色 固体，经过波谱分析，确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯 甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p.l51〜152°C， 核磁共振氢谱： NMR (500MHz, DMSO-de): δ 6.97(s, IH), 6.56(s， IH), 6.41(s, IH), 6.16(s, IH), 4.23(s, 1H)， 3.86(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 3H). 核磁共振碳 谱： 13C NMR (125MHz, DMSO-dg): δ 152.2, 152.1, 148.5， 146.0, 145.3, 135.9, 135.5, 130.5, 129.6, 122.6, 121.6, 117.6, 115.7, 114.9， 113.7, 113.5, 112.0, 60.5， 60.4， 56.1， 56.1, 56.0， 56.0， 40.3, 39.6.
以上 PTP1B抑制剂是具有 PTP1B酶抑制活性的化合物， 能够通过负调控胰岛素 信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖， 达到对胰岛素抵抗类 2型糖尿病的治疗功效。
4、 蛋白酪氨酸磷脂酶 1B抑制活性测定
采用分子生物学方法， 构建基因重组的 hGST-PTPlB-BL21 E. Coli人类 PTP1B 工程菌， 以 GST 亲和层析柱纯化 hGST-ΡΤΡΙΒ 蛋白质， 利用含有磷酸的多肽 para-Nitrophenyl Phosphate ( NPP)被 PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物 pNP在波长 405nm处有吸收峰的原理， 以 PTP1B作用后生成 pNP 的量表示 PTP1B 酶活性变化 以及化合物对酶活性的抑制情况， 计算化合物 PTP1B酶活力抑制率。
本发明具有如下优点：
所述目标化合物是具有显著 PTP1B酶抑制活性的化合物， 是胰岛素抵抗类 2型 糖尿病的治疗新药； 本发明对其进行了化学全合成， 选择便宜易得的起始原料， 降低 反应成本， 实现了目标化合物高收率、 低成本的合成， 且工艺操作简单， 具有良好的 产业化生产前景。 具体实施方式
实施例 1 " (2'-溴 -6'-二溴甲基 -3VT-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯 基） -甲酮 "的化学全合成与结构鉴定
( 1 ) 5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
0°C时， 向 60ml溶有 7.6克 （0.05mol)香草醛的甲醇中， 滴加 2.8ml Br2， 2小时 加完， 室温下搅拌 1小时， 然后在 0°C下向其中滴加 25ml水 （有沉淀析出）， 20min 加完， 继续搅拌 15min， 将沉淀过滤， 用冰水洗涤沉淀， 抽干得白色晶体 10.7g， 经 过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴香草醛；
该化合物理化性质如下： 白色晶体， 熔点 160〜162°C ; 核磁共振氢谱： 'H NMR (500Hz, CDC13): δ 9.78(s, 1H), 7.64(d, J = 1.65, 1H), 7.36(d, J = 1.65, 2H), 6.53(s, 1H)， 3.98(s, 3H);核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 189.5(CHO)， 148.9(C), 147.7(C), 130.1, 130.0(CH), 108.2(C), 108.1(CH)， 56.6(CH3)。
(2) 5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下， 将 1.7ml碘甲烷滴加到 4.26g 反应 （1 ) 中制备的化合物 5-溴香草醛和 3.84g碳酸钾的 N，N-二甲基甲酰胺 (40ml)的悬浊液中， 持续搅拌 24小时后， 反应用 100ml质量浓度 20%的盐水淬灭， 然后用甲基叔丁基醚萃取 3次 (每次 100ml)后， 有 机相合并后用质量浓度 20%的盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩， 得到无色 固体 4.2g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴藜芦醛； 该化合物理化性质如下：白色固体，熔点 60〜62 °C；核磁共振氢谱： 1H NMR (500Hz, CDCI3): δ 9.84(s， 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 189.7(CHO), 154.2(C), 151.8(C), 133.1(C), 128.7(CH), 117.9(C), 110.2(CH), 60.8(CH3)， 56.2(CH3)。
( 3 ) 5-溴 -3，4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下， 向 29.4g反应 （2 ) 中制备的化合物 5-溴藜芦醛的二甘醇 （200ml) 溶液中， 加入 13ml质量浓度 80% 的水合肼， TLC检测， 原料点消失后， 向反应液 中加入 24g氢氧化钾， 快速升温至 120°C， 搅拌 2小时后， 停止加热， 待反应液冷却 后向其中加入 200ml蒸馏水， 用二氯甲烷萃取 3次 （每次 200ml)， 有机相合并后用 lmol/L的盐酸洗涤 3次 （每次 200ml)， 无水硫酸钠干燥后， 有机相减压浓缩， 得无 色油状物 24g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯；
该化合物理化性质如下： 无色液体， 核磁共振氢谱： NMR (500Hz， CDC13): δ 6.94(s， 1Η), 6.65(s， 1H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.28(s, 3H); 核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDCI3): δ 153.3(C), 144.1(C), 135.1(C), 124.8(CH), 117.1(C), 112.5(CH), 60.4(CH3), 55.9(CH3), 21.0(CH3)。
(4) 5，6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下， 将 lOOmgFe粉， 12.6ml溴素滴加到 31g 5-溴藜芦醛的乙酸 （220ml) 溶 液中， 反应液 60°C搅拌回流 5h后， 冷却至室温， 滤去铁粉， 蒸干溶剂， 所得固体混 合物用 200ml氯仿溶解， 用质量浓度 5%的 Na2S03的水溶液洗涤 2次 （每次 200ml) 后， 有机相蒸干， 固体用丙酮重结晶， 得白色针状结晶 27g， 经过波谱分析， 确证该 化合物为 5，6-二溴藜芦醛；
该化合物理化性质如下：白色针状结晶，熔点 128〜130°C ;核磁共振氢谱 ^H NMR (500Hz, CDCI3): δ 10.27(s, 1H), 7.48(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H);核磁共振碳谱： 13C NMR (125Hz, CDC13): δ 191.5(CHO), 152.8(2xC), 131.0(C), 122.8(C), 121.9(C), 111.7(CH), 60.8(CH3)， 56.3(CH3)。
( 5 ) 5，6-二溴藜芦酸的化学合成及结构鉴定
向 500 mL三口瓶中加入 5.7 g NaHC03， 38 g 5,6-二溴藜芦醛， 300 mL水， 加热 至 90 °C， 将 19 g高锰酸钾分批加入到上述三口瓶中， TLC检测反应完成后， 趁热过 滤去二氧化锰， 滤液酸化后， 过滤干燥得白色固体 36.3 g， 经过波谱分析， 确证该化 合物为 5，6-二溴藜芦酸；
该化合物理化性质如下： 白色固体， 180〜181 °C。 核磁共振氢谱： 1H-NMR (500 MHz, CD3OD)5: 7.39(1H, s, H-2), 3.90(3H, s, H-8), 3.87(3H, s, H-9); 核磁共振碳谱： 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ: 169.2(C-7), 153.6(C-4), 150.9(C-3), 132.8(C-1), 127.5(C-6), 123.8(C-5), 114.5(C-2), 60.9(C-8)， 56.9(C-9)。
( 6 ) (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基) -(2，3-二溴 -4，5-二甲氧基-苯基) -甲酮的化 学合成及结构鉴定
冰水浴下， 将 2.4 g 5，6-二溴藜芦酸加入的装有 15 mL三氟乙酸酐的三口瓶中， 搅拌下依次加入 0.5 mL 85%的磷酸， 1.71 g 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯， 撤去冰水浴， 升 温至 60 °C， TLC检测， 原料点消失后， 将反应液倒入碎冰中， 氯仿萃取， 有机相用 硫酸镁干燥后， 乙醇重结晶得白色晶体 3.5 g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基) -(2，3-二溴 -4,5-二甲氧基-苯基) -甲酮。
该化合物理化性质如下： 白色晶体，熔点 86〜88 V，核磁共振氢谱： 1H-NMR (500 MHz, CDC13)5: 7.16(1H, s， H-6), 6.74(1H, s， H-5')， 3.91(3H, s， H-9), 3.90(3H, s， H-l l), 3.81(3H, s, H-10), 3.79(3H, s, H-12), 2.22(3H, s, H-8); 核磁共振碳谱： 13C-NMR (125 MHz, CDC13)5: 194.2(C-7), 154.0(C-4), 152.0(C-4')， 150.8(C-5), 144.6(C-3')， 135.7(C-1), 133.7(C-1 '), 133.0(C-6'), 124.3(C-2), 116.3(C-2'), 115.5(C-3), 115.1(C-6), 113.8(C-5')， 60.6(C-9，11)， 56.3(C-10), 56.0(C-12), 20.0(C-8)。
( 7) (2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） - 甲酮化学合成及结构鉴定
将化合物 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基 -苯基 )-(2，3-二溴 -4,5-二甲氧基-苯基) -甲酮
(4.29 g, 7.8 mmol), 偶氮二异丁腈 （43 mg)、 N-溴代丁二酰亚胺 （3.45 g， 19.4 mmol)— 同加入到 50 mL四氯化碳溶液中， 回流反应。 TLC检测反应原料消失后， 停止回流， 滤去不溶物， 滤液减压浓缩， 残余物柱层析 （PE : EtOAc =20 : 1)， 得到白色固体 1.95 g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3- 二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p. 166〜169°C ; 核磁共振氢谱 1H NMR (500 MHz, CDC13): δ 7.58 (s, IH), 7.07 (s, IH), 6.66 (s, IH), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s， 3H), 3.78 (s, 3H); 核磁共振碳谱 13C NMR (125 MHz, CDC13): S 192.8 (CO), 155.1, 152.0, 151.2, 147.6, 137.4, 135.2, 129.2, 124.7, 116.8， 115.1， 114.4, 113.5, 60.8 (2xCH3), 56.4 (2xCH3), 36.7 (CHBr2); HR-ESI-MS: found 706.6882 ( [M+H]+， C18H1605Br5， calcd 706.6915 )0
实施例 2 "3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基) -甲基】-l，2-苯二 酚、 3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -3VT-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚，3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -6'-正丁氧基甲基 -3 T-二羟基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚， 3,4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-异丁氧基甲基-苯基) -甲基】-1，2-苯二酚 "的化学全合成与结构鉴定
( 1 ) 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下， 将 2.2克硼氢化钠加入到 72克 5，6-二溴藜芦醛的甲醇 （400ml) 溶液 中， 搅拌， TLC检测， 原料点消失后， 向反应液中滴加 10%的稀盐酸至溶液呈弱酸 性， 蒸去甲醇， 所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取 （各 200ml)后， 有机相用无 水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得白色固体 66g， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5，6-二
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LZ69L0/U0Z l3/13d ■8t9雕 Ϊ0Ζ OAV 实施例 3 "2,3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5"-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯 甲基) -4,5-二甲氧基苯"的化学全合成与结构鉴定
( 1 ) 2，3-二溴小 (2'-溴 -6'-(3 "，4' '-二甲氧基苯甲基) -3 '，4 '-二甲氧基苯甲基) -4,5-二 甲氧基苯化学合成及结构鉴定
将化合物藜芦醚 0.69g和 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5'-二甲氧基)-苯甲基 ]-4，5-甲氧基 苯甲醇 2.78g溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下，将 0.8g三氯化铝加入到上述混合液中， TLC检测， 原料点消失后， 将反应液倒入冰水中， 萃取分液， 有机相用质量浓度 3% 的稀盐酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 甲醇重结晶后得白色固体 2.8g， 经 过波谱分析， 确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 "，4"-二甲氧基苯甲基) -3 '，4'-二 甲氧基苯甲基 )-4，5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p.l38〜139°C， 核磁共振氢谱： NMR (500MHz, DMSO-dg): δ 6.78(s, IH), 6.66(d， J=8.06Hz， IH), 6.50(d， J=8.06Hz， IH), 6.49(s: IH), 5.99(s， 1H)， 4.18(s， 2H), 3.88(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.51(s, 3H). 核磁共振碳谱： 13C NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 152.1, 152.1, 148.8, 147.4, 145.9， 145.3, 137.3, 135.7, 131.9, 129.7, 122.8, 121.3, 120.5, 117.2, 114.1， 112.1, 112.0, 111.2, 60.4， 60.3, 56.0， 55.9， 55.8， 55.7, 40.3, 39.8.
( 2 ) 2，3-二溴小 (2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲 基) -4,5-二甲氧基苯化学合成及结构鉴定
室温下， lg 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3''，4"-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲 基) -4,5-二甲氧基苯溶于 20ml二氯甲烷， 向其中加入 0.15ml溴素， 反应大约 l-2h， TLC检测， 原料点消失后， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5% 的 Na2S03的水溶液洗涤 2次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用甲醇重结晶， 得白色 固体 0.844g，经过波谱分析，确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲 氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯。
该化合物理化性质如下： 白色固体， m.p.l51〜152°C， 核磁共振氢谱： NMR
(500MHz, DMSO-de): δ 6.97(s, IH), 6.56(s， IH), 6.41(s, IH), 6.16(s, IH), 4.23(s, 1H)， 3.86(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.57(s, 3H). 核磁共振碳 谱： 13C NMR (125MHz, DMSO-dg): δ 152.2, 152.1, 148.5， 146.0, 145.3, 135.9, 135.5, 130.5, 129.6, 122.6, 121.6, 117.6, 115.7, 114.9， 113.7, 113.5, 112.0, 60.5， 60.4， 56.1， 56.1, 56.0， 56.0， 40.3, 39.6.
实施例 4 蛋白酪氨酸磷脂酶 IB抑制活性测定
将待测化合物 1、 2、 3、 4、 5和化合物 6分别用 DMSO配制成不同浓度的供试 品溶液， 取 2 L供试品溶液分别加入到标准的测活体系 （50 mM Tris-HCl, pH 6.5, 2 mM pNPP, 2% DMSO, 30 nM hGST-ΡΤΡΙΒ), 阴性对照： DMSO, 阳性对照： 正钒酸 钠， 反应温度为 30°C， 动态测定波长为 405 nm处的光吸收， 时间 3 min， 按如下公 式计算化合物 PTP1B酶活力抑制率。 抑制率 = (实验组 A值-阴性对照组 A值） /(对 照组 A值 -阴性对照组 A)xl00%， 结果见表 1。
表 1蛋白质酪氨酸磷脂酶 1B抑制率（％)
Table 1 Inhibitory Ratio ( % ) of PTPlB
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试验结果表明： 以上化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶 1B表现出显著的抑制作用， 具有良好的抗 2型糖尿病临床应用前景。

Claims

权 利 要 求 书
1. PTP1B 抑制剂， 其特征在于： 其以下述六种化合物中的一种或一种以上为 活性成份， 六种化合物结构式如下：
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化学名称中文分别为： （2'-溴 -6'-二溴甲基 -3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5- 二甲氧基苯基） -甲酮 (1)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基) -甲 基] -1,2-苯二酚 (2)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2- 苯二酚 (3)， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -6'-正丁氧基甲基 -3'，4'-二羟基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 (4), 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3'，4'-二羟基 -6'-异丁氧基甲基-苯基)-甲基] -1,2-苯二酚 (5)， 2,3- 二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯甲基) -3'，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基 苯 (6)； 英文名称分另 lj为： (2 '-bromo-6 '-(dibromomethyl)-3 ',4 '-dimethoxyphenyl)- (2,3-dibromo-4,5-dimethoxyphenyl)-methanone(l) ， 3,4-dibromo-5-[2'-bromo- 3 \4'-dihydroxy-6'-(propoxymethyl)-benzyl]-benzene-l,2-diol(2),3,4-dibromo-
5-[2 '-bromo-3 '，4 '-dihydroxy-6 '-(isopropoxymethyl)-benzyl]-benzene- 1 ,2-diol(3),3,4-dibro mo-5-[2 '-bromo-6 '-(butoxymethyl)-3 '，4 '-dihydroxy-benzyl] - benzene- 1 ,2-diol(4),
3,4-dibromo-5-[2 '-bromo-3 '，4 '-dihydroxy-6 '-(isobutoxymethyl)-benzyl]-benzene- 1 ,2-diol( 5),2,3-dibromo- 1-[2 '-bromo-6 '-(2 ' '-bromo-4 ' '，5 "-dimethoxybenzyl)-3 '，4 '-dimethoxybenz yl]-4，5-dimethoxybenzene(6)。
2. 一种权利要求 1所述 PTP1B抑制剂化学合成方法， 其特征在于： 所述的六种 化合物的合成路线为，
( 1 ) 化合物 1的合成路线
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Scheme 1 (a)溴素与化合物 7摩尔比为 1: 1，甲醇， 冰水浴； （b)碘甲烷与化合物 8 摩尔比为 1: 1〜1:1.5，碳酸钾，溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺，室温；（c)质量浓度为 10〜15% 的化合物 9的二甘醇溶液，质量浓度为 80%的水合肼溶液，氢氧化钾， 110〜120°C;(d) 溴素与化合物 9摩尔比为 2: 1〜3:1，乙酸， 60〜70°C; (e)高锰酸钾， 水， 90°C; (f) 三氟乙酸酐， 磷酸， 0〜60°C; (g)N-溴代丁二酰亚胺， 偶氮二异丁腈， 四氯化碳， 光
(2) 化合物 2、 3、 4或 5的合成路线
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Scheme 2 (h)硼氢化钠， 甲醇， 0°C; (i)三氯化铝， 二氯甲烷， 0°C; ① N-溴代丁 二酰亚胺， 四氯化碳， 光照； 水， 1，4二氧六环， 回流； （k)三溴化硼， 二氯甲烷， 0°C; 磷酸， 相应的醇， 70〜80°C;
(3) 化合物 6的合成路线
Figure imgf000023_0001
Scheme 3 (1)三氯化铝， 二氯甲烷， 室温； （m)溴素， 二氯甲烷。
3. 按照权利要求 2所述化学合成方法， 其特征在于： 所述化合物 1的具体制备 过程如下：
( 1 ) 冰水浴下， 向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素， 香草醛与甲醇质量比为 1 : 6-1： 7， 溴素与香草醛摩尔比为 1 : 1， 1〜2小时加完， 室温下搅拌 0.5〜1小时， 然后 在 0°C下向其中滴加冰水， 水与甲醇体积比为 1 : 2-1： 3， 20〜30min加完， 有沉淀析 出， 继续搅拌 15〜30min， 将沉淀过滤， 用冰水洗涤沉淀， 抽干得白色固体， 经过波 谱分析， 确证该化合物为 5-溴香草醛；
(2)室温下， 将碘甲烷滴加到反应（1 ) 中制备的化合物 5-溴香草醛和碳酸钾的 N，N-二甲基甲酰胺的悬浊液中， 碳酸钾与 N，N-二甲基甲酰胺的质量体积比 （g/ml) 为 1 : 8-1： 12， 碘甲烷与 5-溴香草醛摩尔比为 1 : 1-1 : 1.5 , 持续搅拌 24小时后， 反 应用质量浓度 18〜22%的盐水淬灭， 然后用甲基叔丁基醚萃取 3次后， 有机相合并后 用盐水 （质量浓度 3〜10%) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥后， 减压浓缩， 得到无色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴藜芦醛；
( 3 ) 室温搅拌下， 向反应 （2) 中制备的化合物 5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中， 5- 溴藜芦醛质量浓度为 10〜15%，加入质量浓度 80% 的水合肼， 5-溴藜芦醛与水合肼摩 尔比为 1 : 1-1： 1.5， TLC检测， 原料点消失后， 向反应液中加入氢氧化钾， 氢氧化 钾的质量浓度为 8〜12%， 快速升温至 110〜120°C， 搅拌 2〜3小时后， 停止加热， 待反 应液冷却后向其中加入蒸馏水， 用二氯甲烷萃取 3次， 有机相合并后用 lmol/L的盐 酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥后， 有机相减压浓缩， 得无色油状物， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯；
(4) 室温下， 将催化剂量的铁粉， 溴素滴加到质量浓度 10〜15%的 5-溴藜芦醛 的乙酸溶液中，溴素与 5-溴藜芦醛摩尔比为 2: 1-3： 1，反应液 60〜70°C搅拌回流 4〜6h 后， 冷却至室温， 滤去铁粉， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5%的 Na2S03的水溶液洗涤 2次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用丙酮重结晶， 得无 色针状结晶， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5，6-二溴藜芦醛；
( 5 ) 90°C时，将高锰酸钾加入到碳酸氢钠和 5，6-二溴藜芦醛的混合水溶液中（5,6- 二溴藜芦醛与高锰酸钾的摩尔比为 1 : 1〜1 : 1.5 )， 搅拌， 回流， TLC检测反应完成后， 趁热过滤去二氧化锰， 滤液酸化至不产生沉淀， 过滤干燥得白色固体经过波谱分析， 确证化合物为 5，6-二溴藜芦酸；
( 6) 冰水浴下， 将 5，6-二溴藜芦酸加入的装有三氟乙酸酐的三口瓶中， 搅拌下 依次加入 85%的磷酸， 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯， （5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯与 5，6-二溴藜 芦酸摩尔比为 1 : 1 ) 撤去冰水浴， 升温至 60°C， TLC检测， 原料点消失后， 将反应 液倒入碎冰中， 氯仿萃取三次， 有机相用硫酸镁干燥后， 乙醇重结晶得白色晶体， 经 过波谱分析，确证该化合物为 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基 -苯基 )-(2，3-二溴 -4,5-二甲氧 基-苯基)-甲酮；
( 7) 向三口瓶中， 依次加入 (2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基)-(2，3-二溴-4，5-二 甲氧基-苯基) -甲酮、 偶氮二异丁腈和四氯化碳， 日光灯照射搅拌， 向其中加入 N-溴 代丁二酰亚胺（(2'-溴 -6'-甲基 -3'，4'-二甲氧基-苯基) -(2，3-二溴 -4,5-二甲氧基-苯基) -甲酮 与 N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为 1 :2〜1 :2.5 )， TLC检测， 原料消失后， 过滤， 滤液减 压蒸干后， 过硅胶柱后得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 （2'-溴 -6'-二溴 甲基—3 '，4'-二甲氧基苯基） - (2,3-二溴 -4,5-二甲氧基苯基） -甲酮。
4. 按照权利要求 2所述化学合成方法， 其特征在于： 所述化合物 2、 3、 4或 5 的具体制备过程如下：
( 1 )冰水浴下， 将硼氢化钠加入到质量浓度 15〜20%的 5，6-二溴藜芦醛的甲醇溶 液中， 硼氢化钠与 5，6-二溴藜芦醛摩尔比为 1 : 4-1： 3， 搅拌， TLC检测， 原料点消 失后， 向反应液中滴加质量浓度 10%的稀盐酸至溶液呈弱酸性， 即 PH=5〜6， 蒸去甲 醇， 所得固体用二氯甲浣一水萃取后， 有机相用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得白色 固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇；
(2) 将化合物 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯和 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯 甲烷 （5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯和 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇的质量浓度分别为 4-10%) 中， 冰水浴条件下， 将三氯化铝分批加入到上述混合液中， 三氯化铝： 5-溴 -3,4-二甲氧基甲苯： 5，6-二溴 -3,4-二甲氧基苯甲醇摩尔比 =1 : 1： 1， TLC检测， 原料 点消失后， 将反应液倒入冰水中， 萃取分液， 有机相用质量浓度 3%的稀盐酸洗涤 3 次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，残余物用甲醇重结晶，得白色固体，经过波谱分析， 确证该化合物为 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯；
( 3 ) 光照下， 向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰和质量浓度 5〜10%的化合物 2，3- 二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯的四氯化碳溶液中，加入
N-溴代丁二酰亚胺， 偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'- 甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯质量比为 1 : 100， N-溴代丁二酰亚胺与化合 物 2，3-二溴 -1-[(2'-溴 -3 '，4'-甲氧基 -6'-甲基) -苯甲基] -4,5-二甲氧基苯摩尔比为 1.1 : 1， TLC 检测反应物消失后， 停止光照， 滤去不溶物， 滤液减压浓缩， 残余物用硅胶柱 分离， 采用体积比石油醚:乙酸乙酯 =8: 1 洗脱， 得到白色固体， 将该白色固体、 碳酸 钾加入到 1， 4-二氧六环和水的混合液中 （白色固体质量浓度为 10〜15%， 碳酸钾的 质量浓度为 5〜10%)， 1， 4-二氧六环和水体积约比 1 : 1， 90〜100°C回流， TLC检测， 反应终点后， 向混合液中加入 5倍体积的氯仿和水 （体积为 1 : 1 )， 萃取分液后有机 相减压浓缩， 得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '- 二甲氧基) -苯甲基] -4,5-甲氧基苯甲醇；
( 4 ) 0°C下， 向质量浓度为 5〜10%的 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基) -苯甲 基] -4,5-甲氧基苯甲醇的二氯甲烷溶液中， 缓慢滴加 lmol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶 液， 三溴化硼与化合物 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基) -苯甲基] -4,5-甲氧基苯甲醇 摩尔比 为 6: 1-8： 1， 滴加完后， 反应室温过夜后， 加入冰水淬灭， 用乙酸乙酯萃 取 3次， 有机相蒸干， 所得残留物分别溶于正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或异丁醇， 加入 l〜5ml质量浓度 85%的磷酸， 回流 10〜12h后， 分别蒸去正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或 异丁醇， 残余物用乙酸乙酯 -水萃取后， 有机相蒸干过硅胶柱， 以石油醚:乙酸乙酯的 体积比 =1 : 1 洗脱， 得淡黄色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 3，4-二溴 -5-[(2'- 溴—3 '，4'-二羟基 -6'-正丙氧基甲基-苯基)-甲基] -1 ,2-苯二酚 { 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二 羟基 -6'-异丙氧基甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚， 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -6'-正丁氧基甲基 —3 '，4'-二羟基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚或 3，4-二溴 -5-[(2'-溴 -3 '，4'-二羟基 -6'-异丁氧基 甲基-苯基) -甲基 ]-1，2-苯二酚 }。
5. 按照权利要求 2所述化学合成方法， 其特征在于： 所述化合物 6的具体制备 过程如下：
( 1 )将化合物藜芦醚和 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基)-苯甲基 ]-4，5-甲氧基苯 甲醇溶于二氯甲烷中 （藜芦醚的质量浓度为 5〜10%； 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧 基) -苯甲基] -4,5-甲氧基苯甲醇质量浓度为 5〜10%)， 冰水浴条件下， 将三氯化铝加入 到上述混合液中，三氯化铝：藜芦醚： 3-溴 -2-[(2'，3 '-二溴 -4'，5 '-二甲氧基)-苯甲基 ]-4，5- 甲氧基苯甲醇摩尔比 =1.2: 1： 1， TLC检测， 原料点消失后， 将反应液倒入冰水中， 萃取分液， 有机相用质量浓度 3%的稀盐酸洗涤 3次， 无水硫酸镁干燥后减压浓缩， 甲醇重结晶后得白色固体， 经过波谱分析， 确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'-溴 —6 '-(3 "，4' '-二甲氧基苯甲基) -3 '，4 '-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯；
(2) 室温下， 向 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 ''，4"-二甲氧基苯甲基) -3 '，4'-二甲氧基苯 甲基) -4,5-二甲氧基苯的二氯甲烷溶液中加入溴素， 溴素与化合物 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(3 "，4"-二甲氧基苯甲基) -3 '，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯摩尔比为 2:1， TLC检测， 原料点消失后， 蒸干溶剂， 所得固体混合物用氯仿溶解， 用质量浓度 5% 的 Na2S03的水溶液洗涤 2次后， 有机相减压浓缩， 残余固体用甲醇重结晶， 得白色 固体，经过波谱分析，确证该化合物为 2，3-二溴 -1-(2'-溴 -6'-(2"-溴 -4"，5 "-二甲氧基苯 甲基) -3 '，4'-二甲氧基苯甲基) -4,5-二甲氧基苯。
6. 一种权利要求 1所述 PTP1B抑制剂在制备治疗 2型糖尿病药物中的应用， 其 特征在于： 权利要求 1所述 PTP1B抑制剂是具有 PTP1B酶抑制活性的化合物， 能够 通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素受体敏感性，使胰岛素生理功能正常发 挥， 进而调控血糖， 达到对胰岛素抵抗类 2型糖尿病的治疗功效。
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